专利名称：含有cgrp拮抗剂[bibn4096]的粉末吸入剂及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种吸入性粉末，含有式I的CGRP拮抗剂1-[N2-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪[BIBN4096]，为球形纳米结构微粒形式，在无定形状态时在常规条件(T＜50℃，相对湿度＜75％)下稳定；还涉及其制备方法，通过该方法可以单一步骤以无定形状态加工热动力学稳定或稳定化的活性物质而制备微粒。
本发明的球形纳米结构微粒适用于制备吸入性粉末，其中不需要其他赋型剂或添加剂(载体物质)以获得可以工业规模处理的粉末，其可进一步直接加工，在分散性方面具有优异特性，从粘结性方面来看相当容易加工。另一方面，本发明涉及一种吸入性粉末，可通过本发明方法获得。
式I 背景技术BIBN4096为治疗偏头痛的高度有效CGRP拮抗剂，其无法使用常规制剂口服给药，因为该物质通过口服途径只有有限的生物利用度。
在使用吸入性粉末的情况下，填充入适当胶囊(吸入剂(inhalette))的可吸入粉末通过粉末吸入器给入至肺中。或者，其使用适宜的粉末可吸入气溶胶吸入，可含有例如HFC134a、HFC227或其混合物作为抛射剂气体。
纯的活性物质的微粒是通过吸入过程经气管给药至肺表面，如肺泡。该颗粒沉降在表面上且仅在主动及被动转运过程的溶解过程后才可吸收入体内。
吸入系统已在文献中记载，其中活性物质是以微粉化悬浮液形式存在于适宜的作为载体的溶剂系统中或以干粉剂型存在。
通常，吸入粉末是制备成例如供吸入的胶囊形式，基于DE-A-179 22 07的教导，使用化学上最稳定状态的活性物质来进行制备。将细分的药物与较粗的载体介质混合而制备药物制剂，该药物制剂通过所谓的“粉末流动方法”并利用吸入者的抽吸方式作为主要能量来源而分散于气流中。
对于此类多物质系统极其重要的一个因素为药物组合物在粉末混合物中的均匀分布。并且，载体对肺产生额外应激以及发生不利相互作用，可能引起适应性问题。
通过吸入给药活性物质的一个重要方面为仅有特定气体动力学大小的颗粒可进入靶向器官中，亦即肺中。对肺给药的所述颗粒粒径(可吸入部分)在亚微米范围。所述颗粒常规通过微粉化制备(于气流中研磨)。结果，根据其结晶性质，该机械步骤后所述颗粒通常为复合组合物。类似地，起始物颗粒的几何形态决定微粉化物质的形态学性质。
除了喷射研磨过程以外，气流研磨过程特别重要，另外还可通过其他方法制备适宜的微粉化产物。制备亚微米(submicron)范围的微粒的适宜微粉化过程包括例如，沉淀方法，包含其中活性物质通过蒸发溶剂超出最大溶解度而以非结晶(无定形)固体沉淀的方法，通过超临界气体如RESS或PGSS过程的沉淀法(J.Jung，M.PerrutParticle Design Using Supercritical Fluids，J.Supercrit，Fluids 20(2001)，179-219)，GASR过程(M.P.Gallager等人GasAntisolvent Recrystallization，Am.Chem.Soc.(1989))，PCA过程(D.J.Dixon，K.P.JohnstonPolymeric Materials Formed by Precipitation with compressedFluid Antisolvent，AIChE Journal(1993，卷39(1)，127))、冷冻干燥、喷雾干燥或前述数种过程的组合。
由文献已知在0.5微米至10微米间，优选0.5微米至6微米的肺-结合的颗粒可通过喷雾干燥制得。工业可用的制剂一般可使用前述方法(DE-A-179 22 07)利用此类喷雾干燥颗粒制备，其具有足够优异的分散性用于医药用途(吸入作用)[Y.-F.Maa，P.-A，Ngyuyen，J.D.Andya，N.Dasovich，T.D.Sweeny，S.J.Shire，C.C.Hsu，Pharmaceutical Research，15，第5期(1998)，768-775；M.T.Vidgren，P.A.Vidgren，T.P.Paronen，Int.J.Pharmaceutics，35(1987)，139-144；R.W.Niven，F.D.Lott，A.Y.Ip，J.M.Cribbs，Pharmaceutical Research，11，第8期(1994)，1101-1109]。
除了所述例子以外，还有基于喷雾干燥过程的其他制造方法，尤其由医药公司所提的方法，描述了吸入粉末的特殊制剂。
除了前述要求以外，一般需记住可改进药物组合物物理及化学稳定性以及其技术特性的固体状态的任何改变，比相同药物的较不稳定形式能带来更多的益处。
问题陈述本发明的多种目标主要是提供一种高度有效CGRP拮抗剂BIBN4096的生物可利用制剂。本发明的制剂具有快速起效活性，治疗急性疼痛，或偏头痛的疼痛急性发作。这意味着需确保活性物质快速吸收及血浆浓度水平快速上升。
发明内容
除了静脉内给药以外，经由肺作为接受器官，在可能的最短时间内，获得活性物质BIBN4096的盐治疗急性疼痛的快速起效活性及达到高血浆浓度水平。
本发明范围内，现已意外地发现呈活性物质基药形式的BIBN4096可通过吸入给药被充分地生物利用。已发现当该活性物质以球形纳米结构的微粒通过吸入给药时，基于制剂的细分部分约可达到60％的生物利用度(相当于USP24增补版2000所测定的FPD)。
本发明的制剂不需要添加任何载体物质。
因此本发明第一目的为含有球形纳米结构的微粒形式的式I活性物质基药1-[N2-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪[BIBN4096]的吸入性粉末，其中
(a)颗粒的比表面积在1m2/g至25m2/g之间，优选1m2/g至20m2/g，最优选3m2/g至10m2/g，(b)特征值Q(5.8)在50％至100％之间，及(c)参数X50在1微米至6微米之间。
该微粒特征在于特定的物理及物化性质，使其在给药时具有改进的药理/药代动力学性质。该物质的利用度-基于给药的活性物质的量以及基于尽可能快速形成的高血浆水平-不仅可通过物质的生化性质决定且可通过物化性质决定。若给药固体形式，如吸入粉末，尤其需考虑于周围介质中的绝对溶解度及周围介质中溶出速度的参数，其作为活性物质局部浓度及时间的函数。
因此最适当的吸入给药须考虑活性物质颗粒在肺表面上形成微细的包覆层。在此很重要一点为活性物质以该方式改变，因此待吸入的微粒在其颗粒与颗粒间的相互作用及其分散性或空气动力学性质等方面具有优点，一方面指该颗粒定量地沉积在肺的较深部位，另一方面可覆盖肺的最大可能表面积。因此，待吸入的微粒的物化性质对吸入粉末起重要作用。
依据本发明制得的颗粒具有高度的物理稳定性。尤其，由于该颗粒的特性，当作为吸入粉末时可得到高比例的颗粒，可通过例如级联的冲击器测量加以确定(Andersen级联冲击器，依据USP 24或Pharm.Eur.Suppl.2000)。典型地，依据此方法制得的小于5微米的颗粒(空气动力学上)的比例大于15％，而有些情况下，能获得50％以上的微细部分。除了上述可吸入物质的主要参数以外，该粉末的特征还在于可通过现有技术进一步加工。依此方法制得的粉末特征在于粒径(如通过激光衍射所测量)以及比表面积(如通过多点B.E.T.测量)的物化参数。就特征值Q(5.8)而言，所制得的粉末粒径典型地介于50％及100％之间，及对参数X50而言，其介于1微米及6微米之间。通过上述方法制得的颗粒的比表面积值介于1m2/g及25m2/g之间，理想上介于1m2/g及20m2/g之间，更优选介于3m2/g及10m2/g之间。几何学上，通过上述方法制得的颗粒的形状，视测试条件而定，可描述为介于“球形”、“具孔穴及任选具有孔洞的球形”、“具内凹形凹穴的球形”以及“塌陷的中空体”的极限范围内。在扫描电子显微镜之下，该颗粒的表面基本上为纳米结构。
已发现，依据本发明，呈游离碱态的BIBN4096可意外地通过喷雾干燥过程改变形态，从而用此方法制得的粉末可直接移入初级的包装装置而不需其他步骤，尤其不需要将其与粗的载体物质混合，且可通过粉末吸入器从该用于吸入的包装装置进行给药。
可控制制备方法使得颗粒以适当粒径存在，一般为0.1至10μm之间，且该颗粒具有表面特性从而易于流体化/分散。
亦已发现包括粒径的该颗粒形态可通过选择处理过程参数及制造参数而精确地控制。意外地发现，通过“常规”流磨微粉化的具有相当的粒径范围的所述物质粉末，在表面性质/颗粒-颗粒相互作用方面，与依据本发明制得的颗粒形态上基本不同。这一点可由已知为“给药剂量的细颗粒部分”的质量参数(如依据测定“空气动态学粒径分布”的方法-USP 24或Pharm.Eur.Suppl.2000)改进了10倍或以上的事实明显看出。由于制剂中不需要载体物质，因此给药至患者的总的粉末中可确实提供的活性物质的绝对剂量改进了更多倍数。
本发明制造方法的特征在于活性物质适当地溶解、于喷雾塔中喷雾及干燥。喷雾干燥的理论包括将需要干燥的产物的溶液或悬浮液分成细分的液滴，并用热气流使其干燥。溶剂蒸发后留下的固体部分通过惯性力分离器(如旋风器(cyclone))和/或通过过滤单元与气流分离并收集。所制得的微粒的特征在于以粒径、比表面积及形态表示的特定值。
有机溶剂或有机水性溶剂混合物已被证明为适宜溶剂。优选地，使用醇类水性溶剂系统，更优选为包含乙醇/甲醇/水及乙醇/丙醇/水的溶剂混合物，且最优选为乙醇及水的溶剂混合物。溶剂混合物中水的摩尔比例须为醇成分摩尔比例的0.1至10倍，优选0.5至4倍。
活性物质浓度的调节主要是为了使制备方法更经济。然而，对可选择的活性物质浓度根据下述事实进行限定颗粒的表面特性通过液滴大小与固体物浓度间的特定比例而实现最优化。通常，浓度在0.5至20重量％之间，优选2至10重量％，最优选3至8重量％。液滴大小为制造可吸入颗粒的重要参数。根据所用喷嘴，喷雾气体的输出量须与溶液输出量配合选择从而得到所需液滴大小。由于有多种参数组合“喷嘴-喷雾气体输出量-溶液输出量”可得到适宜的液滴大小，该方法可巧妙地通过应选择的液滴大小加以定义。可通过下列值来表征特征值X50(中值＝颗粒大小/液滴大小，低于该值则发现有50％的颗粒，为有关单个颗粒/液滴的体积分布)，应为1.5微米至20微米，优选1.5微米至8微米，以及特征值Q(5.8)(相当于低于5.8微米的颗粒的量，基于颗粒的体积分布)，应在10％至100％之间，优选30％至100％。
在工业规模上，可以使用适当的市售喷嘴如单-或多-物质喷嘴而实现，其以所述特征作为喷嘴参数的函数(如旋转雾化器的旋转速度或两物质喷嘴的施加压力及所得雾化气体的质量流量)以及喷雾速率(“喷雾溶液”的体积流量)。除了实际喷雾过程中的必须坚持的特殊条件以外，为了产生干燥过程的适当液滴，显然颗粒的表面特征可能受所选择的干燥参数积极或主动的影响。对干燥过程产生极大影响的重要特征为干燥气体入口及出口温度及通过的干燥气体体积流量。须注意确保适当大小的液滴通过干燥室(drying chamber)时液滴及干燥颗粒不会接触，或仅略微接触喷雾塔壁。可通过使用具相应喷雾锥的喷嘴、具有适当直径的喷雾塔及通过装置中的流动条件而达到上述目的。起始温度应适应于处理过程，从而使粉末具有足够低的残留溶剂含量且因此获得充分的化学及物理稳定性。若起始温度维持在沸点温度或略高温度区域内则可理想地实现上述目的。相比之下，干燥气体入口温度须进行选择，结合参数“干燥气体体积流量”及喷雾速率，该干燥过程足够温和，从而制得具有适当表面特性的颗粒。
因此本发明的另一目的为一种制备球形微米结构微粒形式的活性物质基药BIBN4096的方法，包括下列步骤a)使活性物质BIBN4096溶于有机溶剂或有机-水性溶剂混合物中，制备具有活性物质浓度在0.5至20重量％间的活性物质溶液，优选在2至10重量％之间，最优选在3至8重量％之间。
b)使所得活性物质溶液以常规方法喷雾而获得具有特征值X50在1.5至20微米范围内，优选1.5至8微米之间，以及Q(5.8)在10％及100％之间，优选介于30％至100％间的液滴大小的喷雾。
c)利用干燥气体使所得喷雾干燥同时应用下列参数·干燥气体入口温度为100至350℃，优选120至250℃，且更优选在130℃至200℃，·干燥气体出口温度为40℃至120℃，·喷雾气体体积流量为1Nm3/h至15Nm3/h，·干燥气体体积流量为15Nm3/h至1500Nm3/h，优选15Nm3/h至150Nm3/h，及d)以常规方式使干燥固体部分与干燥气流分离。
本发明另一目的是可通过上述方法获得的球形纳米结构的微粒形式的活性物质基药BIBN4096用以制备吸入性粉末的用途。
本发明另一目的是一种吸入性粉末，其中所述球形纳米结构的微粒可通过本发明上述方法获得。
实验部分1)测量方法a)通过激光衍射(Fraunhofer衍射)测定粒径测量方法为了测定粒径，粉末通过分散单元装置置入激光衍射分光计中。中值X50是指低于该粒径，能发现50％的颗粒。Q(5.8)值描述小于5.8微米的颗粒百分比。
测量设备激光衍射分光计(HELOS)，Messrs，Sympatec软件实施例1至3为WINDOX 4版本3.3/REL 1，实施例4至6为版本4分散单元RODOS/分散压力3巴焦距100mm[测量范围0.9......175微米]评估模式HRLD(V 3.3 Rel.1)b)比表面积测定测量方法使粉末样品暴露至不同压力的氮气中而测定比表面积。使样品冷却引起氮分子冷凝在颗粒表面上。通过系统中压降测定冷凝的氮量及通过表面氮需求及样品重量而计算样品比表面积。
测量设备Tri Star Multi Point BET，Messrs，Micromeritics加热站 VacPrep 061，Messrs，Micromeritics加热约12小时/40℃分析参数样品容器1/2英寸；具“填充辊”分析方法16点BET表面测量0.05至0.20p/p0绝对压力限度5.0mmHg相对压力限度5.0％
排空速度50.0mmHg/秒排空阈值10.0mmHg持续期0.1小时空隙体积降下Dewar容器，t0.5小时保留时间20秒最小平衡时间600秒吸收剂氮c)通过激光衍射(依据Mie)测定液滴大小测量设备激光衍射分光计(HELOS)，Messrs，Sympatec软件WINDOX版本4焦距100毫米[测量范围0.9......175微米]测量方法通过下述方法测定液滴大小自喷雾干燥器移除喷嘴及将该喷雾置于与激光束同心的喷雾罐上方1/3处。在室温以水作为参考介质在其他相同条件下进行测量。
2)喷雾参数实验实施例1适用于醇性BIBN4096溶液的喷雾参数(改进的BUCHI喷雾干燥器)
所得固体颗粒特征
实施例2适用于醇性BIBN4096溶液的喷雾参数(改进的BUCHI喷雾干燥器)
所得固体颗粒特征
实施例3适用于醇性BIBN4096溶液的喷雾参数(改进的BUCHI喷雾干燥器)
所得固体颗粒特征
实施例4适用于醇性BIBN4096溶液的喷雾参数(改进的BUCHI喷雾干燥器)
所得固体颗粒特征
实施例5适用于醇性BIBN4096溶液的喷雾参数(改进的BUCHI喷雾干燥器)
所得固体颗粒特征
实施例6适用于醇性BIBN4096溶液的喷雾数(改进的BUCHI喷雾干燥器)
所得固体颗粒特征
附图简要说明
图1至6为依据本发明方法自醇类喷雾溶液制备的活性物质基药BIBN4096的微粒照片。
权利要求
1.一种吸入性粉末，含有球形纳米结构的微粒形式的下式I活性物质基药1-[N2-[3，5-二溴-N-[[4-(3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]羰基]-D-酪氨酰基]-L-赖氨酰基]-4-(4-吡啶基)-哌嗪[BIBN4096]， 其中(a)颗粒的比表面积在1m2/g及25m2/g之间，(b)特征值Q(5.8)在50％至100％之间，及(c)参数X50在1微米至6微米之间。
2.如权利要求1的吸入性粉末，其中该颗粒的比表面积在1m2/g至20m2/g之间。
3.如权利要求1的吸入性粉末，其中该颗粒的比表面积在3m2/g至10m2/g之间。
4.一种制备球形纳米结构微粒形式的活性物质基药BIBN4096的方法，包括下列步骤a)使活性物质BIBN4096溶于有机溶剂或有机-水性溶剂混合物中，制备具有活性物质浓度为0.5至20重量％的活性物质溶液，b)使所得活性物质溶液以常规方法喷雾而获得具有特征值X50在1.5至20微米范围内，优选1.5至8微米之间，以及Q(5.8)在10％及100％之间，优选介于30％至100％间的液滴大小的喷雾，c)利用干燥气体使所得喷雾干燥同时应用下列参数·干燥气体入口温度为100至350℃，优选120至250℃，更优选130℃至200℃，·干燥气体出口温度为40℃至120℃，·喷雾气体体积流量为1Nm3/h至15Nm3/h，·干燥气体体积流量为15Nm3/h至1500Nm3/h，优选15Nm3/h至150Nm3/h，及d)以常规方式使干燥固体部分与干燥气流分离。
5.如权利要求4的方法，其中用以溶解该活性物质的溶剂为有机水性溶剂系统，其中所用的水摩尔比例为醇成分摩尔比例的0.1至10倍，优选0.5至4倍。
6.如权利要求4的方法，其中有机-水性溶剂系统是由乙醇/甲醇/水所组成，其中所用的水摩尔比例为醇成分摩尔比例的0.1至10倍，优选0.5至4倍。
7.如权利要求4的方法，其中有机-水性溶剂系统是由乙醇/丙醇/水所组成，其中所用的水摩尔比例为醇成分摩尔比例的0.1至10倍，优选0.5至4倍。
8.如权利要求4的方法，其中有机-水性溶剂系统是由乙醇/水所组成，其中所用的水摩尔比例为醇成分摩尔比例的0.1至10倍，优选0.5至4倍。
9.如权利要求4至8中任一项的方法，其中用于喷雾干燥的活性物质溶液的浓度为2至10重量％。
10.如权利要求4至8中任一项的方法，其中用于喷雾干燥的活性物质溶液的浓度为3至8重量％。
11.依据如权利要求4至10中任一项的方法所获得的球形纳米结构的微粒形式的活性物质基药BIBN4096在用于制备吸入性粉末中的用途。
12.如权利要求1至3中任一项的吸入性粉末，其中该球形纳米结构的颗粒可以通过权利要求4至10中任一项的方法制得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗偏头痛的吸入性粉末，含有式I的CGRP拮抗剂1－[N
文档编号A61K9/16GK1638728SQ03804371
公开日2005年7月13日 申请日期2003年2月17日 优先权日2002年2月20日
发明者迈克尔·特伦克, 克劳迪厄斯·韦勒 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司