可吸收的薄膜的制作方法

专利名称：可吸收的薄膜的制作方法
背景技术：
1.相关申请本申请是申请日为2003年3月10日的美国申请号10/385,399的部分后续申请，后者是申请日为2001年3月12日的美国申请号09/805,411，现在的美国专利号6,531,146的后续申请，该专利要求申请日为2002年9月11日的美国临时申请号60/231,800，和申请日为2000年3月10日的美国临时申请号60/196,869的优先权。本申请还要求申请日为2002年9月4日的美国临时申请号60/408,393和申请日为2002年7月31日的美国临时申请号60/399/792的优先权。以上申请被共同转让，并且所有申请的内容都被专门收作本文参考。
2.发明领域本发明总体上涉及医学移植物，更具体地讲，涉及可吸收的膜和使用所述膜的方法。
3.相关技术的说明与手术修复或炎症疾病相关的主要临床问题是，在手术或发病之后愈合过程的最初阶段出现的粘连。粘连是与异常的组织连接形成相关的症状。例如，所述连接可能削弱身体功能，产生不育性，堵塞肠道和胃肠道(肠梗阻)的其他部分，并且产生普遍的不舒服，例如骨盆疼痛。所述症状在某些场合下可能会威胁生命。手术后出现的粘连的最常见的形式是在手术后因为手术干预而发生的，不过，还可能因为其他过程或事件而出现粘连，如骨盆炎性疾病，机械损伤，放射治疗和外源材料的存在。
为了防止手术后粘连，业已进行了各种尝试。例如，业已尝试了腹腔灌洗，肝素化溶液，促凝血剂的使用，手术技术的改进，如使用显微镜或腹腔镜检查手术技术，消除外科手套上的滑石，使用更小的缝合线，以及使用物理屏障(薄膜，凝胶或溶液)，目的在于减少浆膜表面的附着。不幸的是，采用上述方法业只取得了非常有限的成功。各种形式的膨胀材料，如被设计用于限制组织附着的薄膜和黏性腹膜内溶液同样取得了有限的成功。所述屏障材料可以包括纤维素屏障，聚四氟乙烯材料，和葡聚糖溶液。
授予Tokahura等的美国专利号5,795,584披露了抗粘连或疤痕组织减少的薄膜或膜，而授予Cohn等的美国专利号6,136,333披露了类似的结构。在Tokahura等的专利中，生物可吸收的聚合物与合适的碳酸酯共聚，然后制成无孔的单层粘连屏障，如薄膜。在Cohn等的专利中，制成了用于抗粘连的聚合物水凝胶，而没有通过使用氨基甲酸酯化学品进行交联。但这些专利都涉及较复杂的化学式和/或反应，产生了用于手术粘连屏障的特殊结构。仍然存在对改进的薄膜的需要。

发明内容
本发明提供了改进的可吸收的薄膜，这种薄膜可应用于各种手术场合，例如，用于推迟或阻止组织粘连，并且减少疤痕。另外，本发明的聚合物和共聚物需要较简单的化学反应和配方。
根据本发明的一个特征，提供了可吸收的薄膜，它包括非晶形聚交酯的大体上均匀的成分，例如，70∶30聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)。
所述非晶形聚交酯膜能够以最初的，较高的粘度特性挤压成型，所述粘度等于或大于大约5.5g/dL。所述最初的粘度特性可以促进所述薄膜的可靠的形成，包括减少在挤压过程中诸如薄膜断裂或撕裂的出现。在加工和消毒之后，所述薄膜的粘度特性通常会降低。根据本发明的其他方面，可以使用其他较高的粘度特性，如高于4g/dL的粘度特性，以便在所述挤压过程中提高所述非晶形聚交酯材料的强度。所述挤压方法提供了具有偏置的分子取向的薄膜。
根据本发明的另一个特征，具有第一大体上光滑的表面和第二大体上光滑的表面的薄膜是无孔的，并且在第一大体上光滑的表面和第二大体上光滑的表面之间测定的厚度为大约0.01mm-大约0.300mm。所述薄膜包括至少一个较厚的部分，它可以构成所述薄膜边缘的至少一部分。因此，所述薄膜具有变化的截面厚度。
本文所披露的任何特征或特征的组合都包括在本发明范围内，只要所述特征包括在任何这样的组合中，而不会相互矛盾，正如通过教科书，本说明书，以及本领域普通技术人员的知识可以理解的是。通过以下详细说明和权利要求书，可以了解本发明的其他优点和方面。


图1a表示薄膜，其中，非晶形聚交酯的分子取向是在一个轴线上偏置的；图1b表示薄膜，其中，所述非晶形聚交酯的分子取向是向两个轴线偏置的；图2a表示具有厚的部分的薄膜；图2b表示具有厚的部分的薄膜，该厚的部分构成了所述薄膜边缘的一部分；图2c表示具有厚的部分的薄膜，该厚的部分构成了所述薄膜的边缘；图2d和2e表示在它上面具有一个以上厚的部分的薄膜。
图2f表示具有带孔的厚的部分的薄膜；图3a表示椎弓切开术过程，其中，手术取出了椎骨后弓(薄层)的一部分；图3b是图3a的放大示意图；图3c表示根据本发明的第一种预成型的实施方案的应用在脊索的终点神经根上的薄膜；图4表示根据本发明的第二种预成型的实施方案的应用于所述脊索的两个终点神经根上的薄膜；和图5表示根据本发明的第三种预成型的实施方案的应用于脊索的四个终点神经根上的薄膜。
本发明优选实施方案的说明下面详细参见本发明的优选实施方案，在附图中示出了这些实施方案的例子。只要可能，将相同或相似的附图标记用于附图和说明书中，以便表示相同或相似的部件。应当指出的是，附图是简化形式的，并且不成精确的比例。关于本文的说明书，仅仅是为了方便和清楚，方向名称，如顶部，底部，左侧，右侧，向上，向下，上方，上面，下面，底下，后面，和前面是相对附图使用的，不应当将这些方向名词理解成以任何方式限定本发明的范围。
尽管本文的说明书表示某些说明性的实施方案，应当理解的是，这些实施方案是以举例形式提供的，而不是以限定形式提供的。尽管讨论了典型实施方案，以下详细说明的意图是被理解成包括涵盖了所有改进，替代，和改良方案，这些方案属于所附权利要求书限定的本发明的构思和范围。
根据本发明的一种实施方案的可吸收的薄膜，包括含有聚交酯的大体上均匀的组分。在所说明的实施方案中，所述聚交酯是非晶形的和/或具有偏斜的分子取向。在本文中，非晶形聚交酯是那些不能产生清晰的X射线衍射图的物质。这种聚合物可能包括很少的(如果有的话)结构单元是以三维规则的(结晶)顺序排列的区域；并且它们的结构可能以长分子的混乱形式呈现，其中，可能存在大体上平行，但不够有序的链部分的组。在一种实施方案中，短语″大体上非晶形的″在本文中可以取代术语非晶形的，而在另一种实施方案中，短语″某种程度上非晶形的″或″略微非晶形的″在本文中可以取代术语非晶形的。
本发明的屏障膜可以用各种生物可降解的材料，如可吸收的聚合物。根据本发明的一种实施方案，可用于生产本发明的屏障膜的非限定性聚合物包括丙交酯(L，D，DL，或它们的组合)，乙交酯，三甲烯碳酸酯，己内酯的聚合物(例如，共聚物)和/或它们的物理和化学组合。在一种实施方案中，所述屏障膜包括聚交酯，它们可以是L-丙交酯和D，L-丙交酯的共聚物。例如，所述共聚物可以包括大约60-80％的L-丙交酯和大约20-40％的D，L-丙交酯，并且在优选实施方案中，所述共聚物包括70∶30聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)。在一种实施方案中，所述屏障膜是通过源于一种或多种环酯，如丙交酯(即，L，D，DL，或它们的组合)，ε-己内酯和乙交酯的聚合物(例如，均聚物和/或共聚物)制成的。例如，在一种实施方案中，所述屏障膜可以包括大约1-99％ε-己内酯，或在另一种实施方案中，可以包括20-40％ε-己内酯。在一种例子中，屏障膜包括65∶35聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)。在其它实施方案中，丁内酯，戊内酯，或二甲基丙内酯可以与ε-己内酯一起使用或用于取代ε-己内酯。在另一种实施方案中，所述屏障膜可以包括共聚物，该共聚物包括丙交酯和乙交酯，它能比上述聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)更快地吸收到体内。
在本优选实施方案中，所述薄膜可以用挤压方法生产，例如，本领域所公知的方法。所述挤压方法优选用于有效生产所述薄膜。另外，通过这种挤压技术生产的薄膜在薄膜中可能没有溶剂的残留，并且，还可以提供分子偏置，包括预定的分子偏置。在本发明的优选实施方案中，可以将单轴挤压用于生产本发明的薄膜。在改进实施方案中，可以将双轴挤压方法用于生产所述薄膜。在一种实施方案中，可以挤压含有非晶形可吸收的聚合物的组合混合物，以便生产本发明的薄膜，如非晶形丙交酯聚合物，例如，它可以是聚L-丙交酯或更优选聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)。在一种实施方案中，聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)70∶30Resomer LR708(由德国的Boehringer IngelheimKG生产和提供)进行挤压，以便生产本发明的薄膜。
根据本发明的一个方面，所述薄膜具有特定范围的粘度特性。在本文中，″粘度特性″是聚合物稀释溶液的粘度指标，被表达为相对粘度的自然对数与以每100毫升溶剂聚合物的重量克为单位的浓度的比例。本领域技术人员可以将粘度特性理解为如在本领域是常用的溶液的固有粘度。在一种实施方案中，本发明的薄膜具有分子偏置，表明它们是通过挤压技术生产的，并且具有较高的粘度特性。
根据本发明的一个方面，发现可以挤压预挤压粘度特性大于大约5g/dL的非晶形聚交酯组合物，以便生产本发明的较薄的薄膜。根据本发明的其他方面，可以使用其他较高的粘度特性，如超过4g/dL的粘度特性，以便提高在诸如挤压工艺的过程中所述非晶形聚交酯材料的强度。
所述非晶形聚交酯的最初的高的(即预挤压)粘度特性可能有利于所述薄膜的可靠的成型，例如，包括在所述挤压过程中减少所述薄膜的削弱，断裂或撕裂的出现。尽管在加工和消毒之后，所述薄膜的粘度特性较低，所述薄膜的最初的较高的粘度特性可能有利于挤压低到几分之一毫米的厚度。例如，业已发现，可以将最初的(预挤压)粘度特性在大约为5g/dL-大约7g/dL范围内的非晶形聚交酯聚合物挤压成厚度为大约0.02mm的薄膜，并且得到的粘度特性大约为2.5g/dL-大约3.5g/dL，同时采用了不会显著改变所述材料的粘度特性的消毒技术。在一种实施方案中，将乙撑氧用于对所述薄膜消毒。据信，乙撑氧不会导致所述薄膜的粘度特性的显著减弱。在使用诸如电子束的其他消毒技术的其他实施方案中，所得到的粘度特性可能为大约1.25g/dL-大约1.75，而不是大约2.5g/dL-大约3.5g/dL。在诸如使用电子束消毒的其他实施方案中，挤压的薄膜的粘度特性大于大约1g/dL。在一种实施方案中，所述薄膜的粘度特性大于大约2g/dL。优选的是，本发明薄膜的粘度特性大约为2.7g/dL-大约3.5g/dL。
根据本发明的一个方面，所述非晶形聚交酯的分子取向是偏置的。上述挤压工艺能够提供这种偏置的分子取向。所述偏置的分子取向可以是预定的，以便可以将合适的工艺，如合适的挤压工艺用于生产本文所披露的薄膜。在一种实施方案中，所述薄膜的聚合物链大体上是沿一个轴线排列的，如图1a所示。例如，所述聚合物链或聚合物链的片段超过大约65％，优选超过大约80％是沿薄膜100的轴线101排列的。
在一种实施方案中，所述聚合物链大体上是沿两个轴线排列的。图1b表示具有第一轴线103和第二轴线104的薄膜102。所述聚合物沿所述轴线排列。在这种实施方案中，所述聚合物链或聚合物链的片段超过大约50％，优选超过大约90％，大体上是沿这两个轴线之一排列的。在一种实施方案中，所述排列的聚合物在第一轴线103和第二轴线104之间是等比例的。在另一种实施方案中，排列在第一轴线103上的聚合物比排列在第二轴线104上的聚合物多。例如，大约45％的聚合物排列在第一轴线上，而55％的聚合物排列在第二轴线。在一种实施方案中，所述轴线构成了低于80度的角度106。优选的是，所述轴线构成了低于大约45度，更优选低于30度，更优选低于20度的角度106。
所述非晶形聚交酯的分子取向可赋予所述薄膜各种物理特性。例如，在对所述薄膜进行足以将所述薄膜加热到它的玻璃转变温度的热处理时，具有偏置的分子取向的薄膜可能沿大体上垂直于轴线的方向收缩。如图1a所示，当具有偏置的分子取向的薄膜100接受热处理时，收缩105的方向可能大体上垂直于轴线101。另外，在对所述薄膜加热时，所述偏斜的分子取向允许对收缩的方向进行控制或选择性地控制。在植入所述薄膜时需要特殊结构和尺寸的场合下，这一特征可能是有利的。
在一种实施方案中，在挤压过程中，通过具有第一厚度的孔输出薄膜，然后，将所述薄膜拉伸到第二厚度，其中，第一厚度大于第二厚度。第一厚度可能比第二厚度大二倍，更优选比第二厚度大五倍。更优选比第二厚度大十倍。因此，在随后将处理过的和消毒的薄膜加热到它的玻璃转变温度时，它的厚度将会或可能恢复到第一厚度。
在一种实施方案中，本发明的薄膜在接受热处理时，不能沿所有方向均匀地收缩。优选的是，在将所述薄膜加热到玻璃转变温度时，本发明的薄膜明显沿垂直于所述分子取向轴的方向收缩，而不会明显沿平行于所述分子取向轴的方向收缩。例如，本发明的薄膜可以沿垂直于所述分子取向轴的方向收缩大约5％-大约30％，并且可以沿平行于分子取向轴收缩大约1％-大约5％。在一种例子中，当随后将所述加工和处理过的薄膜加热到它的玻璃转变温度时，它会沿大体上垂直于所述排列轴线(例如101)或若干轴线(例如103，104)的方向收缩，收缩量与在最初的挤压工艺中的拉伸量成正比。正如本实施例所体现的，沿垂直于所述排列轴线方向的收缩会一直持续到所述薄膜从第二厚度恢复到第一厚度。
本发明的薄膜可以具有至少一个大体上光滑的表面。优选的是，本发明的薄膜具有两个(相反的)大体上光滑的表面。在所述相反的表面之间测定的本发明薄膜的厚度为大约0.01mm-大约0.3mm，更优选大约0.01mm-大约0.1mm。在优选实施方案中，本发明薄膜的厚度为大约0.015mm-大约0.025mm。在另一种优选实施方案中，本发明薄膜的厚度为大约0.02mm。
本发明的薄膜还可以包括从所述两个大体上光滑的表面中的至少一个上突出的至少一个厚的部分。在优选实施方案中，所述至少一个厚的部分从所述两个大体上光滑的表面上突出。换句话说，所述薄膜可以包括具有不同厚度的多个部位或部分。在一种实施方案中，所述薄膜包括具有第一厚度的第一部分，和具有第二厚度的第二部分，其中，第一厚度大于第二厚度。第一部分可能位于远离所述薄膜边缘的地方，或第一部分可能位于所述薄膜的边缘。另外，第一部分具有不超过所述薄膜的长度或宽度的长度。在某些实施方案中，所述长度小于所述薄膜的长度和宽度。
所述挤压装置的输出孔可以具有与所述薄膜的截面相当的形状。例如，为了生产在所述薄膜的两个相对的边缘具有较厚的部分的薄膜，所述挤压装置的输出口可以包括具有宽度和高度的大体上为矩形的形状，其中，所述形状通过所述输出口的高度在所述输出口的相对的边缘大于该输出口两个相对边缘之间的部位的高度而改变。在这种结构中，分布在所述输出口宽度上的高度的轮廓大体上与分布在所述薄膜宽度上的厚度的轮廓一致。在其他实施方案中，例如，在它的相对的边缘上具有厚的部分的薄膜可以使用具有矩形输出口的挤压装置生产。在其他实施方案中，所述厚的部分可以通过诸如机械加工的方式形成，所述机械加工可以单独执行，或者与上面讨论过的挤压工艺组合执行。除了上述工艺之外，该工艺能够生产单轴向分子排列，其中，例如，大约80％或以上的薄膜分子排列是沿一个方向的，还可以通过使用诸如圆形输出口生产双轴向分子取向的薄膜，其中，将高压空气吹送通过所述圆形输出口输出的管状薄膜中。
优选的是，所述厚的部分能有效提供与所述薄膜的结合功能。在改进的实施方案中，所述厚的部分能为所述薄膜的至少一部分有效提供刚性。在一种实施方案中，每一个厚的部分的长度等于或小于所述薄膜的长度，宽度为大约0.5mm-大约25mm(并且，在一种实施方案中宽度不大于所述薄膜的宽度)，并且，厚度比所述薄膜的厚度大大约2-大约10倍。例如，图2a表示厚的部分115。在该附图中，所述厚的部分115的长度113等于薄膜112的长度，所述厚的部分111的宽度小于薄膜114的宽度，并且所述厚的部分116的厚度大约为薄膜117的厚度的三倍。就本文的说明书而言，厚的部分115相当于具有第一厚度的第一部分，而所示出的薄膜112的其余部分相当于具有第二厚度的第二部分，所述第二厚度小于第一厚度。
在一种实施方案中，所述厚的部分的长度小于所述薄膜的长度。例如，图2b表示包括厚的部分121的薄膜120。所述厚的部分122长度小于薄膜123的长度。厚的部分122同样小于薄膜123的宽度。在一种实施方案中，所述厚的部分形成了所述薄膜边缘的一部分，或形成了所述薄膜的整个边缘。例如，图2b表示形成了薄膜124的边缘的一部分的厚的部分。图2c表示具有四个边缘132的边缘130，其中一个边缘是通过厚的部分131形成的。在一种实施方案中，薄膜包括一个以上厚的部分。例如，图2d表示形成了第一边缘143的一部分的第一厚的部分141的薄膜140，以及形成了第二边缘144的一部分的第二厚的部分142。
本发明的优选薄膜包括非晶形聚交酯，例如PLLA的大体上均匀的组分。另外，所述非晶形聚交酯在所述薄膜中因为挤压而具有偏置的分子取向。另外，所述薄膜包括第一和第二厚的部分，每一个厚的部分的宽度大约为5mm-大约25mm，厚度大约0.070mm。在两个表面之间测定的所述薄膜的厚度为大约0.02mm。所述薄膜的粘度特性大于大约2g/dL，相当于大于大约4g/dL的预挤压和预消毒粘度特性。优选的是，本发明的薄膜的粘度特性大于大约2.75g/dL，相当于大于大约5.5g/dL的预挤压和预消毒粘度特性。图2e表示薄膜150的一种实施方案，它具有形成第一边缘153的第一厚的部分151，和形成第二边缘154的第二厚的部分152。在其他改进的实施方案中，可以在薄膜124的其他边缘或部位形成其他厚的部分。例如，可以在矩形薄膜的四个相应的边缘上形成四个厚的部分。
本发明的薄膜还可以包括沿所述薄膜的至少一个边缘分布的多个孔。优选的是，这些孔通过薄膜。在一种实施方案中，所述边缘具有由至少一个厚的部分形成的孔。例如，图2f表示薄膜160具有第一厚的部分161和第二厚的部分162。所述厚的部分具有沿它的长度方向的孔。例如，所述孔可能有利于将所述薄膜缝合在组织上。
就结合而言，包括用于将所述薄膜结合在诸如肌肉组织，其他软组织，或骨骼的结构上的各种装置，并且，这些装置可以在有或没有孔的情况下使用。不过，根据优选实施方案，所述结合装置实施在所述薄膜的实际厚的部分上，尽管这样做并非是必须的。除了缝合线之外，还可将钉子用于将所述薄膜连接在脊柱旁的肌肉上。作为另一种例子，可以用可吸收的骨质螺钉或大头钉将所述薄膜固定在椎骨上。将所述薄膜材料手压或折叠进入解剖学裂缝中，可能就足以在某些场合下固定它的位置。还可将诸如纤维蛋白密封剂，或可吸收的腈基丙烯酸酯粘合剂的粘合剂单独或与上述连接装置组合用于固定所述薄膜。在优选实施方案中，将上述连接方法应用于所述厚的部分。
例如，所述薄膜上的每一个厚的部分可以具有大约0.5mm-大约25mm的宽度。在一种实施方案中，所述厚的部分大约为5-大约25mm的宽度，可将它用于缝合目的。在另一种实施方案中，所述厚的部分的宽度为大约0.5mm，可将其用于如下文所述的加热粘接。根据本发明的一个方面，厚的部分可以加热粘接，如使用双极电烧灼装置，超声波焊接，或类似的方法直接密封在组织上，如脊索30的硬脑膜和终点神经根32(图3a)。除了所述厚的部分以外可以将这种装置用于所述薄膜的各个部位进行加热，例如不厚的边缘以及在中部的点，加热到至少高于所述薄膜的玻璃转变温度，并且，优选高于它的软化点温度。例如，PLLA的玻璃转变温度为大约55℃，而它的软化点温度高于110℃，所述材料是和它附近的组织一起加热的，以便这两种成分在它们的界面处粘接在一起。在另一种实施方案中，所述薄膜的厚的部分或其他部位可以加热粘接或直接密封在两个椎骨20和22中的一个或两个上(图3a)，或密封在肌肉或其他软组织上。在另一种实施方案中，在应用时所述薄膜的厚的部分或其他部位可以加热粘接或直接密封在它本身上，例如，其中，将所述薄膜卷绕在结构周围，然后加热与它自身接合。另外，加热密封所述薄膜到自身上或身体组织的技术可以与用于增强锚定的另一种结合方法组合。例如，可以使用电烧灼装置用两个或两个以上的加热密封点(即，热焊接)将所述薄膜材料临时固定，然后加入缝合线，钉子或胶，以便固定所述薄膜到位。
本发明的薄膜可能比其他薄膜更有效，因为它是非常光滑的和无孔的。例如，孔隙的缺乏起着形成屏障的作用，它不允许所述组织的相互作用。所述薄膜的无孔性和光滑度可减少组织的紊乱，增强组织引导，并且减少疤痕形成。另外，所述薄膜的光滑的，不连续的表面可能有利于所述硬脑膜和局部组织通过所述部位运动，因此，减弱了可能诱导疤痕组织形成的摩擦和磨损。
在本文中，术语″无孔的″表示材料大体上不透水的材料，并且，根据优选实施方案，是流体不可渗透的。不过，在本发明的改进实施方案中，在一定程度上本发明的薄膜上可以存在微孔(即流体可渗透，但细胞不可渗透)，例如，这些孔不会显著破坏所述可吸收的薄膜表面的光滑度，以至导致组织的疤痕。在有限用途的显著改进的实施方案中，可以生产并且使用细胞可渗透的，但是血管不可渗透的孔。
正如本发明所体现的，即使在不加热到玻璃转变温度的情况下，很多较薄的薄膜厚度也足够形成轮廓。在一种实施方案中，本发明的薄膜从最初将该薄膜植入哺乳动物体内开始计大约18-大约24个月内能够被吸收到所述哺乳动物体内。可将所述薄膜应用于多种外科目的，包括眶下壁骨折的手术修复，鼻中隔和穿孔的耳鼓膜薄膜的手术修复，作为保护性的覆盖物，以便促进骨生成，尿道解剖的手术修复，以及尿道狭窄的修复，在完成的颅骨融合和前臂骨折的矫正手术中预防骨结合，减轻软组织纤维化或骨质生长，在阶段性修复过程中，作为出生前破裂脐突出的临时覆盖物，在牙齿和龈缘引导组织再生，鼓膜修复，硬脑膜覆盖以及神经修复，心血管修复，疝气修复，腱吻合，临时接缝隔片，伤口敷料，疤痕覆盖物，以及作为腹裂的覆盖物。本发明的薄膜特别适用于在手术之后防止组织不正常地纤维化结合在一起，这有可能导致异常的疤痕形成，并且干扰正常的生理学功能。在某些场合下，所述疤痕形成可能迫使和/或干扰加强，矫正，或其他外科手术。
例如，有证据表明，硬膜外黏连是造成后背手术失败的可能的因素。硬膜外纤维化可能在脊椎损伤或作为手术后外科并发症出现。在硬脑膜和周围神经根上形成的密集的疤痕以前业已被描述为″椎弓切开术薄膜″，并且业已暗示了使得随后的脊骨手术从技术上讲更为困难。例如，在椎弓切除术过程中，优选在椎弓切开术之后将本发明的薄膜插入硬脑膜套管和脊柱旁的肌肉组织之间，并且方便地变形，以便封闭暴露的薄板的骨髓因子。据信，将所述薄膜材料作为屏障放置在脊柱旁的肌肉组织和硬膜外间隙之间能减少细胞转移和从覆盖的肌肉和相邻的暴露的松质骨起血管侵入硬膜外间隙。另外，试验业已表明，本发明的薄膜不会干扰正常的晚期伤口愈合，与此同时，能抑制不希望的粘连和疤痕形成。
与相同材料的较厚薄膜植入物的吸收速度相比，所述薄膜的非常薄的结构被认为能显著加快所述薄膜的吸收速度。不过，据信，所述薄膜被过快地吸收到体内，会导致局部pH水平的不希望的下降，因此引起/加重，例如，局部炎症，不舒服和/或外源抗体反应。另外，所得到的薄膜的不均匀的(例如破碎，断裂，粗糙或团块表面)，过早地降解，可能不期望地导致所述组织之间的组织紊乱，例如，在完成适当的愈合之前，导致潜在的组织炎症和疤痕形成。据信，厚度为大约0.200mm或更小的本发明的薄膜能够在降解之前保持它的结构完整性超过3周，并且，更优选至少7周时间，以便能够实现并且优化所述抗疤痕功能。与相同材料的较厚的薄膜相比，所述薄膜不会以加快的速度降解，在这种程度上，所述薄膜在明显降解之前能够保持它的结构完整性超过6个月时间，更优选至少1年，以便实现并且优化所述抗疤痕功能。因此，根据本发明这一方面的聚交酯再吸收聚合物薄膜被设计成能以较慢的速度吸收到体内。
据信，在手术后部位降低酸性水平和/或组织紊乱，以及任何并发的炎症(例如，肿胀)在脊柱手术中是特别重要的，这种手术通常是为了缓解炎症诱导的不舒服的特殊目的而进行的。例如，据信，神经组织可能对略微升高的酸性水平和炎症特别敏感。在典型的脊柱手术过程中，例如，椎弓切开术，将所述薄板结构的一部分从患者椎骨中取出，以便，例如，可以接触脊柱和/或盘。
所述薄膜能够以矩形形状提供，例如，该矩形的每一条边为几个厘米，或者在包装和消毒之前由生产商切割并且形成特殊形状，结构和大小。在改进的实施方案中，各种已知的配方和共聚物，例如，聚交酯可能影响所述薄膜的物理特性。本发明的薄膜具有足够的柔韧性，以便环绕解剖学结构，不过，对于较厚的结构来说在热水浴中进行某些加热可能是必要的。在改进的实施方案中，某些聚交酯在厚度超过0.25mm时可能变得更坚硬并且更易碎，所述聚交酯可以通过与其他共聚物和/或其他单体，例如，ε-己内酯一起形成而被软化，例如，可以实施形成薄膜。另外，根据本发明的另一方面，所述薄膜可以包括用于影响细胞迁移的趋药性物质，用于影响细胞迁移的抑制物质，用于影响细胞分离的促有丝分裂生长因子，和用于影响细胞分化的生长因子中的至少一种。可以将所述物质浸渍到所述薄膜中，不过，还可以涂敷在所述薄膜的一个或多个表面上。另外，物质能够以独立单元容纳在所述薄膜上或内，在将所述薄膜插入患者体内之后，能有效促进所述物质的选择性释放。
图3a表示椎弓切开术方法，其中，将两个椎骨20和22分开，并且使用螺钉24和杆26固定。业已将所述薄板的一部分取出，在椎骨22上留下窗口28(表示为虚线矩形)。图3b是椎骨22的薄板上的窗口28的放大示意图。因此脊索30和终点神经根32是暴露的。根据本发明，将所述薄膜覆盖在脊索30和终点神经根32的硬脑膜上，以便减少或消除手术后在终点神经根32附近形成疤痕。
参见图3c，在预成型的薄膜34上形成了第一焊接法兰36和第二焊接法兰38。可以将这些焊接法兰制成厚的部分，或仅沿它们的边缘具有厚的部分。另外，在改进的实施方案中，厚的部分可以在下面所披露的薄膜的其他边缘上形成，在所述薄膜的其他部分形成，和/或它们的任意组合。主干部分40覆盖在脊索30上，而分支部分42覆盖在终点神经根32上。第一焊接法兰36是由第一裂缝44和第二裂缝46形成的，而第二焊接法兰38是由第一裂缝48和第二裂缝50形成的。在应用中，将预成型的薄膜34覆盖在脊索30和终点神经根32上，然后，使第一焊接法兰36和第二焊接法兰38至少部分围绕所述终点神经根弯曲。分支部分42的圆形末端52结合在终点神经根32的距离脊索30更远的部分上。正如本实施例所体现的，第一焊接法兰36和第二焊接法兰被卷绕在终点神经根32周围，并且优选在它下面(即后面)卷绕。在优选实施方案中，随后将第一焊接法兰36焊接在第二焊接法兰38上。优选将所述法兰切割成完整地卷绕在终点神经根32上，并且彼此覆盖，可以将第一焊接法兰36单独缝合在第二焊接法兰38上，或作为加热焊接步骤的补充，以便将第一焊接法兰36固定在第二焊接法兰38上。在另一种实施方案中，加热焊接或缝合都不使用，而是将所述法兰仅仅部分或完整地卷曲在终点神经根32周围(取决于神经根32的大小)。在使用缝合线时，所述预成型的薄膜34可以是预成型的，并且用选择性的缝合孔60包装。然后优选通过加热焊接将边缘64和66结合在脊索30上。由两个边缘68和70形成了第三焊接法兰72。第四焊接法兰74是由切口76和78形成的，而第五焊接法兰80是由切口82和84形成的。所述焊接法兰能够以类似于结合焊接法兰36和38所披露的方式的形式固定。加热的焊接还可以沿预成型的薄膜34的其他边缘并且沿它的表面固定。另外，可以在本发明的薄膜上形成切口，例如，在改进形状的实施方案中，位于末端64和66上，以便适于例如，脊髓处理。
图4表示根据本发明另一种预成型的实施方案的应用于脊索的两个终点神经根32和98的薄膜。图5表示根据本发明另一种预成型的实施方案的与图4类似的薄膜，不过适合应用于脊索的四个终点神经根。例如，分支部分100与图3实施方案的分支部分42的结构和操作类似，并且，将其他分支部分102制成能容纳终点神经根98。在图5中用附图标记100a，102a，100b和102c示出了类似部件。可以生产用于容纳不同解剖学结构的其他结构。例如，可以将结构设计成被制成，例如锥形结构，以便结合在基础部分周围，同时突出部分延伸通过所述薄膜中央的。缝合线穿孔可以设置在所述薄膜的周围上，并且还可以包括细胞和血管可渗透的孔。
根据本发明，所述预成型的薄膜是在无菌包装中预成型和密封的，以便随后供外科医生使用。由于本发明的薄膜的一个目的是减少尖锐的边缘和表面，据信，所述薄膜的预成型有助于改善，尽管是在较小程度上的改进，所述边缘的圆滑度，以便减轻摩擦，组织紊乱和炎症。就是说，所述薄膜的表面和任何尖锐的边缘都被认为能够因为所述薄膜长时间接触空气中的水分而略有降解，从而形成较圆滑的边缘，这被认为是非常微小的作用。另外，在植入之前对预先切割的薄膜所做的最初的加热到玻璃转变温度都能够使任何尖锐的边缘进一步圆滑。另外，本发明的非常薄的薄膜可能特别容易出现这种现象，并且，可能能在更大程度上受到因为操作造成的撕裂或损失，因此使得所述薄膜的预成型有利于保持它的完整性。
业已通过举例形式提供了上述实施方案，本发明并不局限于这些实施例。尽管以上说明是对本发明优选实施方案的完整的说明，可以使用各种改变，改进，和等同方案。另外，显而易见的是，在所述权利要求书的范围内可以实施某些其他改进。
权利要求
1.可吸收的薄膜，包括大体上均匀的组分，该组分包括聚合物，所述聚合物在将所述薄膜最初植入哺乳动物体内之后，能够在少于大约24个月的时间内吸收到哺乳动物体内，在所述薄膜中，所述聚合物具有偏置的分子取向，它向至少一个轴线偏置，并且具有大于大约1g/dL的粘度特性，所述薄膜具有第一大体上光滑的表面和第二大体上光滑的表面，并且，所述薄膜是无孔的，并且在所述第一大体上光滑的表面和第二大体上光滑的表面之间测定的所述薄膜的厚度为大约0.001mm-大约0.300mm。
2.如权利要求1的薄膜，其中，所述聚合物包括大体上非晶形的聚合物。
3.如权利要求1的薄膜，其中，所述聚合物包括聚交酯。
4.如权利要求1的薄膜，其中，所述聚交酯包括L-丙交酯和D，L-丙交酯的共聚物。
5.如权利要求1的薄膜，其中，所述聚合物包括丙交酯和ε己内酯的共聚物。
6.如权利要求3的薄膜，其中，所述聚合物的分子取向向一个轴线偏置。
7.如权利要求3的薄膜，其中，所述聚合物的分子取向向两个轴线偏置。
8.如权利要求3的薄膜，其厚度为大约0.010mm-大约0.100mm。
9.如权利要求3的薄膜，其厚度为大约0.015mm-大约0.025mm。
10.如权利要求3的薄膜，其厚度为大约0.020mm。
11.如权利要求3的薄膜，其中，所述薄膜具有玻璃转变温度，并且在将该薄膜加热到它的玻璃转变温度时，该薄膜的厚度增加了至少5倍。
12.如权利要求3的薄膜，其中，所述薄膜具有玻璃转变温度，并且在将该薄膜加热到它的玻璃转变温度时，该薄膜的厚度增加了至少10倍。
13.如权利要求3的薄膜，它是用选自下列一组的添加剂浸泡过的用于影响细胞迁移的趋药性物质，用于影响细胞迁移的抑制物质，用于影响细胞增殖的促有丝分裂生长因子，以及用于影响细胞分化的生长因子。
14.如权利要求3的薄膜，它被装在密封的无菌包装中。
15.如权利要求3的薄膜，还具有至少一个厚的部分，每一个厚的部分的长度等于或短于所述薄膜的最大长度，宽度大于大约0.5mm，并且厚度大于所述薄膜中央厚度的大约2倍。
16.如权利要求15的薄膜，其中，所述厚的部分从所述两个大体上光滑的表面上突出，并且形成所述薄膜边缘的至少一部分。
17.如权利要求15的薄膜，其中，第一厚的部分形成了所述薄膜的第一边缘的至少一部分，而第二厚的部分形成了所述薄膜的第二边缘的至少一部分。
18.如权利要求15的薄膜，其中，当所述薄膜被加热到它的玻璃转变温度时，所述薄膜的厚度增加了2倍以上。
19.如权利要求17的薄膜，还包括沿所述厚的部分分布的多个孔。
20.如权利要求3的薄膜，还包括沿所述薄膜的边缘分布的多个孔。
21.如权利要求3的薄膜，其粘度特性大于大约2g/dL。
22.如权利要求3的薄膜，其粘度特性大约为3g/dL。
23.如权利要求3的薄膜，它具有非均匀的收缩特性。
24.如权利要求3的薄膜，它具有定向收缩特性。
25.可吸收的薄膜，包括被挤压成薄膜的聚合物的大体上均匀的组分，该薄膜在首次植入哺乳动物体内之后，能够在少于大约24个月时间内吸收到所述哺乳动物体内，所述薄膜具有大于大约1g/dL的粘度特性，并且还具有第一大体上光滑的表面和第二大体上光滑的表面，并且在第一大体上光滑的表面和第二大体上光滑的表面之间测定的厚度为大约0.010mm-大约0.030mm。
26.如权利要求25的薄膜，其中，所述聚合物包括大体上非晶形的聚合物。
27.如权利要求25的薄膜，还包括至少一个厚的部分，所述至少一个厚的部分的长度等于或短于所述薄膜的最大长度，宽度大于大约0.5mm，并且与所述薄膜的除了所述至少一个厚的部分以外的部位的厚度相比，它的厚度大大约2倍。
28.如权利要求27的薄膜，其中，所述厚的部分从所述两个大体上光滑的表面上突出，并且形成所述薄膜边缘的至少一部分。
29.如权利要求27的薄膜，其中，第一厚的部分形成了所述薄膜的第一边缘的至少一部分，而第二厚的部分形成了所述薄膜的第二边缘的至少一部分。
30.如权利要求27的薄膜，其中，所述厚的部分能有效提供所述薄膜的刚性。
31.如权利要求27的薄膜，还包括沿所述厚的部分分布的多个孔。
32.如权利要求25的薄膜，其中，所述薄膜是无孔的，并且包括聚交酯。
33.可吸收的薄膜，包括第一大体上光滑的表面和第二大体上光滑的表面，其中，第一和第二大体上光滑的表面之间的厚度为大约0.01mm-大约0.300mm；和至少一个厚的部分，所述至少一个厚的部分的长度等于或短于所述薄膜的最大长度，宽度大于大约0.5mm，并且与所述薄膜的除了所述至少一个厚的部分以外的部位的厚度相比，它的厚度大大约2倍。
34.如权利要求33的薄膜，其中，所述厚的部分从所述两个大体上光滑的表面上突出，并且形成所述薄膜边缘的至少一部分。
35.如权利要求33的薄膜，包括形成所述薄膜的第一边缘的至少一部分的第一厚的部分，和形成所述薄膜的第二边缘的至少一部分的第二厚的部分。
36.如权利要求33的薄膜，还包括沿所述厚的部分分布的多个孔。
37.如权利要求33的薄膜，其中，所述至少一个厚的部分包括多个厚的部分，并且所述薄膜是用大体上非晶形的聚合物制成的。
38.如权利要求37的薄膜，其中，所述聚合物包括聚交酯。
39.如权利要求38的薄膜，其中，所述聚合物包括L-丙交酯和D，L-丙交酯的共聚物。
40.如权利要求37的薄膜，其中，所述聚合物包括己内酯。
41.如权利要求37的薄膜，其中，所述聚合物具有朝向一个轴线的偏置的分子取向。
42.如权利要求37的薄膜，其中，所述聚合物具有朝向两个轴线的偏置的分子取向。
43.如权利要求37的薄膜，其厚度为大约0.015mm-大约0.025mm。
44.如权利要求37的薄膜，其中，所述薄膜具有玻璃转变温度，并且在将所述薄膜加热到它的玻璃转变温度时，该薄膜的厚度增加至少5倍。
45.如权利要求37的薄膜，其中，所述薄膜具有玻璃转变温度，并且在将所述薄膜加热到它的玻璃转变温度时，该薄膜的厚度增加至少10倍。
46.如权利要求37的薄膜，其中，所述薄膜是液体不可渗透的。
47.如权利要求37的薄膜，还包括浸渍在所述薄膜中的添加剂，所述添加剂选自下列一组用于影响细胞迁移的趋药性物质，用于影响细胞迁移的抑制物质，用于影响细胞增加的促有丝分裂生长因子，以及用于影响细胞分化的生长因子。
48.如权利要求37的薄膜，它被装在密封的无菌包装中。
49.如权利要求37的薄膜，其粘度特性大于大约1g/dL。
50.如权利要求37的薄膜，其粘度特性大于大约2g/dL。
51.一种可吸收的疤痕组织减少的微型薄膜，用于减少在手术后愈合部位和在所述手术后部位上进行的体内手术过程之后的相邻的周围组织之间的术后疤痕形成，所述植入物具有植入之前的结构，该结构被定义为在所述手术后部位和相邻的周围组织之间形成所述植入物之前的所述植入物的结构，所述植入物包括可吸收聚合物基础材料的大体上扁平的薄膜，具有第一大体上光滑的侧面和第二大体上光滑的侧面，所述可吸收聚合物基础材料的大体上扁平的薄膜包括位于第一大体上光滑的侧面和第二大体上光滑的侧面之间的单层可吸收聚合物基础材料，所述单层可吸收聚合物基础材料具有大体上均匀的组分；在第一大体上光滑的侧面和第二大体上光滑的侧面之间测定的所述单层可吸收聚合物基础材料的厚度为大约10微米-大约300微米；所述单层可吸收聚合物基础材料是无孔的；和所述单层可吸收聚合物基础材料基础由选自下列一组的材料丙交酯聚合物；和两种或两种以上环酯的共聚物；和所述单层可吸收聚合物基础材料适合在所述愈合的手术后部位和相邻的周围组织之间维持光滑表面的屏障较长的时间，该时间足以减少或消除在所述手术后部位和相邻的周围组织之间形成任何疤痕组织，并且适合在将所述植入物首次植入哺乳动物体内之后大约24个月或更短时间内被吸收到所述哺乳动物体内。
52.如权利要求51的可吸收的疤痕组织减少的微型薄膜，其中，所述两种或两种以上环酯的共聚物包括丙交酯和ε己内酯。
全文摘要
披露了可吸收的丙交酯聚合物薄膜。所述薄膜是由聚交酯可吸收的聚合物制成的，它被制造成能够较缓慢地用一定时间被吸收到体内，以便减轻潜在的副作用。将所述薄膜制成具有非常薄的厚度，例如，厚度为大约0.010mm－大约0.300mm。所述薄膜可以用具有较高的粘度特性聚交酯聚合物挤压而成，可以预成型成具有较厚的部分，并且可以在无菌包装中保存。
文档编号A61F2/02GK1738579SQ03823451
公开日2006年2月22日 申请日期2003年7月31日 优先权日2002年7月31日
发明者C·J·卡尔霍恩, R·E·霍尔姆斯, K·K·克莱因亨茨 申请人:马克罗珀尔生物外科公司