专利名称：止痒剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及预防或治疗搔痒性症状用的药剂(以下也称为止痒剂)，具体涉及对于解除由特应性症状而引起的搔痒感有效的止痒剂。
背景技术：
近年来，特应性皮炎、特应性结膜炎、老年性干皮症等搔痒性症状的患者人数急剧增加。一般认为这类疾患具有不明原因的剧烈的痒感，并且由于搔痒行为(挠痒行为)而引起粘膜或皮肤发炎，因此，要解除这些症状，非常重要的是要消除搔痒感。
过去，对于慢性皮炎，多使用外用类固醇剂、抗组胺剂、抗变应性剂等药剂。但是，类固醇剂，由于长期连续使用而引起副作用的原因，其使用受到限制，抗组胺剂、抗变应性剂，在治疗效果方面不能获得十分满意的结果。
过去对于止痒剂的评定，是把组胺、5-羟色胺等引发搔痒的物质投与到动物的皮肤内，测定搔痒行为，但近年来有报导指出，由特应性皮炎等搔痒症状而引起的发痒症状不是单纯由肥大细胞放出的组胺等而引起的反应(J.Dermatological Science 25，20-28，2001)。
因此，对于预防和治疗特应性皮炎等搔痒性症状，希望开发以新作用机理为基础的止痒剂。
另一方面，有报告指出前列腺素类是引发搔痒的成分，但是作为止痒剂的使用却是一无所知(J.Am.Acad.Dermatol.47，28-32，2002)。
发明公开本发明的目的在于提供以新作用机理为基础的预防或治疗搔痒性症状用的药剂，特别是提供预防或治疗特应性症状用的药剂。
为了达到上述目的，本发明者采用后面将要叙述的评定方法进行研究，结果发现，某种前列腺素类具有优异的止痒效果，特别是可以有效抑制伴随特应性症状而产生的搔痒感，完成了本发明。
也就是本发明的一个方案是提供预防或治疗搔痒性症状用的药剂，它是以式[1]所示的前列腺素衍生物，及其在制药学上允许的盐或其水合物作为有效成分， [式中，X1和X2是各自不同的基团，表示氢原子、卤原子或羟基，Y表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，Z表示化学式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所示的基团，式中，k表示1～4的整数，h表示0～4的整数，q表示1～4的整数，r表示0～4的整数，t表示0～2的整数，A和A’是相同的或不同的，表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或S(O)u(式中u表示0～2的整数)，W1表示羟基、C1-10的烷氧基、C3-10的环烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基、C3-10的环烷基、用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基或用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整数)表示的基团，W3表示氢原子或甲基，或者W3与W2和相邻碳原子一起形成C3-10环烷基、m表示0或1]。
按照本发明的另一个方案，是提供预防或治疗特应性症状用的药剂，它是以式[1]所示的前列腺素衍生物，及其可药用盐或其水合物作为有效成分， [式中，X1和X2是各自不同的，表示氢原子、卤原子或羟基，Y表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，Z表示化学式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所示的基团，式中，k表示1～4的整数，h表示0～4的整数，q表示1～4的整数，r表示0～4的整数，t表示0～2的整数，A和A’是相同的或不同的，表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或S(O)u(式中u表示0～2的整数)，W1表示羟基、C1-10的烷氧基、C3-10的环烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基、C3-10的环烷基、用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基或用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整数)表示的基团，
W3表示氢原子或甲基，或者W3与W2和相邻碳原子一起形成C3-10的环烷基、m表示0或1]。
如果按照本发明的又一个方案，是提供预防或治疗搔痒性症状用，或预防或治疗特应性症状用的药剂，它是以式[1]所示的前列腺素衍生物(其中，除7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-[(1E，3S)-3-环己基-3-羟基-1-丙烯基]-3-羟基环戊基]-(5Z)-5-庚烯酸以外。)，及其可药用盐或其水合物作为有效成分。
如果按照本发明的又一个方案，是提供预防或治疗搔痒性症状用，或预防或治疗特应性症状用的药剂，其中，以式[1]中，X1为卤原子，X2为羟基，Y为亚乙炔基的前列腺素衍生物，及其可药用盐或其水合物作为有效成分。
如果按照本发明的又一个方案，是提供预防或治疗搔痒性症状用，或预防或治疗特应性症状用的药剂，其中，以式[1]中，X1为卤原子，X2为羟基，Y为亚乙烯基的前列腺素衍生物，及其可药用盐或其水合物作为有效成分。
如果按照本发明的又一个方案，是提供预防或治疗搔痒性症状用，或预防或治疗特应性症状用的药剂，其中，以式[1]中，W2表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基、C3-10的环烷基、用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基或用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整数)表示的基团，W3为氢原子或甲基的前列腺素衍生物，及其可药用盐或其水合物作为有效成分。
如果按照本发明的又一个方案，是提供预防或治疗特应性症状用的药剂，其中，特应性症状是特应性皮炎或特应性结膜炎。
如果按照本发明的又一个方案，是提供预防或治疗上述搔痒性症状用，或预防或治疗特应性症状用的药剂，其中，该药剂是外用剂。
附图的简单说明
图1表示投与药物后4周目测观察的皮炎症状(皮炎评分)的结果，图中，Non表示无处理，EtOH表示乙醇，FK506表示tacrolimus。*表示p＜0.05。
图2表示投与化合物No.3而产生的抑制自发搔痒行为的试验结果。
图3表示投与化合物No.11而产生的抑制自发搔痒行为的试验结果。
图4表示投与化合物No.12而产生的抑制自发搔痒行为的试验结果。
实施本发明的最佳方案本发明者通过使用自然发生类似特应性皮炎的皮肤疾患的NC/Nga小鼠，测定其搔痒行为，对各种药剂对由自发症状引起的搔痒行为的止痒效果进行了评定。
对涂敷药剂前后24小时的各动物个体的搔痒次数进行比较研究可以确认，使用式[1]所示的前列腺素类，具有优异的效果。
以下对本发明的止痒剂进行说明。
本发明的特征是以式[1]所示的前列腺素衍生物，及其可药用盐或其水合物作为有效成分。
式[1]中，所谓卤原子的含意是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所谓亚乙烯基的含意是顺式或反式的亚乙烯基。
所谓C1-10的烷氧基，表示碳原子数为1～10的直链状或支链状烷氧基，可以列举如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、5-甲基己氧基、辛氧基、癸氧基等。
作为C3-10的环烷氧基的例子，可以列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环壬氧基等。
作为芳氧基的例子，可以列举苯氧基、溴苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、异丙苯氧基、甲氧基苯氧基等。
作为芳烷氧基的例子，可以列举苄氧基、溴苄氧基、氯苄氧基、硝基苄氧基、二硝基苄氧基、甲氧基苄氧基、苯乙基氧基、苯基丙氧基、苯基戊氧基等。
所谓C1-10的烷基，表示碳原子数为1～10的直链状或支链状烷基，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、异己基、庚基、辛基、癸基等。
所谓C2-10链烯基的含意是在碳原子数为2～10的直链状或支链状烷基的任意位置上具有1个、2个或以上的双键的基团，例如可以列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、1，3-丁间二烯基、7-辛烯基等。
所谓C2-10炔基的含意是在碳原子数为2～10的直链状或支链状烷基的任意位置上具有1个、2个或以上的三键的基团，例如可以列举乙炔基、2-丙炔基、2-戊炔基、4-辛炔基等。
作为C3-10环烷基的例子除了环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环壬基等无取代的环烷基以外，还可以列举4-氟环己基、4，4-二氟环己基、4-甲氧基环己基、2-甲基环己基、4-三氟甲基环己基等，具有1个或以上的卤原子、C1-10的烷基、C1-10的烷氧基等取代基的环烷基。
作为用C3-10环烷基取代的C1-5烷基的例子有环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环壬基丁基、4-氟环己基甲基等。
作为可药用盐，可以列举与钠、钾等碱金属的盐，与钙、镁等碱土类金属的盐，与氨、甲基胺、二甲基胺、环戊基胺、苄基胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、单甲基单乙醇胺、氨基丁三醇、赖氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷等的盐。
当Z为化学式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q时，优选k+h+q＝3，进一步优选k＝1、h＝1、q＝1。
当Z为化学式(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t时，优选k+r+t＝2，进一步优选k＝1、r＝1、t＝0。
当Z为化学式(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q时，优选k+h+q＝4，进一步优选k＝1、h＝2、q＝1。
当Z为化学式(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’时，优选k+q＝5，进一步优选k＝2、q＝3。
作为本发明有效成分的前列腺素衍生物的一部分是以下专利中公开发表的已知化合物。WO94/02457、WO94/08959、WO95/18101、WO99/61029、WO99/61419、WO01/19790、US5807892、特表平2-502009号、特开平6-192218号、特开平7-242622号、特开平7-242623号、特开平7-233144号、特开平7-285929号、特开平8-208599号、特开平9-286775号、特开昭58-8059号、特表60-501813号、特表昭61-500787号、特开2000-95755号、特开2000-128858号、特开2000-273083号、特开2001-122786号、特开2001-89443号、特开2001-135944号、特开2001-151749号而且，下述结构式表示的前列腺素衍生物可以通过反应式1和2的制法制造。
(式中，X表示α或β取代的卤原子，Y表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，R1表示C3-10的环烷基、用C1-4的直链或支链烷基取代的C3-10的环烷基、C4-13的环烷基烷基，R2表示用CO2R3所表示的基团，R3表示氢原子、C1-4的直链或支链烷基或C2-4的直链或支链链烯基，n表示1～4的整数，p表示0、1或2。)
反应式1
反应式2
(反应式中，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，Y’表示亚乙基或亚乙烯基，R31表示C1-4的烷基或C2-4的链烯基，p1表示1或2，Z’表示卤原子，X、Y、R1、n的含意与前面叙述的内容相同。)如果对上述反应式进行说明，则(1)首先根据佐藤等的方法[J.Org.Chem.，第53卷，第5590页(1988年)]，通过在已知式(II)的化合物中，使0.8～2.0当量的式(III)或式(III’)所示化合物，于-78～30℃下，在惰性溶剂(例如，苯、甲苯、四氢呋喃、二乙基醚、二氯甲烷、n-己烷等)中反应，得到式(IV)的立体有择化合物。这时，为了得到Y为亚乙基或亚乙烯基的化合物(即Y为Y’的化合物)，使用式(III’)的化合物，在-78～0℃下进行反应；为了得到Y为亚乙炔基的化合物，则使用式(III)的化合物，在0～30℃下进行反应。
(2)通过使式(IV)的化合物与1～6当量的式(V)所示化合物，根据需要可以使用自由基发生剂(例如偶氮二异丁腈、偶氮二环己腈、过氧化苯甲酰、三乙基甲硼烷等)0.05～2当量，根据需要还可以使用自由基性还原剂(例如，氢化三丁基锡、氢化三苯基锡、氢化二丁基锡、氢化二苯基锡等)1～5当量，在有机溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、n-己烷、n-戊烷、丙酮等)中，于-78～100℃下进行反应，得到式(VI)的化合物。此外，有时还可以使用碱(例如三乙基胺、二异丙基胺、吡啶、二甲基苯胺等有机胺，聚乙烯基吡咯烷酮、二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯等碱性树脂)0.05～2当量，在有机溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、n-己烷、n-戊烷、丙酮等)中，于-78～100℃下进行反应，得到式(VI)的化合物。
(3)使式(VI)的化合物与硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、氢化二异丁基铝-BHT(2，6-二-叔丁基-p-甲酚)等还原剂0.5～5当量，在有机溶剂(例如四氢呋喃、二乙基醚、乙醇、甲醇、甲苯等)中，于-78～40℃的条件下反应得到式(VII)和式(VII’)的化合物。这些式(VII)和式(VII’)化合物可以通过柱色谱法等一般使用的分离方法进行精制。
(4)使式(VII)(或式(VII’))的化合物和如甲磺酰氯或p-甲苯磺酰氯1～6当量，在吡啶等适当的溶剂中，根据需要还可以在0.8～6当量的4-二甲基氨基吡啶存在的条件下，于-20～40℃，进行甲磺酰化或甲苯磺酰化后，再用四-n-丁基氯化铵1～16当量，进行氯化得到式(VIII)(或式(VIII’))的化合物(X为氯原子)。这时还可以采用一般方法，进行溴化、氟化。例如溴化可以通过使用1～10当量的四溴化碳，在三苯膦1～10当量和吡啶1～10当量存在的条件下，在乙腈中进行反应而实现。氟化例如可以通过使二乙基氨基硫三氟化物(DAST)5～20当量在二氯甲烷中反应而实现。
(5)使式(VIII)(或式(VIII’))的化合物，在适当的惰性有机溶剂(例如，四氢呋喃、二乙基醚等)中，与碱(例如n-丁基锂等烷基锂等)在-78℃～室温下反应后，通过使式(IX)的化合物在-78～40℃下反应，得到式(Xa)(或式(Xa’))的化合物，还可以通过使用二氧化碳替代式(IX)进行反应，得到式(XI)(或式(XI’))的化合物。
(6)使用氢氟酸、吡啶鎓多(氢氟化物)、盐酸等在普通条件下，在甲醇、乙醇、乙腈，或者是它们的混合溶剂，或者是其与水的混合溶剂中，对式(Xa)(或式(Xa’))的化合物脱掉羟基保护基叔丁基二甲基甲硅烷基，可以得到本发明的式(Ia)(或(Ia’))的PG衍生物。
(7)通过在磷酸缓冲液、tris-HCl缓冲液等缓冲液中，根据需要还可以使用有机溶剂(丙酮、甲醇、乙醇等与水混合的溶剂)，使式(Ia)(或式(Ia’))的化合物与酶发生反应，引起水解，可以得到本发明要求的PG衍生物式(Ib)(或式(Ib’))。作为酶可以使用微生物产生的酶(例如，属于念珠菌属、假单胞菌属微生物产生的酶)、从动物脏器调制的酶(例如用猪的肝脏和猪的胰脏调制的酶)等，市场上出售的酶的具体例子有脂肪酶VII(シグマ公司制造，来源于念珠菌属微生物)、脂肪酶AY(天野制药制造，来源于念珠菌属微生物)、脂肪酶PS(天野制药制造，来源于假单胞菌属微生物)、脂肪酶MF(天野制药制造，来源于假单胞菌属微生物)、PLE(シグマ公司制造，从猪的肝脏调制)、脂肪酶II(シグマ公司制造，从猪的胰脏调制)、脂蛋白脂肪酶(东京化成工业制造，从猪的胰脏调制)等。
酶的使用量，可以根据酶的效价和底物[式(Ia)(或式Ia’)化合物]的量进行适当选择，通常是底物的0.1～20倍重量份。反应温度为25～50℃，优选为30～40℃。
此外还可以通过使用碱，在一般水解使用的溶剂中对式(Ia)(或式(Ia’))的化合物进行水解，得到本发明要求的PG衍生物式(Ib)(或式(Ib’))。这时作为所用的碱，可以列举氢氧化锂、碳酸钾等；作为溶剂，可以列举乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、水或它们的混合溶剂。
此外采用与上述(6)同样的操作，对式(XI)(或式(XI’))的化合物进行脱保护，也可以得到本发明要求的PG衍生物，式(Ib)(或式Ib’)。
(8)使用偏高碘酸钠、过氧化氢、过醋酸、m-氯过安息香酸、叔丁基过氧化氢等氧化剂，在二乙基醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水或它们的混合溶剂中，在-20～50℃，使式(Ia)(或式(Ia’))的化合物进行反应，得到本发明要求的式(Ic)(或式(Ic’))的PG衍生物。
(9)通过采用与上述(7)同样的操作，对式(Ic)(或式(Ic’))化合物进行水解，可以得到本发明要求的式(Id)(或式(Id’))的PG衍生物。而且，通过使用与上述(8)同样的操作，对式(Ib)(或式(Ib’))进行氧化，也可以得到本发明要求的式(Id)(或式(Id’))PG衍生物。
作为本发明要求的具有代表性的式[1]化合物可以列举下述化合物。
表1
E-CH＝CH反式亚乙烯基Z-CH＝CH顺式亚乙烯基cyc6环己基表2
Z-CH＝CH顺式亚乙烯基E-CH＝CH反式亚乙烯基cyc6环己基Me-cyc62-甲基环己基cyc5m环戊基甲基表3
cyc6环己基diF-cyc6二氟环己基CF3-cyc64-三氟甲基环己基表4
E-CH＝CH反式亚乙烯基cyc6环己基本发明的止痒剂，只要是可以减轻或解除搔痒感的止痒剂，则没有特别限定，特别对由特应性而引起的搔痒是有效的。从这点考虑，本发明的止痒剂包括预防或治疗特应性症状用的药剂。
本发明中，所谓的“搔痒性症状”是指在皮肤和粘膜上具有的局部以至扩散性的搔痒和与此相关的炎症的症状。例如，疥癣、荨麻疹、湿疹、干皮症(老年性干皮症、皮脂缺乏性湿疹等)、干癣、皮肤搔痒症和痒疹。
本发明中，所谓“特应性症状”是指在皮肤和粘膜上具有的由特应性引起的局部以至扩散性搔痒和与此相关的炎症的症状，也就是由特应性而引起的搔痒性症状(包括神经性搔痒症)。例如，特应性皮炎和特应性结膜炎。
本发明中所谓的“特应性皮炎”是指以加重与缓解的反复、并有搔痒症状的湿疹为主要病症的疾患，在特应性素因的个体上，容易发生该疾患。
本发明的止痒剂可以通过经口、非经口、或局部投与的任何一种方法投与。
本发明止痒剂中有效成分的投与量可以视患者的体重、年龄、性别等不同而适当增减，通常一次投与量为1ng～10mg，优选0.1～100μg，一日投与1次至数次。
本发明止痒剂可以在有效成分当中，使用通常药物配制中采用的载体、赋形剂、以及其它添加剂作为药物组合物进行调制。
作为制剂用的载体和赋形剂，可以列举水、乙醇、乳糖、微晶纤维素、液体石蜡、硬化油、蜂蜡、角鲨烷、硬脂醇、乙二醇等以及其它的常用载体和赋形剂。
作为添加剂可以列举分解剂(淀粉等)、粘合剂(羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(滑石、硬脂酸甘油酯等)、抗氧化剂、防腐剂(对羟基苯甲酸酯类等)、涂敷剂(明胶、羟丙基纤维素等)、着色料、增香添味剂、美白剂(鞣花酸钠等)、表面活性剂(脂肪酸脱水山梨糖醇酯等)、增塑剂、保湿剂(甘油、丙二醇、聚乙二醇、透明质酸等)等常用的成分。
本发明止痒剂可以是片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊制剂、液剂、凝胶剂、硬膏剂、软膏剂、乳膏剂、泥罨剂、气溶胶剂等剂型，以内服剂、注射剂、外用剂(滴鼻剂、滴眼剂)等剂型投与。
作为优选剂型，从能直接投与患部投与容易、以及降低对全身产生副作用的可能性等角度考虑，可以列举外用剂。
这里所说的“外用剂”，可以列举外用液剂、气溶胶剂、外用粉剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、硬膏剂、泥罨剂等等。
以下通过下述实施例和试验例进一步详细说明本发明的情况，但本发明并不受这些实施例和试验例的限定。本领域技术人员可以以本发明所述内容为基础进行各种变更和修改，但是这些变更和修改也包括在本发明之内。
此外，只要没有事先说明，药剂浓度(％)的含意是w/v％(重量/体积％)。
实施例1对下述成分进行称量并均匀混合后，添加下述容量的纯水和乙醇得到1000ml的液剂。
化合物No.70.1g乙醇 200ml纯水 800ml实施例2把下述各成分混合并使其均匀乳化，再加入香料得到500g的乳膏剂。
化合物No.30.5g马来酸吡氯苄氧胺 5g鞣花酸钠 5g透明质酸钠3g甲基对羟基苯甲酸酯2g纯水 218.5g液体石蜡(#70) 50g角鲨烷100g十六醇十八醇混合物60g蜂蜡 20g单硬脂酸甘油酯15g
单月桂酸脱水山梨糖醇酯 20g丙基对羟基苯甲酸酯 1g试验例1对NC小鼠自发搔痒行为的作用(实验方法)在体重约30g、大约20周龄的患有特应性皮炎的NC/Nga小鼠(供货自SLC)的双爪中植入磁铁，使用搔痒测定装置(Neuroscience公司制造小鼠一有动作，磁铁也随之移动，线圈中产生电流。并且电流随磁铁的移动发生变化，检测该变化进行测定和分析)，通过其磁力感应，测定爪的动作。在搔痒行为中，把搔痒1.5秒或以上的行为定为搔痒行为，连续测定其次数。由于搔痒行为是有昼夜节奏的，所以从测试前一天开始，测定24小时各动物个体的昼夜搔痒节奏，然后再将溶解于100％乙醇中的各药物，以0.2ml/小鼠的比例涂敷到小鼠的背部皮肤上。测定随后24小时的搔痒行为，对药物投与前后的搔痒行为次数进行比较。实验数据是通过药物涂敷前后24小时的总搔痒次数计算出搔痒抑制率。显著性检验是对涂敷每种药物浓度的组群中每个动物在药物涂敷前后的搔痒次数，使用相应的配对t-试验进行处理。
搔痒抑制率(％)＝(涂敷前的搔痒次数-涂敷后的搔痒次数)×100/涂敷前的搔痒次数(实验结果)试验所用化合物的结构如下，把试验结果出示在表5中。
化合物No.6 化会物No.25 化合物No.7 化合物No.32 化合物No.15
表5
*P＜0.05、**P＜0.01试验例2对于NC小鼠皮炎症模型的作用为了采用基于本领域人员己知的方法(参照Jpn.J.Pharmacol.76，175-183(1988)Jun Hiroi等，Effects of TacrolimusHydrate(FK-506)Ointment on Spontaneous Dermatitis in NC/NgsMice)的方法，确认止痒效果，进行了以下试验。
(实验方法)动物从日本SLC购入4周龄的SPF NC小鼠(雄性)，购入后马上将其与患有皮炎症的雄性NC小鼠(20周龄以上)在以下状态下一起饲养2周，诱发其搔痒行为。把有皮炎症的小鼠和没有皮炎症的小鼠，在放有锯末的笼(34×17×39cm)中一起饲养，每个笼子中各有4只患有皮炎的小鼠和没有皮炎症状的小鼠。于设定为下述条件的动物舍内饲养，室温23±3℃，湿度55±15％，照明12小时(am7:00-pm7:00)。
一起饲养2周后，取出购入的小鼠，在其它笼子中进行饲养，一个笼子养8只小鼠，饲养约14周。在即将开始涂敷药剂之前把小鼠分开，使各个笼子中的皮炎症评分是相等的，并且使每个笼子中有4只小鼠。
使用购入的Tacrolimus(藤泽药品工业)。
药物投与在和患有皮炎症的NC小鼠一起饲养而诱发皮炎症的20周龄的NC小鼠的背部皮肤上，用Eppendorf移液管施用100％乙醇、溶解于100％乙醇中的化合物No.7(0.01％)，tacrolimus(0.1％)，各自200μl，每周涂敷7次，共涂敷4周。对无处理组群不进行任何处理。各组群中，每组群用8只小鼠进行试验，观察皮炎的症状。
皮炎评分1次/周，观察和测定皮炎的症状。
对毛的光滑度、脱毛、出血、痂皮形成4项目分别进行评分，无症状0，轻度1，中度2，重度3(最低总和为0，最高总和为12)。
(实验结果)把对皮炎症状观察的结果出示在图1中。
可以确认，在投与tacrolimus和化合物No.7的投与组群中，与投与溶剂的组群相比具有有效抑制皮炎评分的作用。
试验例3对NC小鼠自发搔痒行为的作用(实验方法)在体重约30g、大约20周龄的患有特应性皮炎的NC/Nga小鼠(供货自SLC)的双爪中植入磁铁，使用搔痒测定装置(Neuroscience公司制造)，通过其磁力感应，测定爪的动作。在搔痒行为中，把搔痒1.5秒或以上的行为定为搔痒行为，连续测定其次数。由于搔痒行为是有昼夜节奏的，所以从测试前一天开始，测定24小时各动物个体的昼夜搔痒节奏，然后再将溶解于100％乙醇中的化合物3(0.1％)，化合物11(0.1％)和化合物12(0.1％)，以0.2ml/小鼠的比例，涂敷在小鼠的背部皮肤上。测定其后24小时的搔痒行为，对药物投与前后的搔痒行为次数进行比较。各化合物的结构如下所示，把化合物投与前后的自发搔痒行为随时间的变化情况和24小时的总自发搔痒行为出示在图2～4中。显著性检验是对涂敷每种药物浓度的组群中每个动物在药物涂敷前后的搔痒次数，使用相应的配对t-试验进行处理。
化合物No.3 化合物No.12 化合物No.11产业上的实用性通过本发明可以降低引起皮炎的搔痒行为，所以可以提供能预防或改善特应性皮炎，特应性结膜炎、疥癣、荨麻疹和干皮症等皮炎的药剂。
权利要求
1.预防或治疗搔痒性症状用的药剂，它是以式[1]所示的前列腺素衍生物、其可药用盐或其水合物作为有效成分， 式中，X1和X2是各自不同的，表示氢原子、卤原子或羟基，Y表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，Z表示化学式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所表示的基团，式中，k表示1～4的整数，h表示0～4的整数，q表示1～4的整数，r表示0～4的整数，t表示0～2的整数，A和A’是相同的或不同的，表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整数)，W1表示羟基、C1-10的烷氧基、C3-10的环烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基、C3-10的环烷基、用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基或用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整数)所示的基团，W3表示氢原子或甲基，或者W3与W2和相邻碳原子一起形成C3-10的环烷基，m表示0或1。
2.预防或治疗特应性症状用的药剂，它是以式[1]所示的前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物作为有效成分， 式中，X1和X2是各自不同的，表示氢原子、卤原子或羟基，Y表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，Z表示化学式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所示的基团，式中，k表示1～4的整数，h表示0～4的整数，q表示1～4的整数，r表示0～4的整数，t表示0～2的整数，A和A’是相同的或不同的，表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整数)，W1表示羟基、C1-10的烷氧基、C3-10的环烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基、C3-10的环烷基、用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基或用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整数)所示的基团，W3表示氢原子或甲基，或者W3与W2和相邻碳原子一起形成C3-10的环烷基，m表示0或1。
3.根据权利要求1或2中所述的药剂，其中，以式[1]所示的前列腺素衍生物(其中，除7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-[(1E，3S)-3-环己基-3-羟基-1-丙烯基]-3-羟基环戊基]-(5Z)-5-庚烯酸以外。)、其可药用盐或其水合物作为有效成分。
4.根据权利要求1或2中所述的药剂，以式[1]中，Z为化学式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q[式中，k表示1～4的整数，h表示0～4的整数，q表示1～4的整数，A表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，B表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整数)]所示的基团的前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物作为有效成分。
5.根据权利要求4中所述的药剂，以式[1]中，Z为化学式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q(式中，k、h和q为k+h+q＝3)所示的基团的前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物作为有效成分。
6.根据权利要求1～3任意一项中所述的药剂，以式[1]中，Z为化学式(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t[式中，k表示1～4的整数，r表示0～4的整数，t表示1～4的整数，A和A’是相同的或不同的，表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基]的前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物作为有效成分。
7.根据权利要求6中所述的药剂，以式[1]中，Z为化学式(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t(式中，k、r和t为k+r+t＝2)所示的基团的前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物作为有效成分。
8.根据权利要求1或2中所述的药剂，以式[1]中，Z为化学式(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q[式中，k表示1～4的整数，h表示0～4的整数，q表示1～4的整数，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整数)]所示的基团的前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物作为有效成分。
9.根据权利要求8中所述的药剂，以式[1]中，Z为化学式(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q(式中，k、h和q为k+h+q＝4)所示的基团的前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物作为有效成分。
10.根据权利要求1或2中所述的药剂，以式[1]中，Z为化学式(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’[式中，k表示1～4的整数，q表示1～4的整数，A’表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，B’表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整数)]所示的基团的前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物作为有效成分。
11.根据权利要求10中所述的药剂，以式[1]中，Z为化学式(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’(式中所示的k和q为k+q＝5)所示的基团的前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物作为有效成分。
12.根据权利要求1～11任意一项中所述的药剂，以式[1]所示前列腺素衍生物、其可药用盐或其水合物作为有效成分，其中，在式[1]中，X1为卤原子、X2为羟基、Y为亚乙炔基。
13.根据权利要求1～11任意一项中所述的药剂，以式[1]所示前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物作为有效成分，其中，在式[1]中，X1为卤原子、X2为羟基、Y为亚乙烯基。
14.根据权利要求1～13任意一项中所述的药剂，以式[1]所示前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物作为有效成分，其中，在式[1]中，W2表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基、C3-10的环烷基、用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基或者是用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整数)所示的基团，W3表示氢原子或甲基。
15.根据权利要求2～14任意一项中所述的药剂，其中，特应性症状为特应性皮炎或特应性结膜炎。
16.根据权利要求1～15任意一项中所述的药剂，其中，它是外用剂。
17.预防或治疗搔痒症状的方法，它包括对哺乳动物投与对预防或治疗症状有效量的式[1]所示前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物， 式中，X1和X2是各自不同的，表示氢原子、卤原子或羟基，Y表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，Z表示化学式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所表示的基团，式中，k表示1～4的整数，h表示0～4的整数，q表示1～4的整数，r表示0～4的整数，t表示0～2的整数，A和A’是相同的或不同的，表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整数)，W1表示羟基、C1-10的烷氧基、C3-10的环烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基、C3-10的环烷基、用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基或用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整数)所示的基团，W3表示氢原子或甲基，或者W3与W2和相邻碳原子一起形成C3-10的环烷基，m表示0或1。
18.预防或治疗特应性症状的方法，它包括对哺乳动物投与对预防或治疗症状有效量的式[1]所示前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物， 式中，X1和X2是各自不同的，表示氢原子、卤原子或羟基，Y表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，Z表示化学式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所表示的基团，式中，k表示1～4的整数，h表示0～4的整数，q表示1～4的整数，r表示0～4的整数，t表示0～2的整数，A和A’是相同的或不同的，表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整数)，W1表示羟基、C1-10的烷氧基、C3-10的环烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基、C3-10的环烷基、用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基或用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整数)所示的基团，W3表示氢原子或甲基，或者W3与W2和相邻碳原子一起形成C3-10的环烷基，m表示0或1。
19.式[1]所示前列腺素衍生物(其中，除7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-[(1E，3S)-3-环己基-3-羟基-1-丙烯基]-3-羟基环戊基]-(5Z)-5-庚烯酸以外。)、其可药用盐或其水合物在制造预防或治疗搔痒症状用药剂中的用途， 式中，X1和X2是各自不同的，表示氢原子、卤原子或羟基，Y表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，Z表示化学式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所表示的基团，式中，k表示1～4的整数，h表示0～4的整数，q表示1～4的整数，r表示0～4的整数，t表示0～2的整数，A和A’是相同的或不同的，表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整数)，W1表示羟基、C1-10的烷氧基、C3-10的环烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基、C3-10的环烷基、用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基或用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整数)所示的基团，W3表示氢原子或甲基，或者W3与W2和相邻碳原子一起形成C3-10的环烷基，m表示0或1。
20.式[1]所示前列腺素衍生物(其中，除7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-[(1E，3S)-3-环己基-3-羟基-1-丙烯基]-3-羟基环戊基]-(5Z)-5-庚烯酸以外。)、其可药用盐或其水合物在制造预防或治疗特应性症状用药剂中的用途， 式中，X1和X2是各自不同的，表示氢原子、卤原子或羟基，Y表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，Z表示化学式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所表示的基团，式中，k表示1～4的整数，h表示0～4的整数，q表示1～4的整数，r表示0～4的整数，t表示0～2的整数，A和A’是相同的或不同的，表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整数)，W1表示羟基、C1-10的烷氧基、C3-10的环烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基、C3-10的环烷基、用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的链烯基、C2-10的炔基或用C3-10环烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整数)所示的基团，W3表示氢原子或甲基，或者W3与W2和相邻碳原子一起形成C3-10的环烷基，m表示0或1。
全文摘要
以式[1]所示前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物作为有效成分的预防或治疗搔痒性症状用的药剂，式中，X
文档编号A61P17/02GK1620297SQ0380173
公开日2005年5月25日 申请日期2003年8月7日 优先权日2002年8月9日
发明者佐藤史卫, 新井严, 高野宪一, 田名见亨, 八木慎 申请人:大正制药株式会社, 佐藤史卫