专利名称：表面设有药物涂层的不锈钢心血管支架及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种介入式医疗器具，特别涉及一种用于人体冠心病介入治疗的表面设有药物涂层的不锈钢支架及其制备方法。
背景技术：
经皮冠状动脉血管成形术(Percutaneous transluminal coronaryangioplasty，PTCA)术由于具有不需开胸、成功率高、创伤小、无须全身麻醉、方便快速等优点，因而成为目前临床上治疗冠心病的常用方法之一。但大量的临床应用结果显示，球囊扩张后，由于血管壁的急性闭锁和弹性回缩、非正常的血管重建和组织增生等因素导致PTCA术后再狭窄率高达30％～50％，尤其是术后3～6个月。
1987年，Sigwart等首次将血管内金属支架用于冠状动脉，收到了意想不到的效果，为治疗血管堵塞性疾病提供了很好的途径。冠状动脉支架是一种由金属不锈钢材料制成的血管内支撑器，它具有良好的可塑性和几何稳定性，可在闭合状态下经导管送至病变部位，然后用气囊扩张等方法将其展开，起到临时支撑血管的作用。冠状动脉支架植入术由于有效地避免了球囊扩张后血管壁急性闭锁、弹性回缩以及非正常的血管重塑，使初始管腔扩大更为明显，再狭窄率明显降低。但由于支架无法避免组织增生，再加之金属本身的血栓源性，使得支架植入后仍有13％～20％的再狭窄发生。由此可见，尽管冠状动脉支架在一定程度上减少了PTCA后血管再狭窄的发生，但其临床应用还面临着以下问题1)亚急性血栓(术后10天内)；2)迟发性血栓；3)平滑肌细胞过度增殖、迁移引起的内膜、中膜增生(14天高峰，持续1个月左右)。
为了解决上述问题，人们试图采用物理的、化学的等方法对支架表面进行适当的改性处理以提高其生物相容性。其中，药物包被就是其中最有望获得临床应用的改性方法之一。药物包被支架，是将药物(如抗血栓剂、抗增殖剂)通过离子键、共价键或物理吸附等方法涂于支架表面，药物随着支架被输送到病变靶区，在靶区释放进入血液。从而有效地避免全身用药引起的副作用，提高靶区药物的浓度。
US 4,613,665.在支架表面先负载偶联剂，然后通过离子键将肝素负载于支架表面。US 5,112,457.采用等离子体技术在支架表面沉积一层N-己基吡咯烷酮膜，然后通过表面羰基接枝肝素。EP0,879,595A2.在支架表面涂覆两层不同的物质，外层为肝素与三月桂胺类表面活性剂，内层由肝素与硅树脂组成，肝素以一定的速率缓慢释放。以上三项专利披露的药物涂层支架的抗血栓性能均得到大幅度提高，但支架的抗组织增生性能有待进一步提高。
USP 6，153,252.报道以ε-己内酯-乙交酯共聚物为材料，制备雷帕霉素药物洗脱支架。研究结果表明，含有雷帕霉素的支架在内膜中膜比(intima area/media area)方面明显优于不含药物的支架，具有良好的抗狭窄性能。
Chen等[18]的研究表明，EVAL包覆长春花碱的支架可以达到局部缓慢释放药物、有效地抑制平滑肌细胞的增生和平移的效果。
徐仲英[19]则以地塞米松为药物模型，聚乳酸为载体，研究了血管内支架对内膜增生的影响。结果表明，药物支架减少新生内膜厚度约33％，而血栓发生率高于裸支架。
US6,231,600中设计了一种能够防止组织增生和血栓发生的多涂层支架工艺第一层由聚合物、抗增生药(紫杉醇)及交联剂(乙烯亚胺)组成，第二层为抗凝血的药物肝素，肝素通过交联剂键合在支架表面。但该制备工艺较复杂，而且引入了有毒物质(乙烯亚胺)，不利于临床应用推广。
CN 01142641.1中先通过二环己基碳亚氨将抗血栓剂肝素交联于聚(乳酸-羟基乙酸-天冬氨酸)上形成肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-天冬氨酸)，然后将支架浸渍于肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-天冬氨酸)和抗增生剂(雷帕霉素)的氯仿溶液中，干燥后变得到具有抗增生和血栓的支架。尽管该工艺克服传统了物理共混的不耐体液冲刷以及化学结合过程中引入有毒物质的缺陷，但肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-天冬氨酸)的制备过程较为复杂，材料降解后生成的酸性物质会刺激平滑肌细胞的过度增生，而且专利中披露的抗增生剂(雷帕霉素)包覆在支架最外层，雷帕霉素的释放速率较难控制，难以满足临床的需求。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种能够同时防止组织增生和血栓发生的表面设有药物涂层的不锈钢心血管支架及其制备方法。
本发明的构思是这样的利用具有良好生物相容性和力学性能的非生物降解弹性体在不锈钢表面包覆抗增生药物，同时在支架外表面接枝抗血栓剂。该支架植入后，抗增生药物缓慢释放，从而有效地抑制平滑肌细胞的过度增殖、迁移和内膜、中膜的增生。支架内外表面接枝的肝素不易脱落，能够预防亚急性及长远血栓的发生，而且肝素固定化有利于提高材料表面的亲水性和生物相容性；促进内皮细胞在材料表面的粘附和生长，加速支架表面和血管壁内皮化进程，加速受伤处血管壁的愈合；同时，肝素化的材料表面具有一定的抗炎作用。
作为涂层表面使用的高分子聚合物，既要具有良好的组织相容性，又要作为药物的载体并控制药物的释放速率，同时还必须与基体结合牢固并具有足够的强度和弹性以承受支架运输、支架扩张及体液冲刷过程中的各种应力。乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、聚氨酯等的嵌段共聚物或无规共聚物以及甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯等具有较大的断裂强度和断裂伸长率、良好的药物渗透性和生物相容性。因此，本发明采用乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、聚氨酯等的嵌段共聚物或无规共聚物以及甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯作为不锈钢表面的涂层材料。
紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、环孢菌素、长春花碱、大黄素或地塞米松等药物具有较好的抗组织增生效果，因此，本发明采用紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、环孢菌素、长春花碱、大黄素或地塞米松等药物来抑制平滑肌细胞的过度增殖和迁移，解决支架植入后的内膜和中膜增生问题。
低温等离子体对高聚物的改性属于气固相干式反应体系，不污染环境且反应仅涉及材料的浅表面(π10-8m)，可在保持材料自身特性的同时赋予其表面新的功能。为此，本发明采用低温等离子体对高聚物表面进行处理，产生具有反应活性的氧、氮自由基，提高材料表面的反应活性。
肝素不仅具有良好的抗血栓性，而且表面接枝肝素的聚合物表面可促进细胞粘附和生长，具有良好的生物相容性(王秀芬等，等离子体引发聚乙烯表面肝素化及其生物相容性)；此外，肝素可明显抑制促炎性细胞因子如白细胞介素-6、白细胞介素-8等的释放，增加抗炎性细胞因子如白细胞介素-10的水平，从而有效地改善材料的抗炎性能。(Grossi EA，Kallenbach K，Chau S，et al.Impact of heparin bonding on pediatriccardiopulmonary bypassa prospectiverandomized study.Ann ThoracSurg，2000，70191～196)。因此，本研究在支架外表面接枝肝素。
在植入材料表面接枝肝素应考虑以下三点1)尽可能增加植入物表面的肝素量；2)确保肝素的结构不会发生变化，以使其生物活性能够有效发挥；3)提高接枝的牢固度，避免肝素的脱落。为此，本发明采用低温等离子体引发、气相法将肝素均匀接枝于支架的外表面。
本发明的技术方案本发明的表面设有药物涂层的不锈钢心血管支架，包括支架、涂覆在支架表面的含有治疗有效量的抗增生药物的非生物降解弹性体药物涂层、涂覆在支架表面非生物降解弹性体涂层和接枝在非生物降解弹性体涂层表面的肝素。优选的药物涂层厚度为0.2～1000um，其中，抗增生药物含量以非生物降解弹性重量计为0.01～20％。
按照本发明，还可在支架表面再设置一层厚度为0.2～2000um的非生物降解弹性体涂层。
所说的不锈钢心血管支架包括目前常规的支架，如316L不锈钢支架、钛镍合金支架、聚合物支架等，优选采用316L不锈钢。
所说的药物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、环孢菌素、长春花碱、大黄素或地塞米松等中的一种；所说的非生物降解弹性体优选乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、聚氨酯等嵌段共聚物或无规共聚物或甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯的聚合物。
.需要重点说明的是，肝素接枝在涂层表面，因此仅仅改善了涂层表面的性质，而保留了涂层原有的性能，接枝量为0.1ug～20ug/cm2。
本发明的制备方法包括如下步骤(1)将含有抗增生的药物、非生物降解弹性体的有机溶液采用常规的方法，如US2001/0014717A1专利公开的浸渍或喷涂方法涂覆在支架表面，所说的包括甲苯、氯仿、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中的一种；所说的浸渍工艺为将支架浸渍在上述包含抗增生药物和非生物降解弹性体溶液(其中，非生物降解弹性体的浓度为1～10％，药物浓度为0.01～10％，均为重量百分含量)中，浸渍时间为30～100s。所说的喷涂工艺为将包含抗增生药物和非生物降解弹性体的溶液(其中，非生物降解弹性体的浓度为0.5～10％，药物浓度为0.01～10％，均为重量百分含量)置于雾化器中使其雾化，然后喷涂于支架表面。将浸渍或喷涂包含抗增生药物和非生物降解弹性体的溶液后的支架移入真空干燥器中干燥。
(2)再采用浸渍或喷涂工艺将非生物降解弹性体溶液涂覆于支架表面。
(3)将步骤(2)的支架置于低温等离子体装置中，抽真空至背底真空度为5Pa，通入氧气、氮气或氩气，打开射频源进行放电。其中处理条件为射频功率20～500w，真空度10～100Pa，时间20～600s。处理好后关掉射频源和气体，打开阀门通入肝素水溶液蒸汽，时间为5～120分钟，优选30～80分钟，即可将肝素接枝于非生物降解弹性体涂层表面。
按照本发明优选的技术方案，可将清洗好的支架先浸渍于无机酸与六亚甲基四胺的混合水溶液中，其中，无机酸的重量百分浓度为1～10％，六亚甲基四胺的重量百分浓度为0.1～10％，浸渍时间为0.5～30分钟，取出，去离子水冲洗数分钟，在70～120℃干燥以除去残留去离子水；所说的无机酸优选盐酸、硫酸、磷酸或硝酸中的一种或一种以上；然后再将支架浸渍于重量百分浓度为0.5～10％的硅烷偶联剂的水溶液中，浸渍时间为2～100s，取出，自然老化5～24h，70～120℃干燥10～120分钟；所说的硅烷偶联剂为具有如下结构通式的化合物XR′SiR3其中，X＝氨基、巯基、乙烯基、环氧基等；R′＝C1～C6烷基；R＝C1～C6烷氧基。
硅烷偶联剂采用市售产品。
首先采用酸液处理支架，清洗掉表面残留有机污染物和清洗剂，并粗糙化和活化支架表面。并在支架表面引入硅烷偶联剂，利用硅烷偶联剂分子中大量的活性基团在金属和有机聚合物之间形成“分子桥”，从而将聚合物牢牢固定在支架表面，避免涂层脱落。
本发明利用具有良好生物相容性和力学性能的非生物降解弹性体在不锈钢表面包覆抗增生药物，同时利用低温等离子体技术引发抗血栓剂接枝在支架内外表面。该支架植入后，抗增生药物缓慢释放，从而有效地抑制平滑肌细胞的过度增殖、迁移和内膜、中膜的增生；支架内外表面接枝的肝素不易脱落，能够预防亚急性及长远血栓的发生，而且肝素固定化有利于提高材料表面的亲水性和生物相容性，促进内皮细胞在材料表面的粘附和生长，加速支架表面和血管壁内皮化进程。
本发明的效果评价(1)涂层结合强度的评价将制备好的药物涂层支架扩张至一定大小，然后在温度37℃、液体流率50mL/min下冲刷24小时。取出，真空干燥除去表面残留水。然后在日本电子公司(JEOL)生产的JSM-6360LV型扫描电子显微镜(SEM)观察支架表面涂层的微结构。
(2)抗增生药物的释放速率评价采用体外药物释放装置测量将制备好药物涂层支架放入盛有4mL纯净水的缓释瓶中，然后将缓释瓶放于37℃恒温培养箱中进行缓释。释放初期，每天更换缓释介质，后期则每3-7天更换一次缓释介质。用高效液相色谱分析缓释液中的药物浓度。计算药物的累积释放百分率。
高效液相色谱仪为angilent serials，C18柱，流动相乙腈-水(50∶50)，流速为1.0mL/min，检测波长为227nm，每次进样量为20μL，室温下操作。
药物浓度按以下标准曲线计算c＝0.20247x-0.02759(c为药物浓度ug/mL，x为峰高，R＝0.99988)(3)表面接枝肝素量的评价肝素的定量分析采用甲苯胺蓝法。将制备好的支架放入2mL生理盐水和2mL甲苯胺蓝的溶液中，振荡，待充分反应后，加入2mL正己烷振荡提取生成的络合物，水溶液层中残余的甲苯胺蓝采用紫外分光光度计在631nm处测定吸光度，根据标定的标准曲线计算出肝素的浓度。反应掉甲苯胺蓝的量＝加入甲苯胺蓝的总量-残余甲苯胺蓝的量，反应掉甲苯胺蓝的量即为支架表面肝素的接枝量。再结合支架的表面积，计算单位面积上肝素的接枝量。
肝素钠的标准曲线的标定，分别配制浓度为1.50～7.50ug/mL的肝素钠生理盐水溶液，取2mL加入一定浓度的甲苯胺蓝溶液2mL，待充分反应后，加入2mL正己烷，振荡混合后，取下层水溶液在631nm波长处测其吸光度，标定标准曲线。
图1为316L不锈钢冠状动脉支架结构示意图(但不限于该结构的支架)图2为316L不锈钢混合药物支架扩张、冲刷24小时后的结构示意图。
图3为抗增生药物的释放率随时间的变化具体实施方式
下面通过本发明方法的具体实施例的详细描述来进一步阐述本发明，但实施例不是对本发明的限制。
实施例1取316L不锈钢支架，清洗、干燥。将上述支架浸渍于含0.00004克紫杉醇、0.40克乙烯-醋酸乙烯酯、7.59克甲苯的溶液中30s，取出，60℃下真空干燥20小时。再将支架浸渍于含0.2克乙烯-醋酸乙烯酯、9.8克甲苯的溶液中30s，取出、干燥。采用氮气等离子体引发肝素接枝。等离子体处理条件为射频功率20w，真空度50Pa，时间10min。通入4％的肝素水溶液30分钟，干燥后即可得表面肝素接枝量为5.3ug/cm2的药物支架，该支架记为TH-1。该聚合物涂层表面光滑、透明且与基体结合牢固。其中，抗增生药物的释放速率见附图3，药物释放结束后，支架表面肝素的量为4.5ug/cm2。
实施例2取316L不锈钢支架，清洗，干燥。将上述支架浸渍于含0.02克紫杉醇、0.18克乙烯-醋酸乙烯酯、7.8克甲苯的溶液中100s，取出，干燥。再将支架浸渍于含0.1克乙烯-醋酸乙烯酯、9.9克甲苯的溶液中30s，取出，干燥。采用氮气等离子体引发肝素接枝，等离子体处理条件为射频功率100w，真空度10Pa，时间2min。通入4％的肝素水溶液10分钟，干燥后可得肝素接枝量为5.1ug/cm2的药物支架，该支架记为TH-2。该聚合物涂层表面光滑、透明且与基体结合牢固。其中，抗增生药物的释放速率见附图3。药物释放结束后，支架表面残留肝素量为4.2ug/cm2。
实施例3取316L不锈钢支架，清洗、干燥。将含0.002克紫杉醇、0.198克丙烯-醋酸乙烯酯的甲苯溶液20克喷涂于支架表面，干燥。再将支架浸渍于含0.2克乙烯-甲基丙烯酸甲酯、9.8克甲苯的溶液中，取出，干燥。采用氧气等离子体引发肝素接枝。等离子体处理条件为射频功率500w，真空度100Pa，时间10min。通入4％肝素水溶液15分钟，干燥后可得含量为3.2ug/cm2的肝素药物支架，该支架记为TH-3。该聚合物涂层表面光滑、透明且与基体结合牢固。其中，抗增生药物的释放速率见附图3。药物释放结束后，支架表面残留肝素量为2.8ug/cm2。
实施例4
取316L不锈钢支架，清洗、干燥。将含0.01克紫杉醇、0.19克丙烯-醋酸乙烯酯的甲苯溶液20克喷涂于支架表面，干燥。再在支架喷涂1％的乙烯-甲基丙烯酸丁酯溶液，干燥。采用氩气等离子体引发肝素接枝。射频功率20w，真空度50Pa，时间10min。通入4％肝素水溶液120分钟，干燥20小时可得含量为19.5ug/cm2的肝素药物支架，该支架记为TH-4。该聚合物涂层表面光滑、透明且与基体结合牢固。其中，抗增生药物的释放速率见附图3。药物释放结束后，支架表面残留肝素量为17.3ug/cm2。
实施例5取316L不锈钢支架，清洗，干燥。在支架表面喷涂1％的聚氨酯溶液，取出，60℃下真空干燥15小时。再将含0.01克紫杉醇、0.19克EVA的甲苯溶液20克喷涂于支架表面，取出，干燥。然后再在支架表面喷涂1％的乙烯-醋酸乙烯酯溶液，取出，干燥。采用氧气等离子体引发肝素接枝。射频功率200w，真空度20Pa，时间5min。通入4％肝素水溶液30分钟，干燥20小时即可得含量为8.9ug/cm2的肝素药物支架，该支架记为TH-5。该聚合物涂层表面光滑、透明且与基体结合牢固。其中，抗增生药物的释放速率见附图3。药物释放结束后，支架表面残留肝素量为8.0ug/cm2。
实施例6取316L不锈钢支架，清洗、干燥。将上述支架浸渍于含0.004克紫杉醇、0.40克乙烯-醋酸乙烯酯、7.596克甲苯的溶液30s，取出，60℃下真空干燥20小时。再将支架浸渍于含0.2克乙烯-醋酸乙烯酯、9.8克甲苯的溶液中30s，干燥。采用氮气等离子体引发肝素接枝，等离子体处理条件为射频功率100w，真空度100Pa，时间10min。通入4％肝素水溶液30分钟，干燥后可得含量为7.9ug/cm2的肝素药物支架，该支架记为TH-6。该聚合物涂层表面光滑、透明且与基体结合牢固。其中，抗增生药物的释放速率见附图3。药物释放结束后，支架表面残留肝素量为6.9ug/cm2。
实施例7取316L不锈钢支架，清洗、干燥。将上述支架浸渍于含0.40克紫杉醇、0.08克乙烯-醋酸乙烯酯、7.52克甲苯的溶液，干燥。再将支架浸渍于含0.2克甲基丙烯酸丁酯、9.8克甲苯的溶液中60s，取出，60℃下真空干燥20小时。采用氮气等离子体引发肝素接枝，等离子体处理条件为射频功率100w，真空度50Pa，时间10min。通入4％肝素水溶液30分钟，干燥后可得含量为6.2ug/cm2的肝素药物支架，该支架记为TH-7。该聚合物涂层表面光滑、透明且与基体结合牢固。其中，抗增生药物的释放速率见附图3，药物释放结束后，支架表面残留肝素量为4.5ug/cm2。
实施例8取316L不锈钢支架，清洗，干燥。将含0.3克紫杉醇、2克甲基丙烯酸甲酯的甲苯溶液20克喷涂于支架表面，取出，干燥。再在支架喷涂0.5％的丙烯-醋酸乙烯酯溶液，取出，干燥。采用氩气等离子体引发肝素接枝，等离子体处理条件为射频功率500w，真空度10Pa，时间10min。通入4％的肝素水溶液120min，干燥20小时即可得表面肝素接枝量20ug/cm2的药物支架，该支架记为TH-8。该聚合物涂层表面光滑、透明且与基体结合牢固。其中，抗增生药物的释放速率见附图3。药物释放结束后，支架表面残留肝素量为18.2ug/cm2。
实施例9
取316L不锈钢支架，清洗，干燥。将含0.4克紫杉醇、2克丙烯-醋酸乙烯酯的甲苯溶液20克喷涂于支架表面，取出，干燥。再在支架表面喷涂1％的丙烯-醋酸乙烯酯溶液5分钟，取出，干燥。采用氩气等离子体引发肝素接枝。等离子体处理条件为射频功率200w，真空度100Pa，时间20s。通入4％肝素水溶液5分钟，干燥即可得接枝量为0.1g/cm2的肝素药物支架，该支架记为TH-9。该聚合物涂层表面光滑、透明且与基体结合牢固。其中，抗增生药物的释放速率见附图3。药物释放结束后，支架表面残留肝素量为0.06ug/cm2。
由上述实施例的结果可见，实验所设计的混合药物涂层能够明显地抑制抗增生药物紫杉醇的释放，且随着药物含量和最外层涂层厚度的增加，药物的释放速率明显下降。
实施例10取316L不锈钢支架，清洗10min，晾干。将支架浸渍于含5mL浓盐酸(36wt％)、0.42g六亚甲基四胺、15.34g水配成的盐酸溶液中，浸渍5分钟后取出，干燥。然后再将支架浸渍于含2.0gKH550、52.0g无水乙醇和12.67g水的溶液中，10s后取出，晾干15h，110℃老化20分钟，取出。将上述预处理好的支架采用实施例1的方法进行涂层，支架扩张后，冲刷24小时后的支架，SEM显微镜下显示如图2所示，所制备的药物涂层表面光滑、平整，未见明显脱落。
权利要求
1.表面设有药物涂层的不锈钢心血管支架，其特征在于，包括支架、涂覆在支架表面的含有治疗有效量的抗增生药物的非生物降解弹性体药物涂层、涂覆在支架表面的非生物降解弹性体涂层和接枝在非生物降解弹性体涂层表面的肝素。
2.根据权利要求1所述的不锈钢心血管支架，其特征在于，含药物涂层厚度为0.2～1000um，其中，抗增生药物含量以非生物降解弹性重量计为0.01～20％。
3.根据权利要求1所述的不锈钢心血管支架，其特征在于，所说的抗增生药物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、环孢菌素、长春花碱、大黄素或地塞米松中的一种或一种以上。
4.根据权利要求1所述的不锈钢心血管支架，其特征在于，所说的非生物降解弹性体包括乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、聚氨酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯等。
5.根据权利要求4所述的不锈钢心血管支架，其特征在于，所说的乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、聚氨酯为嵌段共聚物或无规共聚物。
6.根据权利要求1所述的不锈钢心血管支架，其特征在于，肝素接枝量为0.1ug～20ug/cm2。
7.根据权利要求1～6任一项所述的不锈钢心血管支架，其特征在于，在支架表面再设置一层厚度为0.2～2000um的非生物降解弹性体涂层。
8.根据权利要求1～7任一项所述的不锈钢心血管支架的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将含有抗增生的药物、非生物降解弹性体的有机溶液浸渍或喷涂方法涂覆在支架表面；(2)再采用浸渍或喷涂工艺将非生物降解弹性体溶液涂覆于支架表面。(3)将步骤(2)的支架置于低温等离子体装置中，抽真空，通入氧气、氮气或氩气，打开射频源进行放电，然后通入肝素水溶液蒸汽。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，射频源放电处理条件为射频功率20～500w，真空度10～100Pa，时间20～600s。处理好后关掉射频源和气体。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，通入肝素水溶液蒸汽时间为5～120分钟。
11.根据权利要求8～10任一项所述的方法，其特征在于，将清洗好的支架先浸渍于无机酸与六亚甲基四胺的混合水溶液中，取出，去离子水冲洗，干燥；然后再将支架浸渍于硅烷偶联剂的水溶液中，取出，自然老化，干燥。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，无机酸的重量百分浓度为1～10％，六亚甲基四胺的重量百分浓度为0.1～10％，浸渍时间为0.5～30min。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，然后再将支架浸渍于硅烷偶联剂水溶液重量百分浓度为0.1～20％，浸渍时间为1～100s。
全文摘要
本发明公开了一种混合药物涂层316L不锈钢心血管支架及其制备方法。该混合药物涂层由具有良好生物相容性和力学性能的非生物降解弹性体、抗增生剂和抗血栓剂构成。其中，内层由非生物降解弹性体和具有抗增生的药物构成，外层由非生物降解弹性体和具有抗血栓的药物构成。该涂层的制备过程为首先采用浸渍或喷涂在支架表面依次制备非生物降解弹性体和抗增生的药物混合涂层、非生物降解弹性体涂层，最后采用等离子体技术在外层非生物降解弹性体表面引发接枝抗血栓药物。
文档编号A61K38/12GK1568906SQ200410018039
公开日2005年1月26日 申请日期2004年4月29日 优先权日2004年4月29日
发明者刘昌胜, 袁媛 申请人:上海瑞邦生物材料有限公司, 迪泰技术有限公司