专利名称：凝血酶止血栓剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是止血药凝血酶的一种新剂型——止血栓剂。
背景技术：
凝血酶是促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白的酶，在血液凝固过程中起关键作用，应用于创口使血液凝固而止血，具有起效迅速、疗效确切等特点。凝血酶必须与出血部位直接接触才起作用，现在常用的剂型是粉剂，可口服或局部喷撒、涂布。
痔疮是人体的一种常见病、多发病，50岁以上人群中约60％～70％有不同程度的痔疮，主要症状为便血、脱出、肛门疼痛等。患者排便时可带血、滴血，严重时可射血，从而造成患者失血、贫血或感染，因此及时止血对于痔疮患者的治疗具有重要意义。
对于内痔出血、直肠出血等，采用凝血酶粉剂口服治疗，不仅给药量大，而且难以迅速到达出血部位，从而无法及时止血；采用经肛门直接涂布或喷撒凝血酶粉剂治疗，既使用不便，难以涂布到皱折处等所有出血部位，而且容易造成流失，创口凝血作用维持的时间短，所以止血作用不甚理想。
发明内容
本发明提供一种凝血酶止血栓剂，将其置于痔疮或直肠等人体腔道出血部位，在体温下栓剂逐渐熔化或溶解，起到持续给药的作用，使药物在创面维持足够长的时间，且由于肠蠕动和人体活动等因素，使药物能浸润所有创面，达到止血目的。
本发明凝血酶止血栓剂有两种一种选用混合脂肪酸甘油酯(浙江海盐成成日化科技有限公司)作为栓剂基质，另一种以聚乙二醇类亲水性基质作为栓剂基质。
选用混合脂肪酸甘油酯作为栓剂基质的凝血酶止血栓剂配方如下凝血酶5g～200g，相当于5×104～2×106单位，混合脂肪酸甘油酯1800g～1995g。
选用混合脂肪酸甘油酯作为栓剂基质的凝血酶止血栓剂制备方法有两种一种是冷压法，另一种是热熔法。冷压法制备的具体方法是取凝血酶冻干粉末置冷水浴中缓慢研碎，过四号筛，按处方称取备用；另取栓剂基质锉磨或粉碎，过四号筛，按处方称取备用；按照“等量递加”的常规方法将凝血酶粉末与基质粉末混合均匀，用栓剂模具冷压成型，即得。热熔法制备的具体方法是取凝血酶冻干粉末置冷水浴中缓慢研碎，过四号筛，按处方称取备用；另按处方称取栓剂基质置水浴加热熔化，冷却至37℃左右，在不断搅拌下加入凝血酶粉末，搅拌均匀，灌模，迅速冷却，起模即得。每粒栓重约2g，含凝血酶0.005g～0.2g，相当于50～2000单位。
以聚乙二醇类混合基质作为栓剂基质的凝血酶止血栓剂配方如下凝血酶5g～200g，相当于5×104～2×106单位，聚乙二醇类混合基质1800g～1995g。
聚乙二醇类混合基质的配方有两种一种由聚乙二醇400(30％～40％)、聚乙二醇4000(40％～50％)及水(20％)组成，另一种由聚乙二醇1000(60％～70％)、聚乙二醇4000(20％～30％)及水(10％)组成。
以聚乙二醇类亲水性基质作为栓剂基质的凝血酶止血栓剂制备的具体方法是取凝血酶冻干粉末置冷水浴中缓慢研碎，过四号筛，按处方称取备用；另按聚乙二醇混合基质的处方称取聚乙二醇置水浴中加热熔化，加水搅匀，冷却至37℃左右，在不断搅拌下加入凝血酶粉末，混匀，灌模，迅速冷却，起模即得。每粒栓重约2g，含凝血酶0.005g～0.2g，相当于50～2000单位。
为了增加凝血酶止血栓剂的稳定性，栓剂基质中可以加入依地酸盐(EDTA)等金属络合剂及山梨酸钾等防腐剂。
本发明凝血酶止血栓剂制备工艺简便，病人可自主用药，具有起效快、能均匀持续作用于创面等优点，从而达到有效止血的目的。
具体实施例方式实施例1冷压法制备凝血酶止血栓剂配方凝血酶20g，混合脂肪酸甘油酯1980g。
制备方法取凝血酶冻干粉末置冷水浴中缓慢研碎，过四号筛，备用；另取混合脂肪酸甘油酯粉碎，过四号筛，备用；按照“等量递加”的常规方法将20g凝血酶粉末与1980g基质粉末混合均匀，用栓剂模具冷压成型，即得。每粒栓重约2g，含凝血酶约0.02g，相当于200单位。
实施例2热熔法制备凝血酶止血栓剂配方凝血酶20g，混合脂肪酸甘油酯1980g。
制备方法取凝血酶冻干粉末置冷水浴中缓慢研碎，过四号筛备用；另按处方称取1980g栓剂基质置水浴加热熔化，冷却至37℃左右，在不断搅拌下加入20g凝血酶粉末，搅拌均匀，灌模，迅速冷却，起模即得。每粒栓重约2g，含凝血酶0.02g，相当于200单位。
实施例3热熔法制备凝血酶止血栓剂配方凝血酶20g，聚乙二醇400 594g，聚乙二醇4000 990g，EDTA-2Na0.4g，山梨酸钾1g，水396ml。
制备方法取凝血酶冻干粉末置冷水浴中缓慢研碎，过四号筛备用；另按处方称取聚乙二醇400和聚乙二醇4000置水浴中加热熔化，并将处方量EDTA-2Na与山梨酸钾溶于水，然后与熔化基质混匀，冷却至37℃左右，在不断搅拌下加入20g凝血酶粉末，混匀，灌模，迅速冷却，起模即得。每粒栓重约2g，含凝血酶0.02g，相当于200单位。
实施例4热熔法制备凝血酶止血栓剂配方凝血酶20g，聚乙二醇1000 1386g，聚乙二醇4000 396g，山梨酸钾1g，水198ml。
制备方法取凝血酶冻干粉末置冷水浴中缓慢研碎，过四号筛备用；另按处方称取聚乙二醇1000和聚乙二醇4000置水浴中加热熔化，并将山梨酸钾溶于水，然后与熔化基质混匀，冷却至37℃左右，在不断搅拌下加入20g凝血酶粉末，混匀，灌模，迅速冷却，起模即得。每粒栓重约2g，含凝血酶0.02g，相当于200单位。
权利要求
1.凝血酶止血栓剂，由凝血酶和基质组成，其特征在于基质为混合脂肪酸甘油酯或聚乙二醇类亲水性基质，凝血酶和基质的配比为凝血酶5g～200g，相当于5×104～2×106单位，基质1800g～1995g。
2.按权利要求1所述的凝血酶止血栓剂，其特征在于所说的基质为混合脂肪酸甘油酯，配比为凝血酶20g，相当于2×105单位，混合脂肪酸甘油酯1980g，每粒栓重约2g，含凝血酶0.02g，相当于200单位。
3.按权利要求1所述的凝血酶止血栓剂，其特征在于所说的基质为聚乙二醇类亲水性基质，选自聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000。
4.按权利要求3所述的凝血酶止血栓剂，其特征在于所说的基质为聚乙二醇类混合基质，由聚乙二醇400和聚乙二醇4000按下述比例混合而成聚乙二醇400 30％～40％，聚乙二醇4000 40％～50％，水20％。
5.按权利要求3所述的凝血酶止血栓剂，其特征在于所说的基质为聚乙二醇类混合基质，由聚乙二醇1000和聚乙二醇4000按下述比例混合而成聚乙二醇1000 60％～70％，聚乙二醇4000 20％～30％，水10％。
6.按权利要求4所述的凝血酶止血栓剂，其特征在于配比如下凝血酶20g，聚乙二醇400 594g，聚乙二醇4000 990g，水396ml，每粒栓重约2g，含凝血酶0.02g，相当于200单位。
7.按权利要求5所述的凝血酶止血栓剂，其特征在于配比如下凝血酶20g，聚乙二醇1000 1386g，聚乙二醇4000 396g，水198ml，每粒栓重约2g，含凝血酶0.02g，相当于200单位。
8.按权利要求1和3-7所述的凝血酶止血栓剂，其特征在于还含有防腐剂山梨酸钾。
9.按权利要求1和3-7所述的凝血酶止血栓剂，其特征在于还含有金属络合剂依地酸盐。
10.按权利要求8所述的凝血酶止血栓剂，其特征在于还含有金属络合剂依地酸盐。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是止血药凝血酶的一种新剂型——止血栓剂。由凝血酶和基质组成，基质选自混合脂肪酸甘油酯类油脂性基质或聚乙二醇类亲水性基质，制备方法采用冷压法或热熔法。本止血栓剂制备工艺简便，病人可自主用药，具有起效快、能均匀持续作用于创面等优点，从而达到有效止血的目的。
文档编号A61K47/14GK1471972SQ0312936
公开日2004年2月4日 申请日期2003年6月19日 优先权日2003年6月19日
发明者朱全刚, 胡晋红, 孙华君 申请人:中国人民解放军第二军医大学