专利名称：具有治疗作用的新型二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗癌症和其它增生性疾病的新型二硫杂环戊烯并吡咯酮(dithioloprrolone)类化合物及其盐。本发明还提供了含有这些化合物或其盐的治疗用组合物，以及利用这些化合物治疗增生性疾病诸如癌症的方法。
背景技术：
癌症是人和动物的主要死因之一，每年世界上有数百万的人被诊断为癌症患者，这些人中的大部分随后将死于癌症。尽管已经做了很大的努力，但癌症至今仍然是难以治疗的疾病。人们仍然急需有效的抗癌药物。
二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物是一类含有1，2-二硫杂环戊烯[4，3-b]吡咯-5(4H)-酮环的化合物。在该环系上的取代，尤其是在2位和6位的取代可以衍生大量的具有不同结构特色和不同生物活性的衍生化合物。具有该基本结构特征的化合物已有文献报道。天然存在的二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物被证明有抗微生物活性，以及防癌活性(Sharma et al.1994)和抗癌活性(US6020360，WO 99/12543 Webster et al.)。一些化学合成的二硫杂环戊烯并吡咯酮及它们的抗微生物活性也有报道(D.S.Bhate & Y.M.Sambray，1963.Hindustan，Antibiotic Bulletin 6(1)17-18；Katsuaki Hagioet al.Bull.Chem.Soc.Jpn1974，47，1484-1489；Broom，et al.WO 9505384和Godfrey & Dell，GB2170498)。
本发明涉及一些新型、独特的化合物，它们在癌症的治疗上有独特的用途，本发明是有关于这类新型化合物以及包含了这类化合物的药物组合及其治疗方法。
此外发现此类二硫杂环戊烯并吡咯酮在细胞增生类疾病的治疗上也有广泛的应用前景。增生类疾病包括，但不限于，多细胞组织中细胞的一部分或多部分非正常增生，因而导致多细胞组织的伤害(如不舒服或降低生命周期)。细胞增生疾病可以发生在不同的动物和人群身上，这些疾病包括白血病、血管增生和纤维性病变，如癌症、肿瘤、增生、纤维化(特别是肺部纤维化、以及其它纤维化，如肾纤维化)、血管新生、银屑病、动脉硬化、以及血管平滑肌细胞增生，如血管狭窄、血管成形术后的再狭窄。
发明内容
发明概述本发明的一个方案提供了治疗增生性疾病如癌症、银屑病的方法和组合物，其包括给予个体施用有效量的如下结构之一的化合物。本发明的另一方案提供了包含如下所述结构化合物的组合物，用于治疗细胞增生性疾病，尤其是癌症。此外，本发明还包含新型结构的新化合物，这些化合物从前未曾有过报道。
本发明所述化合物如下(a)具有结构式I的化合物 (式I)其中Z＝芳基、杂环基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；X和Y可以相同也可以不同，它们包括氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环取代基，下列化合物除外Z＝苯基，Y＝氢，X＝氢、甲基、苄基，以及Z＝4-吡啶基，X＝甲基，Y＝氢；或者X＝芳基、杂环基，Y和Z可以相同也可以不同，它们是氢、取代或未取代的带有两个或两个以下羟基并且没有羧基的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环取代基；下列化合物除外Z＝甲基，Y＝氢，X＝苯基、4-甲氧基苯基和4-甲基苯基。
(b)具有结构式II的化合物
(式II)其中，X，Y和Z可以相同也可以不同，它们是氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基，下列化合物除外X＝Y＝Z＝甲基和X＝氢时，Y＝Z＝甲基。
尤其是(a)中具有下式结构的化合物 (式III)其中，X和Y可以相同也可以不同，它们是氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳烷基或芳基。Z1是一个含有至少两个亲水性原子的基团，所述亲水性原子选自N或O，Z1为诸如哌嗪、4-甲基哌嗪和吗啉。-CH2-Z基团在苯环上的位置可以是邻位、间位或对位。
在本发明中，结构式I、II和III中的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物被称为各种类型的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物或类似名称，本发明的单个化合物表述为“特定二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物”、“特定化合物”、“特别化合物”或者“本发明化合物”或类似称谓。
发明详述本发明发现，不同的取代基对二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物在的总体抗癌活性上显现出巨大的、不可预见的活性变化。在分子中引入水溶性基团，例如羧基、多羟基基团(如糖单元)会大幅度地降低相应未取代的化合物的抗癌活性。然而，在引入另一类特殊的水溶性基团时，化合物的水溶性得到显著提高的同时，更惊奇的是抗癌活性也得到了加强。这些非预期的发现引导我们开发出一类新的二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物，本发明对这一发现有详细的描述。
本发明的各类二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物及特定二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物的合成方法在后面章节有详细的描述，所给出的所有化合物的结构信息都经核磁共振谱NMR或质谱MS的证实。
有经验的化学家可以通过本发明所公开的合成方法制备本发明中提及的各种二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物，制备中所需要的材料及化学试剂均是商业化试剂，可以从化学公司购得。在合成中，任何适宜的过滤法、色谱法、以及其它纯化技术都可以应用。可以通过本发明的优选实施例对本发明有更彻底的理解，这些实施例在下面具体实施例和方法中给予了举例说明。对于本领域技术人员而言，实施例所涉及的材料和试剂都明显是商业途径可获得的，因此没有给予细节描述。
二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物可以成盐，因此，本发明中所公开的化合物及各种类型的二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物也包括这些化合物及各类二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物所形成的盐。这里所谓的“盐”，是指酸的盐和/或碱的盐，是二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物与无机酸/碱或有机酸/碱形成的盐。适合的酸包括如盐酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、乙酸、马来酸、酒石酸等，这些酸都是药物上可以接受的。优选为可药用盐，尤其是当本发明化合物用作药物时；在制备这些化合物中有用的其它盐，或者非药物型用途的其它盐也可考虑。
本发明各种类型的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物及特别化合物具有强抗增生活性，对人体各种癌细胞，尤其是对恶性哺乳动物细胞的抗增生活性特别强。重要的是这些化合物能抑制白血病、肺、黑素瘤、结肠、中枢神经系统、肾脏、前列腺、子宫、乳腺等癌细胞的生长。这些化合物同时还可用于对付其它增生性疾病，包括血管增生性病变、纤维性病变，如癌症、肿瘤、增生、纤维化(尤其是肺纤维化，以及其它类型的纤维化，如肾脏纤维化)、血管新生、银屑病、动脉硬化以及血管中平滑肌细胞增生所造成的血管狭窄与血管再造术之后的再狭窄。
本发明提供了一种对患有癌症或其它增生性疾病的哺乳动物的治疗方法，这些疾病对于本发明中公开的特别化合物以及各类型的二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物是敏感的，其包括给予易感个体施用治疗有效量的一种特定化合物或一种选自各种类型的二硫杂环戊烯并吡咯酮类的化合物，或其盐、或其药物组合物。本发明尤其涉及这些化合物或其盐用于治疗哺乳动物癌症或其它增生性疾病。本发明还涉及包含这些化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物以及这些药物组合物的制备方法。
药物组合物的实例包括适宜组成的任何固体形态(片剂、丸剂、胶囊或粉末)或者液体形态(溶液、悬浮剂或乳剂)的用于口服、外用或者注射的组合物。这些配方可以包括纯化合物，也可以是与载体的组合或者是与其它活性药物的组合，这些组合物在通过注射方式进入体内前需要消毒。
通过采用美国国家癌症研究所(NCI)所制定的操作程序，本发明证明其所公开的化合物和各种类型的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物以及它们的在药理上有活性，生理上相容的衍生物，是可以用于治疗动物和人类的白血病、黑素瘤、肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、肾脏癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌等。摄入的剂量取决于癌症或增生性疾病的类型、摄入者的年龄、健康状况和体重、同时接受治疗的类型、和其它情况，以及治疗方式、治疗的频率。需要说明的是所摄入的活性成分的量以用药主体体重为基准分别为静脉注射为0.1-约200毫克/公斤；肌肉注射为1-约500毫克/公斤；口服为1-约1000毫克/公斤；鼻吸为1-约1000毫克/公斤；气雾剂为1-约1000毫克/公斤。以浓度来表示，局部用药，如施用于表皮、鼻腔、咽喉、支气管、小支气管、阴道、直肠或眼部的本发明组合物中活性成分的浓度含量为活性成分占组合物的约0.01-约50％w/w，优选约1-约20％w/w；非肠道给药时，活性成分占组合物的约0.05-约50％w/v，优选约5-约20％w/v。使用本技术领域能获得的药用物质，通过常规方法可以很容易地将用作抗肿瘤剂活性成分的本发明的特定化合物和各类型二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物制备成这些单位剂型。
另一方面，本发明化合物可以用于治疗对这些化合物敏感的癌症，其包括原发性和转移性固体肿瘤，包括乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、口咽癌、喉癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆囊癌和胆管癌、小肠癌、尿道癌(包括肾脏、膀胱和尿道上皮)、女性生殖道癌(包括子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、以及子宫绒毛膜癌和妊娠性滋养细胞疾病)、男性生殖系统的癌症(包括前列腺肿瘤、精囊癌、睾丸和精子细胞肿瘤)、内分泌腺癌症(包括甲状腺、肾上腺和垂体)、皮肤癌、以及血管瘤、黑素瘤、肉瘤(包括由骨头和软组织引起的肿瘤以及Kaposi’s肉瘤)、脑瘤、神经瘤、眼瘤、脑膜瘤(包括星形细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经瘤、神经母细胞瘤、神经鞘瘤和脑膜瘤)等。
在本发明的一些方案中，各类型的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物及一些特定的化合物可用于治疗由于血细胞恶性增生所引起的增生性疾病，例如白血病(绿色瘤、浆细胞癌、斑状和蕈样肉芽肿以及皮肤T细胞淋巴瘤)和淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)。除此之外，单独使用本发明包含的化合物或者与放疗以及与其它化疗相配合可以防止肿瘤的转移。
本发明的一些方案中公开的各类二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物及一些特定的化合物可以用于治疗其它的增生性疾病，例如血管增生性病变，还有纤维化病变，例如癌症、肿瘤、增生、纤维化(尤其是肺纤维化，还有其它的，例如肾脏纤维化)、血管新生、牛皮癣、动脉粥样硬化以及血管平滑肌细胞增生，例如狭窄或血管再造术后的再狭窄，还有皮肤增生疾病，例如牛皮癣。
具体实施例方式
实施例1特定的二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物的抗增生活性可以用标准的分析方法来测定，这些分析方法是那些有经验的技术人员通常使用的，而且被接受为哺乳动物抗增生活性的指示。本发明涵盖的化合物的抗增生活性的测定是采用美国国家癌症研究所(NCI)的标准抗增生测试方法，在人类卵巢癌的细胞培养物中测试的[Monks，A.et al.，J.Natl.Cancer Inst.83(11)757-766，1991].
本实施例的化合物是结构式I中的化合物，从表1中可以看出，这些化合物对于卵巢癌Ovcar-3细胞系显示出很强的抗增生活性，与在另外两篇专利(US6020360和WO99012543)中公开的一个具有抗增生活性的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物XN3相比具有非常显著增强的活性。本发明的新化合物对广泛的癌症(大约56种癌症细胞)都显示出抗增生活性(表1a)。
表1.新型化合物与XN3抗卵巢癌细胞Ovcar-3的抗增生活性对照表
表1a.新化合物0058(JS-38)对56种癌细胞的抗增生活性
化合物活性的测定-实验方案1.FAK用时间分辨荧光(HTRF)测定通过测量对酶自磷酸化的抑制作用来测定化合物对FAK的抑制活性。
将用组氨酸对其N-末端进行了标记的人FAK的整个cDNA克隆到杆状病毒表达载体pFastBac HTc中。该蛋白被表达并被纯化至约70％的均一性。
通过在50mM pH＝7.2的包含10mM MgCl2，100μM Na3VO4和15μMd′ATP的Hepes缓冲剂中将各种浓度的试验化合物和酶(6.6μg/ml)在37℃下孵育1小时来对激酶活性进行测定。通过加入pH＝7.0的包含0.4mM KF，133mM EDTA和0.1％BSA的Hepes缓冲剂来终止酶反应，并且在环境<p>
实施例2表2是化合物对癌细胞H460的抗增生活性测试数据，结果显示出化合物抗增生活性随着对二硫杂环戊烯并吡咯酮的基本结构的修饰的不同而显示出很大的变化。
表2.二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物对癌细胞H460和LCC6的抗增生活性数据
实施例3本发明的化合物是根据如下基本合成路线1制备的
合成路线1下表所列为采用上述合成路线(合成路线1)制备二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物时产生的中间体且所述中间体被用于随后的合成步骤中。
详细合成步骤化合物1a-j的制备100毫升干燥THF中溶解10毫摩尔1，3-二叔丁巯基丙酮、10毫摩尔R1NH2和20毫摩尔三乙胺。将此溶液冷却至0-5℃，在氮气的保护下滴加15毫升干燥己烷中的5.5毫摩尔TiCl4溶液，大约在30分钟内滴加完毕。滴加完后，反应体系加热回流两个小时。所得亚胺化合物1无需纯化，可直接用于下一步反应。
化合物2a-j的制备在-10℃的温度下，向上述反应体系滴加10毫摩尔草酰氯(0.84ml)，加完后在同样的温度与搅拌下滴加100毫升THF中的20毫摩尔三乙胺溶液，30分钟内加完。所产生的反应体系在常温下搅拌10个小时。过滤掉沉淀物后，用乙醚(250ml)洗涤。有机溶液用水洗三次，减压蒸馏除去溶剂，得到深褐色粉末。在乙酸乙脂和己烷的混合溶剂中重结晶，得到淡黄色晶体(化合物2)，两步反应的总产率为60-70％。
化合物3a-k的制备在250毫升的三颈瓶中加入50克乙酸铵，在氮气氛围下用油浴将其加热直至乙酸铵融化。此时将粉末状化合物2(5毫摩尔)加入，搅拌所得溶液达1个小时。控制反应温度在140-165℃之间，依据化合物2的性质而定。搅拌一小时后停止加热，待温度降至室温后，将反应混合物溶于100毫升水中，用100毫升乙醚提取三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂后，残留物用硅胶柱色谱纯化得到化合物3，产率在50-60％之间。化合物3k实际上是反应过程中的副产物，副反应发生的程度决定于反应的温度和反应的时间。
化合物3l和3m的制备将150毫升的圆底烧瓶中的30g乙酸苄胺盐与化合物2g(2mmol)的混合物在氮气氛围下加热到170℃，在此温度下搅反应1小时，冷却后加入50毫升水，分别用50毫升乙醚萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后，残留物用硅胶柱分离纯化，得到化合物3l和3m，产率分别是25％和15％。
化合物3n的制备将装有20g乙酸甲胺盐和化合物2a(1mmol)的100ml烧瓶在氮气保护下加热至170℃。混合物在该温度下搅拌约1个小时。冷却后，加入50ml水，用50毫升乙醚萃取两次。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后，残留物用硅胶柱分离纯化，得到的3n产率是40％。
化合物4a的制备在充分搅拌下，向溶有化合物3a 200mg(0.474mmol)的10ml乙酸酐溶液中滴加20mg浓硫酸，滴加完半小时后，反应液直接用硅胶柱色谱分离纯化产物，先用200mlCH2Cl2，然后用500ml含有20％乙醚的CH2Cl2洗脱，得到190mg化合物4a，产率86％。
化合物4b的制备将100mg(0.24mmol)化合物3a、尼古丁酰氯盐酸盐200mg(1.12mmol)和三乙胺250mg(2.47mmol)溶解在10mlTHF中，常温下搅拌24小时，然后加入50毫升乙醚，溶液用水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂后产物用硅胶柱色谱分离纯化，得到90mg(0.171mmol)化合物4b，产率72％。
化合物4c的制备向溶解有100mg(0.24mmol)化合物3a的5毫升二氯甲烷的溶液中加入300mg三氟乙酸酐，此反应体系在常温下搅拌半小时，减压蒸出溶剂后得到化合物4c 122mg(0.237mmol，100％)。
化合物4d的制备211mg(0.5mmol)化合物3a溶解在5毫升乙氰中，与100mg NaCNBH3在1毫升甲醛水溶液中形成的溶液相混合，不断搅拌的同时，30分钟内缓慢滴加0.1毫升乙酸，搅拌4小时，在反应过程中缓慢加入另外0.1毫升乙酸。用50毫升乙醚稀释，用1NNaOH和水提取，干燥后减压蒸馏，残留物用硅胶柱色谱分离纯化，得到150mg(0.33mmol)化合物4d，产率67％。
化合物4e的制备在常温下，向溶解有100mg(0.24mmol)化合物3a和300mg甲磺酰氯的5毫升干燥THF的溶液中一分钟内室温下逐滴加入300mg三乙胺，反应体系搅拌30分钟后加入50毫升乙醚，溶液用水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，蒸馏溶剂。残余物经硅胶柱色谱分离纯化得到110mg的4e(0.19mmol)，产率80％。
化合物4f的制备将溶解有100mg(0.24mmol)化合物3a、2-噻酚甲酰氯200mg(1.37mmol)和200mg三甲胺的10毫升THF溶液加热回流10小时，冷却后用50毫升乙醚稀释，并用水洗涤三次，溶剂经硫酸钠干燥，蒸馏，残余物经硅胶柱色谱分离纯化，得4f 120mg(0.187mmol)，产率79％。
化合物4g的制备溶解有100mg(0.24mmol)化合物3a、乙酰氧基乙酰氯118mg(1.0mmol)和120mg三乙胺的10毫升THF溶液在室温下搅拌24小时，用50毫升乙醚稀释，用水洗涤三次，溶剂经干燥蒸馏后，残留物溶解于1毫升0.1N的氢氧化钠和10毫升甲醇的混合溶剂中，搅拌1小时，减压蒸出溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离纯化，得4g 105mg(0.22mmol)，产率91％。
化合物4h的制备溶解有100mg(0.35mmol)化合物3j、尼古丁酰氯盐酸盐250mg(1.40mmol)和350mg三乙胺(3.46mmol)的10毫升THF溶液在常温下搅拌24小时，用50毫升乙醚稀释，并用水洗涤三次，溶剂经干燥、蒸馏后，残余物经硅胶柱色谱分离纯化，得4h 100mg(0.256mmol)，产率73％。
化合物4i的制备溶解有100mg(0.255mmol)化合物3g、乙酰氯100mg(1.28mmol)和260mg三乙胺(2.56mmol)的10毫升THF溶液在50℃下搅拌12小时，用50毫升乙醚稀释，并用水洗涤三次，溶剂经干燥、蒸馏后，产物经硅胶柱色谱分离纯化，得4i 110mg(0.231mmol)，产率90％。
化合物4j的制备向溶解有100mg(0.255mmol)化合物3g的5毫升二氯甲烷的溶液中加入300mg三氟乙酸酐，搅拌30分钟，然后减压蒸出溶剂，得到化合物4j125mg(0.255mmol，100％)。
化合物4k的制备向溶解有50mg(0.104mmol)化合物3l的5毫升二氯甲烷的溶液中加入150mg三氟乙酸酐，搅拌30分钟，然后减压蒸出溶剂，得到化合物4k 60mg(0.104mmol，100％)。
化合物4l的制备向溶解有50mg(0.107mmol)化合物3m的5毫升二氯甲烷的溶液中加入200mg三氟乙酸酐，搅拌溶液30分钟，然后减压蒸出溶剂，得到化合物4l 60mg(0.107mmol，100％)。
化合物4m的制备溶解有100mg(0.22mmol)化合物3c、乙酰氯70mg(0.9mmol)和100mg三乙胺(0.99mmol)的10毫升THF溶液，在室温下搅拌24小时，用50毫升乙醚稀释，并用水洗涤三次，溶剂经干燥、蒸馏后，产物经硅胶柱色谱分离纯化，得4m 80mg(0.162mmol)，产率73％。
化合物4n的制备溶解有100mg(0.266mmol)化合物3f、乙酰氯70mg(0.9mmol)和100mg三乙胺(0.99mmol)的10毫升THF溶液在室温下搅拌24小时，用50毫升乙醚稀释，并用水洗涤三次，溶剂经干燥、蒸馏后，产物经硅胶柱色谱分离纯化，得4n 90mg(0.215mmol)，产率81％。
化合物4o的制备向溶解有80mg(0.210mmol)化合物3b的5毫升二氯甲烷的溶液中加入300mg三氟乙酸酐，搅拌溶液30分钟，然后减压蒸出溶剂，得到化合物4o 100mg(0.210mmol，100％)。
化合物4p的制备溶解有100mg(0.255mmol)化合物3g、乙酰氯50mg(0.64mmol)和1300mg三乙胺(1.28mmol)的10毫升THF溶液在25℃下搅拌24小时，然后用50毫升乙醚稀释，用水洗涤三次，溶剂经干燥、蒸馏后，产物经硅胶柱色谱分离纯化，得4p 90mg(0.19mmol)，产率70％。
化合物4q的制备向溶解有100mg(0.24mmol)化合物3h的5毫升二氯甲烷的溶液中加入300mg三氟乙酸酐，搅拌溶液30分钟，然后减压蒸出溶剂，得到化合物4q 120mg(0.24mmol，100％)。
化合物4r的制备向溶解有50mg(0.124mmol)化合物3i的5毫升二氯甲烷的溶液中加入200mg三氟乙酸酐，搅拌溶液30分钟，然后减压蒸出溶剂，得到化合物4r 57mg(0.124mmol，100％)。
化合物4s的制备向溶解有50mg化合物3j的5毫升二氯甲烷的溶液中加入200mg三氟乙酸酐，搅拌溶液30分钟，然后减压蒸出溶剂，得到化合物4s 66mg，产率100％。
化合物4t的制备向溶解有50mg化合物3d的5毫升二氯甲烷的溶液中加入200mg三氟乙酸酐，搅拌溶液30分钟，然后减压蒸出溶剂，得到化合物4t 65mg，产率100％。。
化合物4u的制备向溶解有50mg化合物3n的5毫升二氯甲烷的溶液中加入200mg三氟乙酸酐，搅拌溶液30分钟，然后减压蒸出溶剂，得到化合物4u 62mg，产率100％。
用上述中间体合成了表3的化合物。
表3.新型二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物
BLI-017的制备将中间体4p 90mg(0.19mmol)和乙酸汞6.8mg(0.19mmol)溶解在10毫升三氟乙酸中，溶液在室温下搅拌1小时，减压蒸出三氟乙酸，将残留物溶解在100毫升乙氰中。用导气管将硫化氢气体通入这个溶液中，1小时后，通入氮气将残留的硫化氢赶出，然后向这个溶液中加入含0.2mmol碘的10ml二氯甲烷溶液，搅拌半小时后，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离纯化得到43mg的BLI-017，产率67％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ2.2(s，3H)，3.9(s，3H)，6.7(s，1H)，7.0-7.4(dd，4H)，7.8(s，1H)。
BLI-020的制备BLI-020是由中间体4i制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率60％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ2.5(s，6H)，3.9(s，3H)，6.95(s，1H)，7.0-7.5(dd，4H)，MS(CI)363(M+1)。
BLI-023的制备BLI-023是由中间体4j制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率75％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.9(s，3H)，6.82(s，1H)，7.0-7.4(dd，4H)，8.3(s，1H)。
BLI-038的制备BLI-038是由中间体4n制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率70％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，6.7(s，1H)，7.3(s，4H)，8.0(s，1H)。
BLI-044的制备BLI-044是由中间体4k制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率72％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.9(s，3H)，4.2-5.8(dd，2H)，6.9(s，1H)，7.0-7.4(dd，4H)，7.4(s，5H)。MS(CI)465(M+1).
BLI-045的制备BLI-045是由中间体4l制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率65％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ4.2-5.8(dd，2H)，6.6(s，1H)，7.1-7.5(宽峰，9H)，7.4(s，5H)。
BLI-053的制备BLI-053是由中间体4a制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率77％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，6.6(s，1H)，6.4-7.3(多重峰，3H)，8.0(宽峰，1H)。MS350(M)。
BLI-063的制备BLI-063是由中间体4m制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率55％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.8(s，6H)，3.9(s，3H)，6.7(s，1H)，7.4(s，2H)，7.9(宽峰，1H)。MS380(M)。
BLI-065的制备BLI-065是由中间体4b制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率45％。1H NMR(100MHz，CD3OD)δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.7(s，1H)，6.6-9.2(多重峰，7H)。
BLI-066的制备10mg(0.024mmol)BLI-065溶解在1毫升碘甲烷中，在室温下放置10小时，有红色晶体析出，过滤后得9mg的BLI-066，产率67％。1H NMR(100MHz，CD3OD)δ3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，4.4(s，3H)，6.9(s，1H)，6.5-9.4(多重峰，7H)。
BLI-075的制备BLI-075是由中间体4c制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率83％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.6(多重峰，3H)，7.2(d，1H)，8.4(s，1H)。MSCI 405(M+1)。
BLI-079的制备BLI-079是由中间体4o制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率6.6％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ1.5(t，3H)，4.0(q，2H)，6.3(d，1H)，6.9(s，1H)，7.7(d，1H)，8.4(s，1H).MSCI 363(M+1)。
0024的制备0024是由中间体4d制备而得，采用与BLI-017相同制备方法，产率19％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ2.6(s，6H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.4(s，1H)，6.5(多重峰，2H)，7.2(d，1H).MS337(M+1)。
WBI-004的制备WBI-004是由中间体4f制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率43％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.65(多重峰，4H)，7.2(多重峰，2H)，7.7(多重峰，3H).MS529(M+1)。
R1的制备R1是由中间体4g制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率41％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.3(s，2H)，6.5(s，1H)，6.65(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，8.35(s，1H).MS367(M+1)。
0050的制备0050是由中间体4q制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率80％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.3(d，3H)，1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.9(s，1H)，7.3(s，4H)，8.4(s，1H)。
0061的制备0061是由中间体4s制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率82％。％.1H NMR(100MHz，CDCl3)，2.8(s，3H)，6.6(s，1H)，8.4(s，1H)。
0092的制备0092是由中间体4r制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率77％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.26(d，6H)，3.0(多重峰，1H)，6.7(s，1H)，7.35(s，4H)，8.6(s，1H)。
0103的制备0103是由中间体4t制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率85％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，4.3(s，2H)，6.6(s，1H)，7.3(s，5H)，8.4(s，1H)。
0119的制备0119是由中间体4u制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率85％。％.1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.7(s，3H)，3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，)，6.55(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，)，7.2(d，1H)，8.4(s，1H)。
CSL-25是采用合成路线1合成的，波谱数据为CSL-251H NMR(100MHz，CDCl3)δ2.2(s，3H)，6.8(s，1H)，7.4-7.6(多重峰，5H)，7.8(s，1H)。
CSL-26是采用合成路线1合成的，波谱数据为CSL-28CSL-261H NMR(100MHz，CDCl3)δ5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.2-8.0(multi，10H)，8.3(s，1H)。
CSL-28是由中间体4h制备而得，采用与BLI-017相同的制备方法，产率43％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ6.8(s，1H)，7.9(s，1H)，8.1-9.2(多重峰，4H)，MSCI，278(M+1)。
实施例4实施例1-3的以下化合物是按照下面的合成路线2制备的
合成路线2根据合成路线2，下表列出了由此而得的合成中间体
详细的合成试验0021的制备将1克BLI-075溶解在含有5毫升盐酸的150毫升甲醇中，溶液加热回流2小时。减压蒸出溶剂后，得到0.76g深绿色粉末固体0021。
BLI-081的制备将50mg(0.16mmol)0021溶解于20ml干燥THF中，充分搅拌，加入43mg(0.32mmol)2-呋喃甲酰氯，然后在2分钟内逐滴加入50mg三乙胺，继续反应30分钟，反应完全，产物经柱色谱分离纯化，得到51mg(0.12mmol)BLI-081，产率80％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(s多重峰，3H)，7.2(多重峰，2H)，7.6(d，1H)，8.4(s，1H).MS403(M+1)。
BLI-090的制备BLI-090是0021与2，4-二甲氧基苯甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率89％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，3.93(s，3H)，4.07(s，3H)，6.4(s，1H)，6.6(多重峰，4H)，7.2(d，1H)，8.2(d，1H)，10.2(s，1H).MS473(M+1)。
BLI-093的制备BLI-093是0021与4-三氟甲基苯甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率90％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.25(d，1H)，7.8(d，2H)，8.1(d，2H)，8.4(s，1H).MS480(M)。
WBL-007的制备WBL-007是0021与2-噻酚甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率88％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.55(s，1H)，6.63(多重峰，2H)，7.2(多重峰，2H)，7.7(多重峰，2H).MS418(M)。
R2的制备R2是0021与正庚酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率74％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.4(多重峰，8H)，2.4(t，2H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.3(s，2H)，6.6(s，1H)，6.65(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，8.4(s，1H).MS420(M)。
R3的制备R3是0021与3，4-二氟苯甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率81％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.1(多重峰，2H)，7.5(多重峰，2H)，8.4(s，1H).MS448(M)。
R4的制备R4是0021与2，3，4-三氟苯甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率84％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.2(多重峰，2H)，7.9(多重峰，1H)，8.6(s，1H).MS466(M).
WBI-018的制备WBI-018是0021与4-氟苯甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率85％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.65(多重峰，3H)，7.1(多重峰，2H)，7.5(多重峰，2H)，8.4(s，1H).MS430(M)。
0037的制备0037是0021与噻酚乙酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率81％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，3.9(s，2H)，6.42(s，1H)，6.55(多重峰，2H)，7.1-7.3(多重峰，4H)，8.2(s，1H)。
0038的制备0038是0021与4-硝基苯甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率81％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，6.55(多重峰，3H)，7.1-7.3(dd，1H)，8.2(dd，4H)，8.9(s，1H)。
0040的制备将100mg(0.32mmol)0021、55mg(0.32mmol)4-二甲氨基苯甲酸和75mg(0.34mmol)DCC溶解在20毫升干燥二氯甲烷中，搅拌溶液2小时，蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离纯化，得到65mg0040，产率60％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.1(s，6H)，3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，6.4(s，1H)，6.5(多重峰，2H)，6.8(d，2H)，7.25(d，1H)，7.85(d，2H)，8.1(s，1H)。
0041的制备将100mg(0.32mmol)0021、80mg(0.32mmol)4-三氟乙酰氨基苯甲酸和75mg(0.34mmol)DCC溶解在20毫升干燥二氯甲烷中，搅拌溶液2小时，蒸出溶剂，残留物溶解在40毫升甲醇中，加入2毫升浓盐酸后，溶液加热回流1小时，减压蒸出溶剂后，加入乙酸乙脂提取，水洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离纯化，得到50mg 0041，产率40％。1H NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，5.9(s，2H)，6.6(d，2H)，6.7(多重峰，2H)，6.8(s，1H)，7.2(d，1H)，7.75(d，2H)，9.55(s，1H)。
0042的制备0042是100mg(0.32mmol)0021与100mg(0.33mmol)2，34，6-di-O-isopropylidene-2-keto-L-gulonic acid monohydrate和80mg(0.35mmol)DCC溶解在20毫升干燥二氯甲烷中，搅拌溶液2小时，蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离纯化，得到110mg 0042产率60％。1HNMR(100MHz，CDCl3)，δ1.4(s，3H)，1.42(s，3H)，1.6(s，6H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，4.1-4.7(多重峰，5H)，6.4(s，1H)，6.5-6.6(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，9.0(s，1H)。
0043的制备将50mg 0042溶解在20毫升1N HCl和THF(1∶5)的混合溶液中，室温下搅拌3小时后，产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出乙酸乙脂后，残留物经硅胶柱色谱分离纯化得到42mg 0043，产率85％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.4(s，3H)，1.42(s，3H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.1-4.7(多重峰，5H)，6.5(s，1H)，6.5-6.6多重峰，2H)，7.2(d，1H)，9.0(s，1H)。
0044的制备将50mg 0042溶解在20毫升乙酸和水(7∶3)的混合溶液中，加热回流4小时，减压蒸出溶剂后，残留物经硅胶柱色谱分离纯化得到36mg 0044，产率85％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.6-4.5(宽峰，10H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5-6.6(多重峰，3H)，7.2(d，1H)，9.0(s，1H)。
0047的制备0047是0021与3-三氟甲基苯甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率85％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，)，6.55(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，7.8(s，1H)，7.7-8.4(多重峰，4H)。
0051的制备0051是从0050制备而来的，与0021的制备方法相同，产率90％。
0052的制备将100mg 0021溶于40毫升干燥THF中，充分搅拌中加入100mg氯乙酰氯，2分钟内缓慢滴加50mg三乙胺，反应在30分钟后结束。产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出溶剂后将残留物溶解在10毫升乙氰中，在这个溶液中加入0.5毫升吗啉，然后在60℃下搅拌4小时。反应结束后产物用乙酸乙脂萃取并用水洗涤，蒸出溶剂后产物用硅胶柱色谱分离纯化得到65mg 0052，产率50％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.8(多重峰，4H)，3.8(多重峰，4H)，3.81(s，3H)，3.85(s＜3H)，6.45(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.25(d，1H)，9.45(s，1H)。
0054的制备0054是0051与4-三氟甲基苯甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率85％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.3(d，3H)，1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.9(s，1H)，7.3(s，4H)，7.8(d，2H)，8.1(d，2H)，8.4(s，1H)。
0055的制备0055是0051与2-呋喃甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率90％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.3(d，3H)，1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.6(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.3(s，4H)，7.4(d，1H)，7.6(d，1H)，8.4(s，1H)。
0056的制备0056是0051与2-噻酚甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率90％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.3(d，3H)，1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.85(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.3(s，4H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)，8.2(s，1H)。
0057的制备0057是0051与3-三氟甲基苯甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率88％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.3(d，3H)，1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.9(s，1H)，7.35(s，4H)，7.6-8.3(多重峰，4H)，8.4(s，1H)。
0058的制备0058是0021与3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率88％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，)，6.55(s，1H)，6.6(multi，2H)，)，7.2(d，1H)，8.1(s，1H)，8.4(s，2H)，8.6(s，1H).
0059的制备0059是0051与3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率80％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.3(d，3H)，1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.95(s，1H)，7.3(s，4H)，)，8.1(s，1H)，8.4(s，2H)，8.6(s，1H)。
0062的制备将100mg 0021溶解在40毫升干燥THF中，搅拌下加入100mg氯乙酰氯，缓慢滴加100mg三乙胺，反应在30分钟后结束。产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出溶剂后将残留物溶解在10毫升DMF中，在这个溶液中加入200mg哌嗪，然后在60℃搅拌4小时。产物用乙酸乙脂萃取并用水洗涤，蒸出溶剂后产物用硅胶柱色谱分离纯化得到70mg0062，产率53％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.7(多重峰，4H)，3.1(多重峰，4H)，3.2(s，2H)，3.4(s，1H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.4(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，9.2(s，1H)。
0066的制备将100mg 0021溶解在40毫升干燥THF中，搅拌下加入120mg 4-氯甲基苯甲酰氯，缓慢滴加100mg三乙胺，反应在30分钟后结束。产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出溶剂后将残留物溶解在2毫升吗啉中，这个溶液在60℃搅拌2小时，加入水。产物用乙酸乙脂萃取并用水洗涤，蒸出溶剂后产物用硅胶柱色谱分离纯化得到110mg 0066，产率68％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.5(多重峰，4H)，3.8(多重峰，4H)，3.6(s，2H)，3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，7.7(dd，4H)，8.3(s，1H)。
0068的制备将100mg 0021溶解在40毫升干燥THF中，搅拌下加入120mg 4-氯甲基苯甲酰氯，缓慢滴加100mg三乙胺，反应在30分钟后结束。产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出溶剂后将残留物溶解在2毫升N-甲基哌嗪中，这个溶液在60℃搅拌2小时，加入水。产物用乙酸乙脂萃取并用水洗涤，蒸出溶剂后产物用硅胶柱色谱分离纯化得到120mg0068，产率70％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.4(s，3H)，2.6(s，8H)，3.6(s，2H)，3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，6.45(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，7.7(dd，4H)，8.3(s，1H)。
0069的制备将100mg 0021溶解在40毫升干燥THF中，搅拌下加入120mg4-氯甲基苯甲酰氯，缓慢滴加100mg三乙胺，反应在30分钟后结束。产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出溶剂后将残留物溶解在10毫升DMF中，随后加入200mg哌嗪，溶液在60℃搅拌4小时。产物用乙酸乙脂萃取并用水洗涤，蒸出溶剂后产物用硅胶柱色谱分离纯化得到125mg0069，产率70％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.6(s，4H)，3.1(多重峰，4H)，3.6(s，2H)，3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.25(d，1H)，7.7(dd，4H)，8.4(s，1 H)。
0079的制备0079是从0061制备而来的，与0021的制备方法相同，产物为深绿色粉末。
0080的制备将80mg 0079溶解在20毫升干燥THF中，加入150mg尼古丁酰氯，缓慢滴加100mg三乙胺，反应在室温下30分钟后结束。产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出溶剂后将残留物用硅胶柱色谱分离纯化得到90mg 0080，产率80％。1H NMR(100MHz，CD3OD)δ2.8(s，3H)，6.7(s，1H)，7.6(d，1H)，8.4(dd，1H)，8.7(s，1H)，8.9(d，1H)，9.2(s，1H)。
0110的制备将80mg 0079溶解在20毫升干燥的THF中，加入180mg3，5-二甲氧基-4异丙基苯甲酰氯，搅拌下缓慢滴加100mg三乙胺，滴加完毕后在室温下继续反应30分钟。产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出溶剂后将残留物溶解在5毫升二氯甲烷中，在-78℃滴加100mg三溴化硼，滴加完毕后，任其升温到室温，在室温下搅拌过夜。缓慢加入100毫升水，产物用乙酸乙脂萃取并用水洗涤，蒸出溶剂后产物用硅胶柱色谱分离纯化得到50mg 0110，产率40％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.24(d，3H)，1.26(d，3H)，3.1(多重峰，1H)，2.75(s，3H)，6.6(s，1H)，6.95(s，2H)，8.3(s，1H)。
0093的制备0093是从0092制备而来的，与0021的制备方法相同，产物为深绿色粉末。
0096的制备将100mg 0093溶解在20毫升干燥的THF中，加入180mg3，5-二甲氧基-4异丙基苯甲酰氯，搅拌下缓慢滴加100mg三乙胺，滴加完毕后在室温下继续反应30分钟。产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出溶剂后将残留物溶解在5毫升二氯甲烷中，在-78℃滴加100mg三溴化硼，滴加完毕后，任其升温到室温，在室温下搅拌过夜。缓慢加入100毫升水，产物用乙酸乙脂萃取并用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸出溶剂后产物用硅胶柱色谱分离纯化得到60mg 0096，产率43％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.24(d，6H)，1.26(d，6H)，3.05(多重峰，2H)，6.88(s，1H)，6.98(s，2H)，7.3(s，4H)。
0102的制备将100mg 0021、80mg 3，5-二乙酰氧基-4-异丙基苯甲酸和80mg DCC溶解在10ml干燥二氯甲烷中，在室温下搅拌2小时，减压蒸出溶剂后，硅胶柱色谱分离纯化产物。将所得产物溶解在20ml甲醇中，加入含50mg碳酸钾的2毫升水溶液，50℃搅拌4小时，产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出溶剂后将残留物用硅胶柱色谱分离纯化得到30mg 0102，产率16％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.24(d，6H)，1.26(d，6H)，3.1(多重峰，1H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，6.6(s，1H)，6.62(多重峰，2H)，6.95(s，2H)，7.2(d，1H)，8.3(s，1H)。
0104的制备0104是从0103制备而来的，与0021的制备方法相同，产物为深绿色粉末。
0107的制备0107是从0104制备而来的，与0096的制备方法相同，产率52％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.25(d，3H)，1.27(d，3H)，3.05(多重峰，1H)，5.02(s，2H)，6.6(s，1H)，6.95(s，2H)，7.1(s，5H)，8.4(s，1H)。
0113的制备0113是0104与2-噻酚甲酰氯反应的产物，试验方法与BLI-081的制备方法相同，产率90％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ5.05(s，2H)，6.85(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.25(s，5H)，7.6(d，1H)，7.8(d，1H)，8.3(s，1H)。
0116的制备0116是从0104制备而来的，与0066的制备方法相同，产率50％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.5(多重峰，4H)，3.6(s，2H)，3.8(多重峰，4H)，)，4.9(s，2H)，6.5(s，1H)，7.12(s，5H)，7.6(dd，4H)，8.3(s，1H)。
0120的制备0120是从0119制备而来的，与0021的制备方法相同，产物为深绿色粉末。
0122的制备0122是从0120制备而来的，与0066的制备方法相同，产率55％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.5(多重峰，4H)，2.9(s，3H)，3.6(s，2H)，3.8(多重峰，4H)，3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，6.6(s，1H)，6.7(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，7.7(dd，4H)，8.4(s，1H)。
0125的制备将100mg 0093溶解在40毫升干燥THF中，充分搅拌下加入120mg 3-氯甲基苯甲酰氯，缓慢滴加100mg三乙胺，反应在30分钟后结束。产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出溶剂后将残留物溶解在2毫升吗啉中，这个溶液在60℃搅拌加热2小时，加入水。产物用乙酸乙脂萃取并用水洗涤，蒸出溶剂后产物用硅胶柱色谱分离纯化得到100mg0125，产率60％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.27(d，6H)，2.6(多重峰，4H)，3(多重峰，1H)，3.65(s，2H)，3.8(多重峰，4H)，6.85(s，1H)，7.4(s，4H)，7.4-8.0(多重峰，4H)，8.35(s，1H)。
0126的制备0126是从0021制备而来的，与0125的制备方法相同，产率60％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.55(多重峰，4H)，3.6(s，2H)，3.8(多重峰，4H)，3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，6.45(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.25(d，1H)，7.4-8.0(多重峰，4H)，8.25(s，1H)。
0128的制备0128是从0093制备而来的，与0080的制备方法相同，产率80％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.26(d，6H)，3.0(多重峰，1H)，7.02(s，1H)，7.35(s，4H)，7.8(s，1H)，8.7(s，1H)，9.0(s，1H)，9.2(s，H)，9.4(s，1H)。
0135的制备0135是从0104制备而来的，与0080的制备方法相同，产率82％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ4.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.25(s，5H)，7.6(d，1H)，8.4(dd，1H)，8.7(s，1H)，8.9(d，1H)，9.2(s，1H)。
0136的制备将100mg 0104溶解在40毫升干燥THF中，充分搅拌下加入120mg 3-氯甲基苯甲酰氯，缓慢滴加100mg三乙胺，反应在30分钟后结束。产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出溶剂后将残留物溶解在2毫升N-甲基哌嗪中，这个溶液在60℃搅拌2小时，加入水。产物用乙酸乙脂萃取并用水洗涤，蒸出溶剂后产物用硅胶柱色谱分离纯化得到115mg 0136，产率70％。1H NMR(100MHz，CD3OD)δ4.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.25(s，5H)，7.6(d，1H)，8.4(dd，1H)，8.7(s，1H)，8.9(d，1H)，9.2(s，1H)。
0137的制备将100mg 0104溶解在40毫升干燥THF中，充分搅拌下加入120mg 3-氯甲基苯甲酰氯，缓慢滴加100mg三乙胺，反应在30分钟后结束。产物用乙酸乙脂萃取，水洗涤，蒸出溶剂后将残留物溶解在2毫升吗啉中，这个溶液在60℃搅拌2小时，加入水。产物用乙酸乙脂萃取并用水洗涤，蒸出溶剂后产物用硅胶柱色谱分离纯化得到130mg 0137，产率75％。1H NMR(100MHz，CD3OD)δ2.4(s，3H)，2.6(s，8H)，3.6(s，2H)，5.05(s，2H)，6.5(s，1H)，7.35(s，5H)，7.4-8.0(多重峰，4H)，8.2(s，1H)。
实施例5.(治疗药物配方)本发明的一个方案为在本发明中公开的二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物一些特定的化合物提供了多种治疗用途。在各实施方案中，本发明的化合物可能被用在某种配方或者药剂中，来治疗人类增生性疾病，例如血管增生性病变和纤维化病变，如癌症、肿瘤、增生、纤维化、血管新生、牛皮癣、动脉硬化、血管平滑肌增生，如血管狭窄或血管再造术后的再狭窄，还包括对本发明化合物敏感的癌症(如敏感的实体瘤)。本发明还提供了相应的药物治疗方法，其中本发明化合物的治疗剂量是以药理上可接受的配方给药的。本发明还提供治疗组合物，其中除了本发明涉及的化合物外，还包括药理上可以接受的赋型剂和载体。这种治疗性药物组合物可以在生理上可以接受的PH范围内溶解在水溶液中。
本发明提供的药物组合物(药物)包含(包括)了本发明公开的化合物。在一种具体实施方案中，这种组合物包含了足以能改造，优选能抑制病理学上的细胞增生(增生性病变)的治疗或预防有效量的本发明化合物以及药物可接受载体。
本发明化合物还可以与其它的药物组合物或者疾病治疗方法相结合，例如，肿瘤可以很方便地采用光疗、外科手术、放疗和化疗，同时结合使用本发明化合物，可以延长病人的微观转移休眠期，稳定或抑制任何残存原发肿瘤的生长。
“治疗有效量”可以认为是以一定的剂量，按一定的治疗周期，达到预期的质量效果所需要的剂量。这种治疗效果指的是例如对癌症达到了减缓或消除其生长。对于本发明中的某个化合物，它的有效治疗量可能会因很多因素而不同，例如患病个体的疾病状态、年龄、性别和体重，以及该化合物在个体中引发满意应答的能力。可以调节给药方法以达到较佳治疗响应。可以根据治疗紧迫性的不同进行调节，例如，可以服用大药丸，也可以是在一段时间里摄入几个分拆的剂量，剂量也可以不断地按比例减少或增加。做成以剂量为单位的非肠道用组合物有很大的优点，便于摄入和定量。
本发明的剂量单位形式是指适于整体服用的物理存在单位。每个单位含有预先测定的活性物质的量，这个量与药物载体一起可以产生所需要达到的疗效。剂量单位形式的定义被规定为以及直接根据(a)活性物质特定的性质及所要达到的特定疗效；(b)复合这样一个活性化合物对治疗个体的敏感性上存在的局限性。对于有效治疗量的判断而言，治疗的成效更重于化合物本身的毒性和损害作用。
“预防有效量”是指按某种剂量，在一段需要的时期内使用能达到需要的预防效果的量。所谓的预防效果指的是能避免或者阻止肿瘤细胞的转移和增生的开始。预防有效量可以象前面描述的治疗有效量那样来决定，通常来讲，因为预防剂量用于疾病发生之前或者在发病前期，预防有效量通常小于治疗有效量。
在具体实施方案中，本发明化合物的治疗有效量或预防有效量的优选范围为0.1nM-0.1M，0.1nM-0.05M，0.05nM-15μM或者0.01nM-10μM。一天的总剂量根据病人的体重可以在约0.001mg/kg至约1,000mg/kg范围内。剂量值还会因症状的严重程度而变化。需要进一步理解的是对于特定患者，根据患者的需要及专业的判断，剂量是需要随时被调整的。在这里设置的剂量范围只是作为例子，不是用来限制本发明方法的范围或应用。
本发明所述“药物可接受的载体”或者“稀释剂”或者“赋型剂”包括任何或者所有的溶剂、分散介质、包裹物、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂等诸如此类的物质，它们都必须是生理上相容的。具体而言，如果一个载体可以用于注射给药，那么这个载体可用于静脉内、腹膜内、肌内、舌下给药或者口服。医药上可以接受的载体包括灭菌水溶液或者分散剂，用于配制可注射溶液或者分散体系的灭菌粉末。对于医药活性物质使用这种介质是人们所熟悉的一种技术，除非这些常用的介质或试剂与活性化合物不相匹配，则需要考虑其用于药物组合物的用途。辅助的活性物质也可以组合到组合物中。
治疗组合物通常需要消毒，而且在制造和储存的条件下是稳定的。组合物可以被制成溶液、微乳剂、脂质体、或者其它适合于高药物浓度的有序结构。载体可以是溶剂或者分散介质，包括有例如水、酒精、多羟基化合物(如甘油、丙二醇、液体的聚乙二醇等等)，及其适当混合物。适当的液体性质是可以保持的，例如通过卵磷脂包裹，或者维持分散剂所需要的颗粒大小，或者采用表面活性剂。在很多情况下，最好在组合物中加入等渗剂，例如糖、聚醇如甘露糖醇、山梨糖醇或者氯化钠等等。要延长注射用组合物的吸收可以加入一些延长吸收的试剂，例如单硬脂酸盐、凝胶等。再者，本发明的化合物可以作成缓释的配方，例如在组合物中加入缓释聚合物。为防止化合物的快速释放，将活性物质与载体一起配制得到所谓的控释制剂，包括植入剂和微囊传输体系。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚羟基乙酸、胶原蛋白、聚原酸酯、聚乳酸以及聚乙烯酸/聚乳酸共聚物(PLG)。有很多制备这些剂型的方法受到专利的保护，也有为在这一技术领域中有经验的人所普遍了解的。
灭菌注射液是将需要量的活性物质溶解在适合的溶剂中，加入上面提到的成分中的一种或几种的组合，然后经过滤消毒。总的来讲，分散剂的制备是将活性化合物溶解在含有基本分散介质以及所需要的上述成分的灭菌溶媒中。制备用于配置灭菌注射液的灭菌粉末时，最好的方法是将含有活性成分及其它所需成分的经过过滤消毒的溶液进行真空及冷冻干燥。
根据本发明的一个可选方案，本发明的化合物可与一种或多种其它能增强本发明化合物溶解度的化合物一同制成制剂。
根据本发明的另一方案，包含有本发明化合物的本发明治疗用组合物可以被置于容器中，该容器中附有使用说明书，帮助人们治疗增生性疾病，包括癌症和牛皮癣。
结论尽管本发明公开了各种实施方式，根据本领域技术人员的常识可以在本发明的保护范围内进行调整与修改。这样的修改包括本发明的任何方案的已知等同替代从而以实质上相同的方式达到相同的效果。数据范围包含了那些定义范围的数据。
权利要求
1.下列通式的化合物 其中Z＝芳基、杂环基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；X和Y可以相同也可以不同，它们包括氢，取代或未取代的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；但不包括下列化合物Z＝苯基，Y＝氢，X＝氢、甲基或苄基；以及Z＝4-吡啶基，X＝甲基，Y＝氢；或当X＝芳基、杂环基时，Y和Z可以相同也可以不同，它们可以是氢、取代或未取代的带有两个或两个以下羟基的并且没有羧基的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；但不包括下列化合物Z＝甲基，Y＝氢，X＝苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基。
2.权利要求1的化合物，其中 其中Z1是一个含有至少两个亲水性原子的基团，亲水性原子选自N或者O，例如哌嗪、4-甲基哌嗪和吗啉；X和Y可以相同也可以不同，它们是氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基。
3.权利要求1的化合物在制备治疗或预防增生性疾病的药物中的应用。
4.下式化合物在制备治疗或预防增生性疾病的药物中的应用， 其中，Z＝苯基，Y＝氢，X＝氢、甲基或苄基；Z＝4-吡啶基，X＝甲基，Y＝氢；或Z＝甲基，Y＝氢，X＝苯基、4-甲氧基苯基和4-甲基苯基。
5.权利要求2的化合物在制备治疗或预防增生性疾病的药物中的应用。
6.一种药物组合物，其包括权利要求1的化合物，或其可药用盐以及载体或者稀释剂，其中权利要求1的结构式中Z＝芳基、杂环基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；X和Y可以相同也可以不同，它们包括氢，取代或未取代的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基。
7.一种药物组合物，其包括权利要求2的化合物，或其盐以及药用载体或稀释剂。
8.具有如下结构的化合物 其中，Z＝甲基；Y＝甲基；X可以相同或不同，其为氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基；X＝甲基，Z不是甲基的情况除外。
9.权利要求8的化合物在制备治疗或预防增生性疾病的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其包括权利要求9的化合物或其可药用盐以及药用载体或者稀释剂。
全文摘要
本发明涉及用于治疗癌症和其它增生性疾病的式I新型二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物及其盐。本发明还提供了含有这些化合物或其盐的治疗用组合物，以及利用这些化合物治疗细胞增生性疾病诸如癌症的方法。
文档编号A61P35/00GK1642959SQ03806882
公开日2005年7月20日 申请日期2003年3月18日 优先权日2002年3月26日
发明者陈庚辉, 李滨, 李建雄, 约翰·韦伯斯特 申请人:维理生物技术公司