专利名称：联合化疗组合物及方法
技术领域：
本发明涉及包括抗癌化疗药物和异黄酮或其类似物的联合疗法。本发明还涉及卷入、包含、含有、包括和/或用于制备适合在本发明的联合疗法中使用的铂-异黄酮类络合物的化合物、组合物、方法及治疗用途。
背景技术：
细胞分裂(有丝分裂)的调节对多细胞生物的正常生长和发育，以及组织的体内平衡保持和某些类型细胞对环境信号适当响应的能力，是极其重量的。
当细胞分裂的“检查点”不能正常工作时，正常的细胞增殖速率失去控制。当正常细胞通过体细胞突变或通过基因遗传而使关键的调节基因受到基础基因损伤，从而变成“诱发的”细胞时，发生这一现象。诱发的细胞内的遗传反常导致基因表达改变和细胞行为改变。
诱发的细胞可发生克隆扩充，并起着另外的遗传改变位点的作用。细胞增殖推动克隆扩充。假如发生进一步的遗传损伤，诱发的细胞最终能积累足够的对细胞周期调节基因的遗传损伤，形成肿瘤细胞，造成肿瘤细胞群或肿瘤。
肿瘤一般分成良好或恶性瘤。良性瘤局部增殖，由与原来组织的细胞相似的分化细胞组成，肿瘤的边缘保持充分清晰，经常是有被囊的。恶性瘤(常称作“癌”)没有被囊，其边缘不清楚，细胞的分化也不如原来细胞充分，并显示出有丝分裂活性增高。
长期的定位刺激或发炎也会引起细胞反常分化，造成异常生长或细胞群，或肿瘤。对于明确限定的长期刺激的活性细胞生长响应被称为化生。在发育异常时，诸如皮肤、食道和子宫等组织内鳞状上皮会由于长期刺激或发炎而发生型式无序化。
许多化合物可以作为破坏良性和恶性成瘤、发育异常和化生中的异常增殖细胞的化疗药物从市场上买到。对于指定类型的与肿瘤有关疾病对特定药物的响应进行预测是困难的，因为各类疾病不同，而且可能对不同的治疗有响应。一般来说，癌症和其它细胞增殖失常的临床治疗对于每种病症有不同的化疗选择。
一种重要的化疗药物的实例是铂基化合物顺铂(顺-二氨二氯合铂(II)；cis-cl2(NH3)2pt)。顺铂具有正方形平面几何构型，两个氯(两个氨基也一样)是彼此相邻的或顺式排列。
顺铂在上世纪70年代末第一次批准用于人类，规定用于治疗多种肿瘤，包括生殖细胞瘤、晚期膀胱癌、肾上腺皮质癌、乳腺癌、睾丸癌和卵巢癌、头颈癌及肺癌。
顺铂通过与DNA结合并干扰其修复机制，最终导致细胞死亡，因而具有对抗增殖或癌变细胞的活性。据认为，该细胞过程的第一步是水分子取代顺铂的一个氯离子。形成的中间体结构随后可以与DNA核苷酸上一个单个的氮结合。在这之后，第二个氯也被另一个水分子取代，铂试剂则与第二个核苷酸结合。对顺铂与DNA的结合研究已表明，优先选择在同一链的两个相邻鸟嘌呤上的氮7。它也在较小程度上与腺嘌呤及跨链结合。
顺铂与DNA结合造成了链内交联并形成DNA加合物。加合物或顺铂-DNA络合物吸引了DNA修复蛋白的注意并与其不可逆地结合。由于结合顺铂造成的DNA形状的扭变阻止了有效的修复并因此造成细胞死亡。
其它熟知的化疗药物包括卡铂、紫杉烷类如紫杉醇、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨喋啶和四环素。
进行癌症化疗的患者常常不得不与由于活性药物的毒性造成的严重并导致虚弱的副作用作斗争。常见的化疗副作用是恶心和呕吐。其它副作用包括骨髓功能暂时降低、手脚麻木或刺痛，听力改变，暂时性味觉变化、食欲减退、腹泻和过敏性反应。
由于现有的治疗各种癌症或其它类型肿瘤的效力有时不足而使化疗方案进一步复杂化。例如，某些癌细胞已发展出对于治疗药物的天然耐药性。另外，一些治疗或预防药物具有副作用，或者会在临床使用期间诱发反常分化的细胞中产生耐药性，导致一些类型的肿瘤变成多药耐药性。因此，多药耐药性仍然是成功的长期肿瘤化疗的主要困难。
因此，强烈需要鉴定新的、改进的、更好和/或供选择的药物组合物、药剂和治疗方案，用以对付包括癌症及有关疾病在内的细胞的化疗敏感性、突变生长或增殖。还需要能解决已知药物的一些不良副作用的化疗药物。还需要有不同的疗法供医生采用，以便对付为数众多的各类癌症，并提供新的供选择的治疗方法，以解决增殖细胞对现有化疗药物和治疗方案的耐性问题。可以与其它化疗药物协同使用的药剂是极其受欢迎的。任何利用协同药物可以获得的有利效果均可减小传统化疗药物的数量和服用时间，或者改善或恢复化学选择性，从而提供更安全的用药并有希望产生较少或较轻的副作用。
本发明的一个优先的目的是提供用于治疗、缓解或预防癌症及与氧化应激有关的疾病的药物组合物和方法。本发明还试图提供对肿瘤细胞进行靶向治疗的药物组合物和方法，该组合物和方法由于靶向功能而具有改进的细胞活性，改进的毒性药物释放和/或改善或恢复化疗敏感性。
发明概要本申请现在描述新的治疗方案和化疗组合物及化合物。本发明的基础是异黄酮类化合物在恢复或解决抗癌药物、包含抗癌药的增效组合物及新的异黄酮类化合物-药物络合物的化疗选择性或活性方面的完全出乎意料的活性。
根据本发明的一个方面，提供了一种通过使癌细胞或肿瘤与下述式(1)的异黄酮类化合物接触来提高癌细胞或肿瘤对化疗药物的敏感性的方法。
通式(1)化合物是式(1)表示的异黄酮类化合物及其可药用的盐 其中R1、R2和Z独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷氧基芳基、硫基、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，或者R2同先前的定义，R1和Z与它们所连接的碳原子合起来形成一个选自下式的五元环 或，R1同先前的定义，R2和Z与它们所连接的碳原子合起来形成一个选自下式的五元环 和W是R1，A是氢、羟基、NR3R4或硫基，B是选自以下基因 或，W是R1，A和B与它们所连接的碳原子合起来形成一个选自下式的六元环
或，W、A和B与它们所连接的基团合起来是选自 或，W和A与它们所连接的基团合起来是选自 而B是选自 其中R3是氢，烷基，芳烷基，链烯基，芳基，氨基酸，C(O)R11，其中R11是氢、烷基、芳基、芳烷基或氨基酸，或是CO2R12其中R12是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，R4是氢、烷基或芳基，或R3和R4与它们所连接的氮合起来构成吡咯烷基或哌啶基，R5是氢，C(O)R11，其中R11同先前的定义，或是CO2R12，其中R12同先前的定义，R6是氢、羟基、烷基、芳基、氨基、硫基、NR3R4、COR11，其中R11同先前的定义，CO2R12，其中R12同先前的定义，或CONR3R4，R7是氢；C(O)R11，其中R11同先前的定义；烷基，卤代烷基，链烯基，芳基，芳烷基或Si(R13)3，其中各R13独立地是氢、烷基或芳基，R8是氢、羟基、烷氧基或烷基，R9是烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基；C(O)R11其中R11先前的定义；或是Si(R13)3，其中R13同先前的定义，R10是氢、烷基、卤代烷基、氨基、芳基、芳烷基、氨基酸、烷氨基或二烷基氨基，图案 表示或是单键，或是双健，T独立地是氢、烷基或芳基，X是O、NR4或S，Y是以下基团 其中R14、R15和R16独立地是氢，羟基，OR9，OC(O)R10，OS(O)R10，CHO，C(O)R10，COOH，CO2R10，CONR3R4，烷基，卤代烷基，芳烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，硫基，烷硫基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，硝基或卤素，或者R14、R15和R16中的任何两个稠合在一起，形成一个环状的烷基、芳族或杂芳族结构。
在一项优选的实施方案中，在用化疗药物治疗癌细胞或肿癌之前，先用式(1)化合物进行预处理。
在另一实施方案中，式(1)化合物与化疗药物同时给药。
在又一实施方案中，在观察到癌细胞和肿瘤对化疗药物有了耐药性之后，特别是在观察到多药耐药性之后，施用式(1)化合物。
在另一实施方案中，癌细胞或肿瘤对化疗药物的敏感性得到恢复或再生。
根据另一方面，提供了一种联合疗法，包括对治疗对象施用治疗有效量的式(1)化合物和化疗药物。
该联合疗法是为了治疗、预防、缓解、防御和/或阻止细胞增殖和癌变，包括良性前列腺肥大，乳腺癌，子宫癌，卵巢癌，睾丸癌，大肠癌，子宫内膜癌，前列腺癌，以及与氧化应激有关的疾病，包括癌症、心肌梗塞中风、关节炎、日光引起的皮肤损伤或白内障(为方便起见，以后称为“治疗适应症”)。
在一项优选的实施方案中，在施用化疗药物前先施用式(1)化合物。或者是，二者同时施用。在另一实施方案中，在观察到癌细胞和肿瘤对一种或多种化疗药物产生耐药性之后实行联合疗法。
在一项优选的实施方案中，作为对象的细胞生长是增殖，而目标负调节是杀死增殖细胞。所治疗的病症优选是癌症，更优选是一种选自乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫癌和/或结肠直肠癌的转移癌，更优选是卵巢癌，前列腺癌或胰腺癌。
在本发明的又一方面，提供了制造用于上述本发明方法的药物的方法和可用于该方法的药剂。
本申请还描述了新的治疗组合物和基于含铂络合物的药物。本发明是以新的铂-异黄酮类络合物和与铂基化疗药物形成协同组合物或络合物的式(1)异黄酮类化合物的完全出乎意料的生物活性为基础的。
组合物和铂-异黄酮类络合物是用来向细胞释放毒性信号的重要的靶向药物。本发明的组合物和方法涉及对治疗对象的病症进行治疗，该病症是以细胞的不良、有害或无用的生长或增殖为特征。
根据本发明的一个方面，提供了通式(II)描述的铂-异黄酮类络合物及其类似物 其中RA、RB、RC和RD独立地是卤素，羟基，XRE、烷氧基，OC(O)RF、OS(O)RF、硫基、烷硫基、氨基、烷氨基或二烷基氨基，X是O、NRF或S，RF是氢、烷基、芳烷基、链烯基、芳基或氨基酸，其中RA、RB、RC和RD中至少一个，优选仅仅RA，是XRE，其中RE是上述通式(1)表示的或由其衍生的异黄酮类化合物，或是式(1)异黄酮类化合物的残基或离子，并通过一个或多个杂原子X或作为RE的一部分定义的杂原子基团，或通过异黄酮类化合物(1)上的双键，与铂配位，而且当RA是XRE时，RB、RC和/或RD可以合起来形成分别由通式(B)和(T)表示的二齿或三齿配体的一部分 其中L代表选自N、O和S的一个配位原子，n是从0到8，各R6独立地同以上定义，或者可以合起来形成一个环形烷基，芳族或杂芳族结构的一部分，该铂-异黄酮类络合物包括其可药用的盐。
本发明人还惊奇地发现，式(II)的铂-异黄酮类络合物在治疗、预防、缓解、防御和/或阻止上述治疗适应症方面特别有用和有效。
因此，根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗、预防、缓解、防御和/或阻止上述适应症的方法，该方法包括对治疗对象施用治疗有效量的一种或多种以上定义的式(II)铂-异黄酮类络合物。
本发明的又一方面提供了一种治疗哺乳动物病症的方法，该病症以细胞的不良、有害或无用生长为特征，所述方法包括对该哺乳动物施用治疗有效量的式(II)铂-异黄酮类络合物，其施用时间和条件足以将该细胞的生长下调。
在一项优选的实施方案中，作为对象的细胞生长是增殖，目标负调节是杀死增殖细胞。所治疗的病症优选是癌症，更优选是选自乳腺癌，前列腺癌，睾丸癌，卵巢癌，子宫癌和/或结肠直肠癌的一种转移癌，更优选是卵巢癌，前列腺癌或胰腺癌。
本发明的另一方面提供了一种下调细胞生长的方法，该方法包括使细胞与有效数量的式(II)铂-异黄酮类络合物接触。
在一项优选的实施方案中，作为对象的细胞生长是增殖，而目标负调节是杀死增殖细胞。
本发明的又一方面提供了使用式II的铂-异黄酮类络合物制造用于治疗、缓解、防御、预防和/或阻止一种或多种治疗适应症的药物。
本发明的再一方面提供了一种或多种式(II)的铂-异黄酮类络合物在治疗、缓解、防御、预防和/或阻止一种和多种治疗适应症方面的用途。
本发明的另一方面提供了用于治疗、预防、缓解、防御和/或阻止治疗适应症的一种药剂，其中含有单独的或与一种或多种载体或赋形剂结合的一种或多种式(II)铂-异黄酮类络合物。
本发明的另一方面提供了一种治疗组合物，其中含有与一种或多种药用载体和/或赋形剂结合的一种或多种式(II)的铂-异黄酮类络合物。
本发明的另一方面提供了一种饮料或食物，其中含有一种或多种式(II)的铂-异黄酮类络合物。
本发明还提供了含有通式(IIa)的铂络合物或其可药用盐及以上定义的一种通式(I)的异黄酮类化合物的药物组合物， 其中RG、RH、RI和RJ独立地是卤素，羟基，烷氧基，OC(O)RK、OS(O)RK，硫基，烷硫基，氨基，烷氨基或二烷基氨基，X是O、NRK或S，RK是氢，烷基，芳烷基，链烯基，芳基或氨基酸。
这些含有式(IIa)的铂络合物和式(I)的异黄酮类化合物的组合物在治疗，预防，缓解，防御和/或阻止上述治疗适应症方面具有特别的用途和效力。
因此，根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗，预防，缓解，防御和/或阻止治疗适应症的方法，该方法饭知向治疗对象施用治疗有效量的组合物，组合物中含有和式(1)的异黄酮类在一起的式(II)的铂络合物。
本发明的另一方面提供了式(IIa)的铂络合物和式(1)的异黄酮类化合物在制造用于治疗，缓解，防御，预防和/或阻止治疗适应症的药物中的联合应用。
本发明的又一方面提供了式(IIa)的铂络合物和式(I)的异黄酮类化合物在治疗，缓解，防御，预防和/或阻止治疗适应症方面的应用。
本发明的另一方面提供了一种试剂盒，其中含有单独的或与一种或多种载体或赋形剂相组合的一种式(IIa)铂络合物和一种式(I)的异黄酮类化合物。
本发明的另一方面提供了用于治疗，预防，缓解，防御和/或阻止治疗适应症的一种药剂，其中含有一种组合物，该组合物含有单独的或与一种或多种载体或赋形剂组合的一种式(IIa)铂络合物和一种式(I)的异黄酮类化合物。
在整个说明书和随后的权利要求中，除非文本另有规定，“含有”一词及其变型，如“含”或“包含”，应理解为包含所述的整体或阶段，或者整体或阶段的集合，但不排除任何其它的整体或阶段或者整体或阶段的集合。
附图简介
图1表示各种癌细胞系在不同卡铂浓度下的生存力。
图2表示各种癌细胞系在不同紫杉醇浓度下的生存力。
图3表示各种癌细胞系在脱氢雌马酚预处理后不同浓度卡铂下的生存力。
图4表示各种癌细胞系在脱氢雌马酚预处理后不同浓度紫杉醇下的生存力。
图5表示用或未用脱氢雌马酚预处理的卡铂或紫杉醇治疗抗性卵巢癌CP70细胞的蛋白印迹法分析。
图6表示脱氢雌马酚和顺铂在作为单独活性药物释放时或联合治疗时肿瘤质量与5％HPBCD载体对照组的比较。
图7表示脱氢雌马酚和顺铂在作为单独活性药物释放时或联合治疗时肿瘤体积与5％HPBCD载体对照组的比较。
图8表示在各个脱氢雌马酚，顺铂或联合治疗组中作为毒性指标的体重与HPBCD 5％载体对照组的比较。
发明详述这里使用的术语“异黄酮类”和“异黄酮”取其广义，包括以1，2-二苯基丙烷体系为基础的在吡喃环上有一个苯基侧基的稠环苯并吡喃分子。因此，该类化合物一般是指异黄酮，异黄烯，异黄烷，异黄烷酮，异黄烷醇等，在这里统称为异黄酮，异黄酮衍生物或异黄酮类化合物。
“烷基”一词既指直链也指支链的烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。烷基有1-10个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选是甲基，乙基，丙基或异丙基。烷基可任选地被一个或多个氟，氯，溴，碘，羧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C4烷基氨基羰基，二(C1-C4烷基)氨基羰基，羟基，C1-C4烷氧基，甲酰氧基，C1-C4烷基羰氧基，C1-C4烷硫基，C3-C6环烷基或苯基取代。
“芳基”一词包括苯基和萘基，并可任选地被一个或多个C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，羰基，C1-C4烷氧羰基，C1-C4烷基羰氧基或卤素取代。
术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘，优选氟和氯，更优选的是氟。所述的“卤代烷基”应包括一卤、二卤直至多卤代烷基。优选的卤代烷基是三氟甲基和五氟乙基。
术语“可药用的盐”是指一个带有电荷的有机或无机部分，其可以作为盐中的反阳离子或反阴离子与一种药物结合给药。可药用的阳离子是本领域技术人员已知的，包括但不限于钠，钾，钙，锌和季铵。可药用的阴离子是本领域技术人员已知的，包括但不限于氯，乙酸根，柠檬酸根，碳酸氢根和碳酸根。
术语“可药用的衍生物”或“前药”是指在接受者服用后能直接或间接地形成母体化合物或代谢物，或者显示其活性的那些活性化合物的衍生物。
这里使用的术语“治疗”、“预防”或“阻止”、“缓解”等应在其最广泛的含义上理解。特别是，“治疗”一词不一定暗示动物受治疗直至完全复原。因此，“治疗”包括特定病症在症状或严重性的缓解，或者防止或减少特定病症发展的危险。
优选的式(1)异黄酮类化合物是选自通式(III)-(IX)，更优选的是选自通式(IV)-(IX)
其中R1、R2、R5、R6、R14、R15、W和Z的定义同上。
更优选的是，R1、R2、R14、R15、W和Z独立地是氢，羟基，OR9，OC(O)R10，C(O)R10，COOH，CO2R10，烷基，卤代烷基，芳烷基，芳基、硫基，烷硫基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，硝基或卤素，R5是氢，C(O)R11，其中R11是氢，烷基，芳基或氨基酸，或是CO2R12，其中R12是氢，烷基或芳基，R6是氢，羟基，烷基，芳基，COR11，其中R11同先前定义，或是CO2R12，其中R12同先前定义，R9是烷基，卤代烷基，芳烷基或C(O)R11，其中R11同先前定义，和R10是氢，烷基，氨基，芳基，氨基酸，烷氨基或二烷基氨基，更优选的是，R1和R14独立地是羟基，OR9，OC(O)R10或卤素，R2，R15，W和Z独立地是氢，羟基，OR9，OC(O)R10，C(O)R10，COOH，CO2R10，烷基，卤代烷基或卤素，R5是氢，C(O)R11，其中R11是氢或烷基，或是CO2R12，其中R12是氢或烷基，R6是氢或羟基，R9是烷基，芳烷基或C(O)R11，其中R11同先前的定义，和R10是氢或烷基，更优选的是，R1和R14独立地是羟基，甲氧基，苄氧基，乙酰氧基或氯，R2、R15、W和Z独立地是氢，羟基，甲氧基，苄氧基，乙酰氧基，甲基，三氟甲基或氯，R5是氢或CO2R12，其中R12是氢或甲基，和R6是氢。
特别优选的式(1)异黄酮类化合物是选自
在另一实施方案中，优选的异黄酮类化合物是通式(VI)的异黄-3-烯及异黄烷化合物，更优选通式(VIa)的3-烯化合物，包括其可药用的盐和衍生物 其中R1、R2、R6、R14、R15、W和Z定义同上。
更优选的是，R1、R2、R14、R15、W和Z独立地是氢，羟基，OR9，OC(O)R10，C(O)R10，COOH，CO2R10，烷基，卤代烷基，芳烷基，芳基，硫基，烷硫基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，硝基或卤素，R6是氢，羟基，烷基，芳基，COR11，其中R11同以上定义，或是CO2R12，其中R12同以上定义，R9是烷基，卤代烷基，芳烷基或C(O)R11，其中R11同先前定义，和R10是氢，烷基，氨基，芳基，氨基酸，烷氨基或二烷基氨基，更优选的是，R1是羟基，OR9，OC(O)R10或卤素，R2、R14、R15、W和Z独立地是氢，羟基，OR9，OC(O)R10，C(O)R10，COOH，CO2R10，烷基，卤代烷基或卤素，R6是氢，R9是烷基，芳烷基或C(O)R11，其中R11同先前的定义，和R10是氢或烷基，更优选的是，R1是羟基，甲氧基，苄氧基，乙酰氧基或氯，R2、R14、R15、W和Z独立地是氢，羟基，甲氧基，苄氧基，乙酰氧基，甲基，三氟甲氧基或氯，和R6是氢。
在一项极优选的本发明实施方案中，异黄酮类化合物是脱氢雌马酚，Cpd.12。因此，在说明、随后的实施例和附图中特别提到脱氢雌马酚，但是不要把这作为对这里提供的本发明公开内容的不必要的限制。
化疗药物一般分成DNA-活性剂，抗代谢物，微管蛋白活性剂，激素药，其它药剂如天冬酰胺酶或羟基脲。各类化疗药物均可根据化合物或活性的类型再分类。与本发明的式(1)异黄酮类化合物或其盐联合使用的化疗药物可以选自任何这些类别的药物，但不限于此。关于化疗药物及其给药方法的详细讨论，参见Dorr等，CancerChemotherapy Handbook，第2版，15-34页，Appleton and Lang(Connecticut，1994)，这里并入作为参考。
DNA-活性剂包括烷基化试剂，例如，顺铂、环磷酰胺、六甲蜜胺；DNA链断裂剂，例如博来霉素；嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，例如放线菌素D和多柔比星；非嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，如依托泊苷和替尼泊苷；以及DNA小沟结合剂，例如普卡霉素。
烷基化剂与细胞DNA、RNA或蛋白质分子，或与较小的氨基酸、谷胱甘肽或类似的化学物，形成共价的化学加合物。一般，烷基化剂与细胞组分，例如核酸、蛋白质、氨基酸或谷胱甘肽中的氨基、羧基、磷酸根或巯基中的亲核原子反应。这些烷基化剂在癌症治疗中的作用及机制还不完全清楚。
典型的烷基化剂包括但不限于氮芥衍生物，例如苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，氮芥，美法仑，乌拉莫司汀；氮杂环丙烷，例如塞替派；甲磺酸酯类，例如白消安；亚硝基脲，例如卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星；铂络合物，例如顺铂，卡铂；生物还原烷化剂，例如丝裂霉素，以及丙卡巴肼，达卡巴嗪和六甲蜜胺。
DNA链断裂剂包括例如博来霉素。
DNA拓扑异构酶II抑制剂包括以下嵌入剂，例如安吖啶，放线菌素D，柔红霉素，多柔比星(adriamycin)，伊达比星和米托蒽醌；非嵌入剂，例如伊托泊苷和替尼泊苷。
DNA小沟结合剂是例如普卡霉素。
抗代谢物通过两个主要机制之一干扰核酸的产生。一些药物抑制作为DNA合成的中间物前体的脱氧核糖核苷三磷酸的产生，从而抑制DNA复制。某些化合物是嘌呤或嘧啶的类似物，并被结合在促合成代谢核苷酸途径中。这些类似物于是代替了它们正常的对应物进入到DNA或RNA中。
可用于本发明的抗代谢物包括但不限于叶酸盐拮抗剂，例如甲氨蝶呤和三甲曲沙；嘧啶拮抗剂，例如氟尿嘧啶，氟脱氧尿苷，CB3717，阿扎胞苷，阿糖胞苷和氟尿苷；嘌呤拮抗剂，包括巯基嘌呤，6-巯鸟嘌呤，氟达拉宾，喷司他丁；以及核糖核苷酸还原酶抑制剂，包括羟基脲。
微管蛋白活性剂通过与微管蛋白(一种聚合形成细胞微管的蛋白质)上的特殊部位起作用。微管是重要的细胞结构单元。当活性剂与蛋白结合时，细胞不能形成微管。微管蛋白活性剂包括长春新碱和长春碱(二者均为生物碱)，以及紫杉醇(泰素)。
激素药也可用于治疗癌和肿瘤。它们被用于对激素敏感的肿瘤，常常由天然来源衍生形成。激素药包括但不限于雌激素，轭合雌激素和炔雌醇及己烯雌酚，氯烯雌醚和idenestrol；孕酮，例如己酸羟孕酮，甲羟孕酮和甲地孕酮；以及雄激素，例如睾酮，丙酸睾酮；氟甲睾酮和甲睾酮。
肾上腺皮质类固醇是由天然的肾上腺皮质醇或皮质醇衍生得到的。它们被使用是因其消炎作用以及抑制有丝分裂和终止DNA合成的能力。这些化合物包括但不限于泼尼松，地塞米松，甲泼尼龙和泼尼龙。
黄体化激素释放激素药或促进腺素释放激素拮抗剂主要用于治疗前列腺癌。这包括醋酸亮丙立德和醋酸戈舍瑞林。它们阻止类固醇在睾丸内的生物合成。
抗激素抗原包括抗雌激素药，例如他莫昔芬，抗雄激素药例如氟他胺；以及抗肾上腺药，例如米托坦和氨鲁米特。
其它药物包括以下药物羟基脲像是主要通过抑制核糖核苷酸还原酶起作用，天冬酰胺酶是一种将天冬酰胺转化成无功能的天冬氨酸并因此阻断肿瘤内的蛋白质合成的一种酶。
优选用于本发明的化疗药物是顺铂，卡铂，紫杉醇，氟尿嘧啶，fluxuriddine，环磷酰胺，异环磷酰胺，六甲基蜜胺，雌莫司汀，丝裂霉素和多西他赛。
式(1)化合物还显示出化疗活性，在这方面可以特别提到脱氢雌马酚(化合物12)。
本发明的优选的二齿和三齿铂配体包括本领域通常已知的配体。例如，合适的二齿配体可选自乙-1，2-二胺和1，10-邻菲绕啉，以及本领域熟知的其它配体。
优选的铂络合物是卤和氨基取代的，优选氯和胺取代的，更优选顺-二氯二氨基取代的。优选的铂-异黄酮类络合物优选是卤素和氨基取代的，更优选是顺-二氯氨基取代的，或顺-二氨基氯取代的。
本发明化合物在与雌激素作用，雄激素作用，血管扩张和痉挛作用，发炎作用和氧化作用有关或由其引起的疾病的治疗方面有特殊用途。
在根据本发明的治疗中所需要的式(I)、(II)或者(I)和(IIa)化合物的数量取决于多种因素，包括具体用途，所用的具体化合物的本性，所治疗的病症，用药方式和患者状况。式I或Ia和II化合物可以按照通常采用的方式和数量给药。例如见，Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，1299(第7版，1985)。采用的具体剂量取决于所治疗的病症，治疗对象的状况，给药途径和如上所述的其它众所周知的因素。一般来说，每名患者的日剂量可以为0.1mg至10g，典型值为0.5mg至1g，优选为50mg至200mg。重要的是通式(1)的异黄酮类化合物和化疗药物的协同关系能使相对毒性的药物如顺铂、紫杉醇和卡铂的剂量显著减小。
其它优选的用药方案和数量列在实施例和附图中。
用于治疗本文中所述的治疗适应症的药物组合物(为方便起见，以后称为“活性化合物”)像本领域熟知的那样与一种或多种可药用或兽用的载体和/或赋形剂混合。
载体当然必须在与制剂中所有其它成分均相容方面是可接受的，而且必须对治疗对象无害。载体或赋形剂可以是固体或液体或兼为二者，优选与化合物配制成单位剂量，例如片剂，它可以含0.5-59％，或直至100％重量的活性化合物。可以在本发明的制剂中掺入一种或多种活性化合物，这些制剂可以用任何熟知的药学技术制备，主要包括将各组分混合，并可在任选地包括一种或多种辅助成分。
本发明的制剂包括适合口服，经直肠，经眼，经颊(例如舌下)，非肠道(例如，皮下，肌内，皮内或静脉内)和经皮给药的制剂，但在任何指定情形下最合适的途径取决于所治疗病症的本质和严重性，以及所使用的具体活性化合物的本性。
适合口服的制剂的形式可以是分离的单元形式，例如胶囊，小药囊，锭剂或片剂，各含有预定数量的活性化合物；粉剂或粒剂；在水和非水液体中的溶液或悬浮液；或油/水或水/油乳状液。这些制剂可以用任何合适的药学方法制备，其步骤包括将活性化合物与合适的载体(其中可含有一种或多种上述辅助成分)结合。通常，制备本发明制剂时要将活性化合物与液体或细分的固体载体，或与二者一起均匀和紧密混合，随后若有必要，将形成的混合物成型，以便形成单位剂量。例如，片剂可以通过压制或模制含有活性化合物并任选加有一种或多种辅助成分的粉末或颗粒得到。压制的片剂可以通过在合适的机械中压制自由流动的化合物来制备，例如压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的粉末或颗粒。模制片剂可以通过在合适的机械中将用惰性液体粘合剂浸湿的粉状化合物模塑得到。
适合经颊(舌下)给药的制剂包括在调味的基料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中含有活性化合物的锭剂；以及在惰性基料例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性化合物的软锭剂。
适合非肠道给药的本发明组合物宜含有活性化合物的无菌含水制剂，该制剂优选与预期的接受者血液等渗透压。这些制剂优选静脉内给药，但也可以通过皮下、肌内或皮内注射给药。此类制剂可以方便地通过将化合物与水或甘氨酸缓冲液混合并将形成的溶液灭菌和与血液等渗来制备。本发明的注射制剂一般含0.1-60％W/V活性化合物，给药速率为0.1ml/分/kg或适量。非肠道给药是本发明化合物的优选给药途径。
适合直肠给药的制剂优选为单位剂量栓剂。它们可以通过活性化合物与一种或多种合适的固相载体(例如可可脂)混合后成型来制备。
适合对皮肤局部给药的制剂或组合物优选采用油膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油的形式。可使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及它们中的两种或多种的组合。活性化合物的浓度一般为0.1-0.5％W/W，例如0.5-2％W/W。此类组合物的实例包括化妆用皮肤霜。
适合透皮给药的制剂可以是适合与接受者的表皮保持长时间紧密接触的分离的贴剂。这类贴剂适宜含有可任选缓冲的水溶液形式的活性化合物，活性化合物浓度为例如0.1-0.2M。
适合透皮给药的制剂也可以用离子导入法释药(例如见，Pharmaceutical Research 3(6)，318(1986))，一般采用活性化合物的任选缓冲的水溶液形式。合适的制剂中含有柠檬酸盐或bia/Tris缓冲剂(pH6)或乙醇/水，并含有0.1-0.2M活性成分。
活性化合物可以以食物的形式提供，例如加入，混入，覆盖，结合或者添加到食物中。食物一词是以其最广泛可能的意义使用，包括液体制剂例如饮料，这包括奶制品及其它食物，例如压制成块的保健食品(health bars)，甜食等。含本发明化合物的食物制品容易按照标准方法制备。
本发明的治疗方法，应用及组合物可以施用于人和其它动物，包括哺乳动物，例如宠物和家养动物(如狗和猫)以及家畜(如牛、羊、猪和山羊)、鸟类(如鸡、火鸡、鸭)等。
活性化合物或其可药用的衍生物前药或盐也可以与不损害所预期的作用的其它活性物质，或者与补充所预期的作用的物质，例如抗生素，抗真菌剂，消炎剂或抗病素化合物，共同给药。活性药物可含有组合或协同混合物形式的两种或多种异黄酮或其衍生物。活性化合物也可以与以下药物共同给药降脂药，如普罗布考和烟酸；血小板聚集抑制剂，如阿斯匹林；抗血栓药，如香豆定；钙通道阻滞剂，如维拉帕米，地尔硫草和硝苯地平；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，如卡托普利和伊那普利拉，以及β-阻滞剂，如普萘洛尔，terbutalor和拉贝洛尔。本发明化合物也可以与非甾体消炎药如布洛芬，吲哚美辛，阿斯匹林，非诺洛芬，甲芬那酸，氟芬那酸和舒林酸联合给药。本发明化合物也可以与皮质类固醇一起服用。
共同给药可以是同时或依次给药。同时给药可以在同一时间或相近时间服用在同一单位剂量中，或在单独和分离的单位剂量中的化合物来进行。依次给药可依照所要求的任何次序进行，通常要求在服用第二份或后一份活性药物时第一份或最初的活性药物的生理效应仍在进行中，尤其是对于期望有累积或协同作用的情形。
用于本发明的式(1)的异黄酮可以由本领域技术人员容易识别的任何来源衍生得到。优选从植物来源以浓缩物或提取物形式得到。同样，本领域技术人员能容易鉴别合适的植物物种，但是在本发明中具体使用的植物包括豆科植物。更优选异黄酮提取是得自鹰嘴豆、兵豆、菜豆、红三叶草或地三叶草等。
异黄酮提取物可以用本领域已知的众多技术中任何一种制备。例如，合适的异黄酮提取物可以通过用水/有机溶剂萃取植物源来制备。应当理解，异黄酮提取物可以由单一植物物种的任何单一组织或由其不同的两种或多种组织的组合中制备。类似地，提取物也可以由包含两种或多种不同植物物种的异类组织混合物的原料中制备。
一般，当从植物材料制备异黄酮提取物时，可以将该材料粉碎或切细成小块，特别是粉碎或切成小块并与水和有机溶剂(例如与水混溶的有机溶剂)接触。或者是，使植物材料与水和有机溶剂接触而不作任何预处理。水和有机溶剂的比例一般在1∶10至10∶1的范围，例如可以含有等比例的水和溶剂，或从1-30％(V/V)的有机溶剂。任何有机溶剂或这些溶剂的混合物均可使用。有机溶剂优选是C2-10，更优选是C1-4有机溶剂(例如甲醇、氯仿、乙醇、丙醇、丙二醇、赤藓醇、丁醇、丁二醇、乙腈、乙二醇、乙酸乙酯、缩水甘油、甘油二羟基丙酮或丙酮)。水/有机溶剂混合物可任选地含有一种能将异黄酮糖苷裂解成苷元形式的酶。可以将该混合物激烈搅拌以便形成乳状液。混合温度可以从室温至沸腾温度。
接触时间可以为1小时至几周。一个合适的提取时间是在90℃下24小时。可以将提取物与未溶解的植物材料分离并除去有机溶剂，例如利用蒸馏、旋转蒸发或其它除溶剂的标准方法。得到的含有水溶性和非水溶性组分的提取物可以干燥，得到含异黄酮的提取物，它可以按照本发明与一种或多种可药用的载体、赋形剂和/或辅剂混合。
按照前面段落的描述制得的提取物可能含有少量的油，它包含苷元形式的异黄酮化合物(这里称作异黄酮化合物)。这种富含异黄酮的油可以径受HPLC以调节异黄酮比率，或者若其处在理想的异黄酮比率，可以将其干燥，例如在硅胶存在下干燥，并与一种或多种赋形剂、载体和/或辅剂配制成含异黄酮的提取物。或者是，包含在少量油中的异黄酮化合物可以通过向油中加入非水溶性有机溶剂，例如己烷、庚烷、辛烷、丙酮或一种或多种此类溶剂的混合物，进行再浓缩。一个实例是80％己烷和20％丙酮(W/W)混合物，它对油高度溶解，但对异黄酮化合物溶解度低。油容易分配到有机溶剂中，含富集的异黄酮的提取物则与溶液分离。回收的提取物可以干燥，例如在50至约120℃下于烘箱干燥，并与一种或多种可药用的载体、赋形剂和/或辅剂一起配制。
应当理解，本发明还考虑利用本领域众所周知的已确立的合成方法，制备合适的异黄酮、它的官能衍生物、等效物或类似物。例如参见Chang等(1994)公开的适合合成各种异黄酮的方法。
国际专利申请WO 98/08503和WO 00/49009(它们在这里全文并入作为参考)及其中引用的文献也提供了用来制备本发明中使用的类异黄酮化合物的一般合成方法。
化学合成领域的技术人员也可以利用本领域已知的通用方法并参照以下的通用方案1和2，构筑通式(II)代表的铂络合物。
在本发明化合物的合成中，在适当时可以使用化学官能基保护、去保护、合成子及本领域技术人员已知的其它技术。
方案1 方案2
发明人发现了式(1)化合物，特别是式(VIa)的异黄-3-烯化合物，与已知的化疗药物之间有令人吃惊的协同作用。本发明的异黄酮类化合物被发现能恢复或至少改善先前抗性的癌细胞系的化疗敏感性。特别是，发现脱氢雌马酚(12，DHE)显示出和顺铂、卡铂及紫杉醇对各种已确定的癌细胞系，尤其是卵巢癌细胞系Cp 70和A27AO，有协同相互作用。对于前列腺癌细胞系Du145和PC3以及胰腺癌细胞系HPAC也观察到协同作用。
在随后的实施例中对这些结果作了进一步的说明。这些结果表明，异黄酮类化合物与已确定的抗癌药物的联合疗法通过减小标准化疗法的IC50对于治疗癌细胞增殖和肿瘤有用。本发明所述的异黄酮类化合物与标准的化疗药物同时、依次或作为其预处理来施用，提高了癌细胞和肿瘤对化学毒性剂的敏感性。
这些实施例通过标准化疗法IC50的降低，显示出与脱氢雌马酚的联合化疗对于卵巢上皮癌细胞的治疗效力。这样就提高了癌细胞对化学毒性剂的敏感性。这些试验及尝试的结果是重要的，因为卵巢癌是死亡排名第四的癌症，而且是最致命的妇科恶性肿瘤。近来新的疗法已导致五年存活率的某些改进，但总存活率仍未提高。卵巢癌患者治疗的主要限制是化疗耐药性及副作用。本发明的联合化疗和异黄酮类预处理解决的是进行化疗的患者，特别是卵巢癌患者的生存率。不希望受理论的限制，但相信异黄酮衍生物脱氢雌马酚通过特异地去除凋亡阻滞剂诱发了卵巢癌细胞的凋亡。
参照以下的非限制性实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1脱氢雌马酚-顺铂体外协同作用在培养板上评价含铂络合物顺铂和异黄酮类化合物脱氢雌马酚(化合物NO.12)的组合物对各种癌细胞系的作用。细胞生存力用CellTiter测定。细胞凋亡用Hoechst 33342染料评价。
实验发现，与只用顺铂的对照样相比，当与一种异黄酮类化合物混合时，为杀死一批癌细胞所需的顺铂数量较少。此实施例证实了顺铂和本发明的异黄酮类化合物之间的令人惊奇的协同效应。发现脱氢雌马酚在由卵巢(A2780，Cp70)、前列腺(Du145和PC3)及胰腺(HPAC)癌衍生的细胞系中显示出与顺铂有强协同作用。下面表1说明，顺铂对所述细胞系的IC50由于将代表性细胞与低于IC50水平(2μm)的脱氢雌马酚共培养而显著降低。
表1.同时接触脱氢雌马酚和顺铂对于指定的癌细胞系的IC50的影响
实施例2脱氢雌马酚-顺铂、脱氢雌马酚-卡铂和脱氢雌马酚-紫杉醇在体外和体内的协同作用方法体外试验用利用免疫磁性分选法从腹水中分离出的卵巢癌细胞和已确定的卵巢癌细胞系CP70和A2780进行。细胞生存力用CellTiter确定。用Hoechst 33342染料评价细胞凋亡。体内作用通过向裸鼠皮下注射CP70进行试验。动物每日接受口服给药，只给脱氢雌马酚10或20mg/kg共8天，或与0.5mg/kg的顺铂联合给药。8天后宰杀动物，测定肿瘤体积。
卡铂的IC50范围是从60μg/ml至大于100μg/ml(图1)。
紫杉醇在紫杉醇抗性细胞系R182中的IC50大于2μM(图2)。
用脱氢雌马酚(10μg/ml)预处理2小时显著降低了卡铂的IC50(0.5μg±0.5)和紫杉醇的IC50(0.05μM)(图3和4)。
蛋白质印迹分析证实，抗性卵巢癌细胞表达高水平的活性XIAP。另外，在化疗抗性细胞中未检测出胱冬蛋白酶3(Casp-3)的活性形式。只是在用脱氢雌马酚预处理的化疗抗性细胞中观察到Casp-3活化(图5)。
图6和7列出下一研究的结果，其中将20mg/kg脱氢雌马酚(DHE)5％HPBCD与顺铂和脱氢雌马酚与顺铂的联合相比较。20mg/kg酚-1mg/kg顺铂投药方案抑制了肿瘤增殖，但该数据与顺铂(1mg/kg)和脱氢雌马酚(20mg/kg)对照样无显著不同。重要的和多少令人吃惊的是，较小剂量的10mg/kg脱氢雌马酚-0.5mg/kg顺铂联合给药方案对肿瘤的抑制比20mg/kg脱氢雌马酚1mg/kg顺铂(％T/C＝14.7)给药方案更显著，而且此数据与单独药剂对照样有明显差别(图6和7)。
脱氢雌马酚处理48小时引起顺铂和紫杉醇抗性细胞的生存力减小60-80％。只用该酚处理2小时减小细胞生存力20％。另外，用脱氢雌马酚对化疗抗性细胞预处理2小时，随后用卡铂或紫杉醇处理48小时，结果细胞生存力分别显著减小30％和50％。Hoechst染色证明在处理过的细胞中存在细胞凋亡。在体内，顺铂(0.5mg/kg)对肿瘤尺寸无影响，而脱氢雌马酚(10mg/kg)和顺铂(0.5mg/kg)的联合使肿瘤质量减小75％(P＝0.05)。
实施例3毒性-脱氢雌马酚和顺铂在图8所示的任何用药方案中均未观察到明显的毒性迹象。体重的涨落是在伦理上可接受的界限之内。
这些实施例着重显示了式(1)的异黄酮类化合物与化疗药物，以及式(II)或(IIa)化合物与式(I)化合物，联合作为治疗药物的用途，用于诱发化疗抗性癌细胞和肿瘤对低剂量化疗和对细胞增殖的通用下调方法的敏感性，以及用于治疗、缓解、防御、预防和/或防止治疗适应症。
本领域技术人员将会理解，这里描述的本发明容许进行不同于本文具体描述的修改和变动。应该明白，本发明包括所有这些变动和修改。本发明还包括在说明书中个别地或总合地提到或指出的所有步骤、特性、组合物和化合物，以及任何两种或多种所述步骤或特性的所有各种组合。
在本说明书中对任何先有技术的引用不是也不应看作是承认或以任何方式暗示该先有技术构成所致力的领域的普通知识的一部分。
权利要求
1.一种通过使细胞或肿瘤与式(1)的异黄酮类化合物和其可药用盐接触提高癌细胞或肿瘤对化疗药物的敏感性的方法 其中R1、R2和Z独立地是氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、卤代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷氧基芳基、硫基、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，或者R2同前面的定义，R1和Z与它们连接的碳原子合起来形成一个选自以下的五元环 或者R1同前面的定义，R2和E与它们连接的碳原子合起来形成一个选自以下的五元环 和W是R1，A是氢，羟基，NR3R4或硫基，B是选自 或者W是R1，A和B与它们所连接的碳原子合起来形成一个选自以下的六元环 或者W，A和B与它们所结合的基团合起来是选自 或者W和A与它们所结合的基团合起来是选自 B是选自 其中R3是氢，烷基，芳烷基，链烯基，芳基，氨基酸，C(O)R11，其中R11是氢，烷基，芳基，芳烷基或氨基酸，或者CO2R12，其中R12是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，R4是氢，烷基或芳基，或者R3和R4与它们连接的氮组成吡咯烷基或哌啶基，R5是氢，C(O)R11，其中R11同前面的定义，或者CO2R12，其中R12同前面的定义，R6是氢，羟基，烷基，芳基，氨基，硫基，NR3R4；COR11，其中R11同前面的定义；CO2R12，其中R12同前面的定义；或者CONR3R4，R7是氢；C(O)R11，其中R11同前面的定义；烷基，卤代烷基，链烯基，芳基，芳烷基或Si(R13)3，其中各R13独立地是氢、烷基或芳基，R8是氢，羟基，烷氧基或烷基，R9是烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，C(O)R11，其中R11同前面的定义，或是Si(R13)3，其中R13同前面的定义，R10是氢，烷基，卤代烷基，氨基，芳基，芳烷基，氨基酸，烷氨基或二烷基氨基，图案 代表或是单键或是双键，T独立地是氢，烷基或芳基，X是O、NR4或S，以及Y是 其中R14、R15和R16独立地是氢，羟基，OR9，OC(O)R10，OS(O)R10，CHO，C(O)R10，COOH，CO2R10，CONR3R4，烷基，卤代烷基，芳烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，硫基，烷硫基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，硝基或卤素，或者R14、R15和R16中的任何两个稠合在一起，形成一个环烷基，芳基或杂芳基结构。
2.权利要求1的方法，其中癌细胞或肿瘤对化疗药物的敏感性得到恢复。
3.权利要求1的方法，其中向需要治疗的对象施用式(1)化合物。
4.一种用于治疗、预防、缓解、防御和/或阻止细胞增殖、癌症或与氧化应激有关的疾病的方法，其中包括向治疗对象施用治疗有效量的权利要求1定义的式(1)化合物和一种化疗药物。
5.一种用于治疗、预防、缓解、防御和/或阻止细胞增殖、癌症或与氧化应激有关的疾病的方法，其中包括服用式(1)化合物和一种化疗药物的步骤。
6.权利要求5的方法，其中的癌是选自乳腺癌，前列腺癌，睾丸癌，卵巢癌，子宫癌和结肠直肠癌。
7.权利要求6的方法，其中的癌是选自卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌。
8.权利要求5的方法，其中在施用化疗药物之前先施用式(1)化合物。
9.权利要求5的方法，其中式(1)化合物和化疗药物同时施用。
10.权利要求5的方法，其中在观察到癌细胞或肿瘤对化疗药物的抗性后施行联合疗法。
11.权利要求5的方法，其中式(1)化合物是通式(VIa)的异黄-3-烯。
12.权利要求11的方法，其中该化合物是脱氢雌马酚。
13.权利要求5的方法，其中化疗药物是顺铂、紫杉醇或卡铂。
14.式(1)化合物和化疗药物在制造用于治疗癌症或与氧化应激有关的疾病的药物中的用途。
15.一种含有式(1)化合物和抗癌药物的药剂。
16.通式(II)的一种铂-异黄酮络合物或其类似物，包括其可药用的盐 其中RA、RB、RC和RD独立地是卤素，羟基，XRE、烷氧基，OC(O)RF，OS(O)RF，硫基，烷硫基，氨基，烷氨基或二烷基氨基，X是O、NRF或S，和RF是氢，烷基，芳烷基，链烯基，芳基或氨基酸，其中RA、RB、RC和RD中至少一个，并且优选仅仅R4，是XRE，其中RE是上述通式(1)代表的异黄酮类化合物，或者衍生自或是异黄酮类化合物(1)的残基或离子，并且通过一个或多个杂原子X或作为RE的一部分定义的杂原子的残基，或通过异黄酮类化合物(1)上的双键，与铂配位，和当RA是XRE时，RB、RC和/或RD可以一起分别形成通式(B)和(T)的二齿或三齿配体 其中L代表选自N、O和S的一个配位原子，n是从0到8，各R6独立地同前面定义，或者可以合起来形成一个环烷基，芳基或杂芳基结构的一部分。
17.一种用于治疗、预防、缓解、防御和/或阻止细胞增殖、癌症或与氧化应激有关的疾病的方法，该方法包括对治疗对象施用治疗有效量的一种或多种以上定义的式(II)铂-异黄酮络合物。
18.式(II)的铂-异黄酮络合物用于制造治疗、缓解、防御、预防和/或阻止细胞增殖、癌症或与氧化应激有关的疾病的药物的用途。
19.一种药物组合物，其中含有与一种或多种可药用载体和/或赋形剂结合的一种或多种式(II)的铂-异黄酮类络合物。
20.一种组合物，其中含有通式(IIa)的铂络合物和与其组合的权利要求1中定义的通式(1)异黄酮类化合物及其可药用的盐 其中RG、RH、RI和RJ独立地是卤素、羟基、烷氧基、OC(O)RK、OS(O)RK、硫基、烷硫基、氨基、烷氨基或二烷基氨基，X是O、NRK或S，和RK是氢、烷基、芳烷基、链烯基、芳基或氨基酸。
21.一种用于治疗、预防、缓解、防御和/或阻止细胞增殖，癌症或与氧化应激有关的疾病的方法，该方法包括对治疗对象施用治疗有效量的权利要求20的组合物。
22.式(IIa)的铂络合物和式(I)的异黄酮类化合物在制造用于治疗、缓解、防御、预防和/或阻止细胞增殖、癌症或与氧化应激有关的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及包括抗癌化疗药物和异黄酮或其类似物的联合疗法。本发明还涉及卷入、包含、含有、包括和/或用于制备适合用于本发明联合疗法中的铂－异黄酮类络合物的化合物、组合物、方法和治疗用途。
文档编号A61K45/06GK1694690SQ200380100787
公开日2005年11月9日 申请日期2003年10月2日 优先权日2002年10月2日
发明者G·E·凯利 申请人:诺沃根研究股份有限公司