专利名称：盐酸比西发定的多晶型物的制作方法
背景技术：
盐酸比西发定，即下式化合物的盐酸加成盐， 为非麻醉类镇痛剂(也就是，不是起吗啡样的作用)。参见美国专利4,231,935以及美国专利4,196,120。
盐酸比西发定，其化学名(±)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3，1，0]-己烷盐酸盐，也称外消旋1-(对甲苯基)-3-氮杂二环[3，1，0]-己烷盐酸盐，美国专利4,231,935实施例36中已经披露其制备过程，为浅褐色片形晶体。自1-(对甲苯基)-1，2-环丙烷二甲酰亚胺制得该产品。将1-(对甲苯基)-1，2-环丙烷二甲酰亚胺溶于有机溶剂中，胺还原，再转化成盐酸盐，获得粗的盐酸比西发定沉淀物。通过过滤从反应介质中收取粗的盐酸比西发定。用丙腈/甲醇混合溶剂重结晶粗的盐酸比西发定，得到褐色片状晶体。
由于被制成象用于治疗患者病痛的片剂或胶囊的各种口服单位剂型，盐酸比西发定的晶体形式尤为重要。药物成分的晶体结构的差异，可能会影响药品的溶解、加工性能以及稳定性，特别是在固体口服药物剂型方面。因此，生产由单一的、热力学稳定的晶体结构组成的纯形式的盐酸比西发定，是重要的。已测得，按照上述方法制得的浅褐色片形式的盐酸比西发定晶体结构，不是热力学上最稳定的多晶型物。而且，已经证实，在如研磨和碾磨的常规加工过程中，该多晶型(后面称作A型)的盐酸比西发定会向不同的多晶型转变。由于A型不是盐酸比西发定热力学上最稳定的形式，随着时间的过去，A型也会发生晶型转变。因此，对于制成药品来说，A型不是盐酸比西发定最佳的晶型。
发明概述根据本发明，我们已经发现，盐酸比西发定晶体存在两种多晶型，美国专利4,231,935所制得的浅褐色片状晶型是盐酸比西发定两种多晶型之一。该多晶型被定为多晶型A。而且根据本发明，我们发现盐酸比西发定还存在另一种新的多晶型晶体结构，其中，该晶体在热力学上更稳定，而且在诸如研磨和碾磨的常规制药工序中，不发生多晶型的转变。该新的多晶型被称作多晶型B。
附图简要说明
图1是实施例9中制得的外消旋盐酸比西发定多晶型B的红外光谱。
发明详述根据本发明，我们发现盐酸比西发定新的多晶型，被称作B型，其比先前已知的被称作A型的盐酸比西发定多晶型热力学上更稳定。不像多晶型A晶体为浅褐色片状形态，盐酸比西发定多晶型B晶体为刀片状，颜色白色至灰白色。
盐酸比西发定多晶型可通过它们的红外光谱和/或它们的X-射线粉末衍射图来测定。给定的多晶型，其X-射线粉末衍射峰的相对强度可根据用于测定图案的粒径而变化。这是样品固定器中晶体的择优取向的现象。然而，对于本发明的特定的盐酸比西发定多晶型B，无论粒径的大小，衍射图上有些峰总典型地存在。另一方面，特定的多晶型，如本发明的盐酸比西发定多晶型B，无论粒径的大小，其红外光谱总保持相对一致。
外消旋盐酸比西发定多晶型A和B的X-射线粉末衍射(XRPD)分析，用Shimadzu XRD-6000X-射线粉末衍射仪，采用Cu Kα辐射进行。比西发定以晶体粉末形式装入仪器中。该设备配有一完好的聚光X-射线管。管的电压和电流强度各自设定在40kV和40mA。其发散和散射狭缝被设定为1°，接收狭缝被设定在0.15mm。通过碘化钠闪烁检测器测定衍射放射。在2.5-40°2θ范围内以3°/分钟(0.4秒/0.02°步)进行θ-2θ连续扫描。分析硅标准物以检查仪器校准。用XRD-6000v.4.1采集和分析数据。
外消旋盐酸比西发定的多晶型B的X-射线粉末衍射图以“d”间距和相对强度(I)给出(s＝强，m＝中等，w＝弱，v＝非常，d＝扩散)，并且列在下表1中表1盐酸比西发定多晶型B的峰位置、d-间距以及强度
a.s＝强，m＝中等，w＝弱，v＝非常，d＝扩散表2列出了盐酸比西发定多晶型A的X-射线粉末衍射图，其模式与表1相同，如下
表2盐酸比西发定多晶型A的XRPD峰位置、d-间距以及强度
a.s＝强，m＝中等，w＝弱，v＝非常，d＝扩散表1和表2分别列出具有降低的粒径的盐酸比西发定多晶型B和A的XRPD图的峰位置。这些表中的结果显示在降低的粒径，多晶型A和B的XRPD图之间的差别。然而，对于特定的盐酸比西发定多晶型B，在其图上，有独特的在特定角度的关键主要峰，并且无论其粒径的大小，这些关键主要峰在多晶型B的XRPD图上总典型地存在。采用Cu Kα辐射，以2θ(度)表示，多晶型B的这些主要特征峰，所位于的角度为5.08；10.07；20.16；25.17；以及30.43各样品的红外光谱，用Magna-IR 860_傅立叶变换红外(FT-IR)分光光度计(Thomas Nicolet)，配有Ever-Glo中/远IR源，宽范围的溴化钾(KBr)分束器，氘代三氨基乙酸硫酸盐(DTGS)检测器。仪器在特定波长处测定各样品的红外光带的强度。用散射反射辅助设备(the CollectorTM，Thermo Spectra-Tech)来取样。各光谱反映以光谱分辨率4cm-1在400-4000cm-1范围内收集到的256累加扫描。样品的制备包括将含多晶型A或B晶体的粉末样品放到直径13-mm杯中，用磨砂玻璃滑片将其铺平。背景数据用在适当位置的校准镜获得。反射度R为在特定波数处，样品的光强度/设定的背景光的强度的比值。图1为多晶型B的红外光谱，其横坐标为波数cm-1，纵坐标为Log(1/R)。通过取这两数据值(样品和背景光强度)相对于各自的比值获得Log(1/R)(R＝反射度)光谱。盐酸比西发定的多晶型B干燥晶体粉末的红外光谱，如表3所示，显示了该多晶型的下列特征峰。
表3盐酸比西发定B型红外光谱峰位置。所有的值为波数(cm-1)
外消旋的盐酸比西发定的多晶型A干燥晶体粉末的红外光谱，显示下列的该多晶型的主要特征峰。
表4盐酸比西发定A型红外光谱峰位置。所有的值为波数(cm-1)
表3和表4分别提供了盐酸比西发定多晶型B和多晶型A红外峰位置的完整图。然而，在该图范围内，有些关键峰，是盐酸比西发定多晶型B所唯一的，它们足以鉴别该多晶型。以波数(cm-1)表示的这些峰为
2108；891；856；719；以及660.
根据本发明，我们发现形成具有多晶型B晶体结构的盐酸比西发定的方法。已知的制备外消旋盐酸比西发定的方法所制得的是多晶型A，因为该多晶型晶体结构是被首先制得的。从多晶型A形成多晶型B的一个方法是对通常制得的多晶型A施以动能。特别是在低温下，一般地约-200℃～约50℃，优选-200℃～约35℃，更优选-200℃～约0℃，可将动能应用于多晶型A。在实现该转化过程中，可利用任何能将动能应用于盐酸比西发定多晶型A的平常晶体的方法，例如通过搅拌、研磨或碾磨。研磨或碾磨可以室温下应用。然而，使用动能，该转化在低温下更有效地实现。例如，适于多晶型A到多晶型B转变的动能方法，是利用多晶型A的固体晶体，搅拌或研磨该晶体，该过程中保持温度不大于约35℃，通常为-200℃～约0℃。在应用动能过程中可利用低温，例如在液氮环境下搅拌。
另一种转化多晶型A为多晶型B的方法是通过从热溶液中多晶型B的晶体以及将所述的溶液放冷至足够长时间而形成所述的多晶型B。在室温下多晶型A晶体在有机溶剂中一般溶解性较弱。然而，加热时它们变得可溶。根据这种转化，将盐酸比发西定多晶型A晶体与具有至少50℃的沸点的有机溶剂混合，以形成浆液。在实现该转换中，可应用任何沸点至少为50℃的常规有机溶剂。然后加热该浆液至所述的浆液为澄清溶液时的温度，并且该溶液冷至温度最多约35℃，优选在约0℃～约20℃之间。在温度至多约35℃下维持冷却后的溶液足够时间，以形成作为不含多晶型A的纯晶型的所述的多晶型B。如果想要的话，在冷却过程的同时进行搅动。在冷却过程中，应监测该混合物，以有足够时间来从混合物中形成多晶型B。在该程序中，通过在冷却期间向混合物中加入多晶型B的“晶种”来缩短该晶型转化的时间。
此外，可通过在惰性有机溶剂中形成多晶型A或者多晶型A和B的混合物形式的盐酸比西发定浆液并在至多约35℃下搅动浆液，从盐酸比西发定多晶型A或从盐酸比西发定多晶型A和B的混合物制得多晶型B。任何常规惰性有机溶剂可用来形成浆液。持续进行搅动一段时间以足以使盐酸比西发定转化成多晶型B。该过程可能长达24小时。通过用多晶型B的“晶种”和/或用低于35℃的温度来缩短该过程。
如XRPD或红外光谱所测试，上述任一方法所制得的B型多晶型可为纯的晶型，不存在盐酸比发西定任何其他的多晶型。通过这方式，所制得的盐酸比西发定多晶型B纯外消旋体不含外消旋盐酸比西发定的其他多晶型。
患者可服用盐酸比西发定多晶型B来减轻疼痛。用包含具有多晶型B晶体结构的盐酸比西发定和惰性载体或稀释剂的组合物来医治患有所述疼痛的需要治疗的患者，按减轻所述疼痛的有效量来施用所述的组合物。根据本发明，多晶型B晶体形式的外消旋盐酸比西发定按其减轻疼痛的有效量被施用。以减轻疼痛的盐酸比西发定任一有效量都可被用于该组合物中。通常使用的口服剂量为每天约0.5mg/kg至约20mg/kg。然而，多晶型B晶体形式的外消旋盐酸比西发定口服单位剂量，在相当大的程度上将取决于疼痛程度以及病人的体重，而且这当然要听从医师的判断。根据本发明，如需要，可按25～60mg每天一次或两次的剂量服用含多晶型B晶体形式的外消旋盐酸比西发定的口服单位剂型。对于体重约60kg至约80kg的病人来说，可用含约100mg至约600mg的口服单位剂型，一般地优选其剂量为约200～400mg。或根据需要，每天可服用一或两次该口服单位剂型。对于较轻疼痛或者对于体重低于60kg的病人来说，可根据病人需要，每天可服用一或两次含约25kg至约200mg的口服单位剂型。
本发明的组合物中，任何常规的药学上可接受的载体或稀释剂都可被应用。对于口服剂型，该药物组合物可以是任何常规的口服单位剂型，例如通过常规赋形剂所制得的片剂、胶囊、颗粒剂、溶液、糖浆剂或悬浮剂。因此，该组合物的口服剂型可以是以常规方式而制成的片剂或胶囊、锭剂等。这些剂型中每个都包含多晶型B晶体形式的外消旋盐酸比西发定。一般地，在这些剂型中，优选使用任何不含多晶型A晶体形式的盐酸比西发定的多晶型B盐酸比西发定。多晶型B是盐酸比西发定的热力学上稳定的多晶型，在加工过程中以及药品预期的商业保存期限内，其不发生晶体转变。
如果想要的话，在口服单位剂型中，通过亲水性延缓释放聚合物、羟丙基甲基纤维素的使用，多晶型B晶体形式的外消旋盐酸比西发定可以以控释形式被施用。任意的亲水性延缓释放聚合物都可被使用，例如粘性在约100cps至约100,000cps范围内的羟丙基甲基纤维素聚合物。
根据本发明，口服单位剂型的组合物可以含载体。适于药物制剂技术的合适的载体包括但不限于微晶纤维素、乳糖、蔗糖、果糖、右旋葡萄糖或其他的糖、磷酸氢钙、硫酸钙、纤维素、甲基纤维素、纤维素衍生物、高岭土、甘露醇、木糖醇或其他的糖醇、干淀粉、糊精、麦芽糖糊精或其他的聚糖、肌醇或其混合物。
本发明中优选使用的单位剂型为片剂。在制备本发明的单位剂型中，制备药学上口服单位剂型的任何常规方法都可被应用。药学上常规的口服单位剂型，如片剂，包含一或多种常规的附加制剂成分。这些成分可广泛选自药剂领域中公知的赋形剂。根据口服剂量形式所需的特性，由于药物赋形剂在制备像片剂的剂型中公知的用途，可单独或合并选用任意量的成分。这些成分包括但不限于释放调节剂、润滑剂、甜味剂和防腐剂。
合适的滑润剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、氢化植物油、苯甲酸钠、亮氨酸聚乙二醇、月桂基硫酸镁、胶状二氧化硅以及甘油单硬脂酸酯。合适的润滑剂包括胶状二氧化硅、烟薰二氧化硅、硅、滑石、烟薰硅胶、石膏以及甘油单硬脂酸酯。
根据本发明，可利用任何的制备标准的口服单位剂型的常规方法。在形成片剂中，通过常规的方式压缩混合物，制成多晶型B晶体盐酸比西发定片剂产品。这儿所用的术语“片剂”，指包含包衣过或未包衣过的各种大小和形状的压缩后的药物剂型。
实施例实施例1外消旋盐酸比西发定的制备
300加仑的反应器中加入水(150L)和氢氧化钠(100kg)，并将溶液冷却至10±5℃。第二个300加仑的反应器中加入氯仿(203kg)、氯化苄基三乙基铵(8.2kg)和4-甲苯甲醛(99kg)。加热反应混合物至微回流，以保持微回流的速度加入氢氧化钠溶液。加液过程约需6小时，加入之后，保持回流至少另3小时。将热的反应液加到500L的冷水(5℃)中，并搅拌混合物约15分钟。放置分层。将下面的有机层转移到盛液槽中。水层用氯仿(1×72kg然后4×20kg)洗涤，以除去未反应的4-甲苯甲醛。合并有机相，保存留待后面再处理。水层用浓HCl(48kg)调pH1，形成4-甲基扁桃酸黄色粒状固体沉淀。搅拌浆液一夜后，通过过滤分离产物，用水(150L)洗，60℃减压干燥至少24小时。此过程获得大约80kg的4-甲基扁桃酸。向上述的氯仿萃取物中加入氯化苄基三乙基铵(大约4.5kg)，混合物加热至回流。向反应混合物中加入氢氧化钠(50kg)水(75L)溶液。加完(至少1.5小时)之后，反应混合物过夜加热回流。热的反应混合物加到含有250kg的5±5℃水的反应器中。分层，丢弃下层的有机层。水层用氯仿(1×36kg然后4×10kg)洗涤。用浓盐酸调水层的pH至0.5到1.5。在25±5℃下搅拌浆液过夜。过滤分离产物，用水(50L)洗涤，减压干燥至少24小时。该过程又获得34kg的4-甲基扁桃酸。
在两小时内，将亚硫酰氯(179kg)加到含二甲基甲酰胺(730ml)的4-甲基扁桃酸(110kg)在甲苯(102kg)内的混合物中。加液完成后，在室温下再搅拌混合物3小时。以控制气体释放的速度在2小时内将甲醇(362kg)加入进去。在常压下蒸馏去除过量的甲醇。持续蒸馏直至内罐温度达到至少85℃。将甲苯(577kg)加到残余物中，并将温度调至50±5℃。加入水(152L)，搅拌混合物15分钟，然后放置30分钟。除去水层，用10％的碳酸氢钠(186kg)和水(169kg)的水溶液连续洗涤甲苯层。通过共沸蒸馏干燥甲苯溶液，直至水含量＜0.1％。在45±5℃，向外消旋的2-氯-2-(对甲苯基)乙酸甲酯的无水甲苯溶液中加入丙烯酸甲酯(55kg)。在3小时内，加入大约16等份的甲醇钠(32.1kg)。加完之后，保持反应混合物45±5℃3小时。用5％HCl(215L)和水(169L)连续洗涤反应混合物。在罐温度超过95℃下减压蒸馏去除甲苯。残余物冷至50±5℃，用甲醇(137kg)和水(450L)处理。加入氢氧化钾(约39kg)，混合物加热回流约6小时。在98-100℃的最大罐温度下蒸馏去除醇。溶液冷却至低于25℃，并用浓HCl(86kg)和水(150L)混合物酸化至pH1。搅拌混合物。过滤收集沉淀，用水(36L)充分洗涤，自然干燥后得到粗的1-(4-甲基苯基)-1，2-环丙烷二甲酸。
在室温下，在300加仑的反应器中，将粗的1-(4-甲基苯基)-1，2-环丙烷二甲酸(约184kg)悬浮于水(900L)中。分批加入氢氧化钠直至pH至少达到10。获得溶液后，小心加入浓盐酸(19.8kg)调节pH大约为5.5。冷至25℃后，加入二氯甲烷(100kg)，搅拌混合物30分钟，然后弃去下层。用另一量的二氯甲烷(100kg)反复洗涤。水溶液用浓盐酸(70kg)酸化至pH1。在20-25℃搅拌约3小时，滤出浅黄色的固体。滤饼用水(2×100L)洗涤，在60℃加压干燥至少24小时，得到大约74kg的1-(4-甲基苯基)-1，2-环丙烷二甲酸。
经纯化的1-(4-甲基苯基)-1，2-环丙烷二甲酸(58kg)、甲苯(465kg)和尿素(23.8kg)的混合物加热至回流，混合物持续回流直至反应完全。在反应过程完成时，溶液冷至80-90℃，并用水(69L)洗涤。弃去下层的水层。这样，作为甲苯溶液，获得了(±)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。
室温下加热甲苯溶液以共沸去除水，直至水份含量＜0.1％。冷却溶液至50±5℃，慢慢加入玻璃珠(Vitride)T(186.6g)来控制起泡(反应放热至约60℃)。加完之后，加热反应器中成分至95±5℃，并保持该温度直至反应结束。冷却至20±10℃后，将这一批反应产物慢慢加到氢氧化钠(108kg)的水(418L)溶液中。40±10℃下短暂搅拌之后，分层，弃去下面水层。用水(2×836L)洗涤有机相。弃去下层的水层，共沸干燥有机层直至水份含量≤0.1％。冷至＜20℃后，用无水氯化氢处理干燥的甲苯溶液直至水萃取液的pH≤6.5。通氮气吹扫去除过剩的HCl并在过滤分离之前在约10℃下搅拌浆液至少1小时。过滤浆液，用丙酮(2×25L)洗涤滤饼并真空干燥至水份含量≤3％。得到31.8kg的粗盐酸比西发定，为灰白色固体晶体。
将粗的盐酸比西发定加到异丙醇(490kg)中。加热反应混合物至微回流。用活性炭(2.4kg)和硅藻土(3.4kg)处理溶液溶液回流1到2小时，过滤去除硅藻土和活性炭，然后通过0.2μ滤器。溶液冷却至≤20℃并在该温度下放置过夜。过滤分离产物，用冷的异丙醇(2×23L)并最后用丙酮(2×23L)洗涤。50℃真空下干燥产物至水份含量＜0.1％，得到大约24kg的盐酸比西发定，为白色至灰白色的固体晶体。后面的实施例7到9用的是该固体。
实施例2外消旋盐酸比西发定的制备两个50L的烧瓶每个装入12L的甲苯、3000g的α-氯-对-甲苯基乙酸甲酯和1300g的丙烯酸甲酯。向每个烧瓶中加入氢氧化钠、60％矿物油(725g)并在室温下搅拌所得的浆液约30分钟。冷却反应混合物至10℃。在维持大约-10℃过程中，向每个烧瓶中加入636ml的甲醇和1.2L的甲基叔丁基醚。室温下搅拌反应混合物最少12小时。在观察到反应混合物从灰色浆液变为澄清的橙色溶液和确认起始原料≤5％后，向每个烧瓶中加入1.6L的水。再搅拌混合物10分钟。将两反应混合物合并到40L的分液漏斗中，并分出水层和有机层。各层都转移到两个5-加仑桶中之一。将水层返回到分液漏斗中并用乙酸乙酯(2×2L&1×1L)萃取。弃去水层。合并有机层，返回到分液漏斗中并用1L的水洗涤。将有机层等量转移到两个5-加仑桶中。向每个桶中加入250g的木炭和250g的硫酸镁，并将混合物搅拌至充分混合。过滤混合物，用乙酸乙酯(2×500ml)洗涤。在Buchi旋转蒸发仪中在60℃浓缩反应混合物，得到淡黄色油状物。将该油状物转移至22L的烧瓶中并放入冷却浴中。边搅拌边加入10L的乙醚，将溶液冷却至0℃直至开始析出固体沉淀。接着将溶液冷却至＜-20℃并搅拌约1.5小时。将固体过滤出放入一使用聚丙烯滤垫的18”陶瓷过滤器上，用乙醚(3×2L)洗涤并转移至Pyrex玻璃干燥盘中，在25℃下真空干燥该1-(4-甲基苯基)-1，2-环丙烷二甲酸二甲酯。
将两个22L的烧瓶中各装入9L的水、2250g 1-(4-甲基苯基)-1，2-环丙烷二甲酸二甲酯和2.25L的乙醇。向每个烧瓶中加入50％氢化化钠溶液(1.2L)，加热反应混合物并保持回流约1小时15分钟。在确认1-(4-甲基苯基)-1，2-环丙烷二甲酸二甲酯≤5％后，在约75℃下搅拌反应混合物。将两个反应混合物转移至一个30-加仑陶器中。加入冰并将反应混合物冷却至≤10℃。用4L的浓盐酸酸化混合物至pH1并搅拌最少30分钟。将固体滤出放到一带滤垫的陶瓷滤器上。滤饼溶解在12L的乙酸乙酯中并分层。有机层用硫酸镁干燥，用布氏漏斗过滤到一22L过滤瓶中。用Buchi旋转蒸发仪将物料浓缩至8L的体积，用10L的己烷稀释并搅拌冷却至0℃。过滤出固体并用己烷(3×2L)洗涤。将1-(4-甲基苯基)-1，2-环丙烷二甲酸转移至Pyrex玻璃干燥盘中，在35℃下真空干燥至少12小时。
将两个22L的烧瓶中各装入14L的2-甲氧基乙基醚[二甘醇二甲醚]、1750g 1-(4-甲基苯基)-1，2-环丙烷二甲酸和716g的尿素。将反应混合物加热至大约155℃，加热至少12小时。在确认起始原料≤5％后，将两个反应混合物转移至含大约40kg冰的55-加仑陶器中并冷却至室温。用水稀释混合物至总体积100L并搅拌约4小时。将混合物过滤到用聚丙烯滤垫的陶瓷滤器(18”)中。固体用水(3×2L)洗涤，并转移至5-加仑桶中，溶解于12L的乙酸乙酯中。将溶液倒入40L的分液漏斗中，进行分层。水层和有机层分别流入两个5-加仑桶之一中，并将水层返回入分液漏斗中以乙酸乙酯(2×1L)萃取。弃去水层，合并有机层。向有机层中加入木炭(500g)和硫酸镁(500g)并将所得的溶液搅拌至充分混合。经由使用WhatmanGF滤垫的布氏漏斗(18.5cm)过滤溶液，并用乙酸乙酯(2×500ml)洗涤固体。用Buchi旋转蒸发仪在大约60℃的浴中浓缩滤液直至看到第一次析晶或者达到5L的总体积。将浓缩后的残余物转到5-加仑桶中并搅拌。用12L的己烷稀释滤泥并在室温下搅拌2小时。将固体过滤到用聚丙烯滤垫的陶瓷滤器(18”)中并用己烷(3×2L)洗涤。将1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮转移至Pyrex玻璃干燥盘中，在35℃下真空干燥至少12小时。
将两个50L的烧瓶各装12L的甲苯和1250g的1-(4-甲基苯基)-3-氮杂环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。向各烧瓶中加入二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(5700ml的70％Red Al)并将反应混合物加热回流3小时。在确认起始原料≤5％后，用冰水浴将反应混合物冷却至＜60℃。向30-加仑的陶器中，装入冰水混合物(6.4kg水，4.4kg冰)和2.2L的50％氢氧化钠溶液，并通过加入冰将温度调至大约0℃。搅拌混合物并将两个反应混合物倒进去。通过加入冰使温度低于＜20℃，并将所得的混合物搅拌最少2小时。将溶液转移至40L的分液漏斗中。进行分层，各层分别流入两个5-加仑桶之一中。水层用乙酸乙酯(3×2L)萃取并弃去，合并有机层并用水(3×2L)洗涤。弃去水洗液。向一含有6L水的2-加仑桶中，加入氯化钠直至溶液变成饱和(盐水)。用盐水(3×2L)洗涤有机萃取物并弃去水洗液。将有机层等量转移至5-加仑桶中。向各桶中加入250g的木炭和250g的硫酸镁并将所得的溶液搅拌至充分混合。经由使用Whatman GF滤垫的布氏漏斗(18.5cm)过滤溶液。用乙酸乙酯(2×500ml)洗涤固体，在约60℃下用Buchi旋转蒸发仪浓缩滤液直至达到约12L的总体积。将20L的布氏烧瓶转移至冷浴盆中并剧烈搅拌。在保持＜20℃时，向反应混合物中通入无水HCl气体直至达到pH2-3。在＜10℃时搅拌混合物2小时，然后置冰箱放置不低于12小时。将固体过滤到用聚丙烯滤垫的陶瓷滤器(18”)中并用己烷(3×2L)和丙酮(3×2L)洗涤。将粗的盐酸比西发定转移至Pyrex玻璃干燥盘中，并风干至少12小时。
四个22L的烧瓶中各装有大约1500g的粗的盐酸比西发定。加入异丙醇(6-10ml/g)，搅拌物料并加热回流。在回流下一旦出现澄清溶液，向各烧瓶中加入200g的木炭。搅拌溶液大约10分钟，并经由使用上面带GF滤器的聚丙烯垫的布氏漏斗(10”)过滤到20L的滤瓶中。所得滤液转移至30-加仑的PE陶器并在室温下搅拌至少3小时。将陶器放在冷房中至少12小时。将固体过滤到用聚丙烯滤垫的陶瓷滤器(18”)上并用丙酮(4×2L)洗涤。该工序的产品，盐酸比西发定，在50℃下真空干燥直至达到干燥失重＜1％。在实施例6中用到该物质。
实施例3转化成盐酸比西发定晶型B作为多晶型A和B混合物的外消旋盐酸比西发定，加到足够量的异丙醇中以形成浆液。在低于30℃的温度下搅拌浆液，如混合。一天后，通过过滤分离产物，并在50℃真空下干燥直至达到干燥失重＜1％。所制得的物质为盐酸比西发定多晶型B。
实施例4转化成盐酸比西发定晶型B
20g的作为多晶型A和B混合物的外消旋盐酸比西发定，加到60ml的异丙醇中形成浆液。在大约30℃的温度下搅拌浆液24小时。通过过滤分离产物，并真空干燥。所制得的物质为盐酸比西发定多晶型B，检测不到多晶型A的存在。
实施例5在实施例5中，多晶型形式的盐酸比西发定，是按美国专利4,231,935实施例36从乙腈/甲醇中制备和结晶得到。样本，也就是表5中的样品1-5中的盐酸比西发定，如下所述，通过蒸发重结晶。
蒸发制备下列的体积-体积的乙腈-甲醇混合物9∶1、2∶1、1∶1、1∶2、以及1∶9。用等分试样的混合溶剂溶解称重量的A型盐酸比西发定(大约90mg)直至成为澄清溶液。用0.2毫米的尼龙注射器将各溶液过滤至干净的小瓶中。将小瓶盖上打有针孔的铝箔，并放在蒸汽罩下挥发。当溶剂完全蒸发后，回收固体。
所得到的晶型结果，如表5所示。这些结果是通过用上面所述的X-射线粉末衍射技术(XRPD)获得的。
表5
如表5所示，依照该程序，美国专利4,231,935实施例36的产品简单重结晶，通过蒸发，制得A型盐酸比西发定。
实施例6制备A型如实施例2所制得的盐酸比西发定(20.1g)在异丙醇(365ml)中加热并搅拌，在80℃得到澄清的溶液。溶液冷至55℃，形成浆液。过滤该产品，在室温下干燥，得到A型盐酸比西发定。
实施例7制备A型用在实施例1中作为固体晶体制得的盐酸比西发定(97mg)饱和称定量的乙醇(1ml)，放在小瓶中，置于温度设在80℃的热搅拌盘上。将溶液直接过滤到含1ml甲苯的小瓶中，冷至-20℃。混合物放入-20℃冰箱中15分钟，产生沉淀。过滤出产品，在室温下减压干燥，得到A型盐酸比西发定。
实施例8制备B型将在实施例1中作为固体晶体制得的A型盐酸比西发定(3.99g)在异丙醇(50ml)中加热并搅拌，在82℃时得到澄清溶液。将溶液冷却至室温，得到稠的浆液。关闭搅拌机械，混合物在室温下放置2天，回收白色至灰白色固体并风干，得到B型盐酸比西发定。
实施例9制备B型将在实施例1中作为固体晶体制得的A型盐酸比西发定(大约1g)装入小的不锈钢圆筒中。加入不锈钢棒材并将圆筒盖上。将圆筒装在SPEX/Centriprep 6750型号的充有液氮的冷冻铣机上。将样品每次研磨2分钟，间隔2分钟，共研磨6分钟。向罐中再冲入液氮，重复循环操作，总共研磨12分钟。该过程使完全转化为B型盐酸比西发定，检测不到A型盐酸比西发定的存在。
实施例10A型研磨时的不稳定性将A型盐酸比西发定(207mg)装入小的不锈钢圆筒中，加入不锈钢球，并盖上圆筒，将该装置在Retsch Mixer Mill(MM 200型)上振摇，间隔时间5分钟，频率30/秒，总共振摇20分钟。移出研磨过的物料并用XRPD分析。该过程促使部分转化为B型盐酸比西发定。
实施例11B型研磨时的稳定性将B型盐酸比西发定(111mg)装入小的不锈钢圆筒中。加入不锈钢球，并盖上圆筒，将该装置在Retsch Mixer Mill(MM 200型)上振摇，间隔时间5分钟，频率30/秒，总共振摇20分钟。移出研磨过的物料并用XRPD分析。研磨过的固体保持B型。
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权利要求
1.多晶型B固体晶体形式的盐酸比西发定。
2.盐酸比西发定多晶型B，其中所述多晶型的固体晶体具有下列波数(cm-1)的主要红外光谱峰2108；891；856；719；和660。
3.权利要求2的盐酸比西发定多晶型B，其中所述晶型的特征在于，其固体晶体的红外光谱具有下列波数(cm-1)的峰
4.盐酸比西发定多晶型B，其中所述多晶型的固体晶体的特征在于，通过用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射测定，具有在下列2θ(°)的主要峰5.08；10.07；20.16；25.17；和30.43。
5.权利要求4的盐酸比西发定多晶型B，其具有下列的X-射线衍射，以“d”间距和相对强度I(s＝强，m＝中等，w＝弱，v＝非常，d＝扩散)表示
a.s.＝强，m＝中等，w＝弱，v＝非常，d＝扩散
6.一种生产固体多晶型B晶体形式的盐酸比西发定的方法，包括提供盐酸比西发定在具有至少约50℃的沸点的有机溶剂中的浆液，加热所述的浆液至所述的浆液为澄清溶液的温度，冷却所述的溶液至最多约35℃的温度，在所述的最多35℃的温度下保持所述的冷却溶液足够时间以从所述的溶液中以晶体形式结晶出所述的多晶型B。
7.权利要求6的方法，其中，所述的冷却是在搅动所述的溶液的同时进行的。
8.权利要求6的方法，其中，在搅动的同时保持所述的冷却溶液最多35℃的温度。
9.权利要求6的方法，其中加热过的溶液冷却到大约-200℃至0℃的温度。
10.一种生产固体多晶型B晶体形式的比西发定的方法，包括提供盐酸比西发定固体多晶型A晶体，在大约-200℃至50℃的温度搅动所述的晶体使所述的多晶型A晶体转化为多晶型B晶体。
11.权利要求10的方法，其中所述的搅动是通过研磨完成的。
12.权利要求10的方法，其中所述的搅动是在大约-200℃至大约35℃的温度完成的。
13.权利要求12的方法，其中所述的搅动是在大约-200℃至0℃的温度完成的。
14.一种口服单位剂型形式的药物组合物，其包括盐酸比西发定固体多晶型B晶体和药学上可接受的惰性载体或稀释剂。
15.权利要求14的口服单位剂型，其中所述的多晶型B晶体形式的盐酸比西发定在所述的口服单位剂型中存在的量为25mg至大约600mg。
16.权利要求15的药物组合物，其中口服单位剂型含大约25mg至大约600mg所述多晶型B晶体。
17.权利要求15的组合物，其中所述的口服单位剂型是片剂或胶囊。
18.一种减轻需要接受治疗的患者疼痛的方法，包括给患者施用含具有多晶型B晶体结构的盐酸比西发定和惰性载体或稀释剂的组合物，所述的组合物按减轻所述的疼痛的有效量施用。
19.权利要求18的组合物，其中所述的具有多晶型B晶体形式的盐酸比西发定以每天0.5mg/kg至大约20mg/kg的量施用。
20.权利要求19的方法，其中所述的比西发定以含大约25至600mg的各种单位剂型施用。
21.一种由多晶型A或多晶型A和多晶型B的混合物形式的盐酸比西发定生产纯的多晶型B晶体的方法，包括将多晶型A或多晶型A和多晶型B的混合物形式的盐酸比西发定加到有机溶剂中以形成浆液，并在最多大约35℃的温度或最少能足以形成盐酸比西发定多晶型B晶体的时间内对所述的浆液施以动能。
22.权利要求21的方法，其中所述的动能是通过搅动施加。
23.权利要求22的方法，其中所述的搅动是通过搅拌进行。
全文摘要
一种新的盐酸比西发定多晶型晶体形式，被称作B型，其比以前所知道的被称作A型的盐酸比西发定的多晶型在热力学上更稳定，制备所述的B型晶体的方法以及包含所述的B型晶体的药物组合物。
文档编号A61K31/40GK1735594SQ200380108512
公开日2006年2月15日 申请日期2003年11月5日 优先权日2002年11月8日
发明者B·W·拉塞尔, R·A·施普莱特, K·J·哈罗兰 申请人:多夫药品公司