专利名称：用于皮肤增白的含有蛋白质的化妆或皮肤病学制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可以用于增白皮肤的含有蛋白质或酶的化妆或皮肤病学制剂。
由WO98/58628，已知曲酸、抗坏血酸、熊果提取物、桑树提取物、甘草提取物、熊果苷及其混合物用于皮肤增白，该试剂在WO02/36090中以化妆膏剂的形式使用。
EP 909161描述了在硅氧烷包水凝胶组合物中作为皮肤增白剂的取代二酚。
本发明的一个目的在于提供用于增白人类皮肤的新化妆或皮肤病学产品。另一个目的在于影响皮肤晒黑的过程。
根据本发明，所述化妆或皮肤病学制剂包含有效量的改性、铜结合蛋白质或酶，其辅基铜已经被在先的交换反应所萃取，或者有效量的这样的改性、铜结合蛋白，其是由重组法在没有铜的条件下制备的。
优选所述的制剂含有这种改性的，即无铜的铜结合蛋白质，其选自由为它们的改性、无铜形式的氧化还原酶、奥腊花青苷(auracyanin)、天青蛋白、植物花青苷(phytocyanin)、质体蓝素、铁硫菌蓝蛋白及其混合物组成的组。特别优选的是来自所谓的蓝铜蛋白质组的那些，如奥腊花青苷、天青蛋白、植物花青苷、铁硫菌蓝蛋白、抗坏血酸氧化酶、血浆铜蓝蛋白、漆酶、亚硝酸还原酶及其混合物。
其它优选的改性的、铜结合酶包含为它们的改性、无铜形式的Cu、Zn超氧化物歧化酶、双加氧酶、单加氧酶、胺氧化酶、二胺氧化酶、抗坏血酸盐氧化酶、血浆铜蓝蛋白、细胞色素c氧化酶、半乳糖氧化酶、赖氨酰氧化酶、儿茶酚氧化酶、N2O还原酶、血蓝蛋白、酪氨酸酶、泛醌氧化酶及其混合物。
所述的改性、基本上无铜的铜蛋白相对于制剂总重量占0.001至1重量％，优选0.005至0.01重量％。
已经发现这些通常称为“铜蛋白”或“铜结合蛋白”并且是它们含铜形式的蓝或非蓝复合物，即当在它们的辅基中含有铜离子时，可以通过螯合反应而变成无铜。它们也可以通过使用无铜分子、即没有铜离子的分子的重组法来制备。令人惊奇的是，这类改性的铜蛋白可以有效地从酶酪氨酸酶中萃取铜，酪氨酸酶也是铜蛋白，由此中断了涉及非必需氨基酸酪氨酸的天然黑色素的合成。
螯合反应，其可以例如被用来从铜蛋白中萃取铜，是以使用阳离子交换剂或螯合剂如多羟基羧酸，多胺，乙二胺四乙酸及其Na盐或K盐，氨三乙酸等的已知的方法进行。这类反应对本领域技术人员是已知的。
与其它的已知皮肤增白剂相反，其它的已知皮肤增白剂如氢醌及其衍生物，壬二酸，曲酸或熊果苷，它们也抑制黑色素的合成，没有副作用，且改性铜蛋白可以以相对容易的方式，通过简单地螯合可商购蛋白或酶制品而获得。后者可以由植物提取物获得，或由细菌或酵母培养物分离，然后用螯合剂处理。
此外，所述的制剂可以含有皮肤增白剂，如熊果叶提取物、由白芥得到的芥子提取物、白柳皮提取物、芙蓉花提取物及其混合物。所述的提取物可以减少皮肤的色素沉着。例如，熊果提取物含有抑制酪氨酸酶产生的活性剂。芥子提取物含有防止黑素体迁移至角质细胞的campherol。白柳皮提取物含有提高皮肤细胞再生时的速度、由此促进皮肤增白作用的水杨苷。芙蓉花提取物富含有机酸，其具有促成脱皮的作用并且加速着色的皮层去除。
此外，有利的是，向所述的制剂中加入0.1至10重量％的磨碎的、洁白瓷料，其颗粒尺寸为0.1至100μm，由此如果与所述改性、铜结合蛋白组合，则实现了特别强的增白效果。
备选地或另外地，还可以加入0.1至15重量％的反射性颜料，其选自由碎玻璃颗粒、TiO2、ZnO、珍珠母、珠光颜料及其混合物组成的组。
本发明另一个有利的实施方案在于，将颗粒尺寸为0.1至100μm的磨碎的白珍珠加入至铜结合蛋白中。珍珠蛋白(conchagens)与铜结合蛋白的组合产生了额外的、令人惊奇的强烈增白作用，并且使皮肤更闪光。此外，所述的conchagens提高了糖蛋白在皮肤中的固定，并且抵消了皮肤胶原纤维网的不稳定作用，由此达到了抗老化的作用。碎珍珠可以以0.1至8重量％的量加入。
本发明另一个有利的实施方案在于，向铜结合蛋白中加入洋甘草的根提取物，或由下列组成的复合物洋甘草的根提取物、桑的根提取物、贝加尔黄芩(Scutellaria baicalensis)的根提取物、虎耳草科葡茎珊瑚目(Saxifraga stolonifera)的提取物、葡萄柚提取物和乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。如此，可以进一步强化皮肤增白作用。洋甘草或所述的复合物可以以0.1至6重量％的量加入。
此外，有利的是，可以将适宜的水-和/或油-溶性UVA或UVB滤光剂或两者加入至本发明的组合物中。有利的是，油溶性UVB滤光剂包括4-氨基苯甲酸的衍生物，如4-(二甲基氨基)-苯甲酸-(2-乙基己基)酯；肉桂酸酯，如4-甲氧基肉桂酸-(2-乙基己基)酯；二苯甲酮衍生物，如2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮；3-亚苄基樟脑衍生物如3-亚苄基樟脑。
优选的油溶性UV滤光剂为二苯甲酮-3，丁基甲氧基苯甲酰基甲烷，甲氧基肉桂酸辛酯，水杨酸辛酯，4-甲基亚苄基樟脑，胡莫柳酯(homosalate)和辛基二甲基PABA。
水溶性UVB滤光剂包括例如二苯甲酮或3-亚苄基樟脑的磺酸衍生物，或盐，如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸的Na或K盐。
UVA滤光剂包括二苯甲酰基甲烷的衍生物，如1-苯基-4-(4’-异丙基苯基)丙烷-1，3-二酮。
优选加入有机UVA和/或UVB滤光剂相对全部组合物的总重量占1至20重量％，有利的是1至12重量％，特别为1至3重量％。
本发明的制剂还含有化妆品辅剂和载体，正如它们通常用于这种制剂一样，例如水，防腐剂，着色剂，白色色料，增稠剂，香味剂，醇，多元醇，酯，电解质，凝胶形成剂，极性和非极性油，聚合物，共聚物，乳化剂，蜡，稳定剂。
本发明的制剂可以还含有活性试剂。这些包括例如自由基清除剂，保湿剂，维生素，植物基活性试剂，聚合物，抗氧化剂，抗炎天然活性试剂，根据WO 94/00109，负载有氧的不对称层状聚集体；根据WO 94/13783，通过将酵母或植物性物质经过温和的超声波分解而得到的产物；高岭土；以及根据WO 94/17588，已经用SiO2改性的高岭土。
上面所述的制剂可以作为乳剂或凝胶提供。已知合适的凝胶形成剂包括卡波姆(carbomer)，黄原酸胶，角叉菜聚糖，阿拉伯树胶，瓜尔胶，琼脂-琼脂，藻酸盐和纤基乙酸钠，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，季铵化的纤维素，季铵化的瓜尔胶，某些聚丙烯酸酯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，蒙脱石。
用于本发明的油可以是通常的化妆品用油，如矿物油；氢化聚异丁烯；合成的角鲨烷或由天然产品制成的角鲨烷，如Synthesqual，Cosbiol；化妆品用酯或醚，其可以是支链的或非支链的，饱和的或未饱和的；植物油；或其两种或多种的混合物。
特别适宜的油是例如硅油，矿物油，氢化聚异丁烯，聚异戊二烯，角鲨烷，偏苯三酸三癸酯，三甲基丙烷三异硬脂酸酯，柠檬酸异癸酯，新戊二醇二庚酸酯，PPG-15硬脂基醚及植物油，如金盏花油，霍霍巴油，鳄梨油，澳洲坚果油(macadamia nut oil)，蓖麻油，可可油，椰子油，玉米油，棉籽油，橄榄油，棕榈仁油，油菜籽油，红花油，芝麻油，豆油，葵花籽油，麦胚油，葡萄籽油，奇异果油(kukui nut oil)，蓟油，及其混合物。
根据所使用的油，固体组合物的化妆特性，例如透明度、软度、硬度扩散效果，改变。
适宜的保湿剂包括例如，甘油，丁二醇，丙二醇及其混合物，通常可以将大量的化合物用作润肤剂，例如十八烷醇，单蓖麻酸甘油酯(glyceryl monoricinoleate)，单硬脂酸甘油酯，丙烷-1，2-二醇，丁烷-1，3-二醇，鲸蜡醇，异硬脂酸异丙酯，硬脂酸，棕榈酸异丁酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，油醇，月桂酸异丙酯，油酸癸酯，十八烷-2-醇，异十六烷醇，棕榈酸十六酯，硅油如聚二甲基硅氧烷，聚乙二醇，羊毛脂，可可油，植物油如玉米油，棉籽油，橄榄油，矿物油，肉豆蔻酸丁酯，棕榈酸等。
以下，通过实施例更详细地解释本发明。除非另有说明，所有的量都以重量％表示。
实施例1增白和闪光面部和身体乳液SPF15相A水 适量至100甘油 5Timeron(云母，TiO2，氧化铁)1相B棕榈酸异丙酯 1柠檬酸三-C12-13烷基酯6苯甲酸C12-15烷基酯 1.2丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷 3甲氧基肉桂酸乙基己酯 7.5相CRPF活性制剂* 0.5抗坏血酸盐氧化酶(改性的，即，无铜) 0.1洋甘草(甘草) 0.2磨碎的白珍珠0.5-30μm0.5芙蓉花提取物 0.1芳香油 0.05防腐剂 0.1*含有白破斧木(2％)，蚕提取物(1％)，干燥凝胶(1％)，磷脂(7％)和水(89％)；根据WO99/66881的实施例1所述制备。
通过在约75℃混合各自组分，分开制备相A和相B，彼此混合，并且均质化。将混合物冷却至约40℃，并且搅拌加入相C，相C已经在所述的温度通过混合单个组分而制备。
在约30℃使用EDTA来制备改性酶。
实施例2增白和闪光面霜SPF 20相A水 适量至100EDTA 0.1丙二醇 3交联聚合物 0.8Timeron(云母，TiO2，氧化铁) 1.5相B二苯甲酮-3 5对甲氧基肉桂酸异戊酯 5丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷 3甲氧基肉桂酸乙基己酯 7相CRPF活性制剂*0.8酵母提取物**0.1天青蛋白(改性的，即，无铜) 0.1洋甘草(甘草) 0.5熊果叶提取物 0.1白柳皮提取物 0.3磨碎的白珍珠0.5-30μm 1.0芳香油 0.1防腐剂 0.1*含有白破斧木(2％)，蚕提取物(1％)，干燥凝胶(1％)，磷脂(7％)和水(89％)；根据WO99/66881的实施例1所述制备。
**根据DE 4241154C1的实施例1的酵母提取物通过在约75℃混合各自组分，分开制备相A和相B，彼此混合，并且均质化。将混合物冷却至约40℃，并且搅拌加入相C，相C已经在所述的温度通过混合单个组分而制备。
在约28℃使用氨三乙酸来制备改性的天青蛋白。
实施例3增白和闪光面霜SPF 20II相A水 适量至100EDTA0.1丙二醇 3交联聚合物 0.8Timeron(云母，TiO2，氧化铁) 1.5相B二苯甲酮-3 5对甲氧基肉桂酸异戊酯5丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷3甲氧基肉桂酸乙基己酯7相C活性制剂*0.8酵母提取物**0.1漆酶(改性的，即，无铜) 0.1由洋甘草(甘草)、桑、贝加尔黄芩、虎耳草科葡 1.0茎珊瑚目、葡萄柚提取物和EDTA组成的复合物磨碎的白珍珠0.5-30μm 1.0磨碎的瓷料0.1-20μm 0.8芳香油 0.1防腐剂 0.1*含有白破斧木(2％)，蚕提取物(1％)，干燥凝胶(1％)，磷脂(7％)和水(89％)；根据WO99/66881的实施例1所述制备。
**根据DE 4241154C1的实施例1的酵母提取物如与实施例2中处理。
权利要求
1.一种用于皮肤增白的含有蛋白质的化妆或皮肤病学制剂，该制剂包含有效量的改性、铜结合蛋白或酶，其辅基铜已经被在先的交换反应所萃取，或者其是由重组法在没有铜的条件下制备。
2.权利要求1的制剂，其中所述的制剂含有选自由蓝铜结合蛋白组成的组的改性的，即基本上无铜的铜结合蛋白，该组由奥腊花青苷、天青蛋白、植物花青苷、质体蓝素、铁硫菌蓝蛋白、抗坏血酸氧化酶、血浆铜蓝蛋白、漆酶、亚硝酸还原酶及其混合物组成。
3.权利要求1的制剂，其中为它们还原即无铜形式的铜结合蛋白选自由Cu、Zn超氧化物歧化酶、双加氧酶、单加氧酶、胺氧化酶、二胺氧化酶、细胞色素c氧化酶、半乳糖氧化酶、赖氨酰氧化酶、儿茶酚氧化酶、N2O还原酶、血蓝蛋白、酪氨酸酶、泛醌氧化酶及其混合物组成的组。
4.权利要求1的制剂，其中所述改性的、基本上无铜的铜结合蛋白相对于制剂的总重量占0.001至1重量％。
5.权利要求1的制剂，其中所述制剂还含有皮肤增白剂，其选自熊果叶提取物、由白芥得到的芥子提取物、白柳皮提取物、芙蓉花提取物及其混合物。
6.权利要求1的制剂，其中所述的制剂含有相对于制剂总重量0.1至10重量％的磨碎的、洁白瓷料或磨碎的白珍珠，其颗粒尺寸为0.1至100μm。
7.权利要求1的制剂，其中所述的制剂含有0.1至15重量％的反射性颜料，其选自由碎玻璃颗粒、TiO2、ZnO、珍珠母、珠光颜料及其混合物组成的组。
8.权利要求1的制剂，其中所述的制剂含有1至20％的有机UV滤光剂。
9.权利要求1的制剂，其中所述的制剂含有来自洋甘草的提取物，其量相对于制剂重量为0.1至6重量％。
10.权利要求1的制剂，其中所述的制剂含有由下列组成的复合物来自洋甘草、桑、贝加尔黄芩、虎耳草科葡茎珊瑚目的提取物、葡萄柚提取物和乙二胺四乙酸二钠，所述的复合物相对于制剂重量占0.1至6重量％。
11.一种用于皮肤增白的含有蛋白质的化妆或皮肤病学制剂，该制剂包含有效量的改性、铜结合蛋白或酶，所述的蛋白或酶可以通过使在它们的辅基中含有铜的酶或蛋白与铜结合螯合剂反应，或通过使用阳离子交换剂的离子交换，并且分离无铜的改性的酶或蛋白来获得。
12.其辅基铜已经被螯合反应或阳离子交换反应萃取了的蛋白或酶在化妆或皮肤病学制剂中作为皮肤增白剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种含有皮肤增白蛋白质的化妆或皮肤病学制剂。所述的制剂具有有效的改性铜结合蛋白含量，辅基铜已经被在先的交换反应所萃取，或者所述蛋白质是由无铜重组法制备。适宜的蛋白是奥腊花青苷、天青蛋白、植物花青苷、质体蓝素、铁硫菌蓝蛋白、抗坏血酸氧化酶、血浆铜蓝蛋白、漆酶、亚硝酸还原酶和铜结合蛋白，如Cu、Zn超氧化物歧化酶、双加氧酶、单加氧酶、胺氧化酶、二胺氧化酶、细胞色素c氧化酶、半乳糖氧化酶、赖氨酰氧化酶、儿茶酚氧化酶、N
文档编号A61K8/96GK1674857SQ03819574
公开日2005年9月28日 申请日期2003年8月15日 优先权日2002年8月21日
发明者卡林·戈尔茨-贝尔纳, 贝恩德·瓦尔策尔, 莱昂哈德·察斯特罗, 奥利维尔·杜塞 申请人:科蒂股份有限公司