专利名称：用于超声波治疗结缔组织的方法和仪器的制作方法
相关申请的交叉参考本申请要求2002年4月24日向美国专利商标局所提交的标题为“Method and Apparatus for Connective Tissue Treatment(治疗结缔组织的适用方法和仪器)”的U.S.Serial No.10/131,784的优先权。
背景技术：
1.发明领域本发明涉及用于利用超声波治疗结缔组织和/或促进组织内血管化的方法和仪器。更具体而言，本发明涉及用于利用超声波刺激结缔组织的生长或愈合，或治疗和/或预防结缔组织的病理，或促进缺血性或移植组织内血管化的方法和仪器。
2.相关领域描述超声波在治疗和评估骨损伤方面的用途是已知的。在邻近骨损伤的合适外部位置施用具有合适参数，例如频率、脉冲重复和振幅的超声波脉冲，并持续适当时间的方法已被确定可以促进例如骨裂和骨折的自然愈合。
Duarte的美国专利No.4,530,360描述了可通过被置于骨损伤邻近位置处皮肤上的操作表面施用超声波脉冲的基础无侵害性治疗技术和仪器。为了在治疗期间施用超声波脉冲，操作者必须用手将声极固定在合适位置直至治疗完成。
Duarte的专利和Winder等人的美国专利No.5,520,612描述了产生超声波的RF信号范围、超声波功率密度水平、每一超声波脉冲的持续时间范围，以及超声波脉冲的频率范围。
Talish等人的美国专利No.5,003,965涉及一种超声波身体治疗系统，该系统具有通过铠装光导纤维线与一个遥控单元相连的身体-声极单元。控制超声波脉冲持续时间和脉冲重复频率的信号由远离身体-声极单元的遥控单元产生。Talish等人也描述了一种装配固定装置，用于将身体-声极单元附着在患者身上，使操作表面邻近患者皮肤。
虽然上述专利描述的系统均涉及用于超声波治疗硬和软组织损伤和缺损的治疗方法和仪器，仍然需要人体工程学构造的信号发生器和转换器，用于治疗软骨和/或骨软骨损伤和/或缺损，和/或用于治疗软骨/关节变性病，如骨关节炎(OA)。此外，还需要可使软骨和/或骨软骨损伤和/或缺损的治疗，和/或软骨/关节变性病，如骨关节炎的治疗获得最佳效果的仪器。
软骨和/或骨软骨损伤和/或缺损和/或关节变性病，如骨关节炎，典型地包括对衬垫关节骨的软骨(关节软骨)的损伤，所述关节骨如膝、肘、肩和踝的骨。骨软骨损伤可通过软骨和/或骨软骨钻孔使血液流经该部位而得以治疗。软骨钻孔的目的是刺激作为愈合过程的一部分的软骨再生。不过，获得的不透明软骨或纤维软骨在生物力学上劣于关节软骨，不具有可比较的蛋白聚糖含量，并且可能主要由一薄层杂乱的胶原蛋白组成。此外，已观察到新组织通常随时间出现变性情况，需实施额外的重构性外科治疗。
其它治疗方法包括将非承重软骨移植至受损和/或缺损位点；诱导该受损和/或缺损位点骨折；放置碳纤维基质诱导软骨形成；自体软骨细胞移植(ACI)。ACI需从机体取出可使透明样软骨再生的软骨细胞，对其进行数周的培养。培养期间，细胞数量增加了原始组织样本细胞数量的大约15倍。随后通过关节切开术移植该培养细胞。从患者胫骨取出一小片骨膜，即覆盖于骨上的外壳。随后在缺损上方缝合该骨膜，为培养细胞提供保护性覆盖层。将培养细胞注射在骨膜下并进入缺损处，培养细胞将在那里持续增殖并生成耐久的修复组织。不过，由于ACI在将软骨细胞移植给患者之前需对其进行培养，从而延长了愈合时间。
因此，进一步需要可刺激软骨再生，生成修复组织，即纤维软骨或透明样软骨的方法和仪器，且修复组织在力学特性上相当于关节软骨。也需要在力学特性上通常优于利用上述常规技术所生成修复组织的修复组织。此外，还需要可刺激软骨再生，并使再生软骨不随时间变性，因而也无需实施额外治疗或重构性外科手术的仪器。进一步需要可刺激软骨再生并显著缩短愈合时间的仪器。
对关节变性病，诸如骨关节炎的治疗而言，最初采用的是症状缓解药物、采用非甾体类抗炎药(NSAID’s)物理疗法、支撑、减重和/或减少活动的某些组合方法。不过，虽然这些方法可能控制住症状，却不能有效解决对结缔组织，诸如软骨的潜在损害。再者，所施用药物在某些患者体内可能引起严重副作用，可致其住院并在某些病例中导致死亡。据报道在美国每年估计有20,000OA患者死于与施用NSAID相关的胃肠并发症。如果在上述治疗后仍保持症状，通常采用更具有侵害性的治疗方法，如注射粘弹性物质、关节内窥镜手术或全关节替换。仍然需要可治疗并修复结缔组织损伤，如软骨损伤，而并非单纯控制骨关节炎症状，并且不具有与目前药物疗法相关的副作用和/或耐药性难题的其它方法和仪器。
不过，软骨的损伤和病理并不是需较长愈合时间治疗的结缔组织的唯一状况。当韧带与腱断裂时，患者感到疼痛和关节或肌肉的松弛。目前外科医生可采用的修复方案是采用自体移植或同种异体移植组织取代或重构受损组织、利用装置增大撕裂表面，或利用诸如缝合线或锚形体的装置固定受损组织，或者单纯治疗诸如疼痛和炎症的症状，而不解决潜在问题。由于存在与外科手术相关的风险，无需涉及外科手术的治疗方案是理想的。另外，修复组织通常不如原始未受损组织有力，因此，可提高修复组织强度并缩短康复时间的方法也是理想的。涉及取代或重构组织的疗法的成功通常取决于机体使组织血管化的能力。血管化增加可促进愈合，使愈合速度加快，而血管化不充分则可导致组织坏死。因此，增加外科手术所修复组织中血管化的方法将有利的。
另外，在同种异体移植物或自体移植物置换中，移植物相继死亡，并随后由浸润细胞重新建群并重新塑型。这是一个漫长的过程，期间移植物丧失了强度，并处于再次断裂或受损的危险中。这导致了漫长的康复时间(例如，对前交叉韧带(ACL)重构而言至少需要6个月)。因此，通过刺激血管和组织向内生长以抑制移植物内的细胞死亡是理想的。该方法可使修复加快和加强，缩短康复时间，使患者更快地恢复全部功能。通常可能存在的一个难题是“骨管加宽”现象。骨/组织/韧带界面整合的改善将有助于避免“风档雨刷效应”，该效应被认为是骨管加宽机制。
例如，膝盖中半月板的修复也典型地需要外科手术方法。使半月板无血管“白区”中血管化增加是理想的结果，因为这样可刺激愈合。
如上所释，目前针对许多或大部分结缔组织损伤/病理的治疗方法或者是包括修复、重构、强化、固定和组织切除的外科手术操作，或者是采用可缓解疼痛和炎症的药物疗法。这些操作通常继之以(或结合)包括物理疗法在内的康复治疗，该物理疗法包括一系列伸展训练，可逐步提高修复组织的运动和负载范围。不过物理疗法麻烦、耗时且相对昂贵，可导致与患者依从性有关的难题。因此，在该领域内需要可加速愈合和增加血管化的方法，以帮助患者在家中使用，且无需占用每天的大量时间。
通常，通过一种往往被称为关节囊缝合术的操作，即修饰组织以诱导结缔组织(关节囊、腱、韧带)的胶原成分收缩，从而解决诸如关节松弛的问题是理想的。对胶原蛋白施用热能可使分子构型改变，导致皱缩。从而形成一种较短的结构和“较紧密”的关节。但热能也难免可能损害组织，导致细胞活力丧失、血液供给丧失并降低该结构的力学完整性。组织皱缩操作因而存在由于缓慢愈合致使生物力学完整性降低和长康复时间所带来的困难。从而导致‘已修饰’组织在愈合并重建正常生物力学强度之前收回拉伸，进而损失皱缩操作的益处。该损害是一个重要缺点，制约了关节囊缝合术和相关组织皱缩操作的应用。较快的组织皱缩后修复可使上述困难程度最小化，并使该技术的适用性更广。
组织工程技术包括细胞在体外(机体外部)支架上生长，从而获得修复机体内组织所需的移植物。该方法的缺点之一是不可能生长出具有体外血管供应的组织工程材料(埋入物、移植物或器官)。当组织工程材料被置入机体中，并采用超声波刺激时，功能血管受刺激后便由宿主自身的血液供给开始生长进入该组织工程材料中。这是该移植材料形成血管的一种方式，可保持该移植材料的功能和活力。因此还需要可使上述组织工程材料形成血管的方法和仪器。
发明概述本发明的方法和仪器解决了与上述常规疗法相关的许多难题。一种实施方案中，本发明涉及通过对受影响的结缔组织施用无侵害性、低强度超声波，刺激有此需要的哺乳动物体内结缔组织的生长或愈合、或治疗其病理的方法，其中超声波的频率和持续时间足以刺激结缔组织的生长、愈合或修复。
另一种实施方案中，本发明涉及通过对受影响的组织施用无侵害性、低强度超声波，使有此需要的哺乳动物体内缺血性或移植组织(不局限于结缔组织)中血管化增加的方法，其中超声波的频率和持续时间足以刺激缺血性或移植组织中的血管化增加。
另一种实施方案中，本发明涉及实施上述治疗方法所适用的仪器。该仪器包括一个定位组件，适于将一个或多个转换器固定为多种构型。随后将该定位组件固定在需要治疗的组织附近，例如，位于膝盖、髋、踝、肩、肘或腕处，开动转换器以发射足以刺激愈合或修复，或增加血管化的超声波。进一步地，本发明也提供了具有一个定位组件的实施方案，该定位组件含有锁定结构，可于特定位置，即接受治疗的关节的关节骨处的锁定。该实施方案使患者不能移动四肢，例如，在治疗期间相对于胫骨移动股骨。
另一种实施方案中，本发明涉及用于将一个或多个超声波转换器对应于关节定位的仪器，用于将超声波治疗送达关节，该仪器具有适于覆盖至少一部分关节或相邻身体部位，并被固定在所覆盖部位固定位置上的覆盖构件，其中该覆盖构件包含一个或多个可容纳并固定一个或多个超声波转换器组件的容纳区，其中超声波转换器组件容纳或固定在与关节或相邻身体部位对应的一个或多个固定位置上。
由于本发明在促进愈合方面具有广泛适用性，此处所描述方法和仪器有助于治疗具有多种问题的患者，如创伤、组织不全、疼痛、手术后愈合、诸如骨关节炎的变性状况及其它问题。此外，本发明便于携带，无需延长治疗时间，其设计方便了使用并使超声波转换器定位，从而令患者更可能正确利用该技术并充分从中获益。
根据本发明，提供了用于将一个或多个超声波转换器对应于关节定位的仪器，用于将超声波疗法送达关节，该仪器包括可覆盖关节或相邻身体部位的至少一部分，并固定在所覆盖部位固定位置上的覆盖构件，其中该覆盖构件包含一个或多个可容纳并固定一个或多个超声波转换器组件的容纳区。
根据本发明，也提供了一种可刺激有此需要的哺乳动物体内结缔组织的生长或愈合，或治疗结缔组织病理的方法，包括利用可覆盖至少一部分关节或相邻身体部位，并被固定在所覆盖部位固定位置上的覆盖构件以覆盖至少一部分关节或相邻身体部位；并对受影响的结缔组织施用频率和持续时间足以刺激结缔组织生长、愈合或修复的无侵害性、低强度超声波；进一步具有下述特征，即覆盖构件包含一个或多个可容纳并固定一个或多个超声波转换器组件的容纳区。
附图简述下文参考附图描述了本发明的特定实施方案。描述如下
图1为佩戴一种实施方案的便携式超声波治疗仪的患者透视图，该便携式超声波治疗仪可实施本发明方法，具有一个主要操作单元或控制器和一个定位组件；图2A为图1所示便携式超声波治疗仪的定位组件的分解图；图2B为图1所示便携式超声波治疗仪的定位组件的下部后视图；图3为根据本发明一种实施方案的转换器组件的横截面图，该实施方案是对膝盖内结缔组织施用超声波，转换器组件与患者膝盖之间具有超声波传导凝胶；图4为一种实施方案的超声波转换器组件的一种电路实施方案方块图；图4A为该超声波转换器组件的另一种电路实施方案方块图；图5为第二种实施方案的便携式超声波治疗仪的透视图，图示了治疗肘部区域内结缔组织损伤或病理所用的主要操作单元控制器和定位组件；图6为第三种实施方案的便携式超声波治疗仪的透视图，图示了治疗肩部区域内结缔组织损伤或病理所用的主要操作单元控制器和定位组件；图7为第四种实施方案的便携式超声波治疗仪的透视图，图示了主要操作单元控制器和定位组件；图8为安置于患者踝部的图7所示便携式超声波治疗仪的透视图。
图9为第五种实施方案的便携式超声波治疗仪的透视图，图示了治疗膝盖区域内结缔组织损伤或病理所用的主要操作单元或控制器和定位组件；图10A为图9所示便携式超声波治疗仪的分解图10B为图9所示便携式超声波治疗仪的支座构件的透视图；图11A为根据本发明另一种实施方案的定位组件的侧视图；图11B为图11A所示定位组件的后透视图；图11C为图11A和11B所示定位组件的正视图；图12A为根据本发明另一种实施方案的定位组件的左透视图；图12B为图12A所示定位组件的右透视图；图12C为图12A和12B所示定位组件的展开透视图；图12D为图12A-12C所示定位组件的顶视图；图13A为根据本发明另一种实施方案的定位组件的左透视图；图13B为图13A所示定位组件的右透视图；图14所示为本发明一种实施方案的定位组件，适用于治疗肩部。图14A为可覆盖躯干的定位组件的示意图。图14B和14C为打开(14B)和关闭(14C)的转换器端口的特写示意图；图15A为本发明另一种实施方案的定位组件的示意图，其形式为可调节的肩部背带形。图15B和15C为打开(15B)和关闭(15C)的转换器端口的特写示意图；图16为本发明一种实施方案的定位组件的示意图，其中覆盖构件为鞋或运动鞋；图17A为在应用上与图16所示定位组件相似的另一种实施方案定位组件的示意图，其中覆盖构件具有弹性或可伸展。图17B为该转换器端口或部件的特写示意图；图18A为根据本发明一种实施方案的定位组件的示意图，该定位组件适用于对腕部或手部施用超声波。图18B为该转换器端口或部件的示意分解图；图19为根据本发明一种实施方案的定位组件的示意图，该定位组件适用于对肘部施用超声波。
图20A为未根据本发明治疗，3周后的绵羊腱移植物的显微照片；图20B为根据本发明经超声波治疗3周后绵羊腱移植物的显微照片；图21A为未根据本发明治疗，6周后的绵羊腱移植物的显微照片；图21B为根据本发明经超声波治疗6周后绵羊腱移植物的显微照片；
图21C为根据本发明经超声波治疗6周后绵羊腱移植物的关节内切片的显微照片；图21D为根据本发明经超声波治疗6周后绵羊腱移植物附近骨髓的显微照片；图22A为未经治疗12周后绵羊腱移植物的关节内切片的显微照片；图22B为根据本发明经超声波治疗12周后绵羊腱移植物的关节内切片的显微照片；图22C为未经治疗12周后绵羊腱移植物的显微照片；图22D为根据本发明经超声波治疗12周后绵羊腱移植物的显微照片。
图23A为患骨关节炎豚鼠体内经超声波治疗的膝盖关节来源组织的显微照片。
图23B为患骨关节炎豚鼠体内对照膝盖关节来源组织的显微照片。
图24所示为与对照相比，对经治疗组织中血管化(新血管生成)情况的组织学评分。
图25所示为与对照相比，经治疗组织中界面上的骨长入。
图26所示为与对照相比，经治疗组织的失败最大负荷。
图27所示为与对照相比，使移植物失败所需的能量。
图28所示为与对照相比，已修复组织的劲度。
图29A所示为未经手术(自然)的着生处。
图29B所示为超声波治疗后的修复。
图29C所示为对照修复组织。
图30所示为经治疗组织的血管供应情况。
图31所示为经治疗组织的组织结构。
图32所示为与未经治疗的组织相比，经治疗组织中的肉眼分级。
图33所示为与未经治疗的组织相比，经治疗组织中的细胞构成。
图34所示为与未经治疗的组织相比，经治疗组织中的血管供应情况。
图35A所示为对照缺损。
图35B所示为超声波治疗后的缺损。
具体实施方案的描述本发明的超声波治疗仪和方法包括无侵害性地利用低强度、超高频率声能(超声波)治疗结缔组织损伤、缺损或病理，或使缺血性或移植组织的血管化增加。应当认识到在治疗结缔组织的过程中，血管化增加将很可能导致并促进愈合，但该方法和仪器在增加血管化方面的用途并不局限于结缔组织的治疗，可延伸至已于体外生成的移植组织、器官或工程化组织的治疗。
如上所述，一种实施方案中，本发明涉及治疗结缔组织的损伤和病理，并刺激其愈合的仪器和方法。为加速愈合，可将该方法作为外科修复的辅助，或在某些情况中单独应用以治愈组织损伤，而无需外科手术(例如针对诸如骨关节炎、tendonosis(过度使用腱损伤)和腱炎的变性疾病)。本发明的仪器和方法尤其适用于治疗与关节相连的结缔组织，如位于手或足、腕、踝(跟腱)、膝盖(例如前交叉韧带、后交叉韧带、半月板股骨韧带、外侧或侧副韧带、四头肌腱、股薄肌腱、缝匠肌腱、半腱肌腱、腘肌腱、大收肌腱、内侧或外侧半月板)、肘(外侧、侧副或环状韧带)、髋、肩(例如冈上肌腱/转子套/盂缘)、背和颈处的结缔组织。
适合本发明疗法的条件或情况的非限制性实例包括诸如骨关节炎的变性疾病，韧带、腱、椎间盘和半月板损伤，韧带和腱病理、外科修复或修饰(包括修饰操作，诸如关节囊缝合术(皱缩)，和椎间盘皱缩操作(例如Idet操作)，和通过诱导血管供应(新血管长入)进入上述组织(此处指血流受限或缺乏足够血管供应的组织)，使该组织中血管化增加，以治疗缺血性组织(如心肌梗塞的心脏)的操作)。本发明也可用于增加移植组织/器官中的血管化，或增加进入离体生成的组织工程移植物中的血管化。
本发明可作为断裂韧带和腱的外科修复(例如转子套修复、前交叉韧带、后交叉韧带、外侧副韧带、内侧副韧带、曲肌或伸肌修复、跟腱、外科腱移植术或腱编织物)的辅助。
本发明可作为外科手术的辅助，或无需外科手术而单独应用，适用于治疗若干不同肌腱病理和/或过度使用损伤，包括但不限于外侧或内侧上髁炎(网球肘)、腕管综合征、足底筋膜炎、跟腱炎等。
本发明也可用于增加再生于特定支架和/或生长进入其中的结缔组织比率、质量和血管供应，该特定支架是被移植进机体以支持结缔组织修复/再生长的支架。此处所用术语“支架”为三维，至少部分为多孔结构，并具有充分的多孔性可使细胞浸润。该支架表面可使细胞粘着并生长，因而使细胞增殖并生成细胞外基质(ECM)得以发生，并可将组织放入其中并对其重新塑型。
支架可由生物可再吸收或非生物可再吸收材料制成。合适的生物可再吸收材料包括生物可再吸收聚合物或共聚物，包括例如，由下述单体或其混合物形成的聚合物和/或共聚物羟酸，尤其是乳酸、羟基乙酸；己内酯；羟基丁酸酯；二噁酮、原酸酯；原碳酸酯；和/或氨基碳酸酯。生物可再吸收材料也可能含有天然材料，诸如胶原蛋白、纤维素、纤维蛋白、透明质酸、纤连蛋白、脱乙酰壳多糖，或者两种或多种上述材料的混合物。生物可再吸收材料也可能含有失活的异种移植物和/或同种异体移植物材料。生物可再吸收陶瓷，如单-、双-、八-、a-三-、b-三和四钙磷酸盐、羟磷灰石、氟磷灰石、硫酸钙、氟化钙、氧化钙，或者两种或多种上述材料的混合物也可作为支架材料应用。
适用于支架的合适非生物可再吸收材料包括聚酯，尤其是芳香聚酯，诸如聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯，如聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚对苯二甲酸丁二醇酯；聚酰胺；聚烯烃，诸如聚乙烯和聚丙烯；聚(乙烯基氟)、聚四氟乙烯碳纤维、丝(天然或合成)、碳纤维、玻璃和上述材料的混合物。
支架也可由包括水凝胶在内的材料制成。合适的水凝胶材料实例包括乙二胺的聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物、多糖、脱乙酰壳多糖、聚(乙烯胺)、聚(乙烯吡啶)、聚(乙烯咪唑)、聚氮丙啶、聚L-赖氨酸、生长因子结合或细胞粘着分子结合的衍生物、上述材料的衍生形式，如聚阴离子、聚阳离子、肽、多糖、脂类、核酸或这些物质的混合物、上述材料的嵌段共聚物或组合，或相应单体的共聚物；琼脂糖、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、木葡聚糖、acetan、角叉藻聚糖、黄原胶/豆角胶、明胶、胶原蛋白(尤其是1型)、PLURONICSTM、POLOXAMERSTM、聚(N-异丙基丙烯酰胺)和N-异丙基丙烯酰胺共聚物。
在结构上，支架可以为编织、非编织(纤维材料)、针织、辫状或钩编材料、泡沫状、海绵状、树突状材料，或者两种或多种上述材料的化合物或混合物。
继外科手术之后，将超声波装置应用在手术后机体外部(例如与具有传递介质，如凝胶的皮肤相连)已修复组织区域内。将其开动以发射超声波，理想的是以脉冲形式进入需要治疗的组织内，或受损组织与未损伤组织的交界面。对超声波的接收刺激了组织更快、更高质量的修复。超声波也可刺激骨交界面上的骨修复，并使骨长入修复或移植组织中。从而实现了例如腱、韧带和骨之间的交界面更快、更强的修复和改善的整合情况。
本发明的方法和仪器也可用于无侵害性地治疗结缔组织的病理，诸如骨关节炎、韧带和腱的状况，而无需进行外科操作。这些状况包括例如，骨关节炎、急性撕裂、慢性过度使用损伤和腱病理，包括过度使用腱损伤和腱炎。在这些情况中，该装置可应用在皮肤上已损伤或变性的腱或韧带之上疼痛的区域。随后，超声波可传导进入缺损组织，并刺激该组织重构和修复，而无需进行外科手术。因此，如上所述，该疗法可改善机械负荷承受能力方面的体内功能，并避免了与外科手术相关的危险和不利情况。
如上所述，本发明的方法和仪器也尤其适用于刺激受损半月板的修复。可于外科修复之后进行，以刺激愈合过程，或作为相对外科手术而言可能的可选方案进行。不受限于任何理论，本发明似乎尤其有用，因为它通过刺激血管及其伴生细胞群体长入，刺激了半月板无血管‘白区’的愈合，从而使受损组织愈合。更具体而言，半月板软骨在组织的外部周围部分地血管化，并具有无血管的内部区域。如果有血管的区域受损，因其存在血液供给，通常可以愈合或被修复。如果无血管的区域受损，则因其缺乏血液供给，故不能愈合并难以修复。结果通常是受损的无血管区域必须被切除，从而导致半月板切除术后出现关节炎。不过，利用本发明的方法和仪器修复无血管区域是可能的，因为本发明具有刺激血管化的能力。
但本发明的方法和仪器不仅限于使受损半月板的血管化增加，也可被用于治疗血流受限和/或缺乏足够血管供应的一般缺血性组织。例如，本发明的方法和仪器可用于诱导血管供应并长入移植的组织或器官中，或进入已于体外生成并缺乏血管供应的组织工程移植物中。本发明也可用于治疗具有部分血管供应的组织，以刺激该组织无血管区域内的组织修复。
除了外科或非外科治疗组织损伤、缺损或病理外，也可将本发明的方法和仪器作为组织修饰治疗，诸如关节囊缝合术或椎间盘皱缩和相关或相似组织皱缩操作的辅助，以显著提高成功率并使正经历上述操作的患者受益更多。如上所述，利用热能改变结缔组织的构型，从而消除与涉及组织损伤的难题相关的关节松弛。细胞活力的丧失、血液供给的丧失以及力学完整性的降低均可导致与组织皱缩操作相关的诸多益处丧失。
本发明的方法和仪器提供了通过刺激血管重新形成和细胞再增殖，实现修复并恢复正常生物力学完整性，从而克服上述潜在副作用的方法。本发明赋予了组织皱缩能力和以其缩短的构型快速愈合的能力，从而提供了一种之前难以实现的新治疗方案。因此，本发明使新治疗方法实用化，该方法具有与简化的外科操作有关的显著益处，即对其它难以处理的情况而言，侵害性和创伤性操作较少。利用本发明的方法和仪器可获得缩短的愈合时间，意味着衰弱组织被伸展的可能性减少了。康复时间缩短使患者更快地恢复正常活动。利用射频组织皱缩技术所进行最低侵害程度的操作与本发明的方法和仪器相结合，提供了一种可显著缩短康复时间的操作，以及可无需外科手术而治疗更广范围的患者和病症的可能。
本发明的方法和仪器可与药理学治疗模式结合，二者的结合也构成本发明的一部分。例如，本发明的方法可与已知的生长因子疗法结合应用，包括但不仅限于转化生长因子β超家族，包括TGFβ’s，骨形态发生蛋白(BMP’s，例如BMP2、BMP4)，软骨衍生形态发生蛋白(CDMP’s例如CDMP-1、CDMP-2)和生长分化因子(例如GDF5)、血管生成因子(血管生成素)、血小板衍生细胞生长因子(PD-ECGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子家族，例如EGF，转化生长因子α(TGFα)、血小板衍生生长因子，例如PDGF-A、PDGF-B、PDGF-BB、成纤维细胞生长因子，例如BFGF，肝细胞生长因子(HGF)，胰岛素样生长因子，例如IGF-1、IGF-II，生长激素(GH)，白细胞介素(例如IL-1、IL-11)，结缔组织生长因子(CTGF)、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrp)，自体生长因子(即血液和血小板衍生因子)和上述至少两种物质的混合物。本发明的方法和仪器与生长因子疗法结合，可提供更快、更高质量的修复。上述生长因子在无需超声波治疗的疗法中应用的合适剂量是本领域技术人员已知的。
如下文所更详细描述的，本发明的仪器具有一个或多个超声波治疗头，可引导超声波能量通过上覆组织并传导至待治疗的组织位点。不受限于任何理论，超声波能量被认为提供了促使组织修复的力学刺激，也刺激了血管长入组织，并使血液流至其中，从而协助了愈合或修复过程。从已知对血管生成、基质生成和细胞增殖而言极其重要的生长因子和生物学分子增加的情况来看，该刺激似乎是与血管供应有关的分子机制的结果。该途径可通过调节细胞功能的信号转换分子介导。
该超声波通常为低强度超声波，其频率范围是大约1-大约2MHz，更具体而言大约为1.5MHz。该超声波理想的是脉冲形式，其脉冲宽度范围是大约10-大约2,000微秒，更具体而言大约为200微秒，其重复频率范围是大约0.1-大约10KHz，更具体而言大约为1KHz。
超声波能量由一个或多个转换器发射。多个转换器通常是理想的，尤其是对某些类型韧带损伤的治疗而言，可将其排列成阵列，恰当地放置在邻近待治疗区域处。例如，可采用独立的治疗头上的多个转换器治疗ACL外科修复。一个治疗头应用在膝盖外部胫骨管区域内；另一个治疗头应用在膝盖处移植物中截面区域内，还有一个治疗头则应用在膝盖处股骨管区域内。多个转换器也可被设定为同时发射能量(例如以同时脉冲形式)或相控方式，以连续发射脉冲。
本发明一种实施方案的仪器包括人体工程学结构的定位组件，该组件含有带或其它加固工具，可将其固定并使相连的转换器或治疗头接近需要治疗的患者机体的特定位置。至少一个超声波转换器部件与该定位组件相连或嵌入其中，并恰当地定位在接近要求治疗位点的多个解剖区域上。可提供不同类型的超声波转换器和信号，诸如在Winder等人的美国专利No.5,520,612中描述并示意性描绘的超声波转换器和信号。尤其是该专利中图7-11所示意性描绘的转换器和配置，其中至少一个转换器被用于向损伤位点提供声能。该仪器也可能具有便携式、人体工程学结构的主要操作单元(MOU)，可被患者佩戴，并向超声波转换器提供控制信号。Talish等人的美国专利No.5,556,372中描述了合适MOU的一个实例。
参照附图，尤其是图1显示了一种可本发明使用的便携式超声波治疗仪10的实施方案。该超声波治疗仪10包括MOU12、定位组件14和超声波转换器组件或治疗头16。
定位组件14包含定位支座20，该支座20包括至少两条或三条通路22，每一条通路均有装配于其中的延伸部分24。各延伸部分的一端均具有转换器套26，或容纳了一个超声波转换器部件16。设想是使每一延伸部分24除纵向运动-例如通过接合而纵向运动(articulatingto longitudinal motion)-之外还具有若干动程范围。
该定位组件14还包括与孔30配合的定位带28，用以将定位支座20固定在患者上。该定位带28的构型可将定位组件14牢固地稳定在患者上。海绵样材料32可用于镶衬在定位支座20的内表面，以使患者舒适(图2A和2B)。定位支座20可由硬塑料构成，可以是针对患者特定身体部位定制。
在图2A和2B中，延伸部分24借助于螺丝33和指拧螺丝34安装到定位支座20上。螺丝33穿过孔35和延伸部分24上的孔眼36，并与指拧螺丝34丝扣连接。通过使指拧螺丝34松脱，沿孔35移动螺丝33，并将螺丝33与新位置处的指拧螺丝丝扣相连，可将延伸部分24移动至不同位置，从而适应各种身材的患者。
转换器组件16可包括图4和4A所示意性说明并由下文描述的电路，用于激发其中的至少一个转换器，并通过电缆37和电线39将其连接至MOU。电线39被连接至定位支座20。电缆3优选的是可传输相对低频的RF或光学信号以及数字信号的多心电缆。电缆37可包括同轴电缆或合适的其它类型屏蔽电缆。或者，电缆37也可包括传输光学信号所用的光学纤维电缆。信号可连续传输或以一系列脉冲的形式传输。
操作时，如图3所示，将定位组件14定位，并固定在患者机体上，使各转换器组件16位于治疗位点上。在定位组件14固定在患者身上之前，如果患者希望有一个转换器组件覆盖骨损伤处，可利用如美国专利申请No.08/389,148所公开的定位环确定受损骨的位置。一旦正确放置了定位组件14，即激发转换器组件16中的转换器一段预定时间。如图3所示，超声波传导凝胶38位于转换器组件16和患者机体损伤部位之间，以避免超声波通向结缔组织40时的衰减。
也设想到的是将一个或多个转换器转换，以接收由治疗位点反馈的诊断信息。从而实现对损伤位点和愈合过程的实时评估。
参考图4，显示了一种实施方案的超声波转换器组件电路的方块图。转换器组件电路17包括可接收由MOU12内的信号发生器经由电缆37所传送信号的接收器/RF振荡器50。该接收器/RF振荡器50连接至激发转换器16的转换器驱动器52。图4A显示了转换器组件电路17的另一种实施方案。该实施方案中，超声波转换器组件16包括内部电池60，电池60向转换器组件16内的元件提供电源。例如，电池60向信号监控电路62和信号驱动器66提供电源。信号监控电路62优选地提供数字输出信号68，该信号表现出转换器驱动器70输出的波形特征。这些特征可显示在数字显示器上，并可包括例如，转换器16的频率、脉冲重复频率、脉冲宽度和平均输出功率。信号监控电路62的输出信号68经由驱动器66和电缆37被传送至MOU12内的信号发生器。信号发生器可包括调节信号特征所用的处理器和切换开关。MOU12来源的控制信号经由电缆37被接收器72接收。保险装置或固定联锁74可确保定位组件14在向转换器组件16的内部元件提供电源之前准确定位，其中该保险装置或固定联锁74可包括位于定位组件14或转换器组件16的外表面上的切换开关。
本发明第二种实施方案的便携式超声波治疗仪如图5所示，总体用标号200标明。该治疗仪200包括MOU12和经由延伸部分206附加在定位组件204上的转换器组件202，用于超声波刺激肘部组织的修复或愈合。各转换器组件202均包括通过电缆218与MOU12连接的电源转换器212。超声波传导凝胶212位于转换器组件202和治疗位点之间，以避免超声波通向待治疗组织时的衰减。为适应不同患者，可通过使指拧螺丝220松脱，将延伸部分206调节至不同位置。各转换器组件202的电路可与图4和4A所示意性说明的第一种实施方案中公开的电路相似。
预期的是由合适的导电塑料，诸如含有碳、不锈钢、镍或铝纤维的导电ABS塑料制成定位组件204，以避免使用将转换器组件202与电缆218连接的电线。该实施方案中，导电的定位组件204可用于经由电缆218将转换器组件202与MOU12电联通。
参考图6，图示了本发明第三种实施方案的便携式超声波治疗仪。该实施方案中，治疗仪300包括MOU12、定位组件304和超声波转换器组件306。定位组件304的构型适合安置在肩部，包括定位带310和定位支座312。各转换器组件306均通过电缆318与MOU12相连，以向各组件306内的转换器组件电路提供电源。电路(未显示)可与图4和4A所示意性说明的第一和第二种实施方案所公开的电路相似。
操作时，激发转换器组件306内的转换器一般预定时间，使超声波冲击肩部的关节软骨处。
图7和8图示了本发明第四种实施方案的便携式超声波治疗仪，主要适用于治疗结缔组织。该实施方案中，仪器400包括至少一个位于条带406上套袋404内的超声波转换器组件402。转换器组件402可在套袋404内排列成多种构型，以适应多种患者解剖学差异。如图8所示，条带406通过自动捆扎材料(self-tieing material)405被固定在接近预期治疗位点处。条带406经由电线407和电缆408与MOU12相联，该MOU12含有激发该条带406所附至少一个超声波转换器组件402所用的电路。
操作时，激发至少一个转换器组件402，使超声波冲击图8所示的治疗位点。设想是在治疗期间将超声波传导凝胶放置在条带406和患者机体之间，以避免超声波衰减。
也设想由合适的导电塑料，诸如含有碳、不锈钢、镍或铝纤维的导电性ABS塑料制成条带406，以避免使用将至少一个超声波转换器402与电缆408电联通的电线。
图9-10B图示了本发明第五种实施方案的便携式超声波治疗仪，主要适用于治疗结缔组织。该实施方案中，仪器500包括MOU12和三个位于如图10B所示凹形板(concave plate)506内表面上套袋504内的超声波转换器组件502。凹形板506位于垂直杆508的一个末端30，该垂直杆的较低部位具有孔509。仪器500还包括具有大腿支座512和小腿支座514的锁定支座组件510。
如图10A所示分解图，高支座512包括大腿垫板516、固定带518，以及通过螺丝522和指拧螺丝524附加在大腿垫板516上的两个水平锁定延伸部分520。小腿支座514包括小腿垫板526、固定带528，以及两个附加在小腿垫板526上的垂直锁定延伸部分530。垂直杆508的构型适合装配在小腿支座514上的沟槽532内。垂直杆508通过螺丝534和指拧螺丝536被固定在沟槽532内。通过使指拧螺丝536松脱，可使垂直杆508沿沟槽532垂直移动，从而可适应不同患者。
通过利用螺丝538和指拧螺丝540，将水平锁定延伸部分520和垂直锁定延伸部分530锁定，将大腿支座512与小腿支座514互锁，从而避免治疗期间患者相对于小腿移动大腿，并确保转换器组件502保持固定在其正确位置上。转换器组件502经由被插入孔544内的电缆542与MOU12联通，该MOU12含有激发超声波转换器组件502所用的电路。设想是在治疗期间将超声波传导凝胶放置在转换器502与患者机体之间，以避免超声波的衰减，其中转换器502装在凹形板506内。
上述定位组件的其他实施方案也构成本发明的一部分，如图11-19所示。这些实施方案的定位组件通常含有覆盖构件，覆盖构件覆盖或包围关节或相连肢体或其它相邻解剖结构的一部分，并为超声波转换器或含有超声波转换器的组件提供固定点。该覆盖构件虽然可调，但一旦安置在关节上或其周围，则拟保持在固定位置上，其固定点提供了一个参照系(frame of reference)，用于使超声波转换器或组件正确定位，从而引导超声波直达治疗位点。虽然此处所说明的实施方案特定地适用于人类膝盖，并更为特定地适用于对ACL区提供超声波治疗，但是仍然应当认识到，这些实施方案在应用上并不限于此，还可容易地应用或适用在其它关节，或治疗膝盖内的其它结缔组织。
图11A、11B和11C图示了一种实施方案的定位组件600，该定位组件600具有分别通过上部和下部固定带604和606而固定在膝盖内侧的覆盖构件602。可以是柔性(如织物)或刚性(如塑料)的覆盖构件602含有容纳区608、610，适用于容纳超声波转换器组件612、614。这些均图示为内含超声波转换器端口616、618的带，可通过钩圈织物(hook-and-loop fabric)(如VELCRO)固定在覆盖构件602上。此处所用术语“超声波转换器组件”指能够容纳并固定超声波转换器的组件，其上附装有转换器或无。通过将转换器组件正确放置于其所在覆盖构件上的固定点，可正确定位超声波转换器，从而引导超声波直达外科手术或不适区域。
图12A、12B、12C和12D图示了本发明另一种实施方案的定位组件700。可以是刚性或柔性的覆盖构件702覆盖膝盖前部，并借助于带704和706固定在小腿上。覆盖构件702含有容纳区708、710，适于容纳含有超声波转换器端口716、718的超声波转换器组件712、714。图示该实施方案中，定位组件700也含有适用于将关节固定在预定位置的刚性支柱720。如图12C清晰所示，通过锁定配备有封锁齿轮(lockout gear)724和任选的D型圈(D-ring)726的铰链或枢轴722，可使刚性支柱720具有可调节性，从而可以利用任选的带以增加安全稳固性或从而可以使用多一个超声波转换器组件。如图11所示的定位组件，超声波转换器组件712、714为带形，与固定带704、706一样借助于钩圈闭合器(hook and loop closure)固定在覆盖构件上。
图13A和13B图示了另一种实施方案的定位组件800，该组件具有由柔韧、弹性织物制成的覆盖构件802，包围了膝盖及小腿周围的部分。容纳区808、810安置在织物本身内，因而可将超声波转换器直接插入其中。弹性材料将转换器固定定位，并引导超声波朝着ACL治疗位点。
图14A图示了另一种实施方案的定位组件900，是可穿着并覆盖躯干的织物衬衫(形成覆盖构件)902。该衬衫具有转换器端口904(其中一个已图示，但可存在多个端口)。图14B为显示转换器端口904的特写示意图，其中转换器端口盖908处于关闭位置。图14C是处于打开位置的转换器端口盖908的示意图，因此转换器906可视(相似端口可用于其它图所示的实施方案)。覆盖构件或织物衬衫902可由弹性或可拉伸织物，诸如Spandex弹性纤维或类似物制成，将转换器端口固定在贴近患者皮肤的位置上。
图15A图示了另一种实施方案的定位组件900，其形式为可调节肩带。覆盖构件902可由弹性或可拉伸材料制成，用以将转换器端口904牢固地固定在皮肤上。覆盖构件902可借助于支持带910固定定位，该支持带可环绕躯干并借助于一个或多个固定点912固定。支持带910和覆盖构件902可形成一个整体环绕在机体上，或由两幅独立织物形成具有两个固定点。与图14所示的实施方案一样，图15A所示肩带很适合向肩部的结缔组织提供超声波治疗。对应于图14B和14C，上文描述了图15B和15C所示实施方案的转换器组件或端口904。
图16图示了一种实施方案的定位组件900，其中覆盖构件902为鞋或运动鞋，其上附有转换器组件或端口904。如图示，定位组件900尤其适合向踝部组织提供超声波，例如用于修复跟腱损伤或使其愈合。不过，也可方便地将转换器组件或端口904安置在鞋或运动鞋的其它位置，用以向踝或足的其它部分提供超声波。
图17A图示了另一种实施方案的定位组件900，在应用上与图16所示定位组件相似，但其中的覆盖构件902为弹性或可拉伸织物，将转换器端口或组件904牢固地固定在皮肤上。与图16所示实施方案一样，转换器端口或组件的定位可变化，以向足或踝部的不同组织提供超声波。对应于图14C，上文描述了图17B所示实施方案的转换器组件或端口904。
图18A图示了一种实施方案的定位组件900，适合向腕或手部提供超声波。覆盖构件902形成一条环绕腕部并将转换器端口或组件904固定在患者皮肤上的可调节带。对应于图14C，上文描述了图18B所示实施方案的转换器组件或端口904。
图19图示了一种实施方案的定位组件900，适合向肘部提供超声波。覆盖构件902为弹性或可拉伸织物，将转换器端口或组件904牢固地固定在皮肤上。虽然图示是将转换器端口或组件904安置于肘外侧，但是如要求，还可将其沿肘内侧安置。
实施例1采用ACL软组织移植物(趾伸肌腱)重构的绵羊模型评估本发明的方法和仪器。对21只绵羊实施改良ACL重构，这21只动物被分为三组，每组7只。分别于3、6和12周末收获对照组2只动物(不采用超声波治疗)，实验组5只动物(每天连续采用超声波治疗20分钟)。
对所有动物的右后肢进行手术。肉眼观察前交叉韧带(ACL)，并通过前内侧关节切开术在插入位点将其摘除。ACL重构是利用趾伸肌腱移植物实现的。该腱移植物是通过2个穿刺切口从相同肢体获得的。采用#2 Ethibond缝线包缝针迹缝合(whipstitched)该移植物，并采用Acufex Graftmaster制备。将该移植物折叠并通过胫骨和股骨内4.5mm的管。在骨性支柱上具有胫骨固定的股骨一侧采用内纽扣固定。随后采用标准缝合技术将外科切口缝合。然后使动物复苏，并于手术后一天，对实验组的成员开始实施超声波治疗。
研究期间，每天采用脉冲式低强度超声波(1.5MHz，于1KHz产生脉冲，猝发脉冲宽度200μs)持续20分钟对接受治疗组动物进行治疗。采用具有两个超声波转换器的超声波装置。一个转换器与含有移植物的股骨管上的皮肤(羊毛已剃除)相联，另一个转换器则与胫骨附属管上的皮肤相联。治疗期间，转换器借助于带绑扎被固定在合适位置上。
分别于手术后3、6和12周通过静脉致死注射麻醉剂处死动物。将每只动物的右后肢剥去软组织和肌肉，并固定于10％磷酸盐缓冲的福尔马林中至少72小时，每24小时更换一次缓冲液。利用锯将股骨和胫骨管分离，并于10％甲酸-福尔马林溶液中脱钙。从关节腔至外皮质区将股骨和胫骨管切分为2-3mm薄片，放入盒内进行石蜡包埋。利用切片机上获得5微米厚的切片，并采用苏木精和伊红染色，用于显微镜分析。
超声波治疗3周后，在对照动物来源组织的组织学图象(图20A)与经由超声波治疗的动物来源组织的组织学图象(图20B)之间存在可见的显著差异。在经由超声波治疗的移植物中，腱束之间的腱中存在纤维组织的细胞浸润。20x放大图象中显示存在新的血管生成/血管供应，由箭头指出。该移植物高度细胞化，且细胞为丰满的活性(基质生成)细胞。通过比较，对照样本(图20A)未显示出血管供应的迹象，该移植物内的细胞坏死，且腱开始变性。
超声波治疗6周后，如图21B所示，在移植物中存在大量的新血管生成。2x放大图象中的黑点为全新的血管。这些血管内的红细胞可见于10x放大图象中。20x放大时，整个移植物内均为活细胞，且在移植物与骨管的交界面上存在新的骨质沉积和Sharpey纤维。该Sharpey纤维是可使移植物锚入骨管的骨针。通过比较，图21A所示的对照组织学图象显示出非常少的血管供应迹象。肌腱内的细胞非常稀少，在骨腱交界面上几乎无Sharpey纤维的迹象。超声波治疗6周后，生血管反应非常显著，即移植物的关节内切片与骨髓分别含有如图21C和21D所示的新血管。
12周时，对照组中移植物的关节内切片如图22A所示，基本上已死亡，仅含极少量细胞和血管。通过比较，如图22B所示的经由超声波治疗的移植物高度细胞化，且具有内含红细胞的功能血管。如图22D所示，经治疗移植物的显微照片显示超声波治疗后，在具有健康活细胞的骨腱交界面上存在成熟组织。有许多Sharpey纤维浸润了该移植物，将使其强度提高。通过比较，图22C所示对照移植物的显微照片显示了极少细胞，正生成松散的纤维组织，且骨腱交界面上几乎不存在Sharpey纤维。
由2位独立观测者以盲试方式评价组织学切片，以确定血管化(新血管生成)的情况。数据如图24所示。与对照组相比，经由脉冲式低强度超声波(Cartogen)治疗组的所有时间点均存在显著更多的血管供应。
由2位独立观测者以盲试方式评价组织学切片，以确定在骨腱交界面上的骨长入情况。数据如图25所示。与对照组相比，经由脉冲式低强度超声波(Cartogen)治疗组的所有时间点均存在显著更多的骨长入情况。
对48只绵羊实施进一步的软组织移植物重构研究，将48只动物分为8只一组。3、6和12周时各有8只对照和8只实验动物。如上所述实施手术操作和超声波治疗。处死动物后，将每只动物的右肢剥去软组织，并切除膝关节的所有韧带和腱，仅保留完整ACL。随后采用Instron拉力测试仪检验修复组织/重构的质量直至失败。图26-28显示脉冲式低强度超声波治疗提高了如图26所示的失败最大负荷、如图27所示的使移植物失败所需的能量和如图28所示的已修复组织劲度。此外，失败模式表1受该治疗影响。对照样本的主要失败模式是拉伸形成股骨管，与之相比，脉冲式低强度超声波治疗的样本则在关节内区域失败。这表明该治疗可刺激骨管中的优势整合，这也是早期重构过程中的脆弱环节。
表1失败模式实施例2采用自发产生骨关节炎(OA)的Hartley株豚鼠进行该研究。该株患有可模拟人类6-12个月龄OA的关节病理。在OA的早期阶段，该病只限于内侧胫骨坪。
采用8只动物进行该研究。研究开始时，动物均为2月龄。采用脉冲式低强度超声波(1.5MHz，1KHz激发脉冲，200μs猝发脉冲宽度)治疗动物的左腿，持续4个月。每天施用超声波20分钟，每周5天。首次刮除膝关节处的体毛后，通过左膝内侧的凝胶使超声波转换器与皮肤相联。治疗期间利用带绑扎将转换器固定在合适位置上。治疗4个月后，处死6月龄的动物。
解剖超声波治疗的(图23A)和对照(图23B)膝关节，并于10％甲酸-福尔马林溶液中脱钙。随后将膝关节包埋在石蜡中。利用切片机获得5微米厚的切片，采用甲苯胺蓝染色，用于显微镜分析。超声波治疗4个月后，在经治疗膝关节和对照膝关节之间，OA的程度/严重性之间存在显著差异。超声波治疗的膝关节内侧胫骨坪上的软骨保持完整，如图23A所示，而对照膝关节上的软骨则出现变性迹象，如图23B所示。在6月龄前发生OA的动物中观察到一致的结果(软骨变薄、缺损并表面不规则)。
实施例3采用的是利用2个缝合线锚重构单侧髌骨腱的绵羊模型。共21只绵羊，3、6和12周时间点分别有5只动物接受脉冲式低强度超声波治疗，2只作为对照动物。该模型被用于体现与人类肩部转子套修复相似的骨扁平腱修复。
由胫骨结节水平上前内侧面的2厘米切口进路膝。该手术操作需要分割胫骨着生处的髌骨腱并使其重新附着。冲洗条件下，采用高速钻磨锥剥去该胫骨结节的所有腱、着生纤维软骨和骨膜。将两个Smith&Nephew缝合线锚(2.7mm)插入骨中，并采用包缝针迹缝合方式缝合，使腱再次接近骨。采用3-0 Dexon缝合线将伤口分层缝合。受治疗动物每天接收20分钟脉冲式低强度超声波(1.5MHz时正弦波猝发200微秒，1kHz时重复，30mW/cm2)，直至被处死。超声波施用在位于内侧面关节上的修复组织附近。
组织学分析收获髌骨腱-近侧胫骨，将其固定在福尔马林中48小时。于甲酸-福尔马林溶液中将样本脱钙直至完全。从外侧到内侧将近侧着生处划分为4份切片，标记为1-4。从外侧到内侧将切片标记为1-4，石蜡包埋并利用Leica Microtome制成切片。
3周时，未经治疗的动物体内，腱-骨交界面充满组构松散、高度细胞化、强度较低的软组织。经超声波治疗的动物则出现更具有活性的交界面，与3周时在绵羊膝中的关节内模型中所观测到的结果相似。在总体结果为更具有活力的交界面的超声波治疗组中，明显存在由活性新骨形成的岛。经超声波治疗的样本中，交界面上的新血管供应程度也被注意到要高于对照组。
6周时，超声波治疗组显示在腱-骨交界面上，胶原纤维和新形成基质的更有条理，而对照切片主要显示了具有发育不完全、组构松散交界面的高密度软组织。超声波治疗组中的细胞丰满，说明是活细胞。在对照和超声波治疗组中，腱-骨交界面上均存在血管供应，但基于定性评估结果，经治疗组再次显示具有的血管供应增加了。在超声波治疗组中，远离腱-骨交界面处也被注意到存在骨本身的活性。
12周时，在超声波治疗组中，从纤维组织到软骨组织和矿化骨的转换存在一条清晰宽带，而对照样本则显示杂乱的修复组织。与图29C所示对照组相比，脉冲式低强度超声波治疗产生了更多有条理的血管和成熟组织，如图29B所示，与图29A所示未经手术的(天然)着生位点的形态外观相似。与图29C所示对照样本相比，在图29B所示的经治疗样本中，腱与骨之间重建了Sharpey纤维和镶嵌连接。注意，在未治疗的修复样本中没有观察到这种水平的成熟。
由2位独立观测者以盲试方式评估腱-骨交界面上修复组织的组构和血管供应情况。如图30和31中图表所示，脉冲式低强度超声波治疗样本的血管供应和组织结构所获评分显著高于对照样本。
实施例4采用半月板修复的两个绵羊模型。第一个模型是对10只成年绵羊施用双侧手术。通过前内侧面的2厘米切口进路膝关节。将膝弯曲成90°，并在每个膝的前内侧半月板中以圆周方向造成8mm全厚度切口。随后采用Smith & Nephew Fast-Fix半月板修复装置固定创口。采用3-0 Dexon缝合创口。
另一个模型是对10只成年绵羊施用相同的双侧手术，不过在每个膝关节的前内侧半月板中造成的是全厚度圆柱状缺损而不是8mm的撕裂。该受治疗动物的右膝每天接收20分钟脉冲式低强度超声波(1.5MHz处正弦波猝发200微秒，1kHz处重复，30mW/cm2)，直至被处死。该超声波应用在位于内侧面关节上的修复组织附近。收获时，将手术操作的半月板解剖出来，于福尔马林中固定48小时。随后石蜡包埋，制成组织学切片并染色。
评估半月板撕裂模型样本修复的显微可见迹象，确定细胞构成程度和血管供应的存在情况。图32-34显示，与未经治疗的对照相比，在图32所示肉眼分级、图33所示细胞构成和图34所示血管供应方面，脉冲式低强度超声波使右边的经治疗半月板所获评分较优(较高)。
如图35B所示，圆柱形缺损经脉冲式低强度超声波刺激后，新修复组织部分填充了该半月板病灶。该填充未于任何一个未经治疗的损伤中观察到，见图35A。表明超声波治疗对半月板修复起到了刺激作用。
权利要求
1.一种将一个或多个超声波转换器对应于关节定位用于向关节施用超声波疗法的仪器，包括适用于覆盖关节或相连机体部位的至少一部分，并固定在其所覆盖部位固定位置上的覆盖构件，其中该覆盖构件包含一个或多个容纳区，适用于容纳并固定一个或多个超声波转换器组件。
2.权利要求1的仪器，进一步的特征在于覆盖构件包括一层弹性织物层。
3.权利要求2的仪器，进一步的特征在于织物层包括围绕关节或相邻身体部位的弹性材料。
4.权利要求1的仪器，进一步的特征在于超声波转换器组件固定在与关节或相邻身体部位对应的一个或多个固定位置。
5.权利要求1的仪器，进一步的特征在于容纳区包括一个或多个配置在覆盖构件内的转换器接收端口和/或一个或多个适用于固定超声波转换器组件的覆盖构件固定区。
6.权利要求5的仪器，进一步的特征在于超声波转换器组件包括带，该带含有适用于接收超声波转换器的端口和一个或多个适用于牢固连接覆盖构件固定区的带固定区，因而将超声波转换器端口牢固地相对于关节或相邻机体部位定位。
7.权利要求6的仪器，进一步包括适用于在治疗期间将关节固定在固定位置的刚性支柱。
8.权利要求7的仪器，进一步的特征在于刚性支柱具有改变支柱定向或位置所用的调节机械装置。
9.权利要求8的仪器，进一步的特征在于调节机械装置包括可锁定的枢轴或铰链。
10.权利要求1的仪器，进一步的特征在于关节为膝盖，且超声波转换器组件定位在与关节腔或交叉韧带骨管对应的位置。
11.权利要求1的仪器，进一步包括超声波转换器。
12.一种刺激有该需要的哺乳动物体内结缔组织生长或愈合，或治疗其病理的方法，包括利用可覆盖关节或相邻身体部位的至少一部分，并固定在所覆盖部位固定位置上的覆盖构件以覆盖关节或相邻身体部位的至少一部分；并对受影响的结缔组织施用无侵害性、低强度超声波，该超声波的频率和持续时间均足以刺激结缔组织的生长、愈合或修复；进一步的特征在于覆盖构件包括一个或多个容纳区，适用于接收并固定一个或多个超声波转换器组件。
13.权利要求12的方法，进一步的特征在于低强度超声波的频率范围是大约1-大约2MHz。
14.权利要求12或13的方法，进一步的特征在于低强度超声波的频率约为1.5MHz。
15.权利要求12的方法，进一步的特征在于低强度超声波为脉冲形式。
16.权利要求15的方法，进一步的特征在于脉冲式低强度超声波的脉冲宽度范围是大约10-大约2,000微秒。
17.权利要求15或16的方法，进一步的特征在于脉冲宽度约为200微秒。
18.权利要求15-18中任意一项的方法，进一步的特征在于脉冲的重复频率范围是大约0.10一大约10KHz。
19.权利要求18的方法，进一步的特征在于重复频率约为1KHz。
20.权利要求12的方法，进一步的特征在于结缔组织包括已经历或正经历因骨关节炎、过度使用腱损伤、腱炎或这几种疾病组合所导致变性的组织。
21.权利要求12或20的方法，进一步的特征在于愈合是在没有进行组织的外科手术修复或修饰的情况下刺激的。
22.权利要求12的方法，进一步的特征在于正接受治疗的结缔组织已接受过外科手术，手术部位在该结缔组织上或邻近部位。
23.权利要求22的方法，进一步的特征在于外科手术包括曲肌或伸肌腱的修复、可支持组织修复或再生的支架移植和/或纤维软骨的修复。
24.权利要求22或23的方法，进一步的特征在于外科手术包括韧带或腱，或者韧带或腱编织物的外科移植。
25.权利要求23的方法，进一步的特征在于支架包括具有充分多孔结构，因而可使细胞浸润，并具有足以支持细胞粘附并生长的表面的材料。
26.权利要求23的方法，进一步的特征在于纤维软骨选自受损外侧或内侧半月板、下颌骨半月板、椎间盘软骨和肋软骨之一。
27.权利要求12的方法，进一步的特征在于正接受治疗的结缔组织包括一个或多个韧带、一个或多个腱和/或筋膜。
28.权利要求27的方法，进一步的特征在于正接受治疗的结缔组织是人类膝、肘和/或足。
29.权利要求28的方法，进一步的特征在于一个或多个韧带包括前交叉韧带、后交叉韧带、膝韧带和/或板股韧带。
30.权利要求28的方法，进一步的特征在于一个或多个韧带包括外侧或侧副韧带。
31.权利要求27的方法，进一步的特征在于腱是四头肌的一个或多个腱、股薄肌腱、缝匠肌腱、半腱肌腱、腘肌腱、或大收肌腱。
32.权利要求27的方法，进一步的特征在于腱位于人类肩部。
33.权利要求32的方法，进一步的特征在于腱是冈上肌腱。
34.权利要求28的方法，进一步的特征在于正接受治疗的结缔组织包括外侧或内侧半月板。
35.权利要求12的方法，进一步的特征在于超声波是在组织皱缩操作之后施用于结缔组织。
36.权利要求35的方法，进一步的特征在于组织皱缩操作选自关节囊缝合术和椎间盘皱缩之一。
37.权利要求12的方法，进一步的特征在于结缔组织病理为腱炎或过度使用腱损伤。
38.权利要求12或37的方法，进一步的特征在于结缔组织遭受急性撕裂或慢性过度使用损伤。
39.权利要求28的方法，进一步的特征在于病理为网球肘。
40.权利要求28的方法，进一步的特征在于病理为足底筋膜炎。
41.权利要求12的方法，进一步包括施用药理剂。
42.权利要求41的方法，进一步的特征在于药理剂为药物或生长因子。
43.权利要求42的方法，进一步的特征在于生长因子施用的剂量足以提高修复速率、修复质量或使二者均提高。
44.权利要求42或43的方法，进一步的特征在于生长因子选自转化生长因子β超家族，骨形态发生蛋白，软骨衍生形态发生蛋白和生长分化因子，血管生成因子，血小板衍生细胞生长因子(PD-ECGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，表皮生长因子家族，转化生长因子α(TGFα)，血小板衍生生长因子，例如PDGF-A、PDGF-B、PDGF-BB，成纤维细胞生长因子，例如BFGF，肝细胞生长因子(HGF)，胰岛素样生长因子，生长激素(GH)，白细胞介素，结缔组织生长因子(CTGF)，甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrp)，自体生长因子和上述至少两种物质的混合物。
45.权利要求12的方法，进一步的特征在于超声波由多个位于待治疗组织邻近皮肤上的超声波转换器产生。
46.权利要求45的方法，进一步的特征在于超声波转换器同时或顺序地发射超声波。
47.权利要求12的方法，进一步的特征在于对组织施用无侵害性、低强度超声波导致有此需要的哺乳动物体内结缔组织、缺血性组织或移植组织中的血管化增加。
48.权利要求12的方法，进一步包括对哺乳动物施用促进血管生成的治疗。
49.权利要求48的方法，进一步的特征在于促进血管生成的治疗包括施用内皮细胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管生成素、转化生长因子β(TGFβ)或前列腺素。
50.权利要求48或49的方法，进一步的特征在于治疗包括对结缔组织进行预防性治疗，以促进血管生成，提高受损后的恢复、修复或二者的速度。
全文摘要
本发明涉及用于利用超声波治疗结缔组织或促进组织内血管化的方法和仪器。更具体而言，本发明涉及利用超声波刺激结缔组织的生长或愈合，或治疗结缔组织的病理，或促进缺血性或移植组织内血管化所适用的方法和仪器。
文档编号A61B18/20GK1662280SQ03814648
公开日2005年8月31日 申请日期2003年4月24日 优先权日2002年4月24日
发明者J·W·胡克尔, A·J·卡特, N·J·科顿, N·斯卡博罗, W·R·沃尔什, R·塔利斯 申请人:伊爱克斯奥根公司