专利名称：静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白及血浆的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种生物制品药物及原料制备方法，特别是涉及一种静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白及用于生产静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白人血浆的制备方法。
二.
背景技术：
狂犬病是一种病原为核糖核酸型的弹性病毒。其患者通常多为被带有狂犬病毒的动物咬伤而感染发病。狂犬病的潜伏期为十天至一年，一般为20～90天，有的潜伏期为几年甚至一、二十年，其发病的死亡率几乎达100％，临床上，当人被带狂犬病病毒的动物咬伤时，以注射狂犬病疫苗使被咬伤者体内产生抗体来预防发病。但注射疫苗使受伤者产生抗体需要28～40天时间(称缺口期)，万一在产生抗体前发病，将使携带狂犬病毒的动物所伤害的患者处于极其危险的境地；另外可以注射免疫的马抗狂犬病血清，使患者在缺口期内受到保护，但马抗狂犬病血清属异种血清，故在人体中存留时间较短，只有7～14天，且容易引起血清病，发病率为15～25％，注射马抗狂犬病血清，容易引起副反应，一般反应率为12.3～46.2％，有时出现过敏性休克，重者造成死亡。由于马抗狂犬病血清的副反应大，病人不易接受，使用风险较高，医生也不愿意应用。上世纪九十年代，法国Merieux厂研制出经过柱层析纯化并加热10小时灭活病毒的新制品称PHT-ERIG，但临床副反应仍较高，为23％(8/35)，对于严重狂犬咬伤患者，如果没有合并同时使用抗血清(免疫球蛋白)，即使疫苗的效价很高也难免患狂犬病死亡，因此世界卫生组织WHO推荐III度重伤病人必须使用狂犬病疫苗与免疫球蛋白肌肉注射合并使用，能较好保护病人。
但医疗实践证明，尽管使用疫苗加免疫球蛋白治疗狂犬病大幅度降低死亡率，但仍有20％左右的暴露后死于狂犬病的病人使用了疫苗加狂犬病免疫球蛋白仍未避免死亡，究其原因是患者存在主动免疫缺陷所致。特别是对于距中枢神经较近的严重多处咬伤及免疫缺陷病人，如先天免疫缺陷症和后天免疫缺陷病(如爱滋病)，免疫机能低下的肿瘤病人，结核病人，年老体弱，儿童及由于治疗其它疾病使用免疫抑制剂的病人和距中枢神经较近的严重咬伤者。当前使用狂犬病疫苗和同时肌肉注射免疫球蛋白进行狂犬病治疗的上述特殊患者，由于上述特殊患者不能产生足够抗体，被动免疫抗体的使用量又不足，两者相加的抗体总量达不到世界卫生组织规定的大于0.5IU/ml，故造成免疫失败。对上述特殊病人如能及时提供足量的人狂犬病免疫球蛋白，使其患者血清中抗体达到0.5IU/ml以上，才能使患者得到有效保护，但加大肌肉注射人狂犬病免疫球蛋白的剂量，无法达到上面要求，必须改为静脉注射方式，所以研制静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白具有重要实际意义。
三.
发明内容
本发明的目的是为了保护特殊患者免受狂犬病危害，研制出静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白及人血浆制备方法。
本发明的技术方案是一种静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白，含有高效价的狂犬病抗体，免疫球蛋白含量不低于总蛋白含量的95.0％，狂犬病抗体效价大于20IU/ml，蛋白含量不大于60g/L。
所述IgG单体及二聚体含量之和不低于95.0％。
为液体剂型或冻干剂型。
使用量为每公斤体重用量为狂犬病抗体效价大于等于20IU，小于等于200IU。
一种用于生产人狂犬病免疫球蛋白血浆的制备方法，按单采血浆技术规程操作进行，选择身体健康，符合国家单采血浆的献浆标准的献血员，经用狂犬病疫苗免疫后采集血浆，首次注射狂犬病疫苗2～3支，隔12～16天后再注射2～3支，再隔12～16天后注射1～2支，当献血者的血浆狂犬病抗体滴度达到每毫升血浆5IU以上为合格血浆。
首次注射狂犬病疫苗2支后，隔14天再注射2支，再隔14天再注射1～2支，当血浆的滴度不合格时，每隔14天再增加注射1～2支。
所使用的狂犬病疫苗的效价应≥2.5IU/支。
本发明的积极有益效果1.静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白是目前被带狂犬病病毒的动物伤害的特殊病人迫切需要的治疗药品，对于距中枢神经较近的严重多处咬伤患者及免疫缺陷病人，如先天性免疫缺陷症和后天性免疫缺陷病(如爱滋病)，免疫机能低下的肿瘤病人，结核病人，年老体弱，儿童及由于治疗其它疾病使用免疫抑制的病人，是一种救命之药，能很好拯救上述各类特殊狂犬病人的生命。
2.根据有关报道，在患狂犬病暴露后的20％左右的病人中使用了狂犬病疫苗加人狂犬病免疫球蛋白肌肉注射后仍未避免死亡，这20％病人将是静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白的主要治疗对象。
3.本发明的产品将填补国内外此类药物的空白。
4.解决了狂犬病疫苗和狂犬病免疫球蛋白两者联合使用的药物结抗问题。
5.制造静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白的原料血浆有高效稳定的来源，能较好供应市场需要。
四.
具体实施例方式实施例1.生产人狂犬病免疫球蛋白原料，人狂犬病免疫血浆的制备。
选择身体健康、符合国家单采血浆标准的献血浆员。经用狂犬病疫苗免疫后采集血浆，血浆狂犬病抗体滴度达到每毫升血浆5IU以上为合格血浆。具体方案如下首次注射狂犬病疫苗2支，每支≥2.5IU，过14天再注射2支，再过14天再注射1～2支，检查供血者血浆的抗狂犬病抗体，大于每毫升血浆5IU为合格，合格供血者到血浆站按卫生部《单采血浆技术要求》通过采浆机进行采浆，封装保存，每次每人份采浆500～600毫升。
2.用人狂犬病免疫血浆生产静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白的方法，将狂犬病疫苗接种健康供血员获得的高效价血浆(HRLG＞5IU/ml)，按照《中国生物制品规程》(2000版)静脉注射用人免疫球蛋白(PH4)制造及检定规程及静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白制造及检定规程(草案)，进行生产制造，经低温乙醇蛋白分离法制取，经过超滤脱醇脱盐，浓缩后，在低PH孵放和纳米膜过滤两部病毒灭活处理最后制得静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白制剂，为液体剂型或冻干剂型。
3.投产生产情况2003年1月，发明人根据上述1的操作规程，取得血站送来的人抗狂犬病免疫血浆，又按上述2的操作规程，分三批进行生产制造，编号分别为2003-1，2003-2，2003-3，其产品检定结果参见附表。
第一批混合血浆编号2003-1，血浆投料量580ml×100人份投料时间2003年1月6日混合血浆抗狂犬病抗体效价10.5IU/ml按静脉注射人狂犬病免疫球蛋白生产工艺提取FII沉淀，将FII沉淀分成两份，分别编号为2003-1试1、2003-1试4，将两个批号中间品制成半成品，半成品抗狂犬病抗体效价为25IU/ml，2003-1试1分装成50ml/支，共计243支。2003-1试4分装成100ml/支，共计122支。
第二批混合血浆编号2003-2，血浆投料量580ml×100人份投料时间2003年1月6日混合血浆抗狂犬病抗体效价8IU/ml按静脉注射人狂犬病免疫球蛋白生产工艺提取FII沉淀，将FII沉淀分成两份，分别编号为2003-2试2、2003-2试5，将两个批号中间品制成半成品，半成品抗狂犬病抗体效价为25IU/ml，2003-2试2分装成50ml/支，共计185支。2003-2试5分装成100ml/支，共计95支。
第三批混合血浆编号2003-3，血浆投料量580ml×100人份投料时间2003年1月6日混合血浆抗狂犬病抗体效价9.4IU/ml按静脉注射人狂犬病免疫球蛋白生产工艺提取FII沉淀，将FII沉淀分成两份，分别编号为2003-3试3、2003-3试6，将两个批号中间品制成半成品，半成品抗狂犬病抗体效价为25IU/ml，2003-3试3分装成50ml/支，共计218支。2003-3试6分装成100ml/支，共计109支。
附表静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白试生产样品检定结果
权利要求
1.一种静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白，含有高效价的狂犬病抗体，其特征是免疫球蛋白含量不低于总蛋白含量的95.0％，狂犬病抗体效价大于20IU/ml，蛋白含量不大于60g/L。
2.根据权利要求1所述的免疫球蛋白，其特征是IgG单体及二聚体含量之和不低于95.0％。
3.根据权利要求1所述的免疫球蛋白，其特征是为液体剂型或冻干剂型。
4.根据权利要求1或2所述的免疫球蛋白，其特征是使用量为每公斤体重用量为狂犬病抗体效价大于等于20IU，小于等于200IU。
5.一种用于生产人狂犬病免疫球蛋白血浆的制备方法，按单采血浆技术规程操作进行，选择身体健康，符合国家单采血浆的献浆标准的献血员，经用狂犬病疫苗免疫后采集血浆，其特征是首次注射狂犬病疫苗2～3支，隔12～16天后再注射2～3支，再隔12～16天后注射1～2支，当献血者的血浆狂犬病抗体滴度达到每毫升血浆5IU以上为合格血浆。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是首次注射狂犬病疫苗2支后，隔14天再注射2支，再隔14天再注射1～2支，当血浆的滴度不合格时，每隔14天再增加注射1～2支。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征是所使用的狂犬病疫苗的效价应≥2.5IU/支。
全文摘要
本发明涉及一种静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白及用于生产静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白人血浆的制备方法。静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白含有高效价的狂犬病抗体，免疫球蛋白含量不低于总蛋白含量的95.0％，狂犬病抗体效价大于20IU/ml，蛋白含量不大于60g/L。静脉注射用人狂犬病免疫球蛋白血浆的制备方法，按单采血浆术规程操作，选择符合国家单采血浆的献浆标准的献血员，经用狂犬病疫苗免疫后采集血浆，首次注射狂犬病疫苗2～3支，隔12～16天后再注射23支，再隔12～16天后注射1～2支，当献血者的血浆狂犬病抗体滴度达到5IU/ml以上为合格血浆。本发明的产品将填补国内外此类药物的空白，能很好拯救对于距中枢神经较近的严重患者及免疫缺陷的病人。
文档编号A61K39/395GK1528459SQ20031010018
公开日2004年9月15日 申请日期2003年10月16日 优先权日2003年9月26日
发明者张译, 张 译 申请人:张译, 张 译