专利名称：含有吡啶丙烯酰胺衍生物的磷酸二酯酶iv抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有吡啶丙烯酰胺衍生物的磷酸二酯酶IV抑制剂。
背景技术：
胞内第二信使cAMP和cGMP被磷酸二酯酶(PDE)降解而失活，所述磷酸二酯酶分为至少I类-VII类。PDE在体内各组织和器官中广泛分布。在这些PDE中，PDE IV是选择性降解cAMP的物质，一般存在于中心组织以及各器官中，例如心、肺、肾和各种血细胞部分。已知它也参与诱导各种细胞因子，例如IL-1、IL-6和TNF-α。
正在应用和开发以具有针对PDE IV的选择性抑制活性的以咯利普兰为典型代表的儿茶酚衍生物、或者以硝喹宗为典型代表的喹唑啉衍生物、以茶碱和登布茶碱等为典型代表的黄嘌呤型衍生物，作为抗忧郁药、平喘药、抗炎药等。
同时，在WO 99/05109中，公开了由下式(A)表示的吡啶丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐用作肾炎治疗药和TGF-β抑制剂，然而，没有提及所述化合物针对PDE IV的活性 [其中Ar1代表取代或未取代的吡啶基；Ar2代表取代或未取代的苯基；R1代表氢原子、C1-6烷基或芳基；R2代表氢原子、C1-6烷基、氰基或C1-6烷氧基-羰基；R3代表氢原子或任选取代的C1-6烷基；X代表氧原子或硫原子；A和B彼此相同或不同，且各自独立代表氢原子、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，或者A和B一起代表氧代基、硫代基、由下式表示的基团＝N-Y(其中Y代表二-(C1-6烷基)氨基、羟基、芳烷氧基或C1-6烷氧基)，或由下式表示的基团-Z1-M-Z2-(其中Z1和Z2彼此相同或不同，且各自独立代表氧原子、硫原子或任选被一个C1-6烷基取代的亚氨基，M代表具有2-4个链原子的亚烷基或1，2-亚苯基)，或者A可以为羟基，则B可以为1-C1-6烷基-咪唑-2-基；且n代表1-3的整数。]此外，在WO 93/04035(日本专利公告(Kohyo)第6-510030 A号(1994))中，描述了由下式(B)表示的吡啶丙烯酰胺衍生物作为一系列3，5-二-叔丁基-4-羟苯基衍生物的一个具体实例Ar3-CH＝CH-CO-NHCH2-Ar4(B)(其中Ar3代表3-吡啶基，Ar4代表3，5-二-叔丁基-4-羟苯基)。公开了上述化合物用作代谢病的治疗药，例如抗动脉粥样硬化药，而且也公开了所述化合物具有细胞保护活性和抗炎活性以及平喘活性，然而，没有提及所述化合物针对PDE IV的活性。
发明内容
本发明的一个目的是提供新型磷酸二酯酶IV抑制剂。
本发明人对开发磷酸二酯酶IV抑制剂的发明进行了大量的探索性研究，结果发现在WO 99/05109中公开的吡啶丙烯酰胺衍生物中，有些化合物具有针对磷酸二酯酶IV的良好抑制作用，因而完成了本发明。
更具体地讲，本发明包括以下方面
(1)一种含有由下式(I)表示的吡啶丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性组分的磷酸二酯酶IV抑制剂 其中Ar1代表取代或未取代的吡啶基；Ar2代表取代苯基，所述取代苯基被至少1-3个选自C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、芳烷氧基和芳氧基的取代基取代；R1代表氢原子、C1-6烷基或芳基；R2代表氢原子、C1-6烷基、氰基或C1-6烷氧基-羰基；R3代表氢原子或任选取代的C1-6烷基；X代表氧原子或硫原子；A和B彼此相同或不同，且各自独立代表氢原子、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，或者A和B一起代表氧代基、硫代基、由下式表示的基团＝N-Y其中Y代表二-(C1-6烷基)氨基、羟基、芳烷氧基或C1-6烷氧基或由下式表示的基团-Z1-M-Z2-其中Z1和Z2彼此相同或不同，且各自独立代表氧原子、硫原子或任选被一个C1-6烷基取代的亚氨基，M代表具有2-4个链原子的亚烷基或1，2-亚苯基，或者A可以为羟基，B可以为1-C1-6烷基-咪唑-2-基；且n代表1-3的整数。
(2)以上(1)描述的磷酸二酯酶IV抑制剂，其中上式(I)中，Ar1代表取代或未取代的吡啶基；Ar2代表取代苯基，所述取代苯基被至少1-3个选自C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、芳烷氧基和芳氧基的取代基取代；R1代表氢原子、C1-6烷基或芳基；R2代表氢原子、甲基、氰基或C1-6烷氧基-羰基；R3代表氢原子或任选取代的C1-3烷基；X代表氧原子或硫原子；A和B各自独立代表氢原子，或者A和B一起代表氧代基；条件是当A和B各自独立代表氢原子时，则n代表1或2，而当A和B一起代表氧代基时，则n代表2。
(3)以上(2)描述的磷酸二酯酶IV抑制剂，其中上式(I)中，Ar2代表被1-3个C1-6烷氧基取代的取代苯基；R3代表C1-3烷基。
(4)以上(1)-(3)中任一项描述的磷酸二酯酶IV抑制剂，其中在上式(I)中，由Ar2代表的取代苯基进一步被至少一个选自以下的基团取代卤原子、羟基、任选取代的氨基、取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷基、芳基、C1-6烷硫基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨磺酰基和-O-CO-R4基团(其中R4代表C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基或任选取代的氨基)。基团(5)以上(1)-(4)中任一项描述的磷酸二酯酶IV抑制剂，所述抑制剂是用于选自以下的磷酸二酯酶IV相关疾病的预防药或治疗药支气管哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎、类风湿性关节炎(慢性关节风湿病)、膝关节病、败血症、溃疡性结肠炎、躁狂抑郁性精神病、精神分裂症和局限性回肠炎(Crohn’sdisease)。
上式(I)中，由Ar1代表的吡啶基的实例包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，且2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基可以被至少一个选自例如卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基的基团取代。
上式(I)中，由Ar2代表的取代苯基具有至少1-3个选自C1-6烷氧基、亚甲二氧基、C2-6烯氧基、芳烷氧基和芳氧基的取代基，而且依照不同情况，可以具有一个或多个选自以下的基团卤原子、羟基、任选取代的氨基、取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷基、芳基、C1-6烷硫基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨磺酰基和-O-CO-R4基团(其中R4代表C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基或任选取代的氨基)。
在本发明的说明书中，C1-6烷基和每个取代基的“C1-6烷基”可以是直链烷基、支链烷基或环烷基(C3-6环烷基)，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环戊基和环己基。作为C1-6烷氧基和每个取代基中的“C1-6烷氧基”的实例，可以提到所有可以衍生自上述C1-6烷基的烷氧基，其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、环戊氧基和环己氧基。其中最优选的C1-6烷基是甲基，最优选的C1-6烷氧基是甲氧基。
作为C1-6烷硫基的实例，可以提到所有可以衍生自上述C1-6烷基的C1-6烷硫基，其实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、环戊硫基和环己硫基。
二-(C1-6烷基)氨基的实例包括二甲基氨基和二乙基氨基。
1-C1-6甲基-咪唑-2-基的实例包括1-甲基咪唑-2-基。
作为C1-6烷氧基-羰基的实例，可以提到所有可以衍生自上述C1- 6烷氧基的C1-6烷氧基羰基，其实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基。
芳基的实例包括任选取代的苯基，例如苯基或对甲氧基苯基。芳氧基的实例包括任选取代的苯氧基，例如苯氧基或对甲基苯氧基。芳烷氧基的实例包括任选取代的苄氧基。
卤原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
C2-6烯氧基包括烯丙氧基和异丁烯氧基，C1-6烷硫基的实例包括甲硫基和乙硫基。
-O-CO-R4基团的实例包括乙酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基、乙氧基羰基氧基、乙基氨基甲酰氧基和二甲基氨基甲酰氧基。
由R3代表的C1-6烷基和在由Ar2代表的取代苯基上作为取代基的C1-6烷基可以被合适取代基(例如至少一个选自C1-6烷氧基-羰基和卤原子的基团)取代。上述取代的C1-6烷基的实例包括甲氧基羰基甲基和三氟甲基。
作为取代的C1-6烷氧基作为在由Ar2代表的取代苯基上的取代基，可以提到被例如至少一个选自以下基团的合适取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、芳基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、芳烷氧基羰基、卤原子和-CONR5R6基团(其中R5和R6彼此相同或不同，且代表氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或羟基，而且R5和R6可彼此与连接它们的氮原子结合在一起形成环)。上述取代的C1-6烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、(2-甲氧基乙氧基)甲氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、异丙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、1-(乙氧基羰基)异丙氧基、3-(乙氧基羰基)丙氧基、苄氧基羰基甲氧基、三氟甲氧基、(甲基氨基甲酰基)甲氧基、(二甲基氨基甲酰基)甲氧基、(3-吡啶基甲基氨基甲酰基)甲氧基、(乙基氨基甲酰基)甲氧基、(二乙基氨基甲酰基)甲氧基、(己基氨基甲酰基)甲氧基、(2-甲氧基乙基)-氨基甲酰基甲氧基、(2-苄硫基乙基)氨基甲酰基甲氧基、(丙基氨基甲酰基)甲氧基、(异丙基氨基甲酰基)甲氧基、(甲基甲氧基氨基甲酰基)甲氧基、(乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)甲氧基、(环戊基氨基甲酰基)甲氧基和吗啉基羰基甲氧基。
当由Ar2代表的取代苯基上的取代基是C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基或任选取代的C1-6烷基且存在两个或更多取代基时，这两个基团可以通过烷基部分结合在一起形成亚烷基或者亚烷基二氧基，所述亚烷基例如四亚甲基或三亚甲基，所述亚烷基二氧基例如亚甲二氧基。另外，这些亚烷基或亚烷基二氧基可以任选被一个合适取代基(例如C1-6烷氧基-羰基例如乙氧基羰基等)取代。
作为由Ar2代表的取代苯基上的取代基的氨基以及在上述基团-O-CO-R4中由R4代表的氨基可以被合适取代基(例如至少一个选自任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6烷氧基的基团)取代，也可以为环状。上述取代的氨基的实例包括甲基氨基、二甲基氨基、3-吡啶基甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、(2-甲氧基乙基)氨基、2-(苄硫基乙基)氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环戊基氨基、己基氨基、乙氧基羰基甲基氨基、甲基甲氧基氨基、羟基氨基和吗啉基。
由M代表的亚烷基是具有2-4个链原子的亚烷基，也就是说，组成所述亚烷基的碳原子数在2-4之间，而且所述亚烷基可以具有1-4个侧链，所述侧链具有1-3个碳原子，例如甲基、乙基和丙基。
上式(I)所示化合物是已知化合物，公开于WO 99/05109。
上式(I)所示化合物的药学上可接受的盐的实例包括无机盐和有机盐，所述无机盐例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐和磷酸盐；所述有机盐例如三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。根据化合物的不同，有些情况下可形成水合物，这些水合物的应用也包括在本发明范围内。
另外，由上式(I)表示的化合物包括顺-反立体异构体，其化学结构式是显而易见的。这些异构体的应用也包括在本发明范围内。
可以通过各种方法制备由上式(I)表示的化合物。作为制备所述化合物的典型方法，描述于以下(1)-(8)的方法可以作为示例性方法。
(1)在式(I)中，当R2为氢原子或C1-6烷基且X为氧原子时，可以通过使由以下通式(II)表示的羧酸或其活性衍生物与由以下通式(III)表示的胺进行酰胺化反应，制备化合物(I) (其中Ar1、R1和R2具有上述含义)，
(其中Ar2、R3和n具有上述含义)。
作为原料的所述吡啶丙烯酸衍生物(II)和所述胺化合物(III)是市售的化合物，或者可以通过普通方法得到。
这个反应，尤其是在化合物(II)用于形成羧酸的反应的条件下，最好在缩合剂(例如二环己基碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、氰基磷酸二乙酯、二苯氧基磷酰基叠氮化物或新戊酰氯)存在下进行，而且上述氰基磷酸二乙酯和三乙胺一起使用特别有利。化合物(II)的活性衍生物的实例包括酸酐、混合酸酐等。
使用不参与反应的合适溶剂进行所述反应，所述溶剂例如有机溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，并且特别优选在无水条件下进行反应。反应温度并无具体限制，一般来说，通过冰浴得到的温度至室温均可采用。反应时间一般为0.5-20小时，所需材料可以在所述反应完成后通过本领域标准方法分离出来。
(2)当在式(I)中，R2为氰基或C1-6烷氧基-羰基且X为氧原子时，可以在碱催化剂存在下，通过使由以下通式(IV)表示的烟碱醛衍生物和由以下通式(V)表示的活性亚甲基化合物进行Knoevenagel缩合反应，来制备化合物(I)Ar1-CHO(IV)(其中Ar1的含义同上)
(其中R2为氰基或C1-6烷氧基-羰基，Ar2、R3、A、B和n具有上述含义)。
作为原料的烟碱醛衍生物(IV)和活性亚甲基化合物(V)是市售的化合物，或者可以通过常规方法得到。
对于这一反应而言，可以使用不参与反应的合适溶剂，例如有机溶剂例如苯、甲苯或乙醇，反应中可以使用的碱催化剂的实例包括吡啶和哌啶。反应温度为80-140℃，所需材料可以在反应完成后通过本领域标准方法分离出来。
(3)当在式(I)中，X为硫原子时，可以通过使得自上述方法(1)的化合物(更具体地讲是由以下通式(VI)表示的酰胺)与硫化剂如Lawesson试剂进行硫化反应，得到化合物(I) 其中Ar1、Ar2、R1、R2、R3、A、B和n具有上述含义。
在此期间，可以使用不参与反应的溶剂例如甲苯或二甲苯，反应温度一般为110-140℃。反应完成后，所需材料可以通过本领域标准方法分离出来。
(4)可以通过使羟基烷化或酰化的本领域标准方法，在得自以上方法(1)和(2)的化合物(其中由Ar2代表的取代苯基被至少一个羟基取代)的羟基引入-OC(R7)2COR8基团或-O-CO-R4基团，来制备式(I)化合物，其中X为氧原子，由Ar2代表的取代苯基被至少一个-OC(R7)2COR8基团(其中R7代表氢原子或甲基，R8代表羟基、C1-6烷氧基或任选取代的氨基)和-O-CO-R4基团(其中R4具有与上述相同的含义)取代。
(5)也可以按照上述方法(1)、(3)或(4)首先得到醇化合物(其中式(I)化合物中的A为氢原子，B为羟基)，然后用氧化剂例如重铬酸吡啶鎓(PDC)氧化该化合物，得到其中A和B一起代表一个氧代基的式(I)化合物。
(6)也可以按照上述方法(1)、(2)、(4)或(5)首先得到其中A和B一起代表氧代基的式(I)化合物，然后按照本领域标准方法，用由下式表示的胺与该化合物缩合H2N-Y(其中Y具有上述含义。)得到其中A和B一起代表由下式表示的基团的式(I)化合物＝N-Y其中Y代表二-(C1-6烷基)氨基、羟基、芳烷氧基或C1-6烷氧基。
(7)也可以按照本领域标准方法，将其中A和B一起代表氧代基的式(I)化合物与下式表示的双官能化合物进行缩合反应H-Z1-M-Z2-H(其中Z1、Z2和M具有上述含义。)得到式(I)化合物，其中A和B一起代表由下式表示的基团-Z1-M-Z2-其中Z1和Z2彼此相同或不同，且各自独立代表氧原子、硫原子或任选被一个C1-6烷基取代的亚氨基，M代表具有2-4个链原子的亚烷基或1，2-亚苯基。
例如，在对甲苯磺酸存在下，可以通过使其中A和B一起代表氧代基的式(I)化合物与1，2-亚乙基二醇在苯中反应，得到其中A和B一起代表亚乙基二氧基的式(I)化合物的酮缩醇。
另外，在三氟化硼-乙醚络合物存在下，可以通过使其中A和B一起代表氧代基的式(I)化合物与1，2-乙二硫醇在氯仿中反应，得到其中A和B一起代表亚乙基二硫基的式(I)化合物的酮缩硫醇。
(8)可以按照本领域标准方法，通过使其中A和B一起代表氧代基的式(I)化合物与1-C1-6-烷基-咪唑反应，来制备其中A为羟基且B为1-C1-6-烷基-咪唑-2-基的式(I)化合物。
可以按照普遍应用技术进行产物纯化，所述技术例如使用硅胶等作为载体的柱色谱法，使用乙酸乙酯、丙酮、己烷、甲醇、乙醇、氯仿、二甲亚砜和水等的重结晶法。用于柱色谱的洗脱溶剂的实例包括氯仿、甲醇、丙酮、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯及其混合溶剂。
本发明的磷酸二酯酶IV抑制剂包括作为有效成分的由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐(下文称为“吡啶丙烯酰胺衍生物(I)”)，所述磷酸二酯酶IV抑制剂用作以下疾病的预防或治疗药呼吸性疾病，例如支气管哮喘和慢性支气管炎；神经功能障碍相关性疾病，例如与早老性痴呆和帕金森病相关的学习、记忆和认知障碍；精神功能障碍相关性疾病，例如躁狂抑郁性精神病和神经分裂症；炎性疾病，例如特应性皮炎和结膜炎；全身或局部关节病，例如膝关节炎和类风湿性关节炎；磷酸二酯酶IV相关疾病，例如类风湿性关节炎、败血症和局限性回肠炎。
下文描述了含有吡啶丙烯酰胺衍生物(I)的本发明磷酸二酯酶IV抑制剂的剂量和配制方法。
吡啶丙烯酰胺衍生物(I)可以单独或与常用药用制备载体一起给予动物或人。剂型没有具体限制，可以按照需要适当选用，其实例包括口服剂型和胃肠外剂型，所述口服剂型例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、微细粒剂或散剂，所述胃肠外剂型例如注射剂或栓剂。
虽然，根据患者年龄、体重和病症，发挥所需效果所需要的口服制剂的剂量是不同的，但是在通常条件下给予成人的吡啶丙烯酰胺衍生物(I)合适日剂量为0.1mg-2g，分次给药。
可以按照本领域标准方法，使用例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐等，来制备口服制剂。
除了上述赋形剂外，这类制剂也可以含有粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、流动性增强剂、矫味剂、着色剂、香料等。其各自的实例描述如下。
粘合剂的实例包括淀粉、糊精、粉状阿拉伯树胶、明胶、羟丙基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、结晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
崩解剂的实例包括淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素和低取代羟丙基纤维素。
表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠、大豆卵磷脂、脂肪酸蔗糖酯和聚山梨酯80。
润滑剂的实例包括滑石粉、蜡、氢化植物油、脂肪酸蔗糖酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝和聚乙二醇。
流动性增强剂的实例包括轻质无水硅酸、干燥的氢氧化铝凝胶、合成硅酸铝和硅酸镁。
吡啶丙烯酰胺衍生物(I)也可以作为混悬剂、乳剂、糖浆剂或酏剂给药，这些不同剂型可以包括矫味剂和着色剂。
虽然，根据患者年龄、体重和病症，发挥所需效果所需要的胃肠外制剂的剂量是不同的，但是在通常条件下用于成人静脉注射、静脉滴注、皮下注射或肌内注射给药的吡啶丙烯酰胺衍生物(I)的合适剂量为0.01mg-600mg/天。
可以按照本领域标准方法制备胃肠外制剂，一般来说，可以使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等作为稀释剂。消毒剂、防腐剂或稳定剂也可以按需要添加。为了保证稳定性，胃肠外制剂也可以在分装管形瓶等后冷藏，通过常用的冻干技术除去水分，临用前将冻干产品进行溶液重配。等渗剂、稳定剂、防腐剂、缓和剂等也可以按需要加入其中。
其它胃肠外制剂的实例包括涂剂例如外用液体制剂或软膏剂，以及直肠内给药用栓剂。这些制剂可以按照本领域标准方法制备。
本说明书包括日本专利申请第2002-99491号说明书所公开的部分或全部内容，所述专利是本申请优先权文件。
实施本发明的最佳方式本发明将在下文通过制备实施例和实施例进一步详细解释。然而，以下制备实施例和实施例并不限制本发明的范围。
制备实施例12-氰基-N-[4-(甲氧基甲氧基)苯乙基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物1)的合成 将1.58g(8.7mmol)4-(甲氧基甲氧基)苯乙胺和0.82g(9.6mmol)氰基乙酸溶于10ml二甲基甲酰胺中，然后在冰上搅拌的同时依次加入1.51ml(9.6mmol)氰基磷酸二乙酯和1.34ml(9.6mmol)三乙胺。在室温下搅拌24小时后，向所述反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，所述溶液用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后经硫酸镁干燥。真空蒸发除去溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到0.97g(45％)2-氰基-N-[4-(甲氧基甲氧基)苯乙基]乙酰胺。
性状固体1H-NMR(CDCl3)δ2.80(2H，t，J＝7Hz)，3.32(2H，s)，3.48(3H，s)，3.53(2H，td，J＝7，6Hz)，5.16(2H，s)，6.11(1H，br)，7.00(2H，br d，J＝9Hz)，7.12(2H，br d，J＝9Hz)然后，将10ml乙醇、0.62g(5.8mmol)3-pyridinecarbaldehyde和1滴哌啶加入到0.96g(3.87mmol)所得的2-氰基-N-[4-(甲氧基甲氧基)苯乙基]乙酰胺中，所得混合物回流加热19小时。所述反应溶液经真空浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝19∶1)后，产物重结晶，得到0.83g(64％)标题化合物。
性状mp 105-106℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(CDCl3)δ2.87(2H，t，J＝7Hz)，3.48(3H，s)，3.66(2H，td，J＝7，6Hz)，5.17(2H，s)，6.42(1H，br)，7.02(2H，br d，J＝9Hz)，7.16(2H，br d，J＝9Hz)，7.45(1H，dd，J＝8，5Hz)，8.33(1H，s)，8.41(1H，ddd，J＝8，2，2Hz)，8.73(1H，dd，J＝5，2Hz)，8.94(1H，d，J＝2Hz)制备实施例2按照制备实施例1的方法得到化合物2。
化合物2 性状mp 115-120℃(乙醇-乙醚)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.87(2H，t，J＝7Hz)，3.07(3H，s)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，3.73(6H，s)，6.73-6.89(3H，m)，7.52(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8，5Hz)，8.29(1H，d，J＝8Hz)，8.71(1H，d，J＝5Hz)，8.92(1H，d，J＝2Hz)
制备实施例3(E)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-2-丙烯酰胺盐酸盐(化合物9)的合成 将9.80g(50mmol)3，4，5-三甲氧基苯甲醛、18ml硝基甲烷、4.11g乙酸铵和38ml乙酸的混合物回流加热2小时。所述反应溶液经真空浓缩后，向残余物中加入10％氢氧化钠水溶液，然后所得残余物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。经真空蒸发除去溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷)和重结晶，得到4.96g(41％)反-3，4，5-三甲氧基-β-硝基苯乙烯。
性状mp 116-118℃(乙醇)1H-NMR(CDCl3)δ3.91(6H，s)，3.92(3H，s)，6.77(2H，s)，7.54(1H，d，J＝13.6Hz)，7.94(1H，d，J＝13.6Hz)将含有4.78g(20mmol)反-3，4，5-三甲氧基-β-硝基苯乙烯的20ml四氢呋喃溶液滴加到在冰上搅拌的含有1.52g氢化锂铝的20ml四氢呋喃悬浮液中。在室温下搅拌3小时后，在冰上搅拌的同时，向所述反应混合物中依次滴加1.5ml水、1.5ml 15％氢氧化钠水溶液和4.5ml水。然后加入少量碳酸钾，将混合物搅拌几分钟后，滤出无机盐，用四氢呋喃洗涤。然后滤液经真空浓缩。将残余物溶于2N盐酸中，并用二氯甲烷洗涤。然后水层用氢氧化钠碱化，产生的油状物用二氯甲烷萃取。洗涤后，萃取的产物经碳酸钾干燥，溶剂经真空蒸发除去，得到为粗制油状物的3，4，5-三甲氧基苯乙胺。
在室温下，将该3，4，5-三甲氧基苯乙胺粗制油状物的30ml四氢呋喃溶液加入到乙酸和甲酸的混合酸酐(通过向冰冷却的12.5ml乙酸酐中加入6.2ml 98％的甲酸并让所述混合物在60℃下反应3小时而合成)中，并搅拌17小时。所得反应溶液经真空浓缩，然后在冰上搅拌的同时向残余物中加入40ml四氢呋喃和12ml硼烷-二甲硫络合物。所得混合物回流加热17小时。反应溶液冷却后，向其中加入甲醇以终止反应，所述溶液经真空浓缩。向残余物中加入氯化氢-甲醇溶液后，回流加热3小时，溶剂经真空蒸发除去。然后将残余物溶于2N盐酸中，用二氯甲烷洗涤。水层用氢氧化钠碱化，得到的油状物用二氯甲烷萃取。洗涤后，萃取的产物经碳酸钾干燥，溶剂经真空蒸发除去，得到1.61g为无色油状物的N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯乙胺。
1H-NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.68-2.91(4H，m)，3.82(3H，s)，3.86(6H，s)，6.41(2H，s)将1.60g(7.11mmol)N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯乙胺和1.17g反-3-(3-吡啶基)丙烯酸溶于8ml二甲基甲酰胺中，然后在冰上搅拌的同时依次加入1.3ml氰基磷酸二乙酯和2.2ml三乙胺。然后将所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，溶液用二氯甲烷萃取，用水洗涤，然后经碳酸钾干燥。真空蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝10∶1)，得到2.37g(94％)为非晶形产物的(E)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-2-丙烯酰胺。然后，向1.80g该产物中加入盐酸-甲醇，以形成盐酸盐，然后用乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂重结晶，得到1.59g(57％)标题化合物。
性状mp 164-171℃(乙酸乙酯-甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ3.04(2H，t，J＝7.1Hz)，3.25(3H，s)，3.87(3H，s)，3.94(2H，t，J＝7.1Hz)，3.99(6H，s)，6.75(2H，s)，7.24(1H，d，J＝15.6Hz)，7.59(1H，d，J＝15.6Hz)，7.67-7.71(1H，m)，8.24-8.28(1H，m)，8.76-8.78(1H，m)，8.99(1H，br s)制备实施例4-40按照制备实施例3的方法得到下列化合物。
制备实施例4化合物10 性状mp 150-155℃(乙醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.78(2H，t，J＝7.4Hz)，3.35-3.45(2H，m)，3.74(3H，s)，3.79(3H，s)，6.77-6.82(1H，m)，6.88-6.94(1H，m)，6.92(1H，d，J＝15.9Hz)，6.96-7.04(1H，m)，7.58(1H，d，J＝15.9Hz)，7.97-8.05(1H，m)，8.49(1H，t，J＝5.7Hz)，8.62-8.67(1H，m)，8.82-8.86(1H，m)，9.09(1H，brs)制备实施例5化合物11 性状mp 135.5-136.5℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(2H，t，J＝7.7Hz)，3.29-3.38(2H，m)，3.73(3H，s)，3.78(3H，s)，6.45(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，6.54(1H，d，J＝2.3Hz)，6.71(1H，d，J＝15.9Hz)，7.03(1H，d，J＝8.2Hz)，7.41-7.49(1H，m)，7.45(1H，d，J＝15.9Hz)，7.94-8.00(1H，m)，8.19(1H，t，J＝5.6Hz)，8.53-8.56(1H，m)，8.74(1H，br s)
制备实施例6化合物12 性状油状1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.45(2H，q，J＝7.3Hz)，3.63(2H，t，J＝7.3Hz)，3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.82(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，d，J＝15.6Hz)，7.32-7.36(1H，m)，7.38(1H，d，J＝15.6Hz)，7.89-7.92(1H，m)，8.48-8.51(1H，m)，8.71(1H，br s)制备实施例7化合物13 性状mp 160-163℃(乙醇)1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ2.85(2H，t，J＝7.2Hz)，3.01(3H，s)，3.61-3.69(2H，m)，3.75(3H，s)，3.77(3H，s)，6.78(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.0，7.1Hz)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，7.39(1H，d，J＝15.6Hz)，7.54-7.61(1H，m)，8.19(1H，d，J＝7.4Hz)，8.59(1H，d，J＝4.8Hz)，8.83(1H，s)
制备实施例8化合物14 性状mp 84-88℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.76(2H，t，J＝7.3Hz)，2.96(3H，s)，3.59(2H，t，J＝7.3Hz)，3.68(3H，s)，3.76(3H，s)，6.39-6.47(2H，m)，6.93-7.05(2H，m)，7.28-7.41(2H，m)，7.88-7.98(1H，m)，8.50-8.52(1H，m)，8.72(1H，br s)制备实施例9化合物15 性状mp 153-156℃(乙醇)1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ2.82(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，3.65(2H，t，J＝7.1Hz)，3.66(3H，s)，3.75(3H，s)，6.69(1H，dd，J＝8.7，2.9Hz)，6.75(1H，d，J＝2.9Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝15.6Hz)，7.37(1H，d，J＝15.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝7.9，5.1Hz)，8.19(1H，d，J＝7.9Hz)，8.59(1H，d，J＝5.1Hz)，8.83(1H，s)
制备实施例10化合物16 性状油状1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.20(6H，d，J＝6.7Hz)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.52(2H，t，J＝7.3Hz)，3.70(3H，s)，3.75(3H，s)，4.45(1H，septet，J＝6.7Hz)，6.74-6.87(3H，m)，7.07(1H，d，J＝15.6Hz)，7.33-7.40(1H，m)，7.42(1H，d，J＝15.6Hz)，7.95-7.99(1H，m)，8.49-8.53(1H，m)，8.76(1H，m)制备实施例11化合物17 性状油状1H-NMR(CDCl3)δ2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，3.61-3.71(2H，m)，3.78(6H，s)，6.13(1H，br s)，6.34-6.39(3H，m)，6.44(1H，d，J＝15.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.60(1H，d，J＝15.7Hz)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，8.53(1H，d，J＝4.8Hz)，8.68(1H，br s)
制备实施例12化合物18 性状油状1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.79(2H，t，J＝7.3Hz)，2.97(3H，s)，3.65-3.73(2H，m)，3.69(6H，s)，6.29(1H，d，J＝2.4Hz)，6.40(2H，d，J＝2.4Hz)，7.04(1H，br)，7.29-7.40(2H，m)，7.92-8.01(1H，m)，8.50-8.52(1H，m)，8.74(1H，br s)制备实施例13化合物19 性状油状1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.75-1.97(2H，m)，2.50-2.55(2H，m)，3.02(3H，s)，3.46(2H，t，J＝7.2Hz)，3.71(3H，s)，3.73(3H，s)，6.70-6.85(3H，m)，7.09(1H，d，J＝15.7Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.44(1H，d，J＝15.7Hz)，7.95-7.99(1H，m)，8.50-8.52(1H，m)，8.76(1H，d，J＝2.0Hz)制备实施例14化合物20 性状非晶形
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ3.01(3H，s)，3.74(6H，s)，4.61(2H，s)，6.65-6.94(3H，m)，7.38(1H，d，J＝15.6Hz)，7.57(1H，d，J＝15.6Hz)，7.61-7.66(1H，m)，8.33-8.37(1H，m)，8.60-8.63(1H，m)，8.95(1H，br s)制备实施例15化合物21 性状mp 182-186℃(乙醚-甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.27(3H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，t，J＝6.9Hz)，2.99(3H，s)，3.67-3.73(5H，m)，3.94-4.03(2H，m)，6.71-6.84(3H，m)，7.04-7.14(1H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.56-7.66(1H，m)，8.23-8.27(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)，8.92(1H，br s)制备实施例16化合物22 性状mp 152-154℃(二氯甲烷-己烷)1H-NMR(CDCl3)δ2.78(2H，t，J＝6.7Hz)，3.54-3.64(2H，m)，3.87(3H，s)，5.14(2H，s)，5.64(1H，m)，6.32(1H，d，J＝15.7Hz)，6.75-6.88(3H，m)，7.22-7.45(6H，m)，7.59(1H，d，J＝15.7Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.56(1H，dd，J＝4.8，1.7Hz)，8.70-8.71(1H，m)
制备实施例17化合物29 性状mp 138-140℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.79(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，3.67(2H，t，J＝7.1Hz)，3.69(3H，s)，3.73(3H，s)，6.70-6.84(3H，m)，7.02(1H，d，J＝15.6Hz)，7.29(1H，d，J＝15.6Hz)，8.02(1H，br s)，8.48(1H，br s)，8.62(1H，br s)制备实施例18化合物30 性状mp 124.5-125.5℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ；2.47(3H，s)，2.79(2H，t，J＝7.2Hz)，2.99(3H，s)，3.66(2H，t，J＝7.2Hz)，3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，6.71-6.93(4H，m)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，d，J＝15.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.55(1H，br s)制备实施例19化合物31 性状mp 81-84℃(二氯甲烷-己烷)
1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.80(2H，t，J＝7.2Hz)，2.98(3H，s)，3.64(2H，t，J＝7.2Hz)，3.69(3H，s)，6.81(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝15.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.29-7.37(1H，m)，7.88-7.93(1H，m)，8.48-8.50(1H，m)，8.69-8.70(1H，m)制备实施例20化合物32 性状mp 81-84℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.83(2H，t，J＝7.3Hz)，2.95(3H，s)，3.66-3.73(2H，m)，3.71(3H，s)，6.70-6.82(3H，m)，6.98-7.20(2H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.94-7.98(1H，m)，8.49-8.52(1H，m)，8.73-8.74(1H，m)制备实施例21化合物33 性状mp 165-167℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.77-2.83(2H，m)，3.00(3H，s)，3.64-3.72(2H，m)，3.68(3H，s)，3.73(3H，s)，3.92(3H，s)，6.71-6.84(3H，m)，7.03(1H，d，J＝15.9Hz)，7.37(1H，d，J＝15.9Hz)，8.34(1H，br s)，8.89(1H，br s)，8.97(1H，br s)
制备实施例22化合物34 性状固体1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.79(2H，t，J＝7.2Hz)，2.99(3H，s)，3.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.69(3H，s)，3.73(3H，s)，3.88(3H，s)，6.71-6.84(3H，m)，6.98(1H，d，J＝15.6Hz)，7.32(1H，d，J＝15.6Hz)，7.53(1H，br s)，8.23-8.24(1H，m)，8.32(1H，br s)制备实施例23化合物35 性状mp 71-74℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.77(2H，t，J＝7.0Hz)，2.98(3H，s)，3.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.68(3H，s)，3.72(3H，s)，3.74(3H，s)，6.58(1H，s)，6.74(1H，s)，6.93(1H，d，J＝15.6Hz)，7.28-7.36(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，8.48-8.50(1H，m)，8.68(1H，br s)制备实施例24化合物36 性状非晶形
1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.78-2.85(2H，m)，3.01(3H，s)，3.25(3H，s)，3.44-3.49(2H，m)，3.63-3.81(4H，m)，3.74(6H，s)，4.96(2H，s)，6.48-6.53(2H，m)，6.94-7.02(1H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.87-7.91(1H，m)，8.48-8.50(1H，m)，8.70(1H，br s)制备实施例25化合物37 性状mp 93-95℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.78(2H，t，J＝7.2Hz)，2.99(3H，s)，3.64(2H，t，J＝7.2Hz)，5.85(2H，s)，6.63-6.76(3H，m)，6.97(1H，d，J＝15.6Hz)，7.30-7.37(2H，m)，7.89-7.93(1H，m)，8.48-8.50(1H，m)，8.70(1H，br s)制备实施例26化合物39 性状mp 105-107℃(乙酸乙酯)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(2H，t，J＝7.2Hz)，3.36-3.47(2H，m)，3.69(3H，s)，3.75(3H，s)，6.68(1H，d，J＝15.7Hz)，6.69-6.75(2H，m)，6.84-6.90(1H，m)，7.34-7.41(1H，m)，7.42(1H，d，J＝15.7Hz)，7.70-7.86(1H，br)，7.86-7.92(1H，m)，8.49-8.52(1H，m)，8.69-8.70(1H，m)
制备实施例27化合物40 性状mp 144-146℃(乙酸乙酯)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(2H，t，J＝7.2Hz)，3.34-3.47(2H，m)，3.68(3H，s)，3.74(3H，s)，6.72-6.78(2H，m)，6.86-6.92(1H，m)，6.94(1H，d，J＝15.9Hz)，7.57(1H，t，J＝15.9Hz)，7.95-8.02(1H，m)，8.45-8.52(1H，br)，8.61(1H，d，J＝8.1Hz)，8.83(1H，d，J＝5.4Hz)，9.08(1H，s)制备实施例28化合物41 性状mp 90-92℃(氯仿-己烷)1H-NMR(CDCl3)δ2.88(3H，t，J＝6.8Hz)，3.64-3.70(2H，m)，3.80(3H，s)，5.80-5.90(1H，br)，6.40(1H，d，J＝15.6Hz)，6.77-6.83(3H，m)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27-7.31(1H，m)，7.61(1H，d，J＝15.6Hz)，7.74-7.78(1H，m)，8.53-8.56(1H，m)，8.69-8.71(1H，m)制备实施例29化合物42 性状mp 81-83℃(氯仿-乙醚)
1H-NMR(CD3OD)δ3.77(3H，s)，4.45-4.49(2H，m)，6.77(1H，d，J＝15.9Hz)，6.79-6.92(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.43-7.50(1H，m)，7.59(1H，d，J＝15.9Hz)，8.01-8.08(1H，m)，8.49-8.52(1H，m)，8.71(1H，br s)制备实施例30化合物43 性状mp 160-162℃(甲醇)1H-NMR(CD3OD)δ3.85(3H，s)，4.41(2H，s)，6.72-6.81(2H，m)，6.75(1H，d，J＝15.9Hz)，6.90-6.92(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，7.59(1H，d，J＝15.9Hz)，8.00-8.07(1H，m)，8.50(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.71(1H，d，J＝2.1Hz)制备实施例31化合物44 性状mp 168-170℃(甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.80(2H，t，J＝7.0Hz)，3.60-3.80(11H，m)，4.10-4.30(2H，m)，6.72-6.86(3H，m)，7.05(1H，d，J＝15.3Hz)，7.40(1H，d，J＝15.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，8.22-8.27(1H，m)，8.60-8.64(1H，m)，8.87(1H，s)
制备实施例32化合物47 性状mp 174-176℃(甲醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.74(2H，t，J＝7.4Hz)，3.30-3.42(2H，m)，3.78(3H，s)，6.67-6.86(3H，m)，6.71(1H，d，J＝15.9Hz)，7.41-7.48(1H，m)，7.45(1H，d，J＝15.9Hz)，7.94-8.00(1H，m)，8.21-8.27(1H，br)，8.53-8.56(1H，m)，8.56(1H，s)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz)制备实施例33化合物49 性状mp 113-115℃(丙酮)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.75-2.82(2H，m)，2.98(3H，s)，3.60-3.68(2H，m)，3.68(3H，s)，6.77-6.84(2H，m)，6.98(1H，d，J＝15.7Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.30-7.36(1H，m)，7.34(1H，d，J＝15.7Hz)，7.89-7.96(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.71(1H，d，J＝2.1Hz)制备实施例34化合物50 性状mp 185-187℃(甲醇)
1H-NMR(CD3OD)δ2.85(2H，t，J＝7.2Hz)，3.57(2H，t，J＝7.2Hz)，3.70(3H，s)，6.59-6.73(3H，m)，6.92(1H，d，J＝15.9Hz)，7.63(1H，d，J＝15.9Hz)，8.06-8.13(1H，m)，8.80-8.83(2H，m)，9.06(1H，s)制备实施例35化合物51 性状非晶形1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(3H，s)，3.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.73(3H，s)，6.64(1H，dd，J＝8.1，＝2.1Hz)，6.72(1H，d，J＝2.1Hz)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95-7.17(1H，m)，7.41(1H，d，J＝15.7Hz)，7.52-7.82(1H，m)，8.17(1H，m)，8.59-8.61(1H，m)，8.85(1H，m)制备实施例36化合物54 性状非晶形1H-NMR(CDCl3)δ2.29(6H，s)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，3.58-3.68(2H，m)，4.80(2H，s)，5.88(1H，m)，6.41(1H，d，J＝15.7Hz)，6.89(2H，s)，7.29-7.51(6H，m)，7.62(1H，d，J＝15.7Hz)，7.74-7.77(1H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，8.71(1H，d，J＝1.9Hz)
制备实施例37化合物55 性状mp 113-114℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(CDCl3)δ2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，3.66(2H，td，J＝6.8，6.8Hz)，3.87(6H，s)，5.73(1H，br)，6.39(1H，d，J＝15.6Hz)，6.74-6.86(3H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.6，4.9Hz)，7.62(1H，d，J＝15.6Hz)，7.77(1H，ddd，J＝7.6，2.2，1.7Hz)，8.56(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.72(1H，d，J＝2.2Hz)制备实施例38化合物61 性状mp 157-158℃(乙醇-乙酸乙酯)1H-NMR(CDCl3)δ2.84(2H，t，J＝7Hz)，3.64(2H，td，J＝7，6Hz)，5.01(2H，s)，5.67(1H，br)，6.38(1H，d，J＝16Hz)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.29-7.45(6H，m)，7.61(1H，d，J＝16Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，8.56(1H，dd，J＝5，2Hz)，8.72(1H，d，J＝2Hz)制备实施例39化合物62
性状非晶形1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ1.89(3H，d，J＝1Hz)，2.80(2H，t，J＝7Hz)，2.95(3H，s)，3.59(2H，t，J＝7Hz)，3.70(3H，s)，3.72(3H，s)，6.26(1H，br s)，6.72(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.79(1H，d，J＝2Hz)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.68-7.70(1H，m)，8.44-8.45(1H，m)，8.49-8.50(1H，m)制备实施例40化合物63 性状油状1H-NMR(CDCl3)δ2.05(3H，d，J＝1Hz)，2.86(2H，t，J＝7Hz)，3.63(2H，td，J＝7，6Hz)，3.87(6H，s)，6.12(1H，t，J＝6Hz)，6.75-6.86(3H，m)，7.25-7.34(2H，m)，7.59-7.63(1H，m)，8.49-8.54(2H，m)制备实施例41通过本领域标准方法，将得自制备实施例24的化合物(化合物36)进行酸解，得到化合物66。
化合物66 性状mp 152-155℃(甲醇)
1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.75(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，3.66(2H，t，J＝7.1Hz)，3.73(6H，s)，6.64(2H，s)，6.98(1H，d，J＝15.6Hz)，7.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.34-7.40(1H，m)，7.92-7.96(1H，m)，8.49-8.51(1H，m)，8.72(1H，br s)制备实施例42(Z)-N-(3-甲氧基苯乙基)-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物69)的合成 将含有528mg 60％氢化钠、2.20g二甲基磷酰乙酸甲酯和100ml四氢呋喃的混合物在室温下搅拌1小时，然后在冰上搅拌的同时加入2.01g 3-苯并吡啶，所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾入到冰浴中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后经硫酸镁干燥。经真空蒸发除去溶剂后，将4.40g氢氧化钠、22ml水和22ml甲醇加入到残余物中，将混合物在室温下搅拌5小时。反应溶液用盐酸/甲醇酸化，并减压浓缩。沉淀的无机盐用乙醇-乙酸乙酯洗涤并过滤除去。滤液浓缩后，残余物重结晶，得到初凝晶的1.00g(35％)(Z)-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酸盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)δ6.74(1H，s)，7.35-7.52(5H，m)，8.09-8.16(1H，m)，8.43-8.49(1H，m)，8.73-8.90(2H，m)从母液中还得到为次级凝晶的0.40g(14％)(E)-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酸盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD)δ6.73(1H，s)，7.27-7.50(5H，m)，8.05-8.15(1H，m)，8.49-8.57(1H，m)，8.78-8.91(2H，m)用1.00g(Z)-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酸盐酸盐和0.60g 3-甲氧基苯乙胺作为原料，采用制备实施例3的方法，得到1.33g(98％)标题化合物。
性状油状1H-NMR(CDCl3)δ2.66(2H，t，J＝7Hz)，3.41-3.51(2H，m)，3.79(3H，s)，5.50-5.68(1H，m)，6.34(1H，s)，6.64-6.68(2H，m)，6.73-6.79(1H，m)，7.18-7.35(7H，m)，7.52-7.58(1H，m)，8.45-8.46(1H，m)，8.57-8.60(1H，m)制备实施例43(E)-N-(2-甲氧基苯乙基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物72)的合成 将298mg反-3-(3-吡啶基)丙烯酸和324mg N，N’-羰基二咪唑溶于10ml二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌1小时。然后，在室温下加入302mg 2-甲氧基苯乙胺，将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并经硫酸镁干燥。溶剂经蒸发除去，得到504mg(89％)标题化合物。
性状油状1H-NMR(CDCl3)δ2.91(2H，t，J＝7Hz)，3.59-3.68(2H，m)，3.84(3H，s)，6.14-6.34(1H，m)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，6.83-7.31(5H，m)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，7.72-7.78(1H，m)，8.51-8.54(1H，m)，8.69-8.70(1H，m)制备实施例44-47制备实施例44化合物73 性状mp 192-199℃(乙醇-甲醇)
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.75(2H，t，J＝7Hz)，2.99(3H，s)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，3.74(3H，s)，6.60(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.77(1H，m)，6.89(1H，br s)，7.17(1H，d，J＝16Hz)，7.38(1H，d，J＝16Hz)，7.73(1H，dd，J＝8，5Hz)，8.39(1H，d，J＝8Hz)，8.66(1H，dd，J＝5，1Hz)，8.95(1H，s)制备实施例45化合物76 性状mp 203-205℃(甲醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，3.27-3.39(2H，m)，3.66(3H，s)，6.31(1H，dd，J＝8.2，2.5Hz)，6.39(1H，d，J＝2.5Hz)，6.72(1H，d，J＝15.8Hz)，6.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40-7.48(1H，m)，7.45(1H，d，J＝15.8Hz)，7.94-8.00(1H，m)，8.18-8.24(1H，br)，8.53-8.56(1H，m)，8.75(1H，d，J＝1.9Hz)，9.43(1H，s)制备实施例46化合物77 性状mp 82.5-84.5℃(乙酸乙酯)1H-NMR(CDCl3)δ2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.62-3.72(2H，m)，4.51-4.55(2H，m)，5.28(1H，dd，J＝10.5，1.5Hz)，5.41(1H，dd，J＝17.3，1.5Hz)，5.72-5.80(1H，br)，6.04(1H，ddd，J＝17.3，10.5，5.3Hz)，6.39(1H，d，J＝15.7Hz)，6.78-6.84(3H，m)，7.19-7.33(2H，m)，7.61(1H，d，J＝15.7Hz)，7.73-7.80(1H，m)，8.53-8.57(1H，m)，8.71(1H，d，J＝1.7Hz)
制备实施例47化合物78 性状油状1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.25(3H，s)，2.80-2.88(2H，m)，2.93(3H，s)，3.64-3.72(2H，m)，6.71-7.15(8H，m)，7.19-7.28(1H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.37(1H，d，J＝15.2Hz)，7.94-7.99(1H，m)，8.49-8.53(1H，m)，8.73-8.74(1H，m)制备实施例48(E)-N-(3-苄氧基苯乙基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物82)的合成 将2.37mg三乙胺和0.84ml新戊酰氯依次加入到在冰上搅拌的1.02g反-3-(3-吡啶基)丙烯酸的50ml二氯甲烷溶液中，然后将溶液搅拌15分钟。然后在相同温度下，向其中加入1.59g 3-苄氧基苯乙胺盐酸盐，将所得混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂后，残余物用二氯甲烷-己烷重结晶，得到1.70g(79％)标题化合物。
性状mp 115-116℃(二氯甲烷-己烷)1H-NMR(CDCl3)δ2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.46-3.71(2H，m)，5.06(2H，s)，5.73(1H，m)，6.37(1H，d，J＝15.7Hz)，6.81-6.89(3H，m)，7.21-7.46(7H，m)，7.61(1H，d，J＝15.7Hz)，7.73-7.79(1H，m)，8.56(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，8.72(1H，d，J＝1.9Hz)
制备实施例49(E)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物84)的合成 将含有326mg反-3-(3-吡啶基)丙烯酸甲酯、390mg 3，4-二甲氧基-N-甲基苯乙胺、80mg 60％氢化钠和2ml二甘醇二甲基醚的混合物在室温下搅拌24小时。将水加入到所述反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后经硫酸镁干燥。溶剂经真空蒸发除去，所得残余物用硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，然后重结晶，得到278mg(43％)标题化合物。
性状mp 84-86℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ2.78(2H，t，J＝7.2Hz)，3.00(3H，s)，3.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.69(3H，s)，3.74(3H，s)，6.72-6.75(1H，m)，6.81-6.83(2H，m)，6.95(1H，d，J＝15.6Hz)，7.31-7.36(2H，m)，7.87-7.90(1H，m)，8.48-8.50(1H，m)，8.69-8.70(1H，m)制备实施例50[3-[2[(E)-3-(3-吡啶基)丙烯酰氨基]乙基]苯氧基]乙酸甲酯(化合物94)的合成 (1)(E)-N-(3-羟基苯乙基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺的合成将584mg三乙胺和148ml新戊酰氯依次加入到在冰上搅拌的含有179mg反-3-(3-吡啶基)丙烯酸和4.8L二氯甲烷的溶液中，所述溶液搅拌15分钟。然后在相同温度下加入263g 3-羟基苯乙胺氢溴酸盐，所得混合物搅拌2小时。溶剂经真空蒸发除去，将水加入到残余物中。将沉淀的晶体过滤并用水洗涤。用乙醇重结晶，得到251.4g(78％)标题化合物。
性状mp 163.0-164.5℃(乙醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.70(2H，t，J＝7Hz)，3.40(2H，td，J＝7，5Hz)，6.59-6.66(3H，m)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，7.04-7.12(1H，m)，7.39-7.45(1H，m)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.94-7.98(1H，m)，8.24(1H，t，J＝5Hz)，8.52-8.56(1H，m)，8.73-8.74(1H，m)，9.25(1H，s)(2)将得自(1)的1.07g(4.0mmol)(E)-N-(3-羟基苯乙基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺和0.52g(4.8mmol)氯乙酸甲酯溶于12ml二甲基甲酰胺中，加入1.66g(12mmol)碳酸钾，所得混合物在60℃下搅拌8小时。静置冷却后，将乙酸乙酯加入到所述反应混合物中，滤出不溶物质，滤液用水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂后，残余物重结晶，得到0.83g(61％)标题化合物。
性状mp 102-104℃(乙酸乙酯)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.78(2H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，td，J＝7，6Hz)，3.71(3H，s)，4.79(2H，s)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.76-6.88(3H，m)，7.23(1H，t，J＝8Hz)，7.44-7.51(1H，m)，7.47(1H，d，J＝16Hz)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，8.27(1H，t，J＝6Hz)，8.57(1H，dd，J＝5，1Hz)，8.77(1H，d，J＝2Hz)制备实施例51采用制备实施例50的方法得到化合物105。
化合物105 性状mp 105-107℃(乙酸乙酯)
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.85(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，4.66(2H，s)，6.30-6.40(1H，br)，6.49(1H，d，J＝15.7Hz)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)，6.81-6.89(2H，m)，7.27-7.34(1H，m)，7.65(1H，d，J＝15.7Hz)，7.74-7.80(1H，m)，8.52-8.56(1H，m)，8.68-8.69(1H，m)制备实施例52(E)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-硫代丙烯酰胺盐酸盐(化合物135)的合成 将1.63g得自制备实施例49的(E)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺、1.03g Lawesson试剂和10ml二甲苯的混合物回流加热2小时。减压蒸发除去溶剂后，所得残余物用硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到为1.66g(97％)油状物的(E)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-硫代丙烯酰胺。然后，通过加入氯化氢-甲醇，将该产物转变为它的盐酸盐，然后用乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂进行重结晶，得到1.68g(89％)标题化合物。
性状mp 167-169℃(乙酸乙酯-甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.79(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(3H，s)，3.67-3.74(2H，m)，3.67(3H，s)，3.72(3H，s)，6.70-6.83(3H，m)，7.15(1H，d，J＝15.1Hz)，7.37(1H，d，J＝15.1Hz)，7.66-7.73(1H，m)，8.33-8.37(1H，m)，8.63-8.66(1H，m)，8.93(1H，br s)制备实施例53采用制备实施例52的方法，得到化合物136。
化合物136 性状mp 182-187℃(甲醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88-2.95(2H，m)，3.72(3H，s)，3.75(3H，s)，3.81-3.92(2H，m)，6.76-6.91(3H，m)，7.44(1H，d，J＝15.6Hz)，7.77(1H，d，J＝15.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.2，5.4Hz)，8.58(1H，d，J＝8.2Hz)，8.82(1H，d，J＝5.4Hz)，9.08(1H，br s)，10.62(1H，t，J＝5.2Hz)制备实施例54-61用得自制备实施例49的(E)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺作为原料，用无机酸或有机酸处理，得到化合物140至化合物147。
制备实施例54化合物140 性状mp 165-170℃(异丙醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.78(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(3H，s)，3.66(3H，s)，3.66-3.72(2H，m)，3.72(3H，s)，6.70-6.84(3H，m)，7.08(1H，d，J＝14.8Hz)，7.36(1H，d，J＝14.8Hz)，7.53-7.60(1H，m)，8.17-8.22(1H，m)，8.57-8.60(1H，m)，8.84(1H，s)
制备实施例55化合物141 性状mp 201-205℃(乙醚-甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.78(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(3H，s)，3.66(3H，s)，3.66-3.72(2H，m)，3.72(3H，s)，6.70-6.82(3H，m)，7.11(1H，d，J＝15.6Hz)，7.37(1H，d，J＝15.6Hz)，7.60-7.67(1H，m)，8.26-8.31(1H，m)，8.61-8.65(1H，m)，8.88(1H，s)制备实施例56化合物142 性状mp 138℃(乙醚-甲醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.78(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(3H，s)，3.66(3H，s)，3.66-3.72(2H，m)，3.72(3H，s)，6.71-6.81(3H，m)，7.07-7.16(1H，m)，7.33-7.41(1H，m)，7.63-7.71(1H，m)，8.29-8.34(1H，m)，8.62-8.66(1H，m)，8.88(1H，s)制备实施例57化合物143 性状mp 152℃(乙醚-甲醇)
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.78(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，3.63-3.71(2H，m)，3.67(3H，s)，3.72(3H，s)，6.70-6.84(3H，m)，6.96-7.04(1H，m)，7.20-7.40(2H，m)，7.93-7.98(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.72(1H，s)制备实施例58化合物144 性状非晶形1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.44(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(3H，s)，3.67(3H，s)，3.66-3.72(2H，m)，3.72(3H，s)，6.71-6.84(3H，m)，7.09(1H，d，J＝15.2Hz)，7.36(1H，d，J＝15.2Hz)，7.58-7.66(1H，m)，8.23-8.28(1H，m)，8.60-8.63(1H，m)，8.85(1H，s)制备实施例59化合物145 性状mp 129.5-131.5℃(丙酮)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.71-2.82(6H，m)，2.99(3H，s)，3.63-3.71(2H，m)，3.67(3H，s)，3.72(3H，s)，6.70-6.76(1H，m)，6.79-6.84(2H，m)，6.95-7.04(1H，m)，7.29-7.40(2H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.72(1H，s)
制备实施例60化合物146 性状mp 128.5-130℃(乙醇)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.78(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，3.67(3H，s)，3.67(2H，t，J＝7.1Hz)，3.72(3H，s)，6.63(2H，s)，6.70-6.76(1H，m)，6.80-6.85(2H，m)，6.95-7.04(1H，m)，7.29-7.39(2H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.72(1H，s)制备实施例61化合物147 性状mp 104-106℃(丙酮)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.43(4H，s)，2.78(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，3.63-3.72(2H，m)，3.67(3H，s)，3.72(3H，s)，6.70-6.85(3H，m)，6.95-7.04(1H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.73(1H，s)制备实施例62和63采用制备实施例3的方法，得到化合物153和化合物154。
制备实施例62化合物153 性状mp 172-172℃(甲醇-乙醚)
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.79(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(3H，s)，3.66-3.72(8H，m)，6.70-6.83(3H，m)，7.30-7.50(3H，m)，7.72-7.76(1H，m)，7.94-8.02(1H，m)，8.61-8.64(1H，m)制备实施例63化合物154 性状mp 192-195℃(甲醇-乙醚)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.78(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(3H，s)，3.65-3.71(8H，m)，6.69-6.80(3H，m)，7.29(2H，m)，7.86-7.90(2H，m)，8.70-8.73(2H，m)制备实施例64(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物155)的合成 将250ml乙醚和100ml氯仿加入到14.65g(81mmol)3’，4’-二甲氧基苯乙酮中，所述混合物在冰上冷却搅拌。将4.1ml溴溶于22ml氯仿中，在1小时内滴加到所述反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物1小时后，反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，然后用真空蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝30∶1)，得到14.90g(71％)2-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮。
1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，4.41(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝2Hz)，7.62(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)将133ml 40％甲胺水溶液加入到200ml异丙醇中，在冰上冷却搅拌。将8.47g(33mmol)2-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮溶于10ml异丙醇和10ml二氯甲烷中，所得溶液在1小时内滴加到上述反应混合物中。滴加完成后，所得混合物在冰上冷却搅拌15分钟。在室温下通过真空蒸发除去反应混合物的溶剂，所得沉淀的晶体进行过滤，得到6.36g(67％)1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲氨基)乙酮氢溴酸盐。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4)δ2.81(3H，s)，3.96(3H，s)，3.98(3H，s)，4.60(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝2Hz)，7.64(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)将50ml二氯甲烷和2.69ml(19.30mmol)三乙胺依次加入到1.44g(9.65mmol)反-3-(3-吡啶基)丙烯酸中，搅拌10分钟。然后，加入1.18ml(9.65mmol)新戊酰氯，将溶液搅拌13分钟。将2.79mg(9.65mmol)1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲氨基)乙酮氢溴酸盐溶于含有4ml二氯甲烷和1.34ml(9.65mmol)三乙胺的溶液中，所得溶液加入到所述反应混合物中，并在室温下搅拌30分钟。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机相经硫酸镁干燥，然后经减压蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到粗产物。粗产物用二氯甲烷/甲醇/己烷重结晶，得到1.84g(5.41mmol，56％)标题化合物。
性状mp 193-194℃(二氯甲烷/甲醇/己烷)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ2.95(3H，s)，3.83(3H，s)，3.87(3H，s)，4.97(2H，br)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，br)，7.34(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.48(1H，d，J＝15Hz)，7.51(1H，d，J＝2Hz)，7.65(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，8.01(1H，m)，8.49-8.52(1H，m)，8.79(1H，m)制备实施例65(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙基]-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物156)的合成
将3ml乙酸加入到165mg(0.5mmol)(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺中，在-20℃静置。当乙酸固化后，在冰浴冷却中，加入0.62ml(10mmol)50％羟胺水溶液，让混合物在相同温度下反应。当混合物升温到室温后，反应再进行22小时，加入10ml水和10ml乙酸乙酯，混合物用10ml乙酸乙酯萃取3次。有机相依次用40ml水和40ml饱和盐水洗涤，然后经10g无水硫酸镁干燥。然后除去所述干燥剂，浓缩滤液。如此得到的无水产物用柱色谱纯化(使用20g硅胶，洗脱液二氯甲烷∶甲醇＝100∶3.5)。纯化后，残余物用5ml乙酸乙酯和15ml正己烷重结晶，得到91mg(得率51％)标题化合物。
性状mp 172-173℃(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ11.2(1H，brs)，8.78-8.88(1H，d)，8.50-8.53(1H，dd，J1＝1.4Hz，J2＝5.4Hz)，8.00-8.04(1H，d，J＝1.88Hz)，7.42-7.50(1H，d)，7.33-7.40(1H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.18，7.19(1H，d，4.4Hz)，6.89-6.93(1H，d)，4.82(2H，s)，3.75(3H，s)，3.72(3H，s)，2.91(3H，s)制备实施例66(E)-N-[2-羟基-2-(3-甲氧基-4-羟苯基)乙基]-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物158)的合成 将0.70ml新戊酰氯加入到含有805mg反-3-(3-吡啶基)丙烯酸的10ml二甲基甲酰胺溶液和0.83ml三乙胺中，在室温下搅拌10分钟。然后加入含有1.26g盐酸间甲肾上腺素和1.66ml三乙胺的10ml二甲基甲酰胺溶液，将所得混合物在室温下搅拌1小时。向所述反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到1.41g(80％)标题化合物。
性状非晶形1H-NMR(DMSO-d6，150℃)δ3.00(3H，s)，3.47-3.70(2H，m)，3.76(3H，s)，4.66-4.91(2H，m)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.93(1H，d，J＝1.8Hz)，7.00(1H，d，J＝15.6Hz)，7.25-7.42(1H，m)，7.34(1H，d，J＝15.6Hz)，7.79-8.02(2H，m)，8.49(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.71(1H，d，J＝2.2Hz)制备实施例67(E)-N-甲基-N-(3-甲氧基-4-羟基苯甲酰甲基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物162)的合成 在氩气氛下，将468mg(2mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌加入到含有656mg(E)-N-[2-羟基-2-(3-甲氧基-4-羟苯基)乙基]-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺的12ml二噁烷溶液中，在室温下搅拌2小时。滤出沉淀的晶体，然后减压蒸发除去溶剂。残余物用柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，然后真空干燥，得到362mg(56％)标题化合物。
性状非晶形1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ3.13(3H，brs)，3.88(3H，s)，4.97(2H，brs)，6.87-6.99(1H，m)，7.04-7.62(5H，m)，7.93-8.17(1H，m)，8.43-8.64(1H，m)，8.70-8.95(1H，m)，9.59(1H，brs)制备实施例68采用制备实施例64的方法，得到化合物163。
化合物163 性状固体1H-NMR(CDCl3)δ3.97(3H，s)，3.98(3H，s)，4.88(2H，d，J＝4.2Hz)，6.66(1H，d，J＝15.7Hz)，6.90(1H，brs)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，d，J＝15.9Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，7.83-7.85(1H，m)，8.59(1H，dd，J＝4.8，1.4Hz)，8.78(1H，d，J＝1.8Hz)制备实施例69(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺(化合物164)的合成 将1.42g(8mmol)反-3，4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯加入到0.62g(8.8mmol)甲硫醇钠的20ml甲醇溶液中，在室温下搅拌5分钟。然后，加入0.46ml乙酸，所得溶液再搅拌5分钟。减压浓缩甲醇至一半后，加入水，然后混合物用二氯甲烷萃取。收集有机相，用水洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，分离所得残余物，用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到1.24g(60％)2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)硝基乙烷。
在氩气氛下，将含有1.22g(4.8mmol)2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)硝基乙烷的20ml四氢呋喃溶液滴加到在冰上搅拌的含有0.47g氢化锂铝的10ml四氢呋喃溶液中。在室温下搅拌30分钟后，将0.47ml水、0.47g 15％氢氧化钠水溶液和1.14ml水依次滴加到在冰上搅拌的所述反应混合物中。加入少量碳酸钾，所得混合物搅拌几分钟。然后，滤出无机盐，用四氢呋喃洗涤。滤液真空浓缩，然后干燥，得到为0.98g粗制油状物的2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙胺。
将0.69ml氰基磷酸二乙酯和1.17ml三乙胺依次加入到在冰上冷却的含有为粗制油状物的0.96g 2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙胺和0.63g(4.2mmol)反-3-(3-吡啶基)丙烯酸的10ml二甲基甲酰胺溶液中，所得溶液在冰冷却的同时搅拌10分钟。将碳酸氢钠水溶液加入到所述反应溶液中，然后溶液用乙酸乙酯萃取。收集有机相，用水和饱和盐水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。真空蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶氯仿∶乙醇＝8∶2∶1)，得到788mg(47％)标题化合物。
性状非晶形1H-NMR(CDCl3)δ2.00(3H，s)，3.64-3.99(3H，m)，3.87(3H，s)，3.88(3H，s)，6.06-6.30(1H，m)，6.43(1H，d，J＝15.8Hz)，6.74-6.97(3H，m)，7.29(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.61(1H，d，J＝15.8Hz)，7.70-7.86(1H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.69(1H，d，J＝2.0Hz)制备实施例70(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N-甲基-3-(3-吡啶基)-2-硫代丙烯酰胺(化合物165)的合成 将300mg Lawesson试剂和20ml无水甲苯加入到390mg得自制备实施例64的化合物中，将混合物在氩气氛下回流。4小时后，加入30ml乙酸乙酯和30ml水，由此分离乙酸乙酯相，然后再用20ml乙酸乙酯从水相中萃取两次。合并乙酸乙酯相，依次用50ml水和50ml饱和盐水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。经蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝1000∶15)，得到61mg(14％)标题化合物。
性状固体1H-NMR(DMSO-d6)δ3.53(3H，s)，3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，5.60(2H，s)，6.93(1H，d，J＝15Hz)，7.35(1H，d，J＝15Hz)，7.55(1H，d，J＝1.9Hz)，7.63-7.82(1H，m)，7.78-7.87(1H，m)，8.49-8.67(3H，m)，8.80(1H，d，J＝2.0Hz)实施例 对磷酸二酯酶IV的抑制作用用U-937细胞作为来源，分离磷酸二酯酶IV(Torphy，T.J.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，263，1195-1205(1992))。用[3H]cAMP和cAMP(1μM)作为底物/示踪物，在30℃温育30分钟。用液体闪烁测定[3H]5’-AMP。抑制活性用实验物质相对于没有实验物质的对照组的抑制率表示，并且根据以下公式计算抑制活性(％)＝100×(对照组值-添加了实验物质的组值)/对照组值。
所有实验重复两次。结果示于表1。
表1
本文引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用全部结合到本文中。
工业应用性按照本发明，可以提供含有吡啶丙烯酰胺衍生物作为活性组分的磷酸二酯酶IV抑制剂。
权利要求
1.一种磷酸二酯酶IV抑制剂，所述抑制剂包含作为活性组分的由下式(I)表示的吡啶丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐 其中Ar1代表取代或未取代的吡啶基；Ar2代表取代苯基，所述取代苯基被至少1-3个选自C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、芳烷氧基和芳氧基的取代基取代；R1代表氢原子、C1-6烷基或芳基；R2代表氢原子、C1-6烷基、氰基或C1-6烷氧基-羰基；R3代表氢原子或任选取代的C1-6烷基；X代表氧原子或硫原子；A和B彼此相同或不同，且各自独立代表氢原子、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，或者A和B一起代表氧代基、硫代基、由下式表示的基团＝N-Y其中Y代表二-(C1-6烷基)氨基、羟基、芳烷氧基或C1-6烷氧基，或由下式表示的基团-Z1-M-Z2-其中Z1和Z2彼此相同或不同，且各自独立代表氧原子、硫原子或任选被一个C1-6烷基取代的亚氨基；M代表具有2-4个链原子的亚烷基或1，2-亚苯基，或者A可以为羟基，B可以为1-C1-6烷基-咪唑-2-基；且n代表1-3的整数。
2.权利要求1的磷酸二酯酶IV抑制剂，其中在式(I)中，Ar1代表取代或未取代的吡啶基；Ar2代表取代苯基，所述取代苯基被至少1-3个选自C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、芳烷氧基和芳氧基的取代基取代；R1代表氢原子、C1-6烷基或芳基；R2代表氢原子、甲基、氰基或C1-6烷氧基-羰基；R3代表氢原子或任选取代的C1-3烷基；X代表氧原子或硫原子；A和B各自独立代表氢原子，或者A和B一起代表氧代基；条件是当A和B各自独立代表氢原子时，则n代表1或2，而当A和B一起代表氧代基时，则n代表2。
3.权利要求2的磷酸二酯酶IV抑制剂，其中在式(I)中，Ar2代表被1-3个C1-6烷氧基取代的取代苯基，R3代表C1-3烷基。
4.权利要求1的磷酸二酯酶IV抑制剂，其中在式(I)中，由Ar2代表的取代苯基进一步被至少一个选自以下的基团取代卤原子、羟基、任选取代的氨基、取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷基、芳基、C1-6烷硫基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨磺酰基和-O-CO-R4基团，其中R4代表C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基或任选取代的氨基。
5.权利要求1的磷酸二酯酶IV抑制剂，所述抑制剂是用于选自以下的磷酸二酯酶IV相关疾病的预防药或治疗药支气管哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎、类风湿性关节炎、膝关节病、败血症、溃疡性结肠炎、躁狂抑郁性精神病、精神分裂症和局限性回肠炎。
全文摘要
一种磷酸二酯酶IV抑制剂，所述抑制剂包含作为活性组分的由下式(I)表示的吡啶丙烯酰胺衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐，(其中Ar
文档编号A61P27/16GK1655783SQ0381223
公开日2005年8月17日 申请日期2003年4月2日 优先权日2002年4月2日
发明者服部智久, 佐佐木俊信, 长谷川贺洋, 小幡友弘 申请人:株式会社津村