专利名称：一种大黄蟅虫泡腾片剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种大黄蟅虫泡腾片剂及其制备方法。
背景技术：
大黄蟅虫丸来源于汉代张仲景《金匮要略》方，主要是由大黄、桃仁、苦杏仁、水蛭、虻虫、蛴螬、干漆、白芍、黄芩、生地黄、甘草、土鳖虫12味中药组成，具有破血逐瘀、散结消、养血敛阴、柔肝止痛、滋阴凉血、泻火解毒、补中益气、健脾燥湿等作用，对于病毒入侵久病不愈的慢性肝炎、肝硬化所致肝气郁积、气滞血瘀、毒邪留恋、瘀久生热引起的诸多症状有效。患者服用大黄蟅虫丸后有全身轻松感，表现为大便通畅，腹胀消失，食欲增加，睡眠好转，2～3个月后，各种瘀血症状、体征也有不同程度的缓解；肝功能改善明显；部分病人肝脾回缩，肝掌、蜘蛛痣和舌质瘀暗、口唇紫绀减轻。对于瘀血阻络为主证夹杂肝胆湿热、肝郁脾虚等其他证型，有ALT、TB升高者应选用垂盆草、山豆根制剂，或小柴胡冲剂等药物联合治疗。
超声提取技术的基本原理主要是利用超声波的空化作用加速植物有效成分的浸出提取，另外超声波的次级效应，如机械振动、乳化、扩散、击碎、化学效应等，也能加速欲提取成分的扩散释放并充分与溶剂混合，利于提取。与常规提取法相比，超声提取时间短、收率高、无需加热。用超声提取中药有效部位，大大简化了操作程序、缩短了提取时间，提高了产品产量和纯度，改进了既繁琐费时又易乳化的常用提取方法；用不同频率的超声从大黄中提取大黄蒽醌类成分，与常规煎煮法提取相比，超声无需加热，且随超声频率不同而得率不同，尤以20KHz频率超声提取后的大黄蒽醌类成分得率最高；并且超声波对浸出物的成分无影响。超声提取技术能避免高温高压对有效成分的破坏，有着广阔的应用前景。
《中华人民共和国药典》(2000年版，一部)358页记录了大黄蟅虫丸的质量标准和工艺制法，该工艺是将处方中十二味中药进行粉碎，加炼蜜制备成水蜜丸或大蜜丸，所有方中中药未经任何提取处理，虽然保留中药的有效成分，但也保留了大量的无效甚至有毒杂质，不仅增加了患者的服用量，而且使患者的体内脏器承担分解或排泄无效、有毒成分，增加患者的负担；专利申请号为02152053《一种大黄虫丸》的专利公开了大黄虫丸的工艺制法，本发明仅是重复了药典的工艺制法，没有任何创新性。
泡腾片既有颗粒剂的优点又有片剂的特点，是以泡腾物料为崩解剂制成的一种片剂，在水中能产生大量气泡，并能在较短的时间内溶解，具有药物起效迅速、生物利用度高、携带方便的特点，特别适用于儿童、老人和不能吞咽固体制剂的患者，所以泡腾片具有剂型新颖，市场前景广阔的特点。
发明内容
基于上述原因，本发明采用超声波法和水提法提取的大黄有效部位，用热水提取法提取桃仁、苦杏仁、甘草、黄芩、白芍、土鳖虫、地黄、蛴螬、虻虫的有效部位，用乙醇提取法提取水蛭、干漆，与药用辅料组合，制备成泡腾制剂，该制备工艺使患者的服用量大大降低，服用的有效成分增加，无效、有毒的成分大大降低，从而增加药物的安全性，不良反应减少，使大黄蟅虫泡腾片的药理药效提高。
一.工艺制法(1)大黄蟅虫泡腾片的处方组成为熟大黄300g，土鳖虫(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，
蛴螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黄芩60g，地黄300g，虻虫(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)大黄蟅虫泡腾片原料组成为大黄有效部位为30-60重量份，大黄提取剩余的药渣与桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黄芩、白芍、土鳖虫(炒)、地黄、蛴螬(炒)、虻虫(去翅足，炒)混合提取有效部位为95-190重量份，干漆(煅)、水蛭提取的有效部位为9-18重量份，药用辅料为2732-2866重量份；(3)取熟大黄饮片，放入超声提取罐中，用浓度为75％-85％的乙醇提取8-12分钟，提取液过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎备用；大黄提取剩余的药渣与桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黄芩、白芍、土鳖虫(炒)、地黄、蛴螬(炒)、虻虫(去翅足，炒)混合，用药材量的8-12倍、温度为70℃-85℃的热水，提取2-4次，提取时间为1.5-3小时，提取液合并，过滤，浓缩，干燥粉碎备用；取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用70％-90％乙醇浸泡过夜，控制温度40℃-70℃，提取1-3小时，提取2-4次，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取药物有效部位与药用辅料(用聚乙二醇将碱源包裹)混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到大黄蟅虫泡腾片。
二.药理实施例实施例1大黄蟅虫泡腾片的急性毒理实验实验药物本发明大黄蟅虫泡腾片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)实验动物健康小鼠18-22g。
实验方法本发明大黄蟅虫泡腾片推荐成人临床日用量为12.0g/60kg，折合生药量66.7g/60kg。进行最大给药量试验，即动物能耐受的该药提取物最大浓度、最大体积62.5％，0.5ml/10g。灌胃给予小鼠一日内三次，折合生药量173.3g/kg，相当于临床成人用药量的156倍，以观察小鼠的急性毒性反应。结果显示灌胃小鼠无一例死亡，其活动、呼吸、摄食、饮水、皮毛及杀检后心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺等脏器的肉眼观察，均未见异常。由于最大给药量试验无一例动物死亡，亦未见其他急性毒性反应，因此测定不出LD50。表明本发明大黄蟅虫泡腾片急性毒性较小。
实施例2大黄蟅虫泡腾片对CCl4肝损伤和HBV抗原作用实验动物Balb/C系小鼠，体重20-22g，雌雄兼用，由北京大学实验动物中心提供。
实验药物本发明大黄虫蟅泡腾片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)大黄蟅虫丸(北京西单金象大药房购买，上海雷允上药业有限公司生产)联苯双酯滴丸(北京西单金象大药房购买，北京协和药厂生产。)试剂乙型肝炎两对半诊断试剂(酶免疫吸附试验，ELISA)，由上海科华生化试剂实验所提供。
仪器日立7170型自动生化分析仪，试剂由日立公司提供。
统计方法数据处理采用两样本均数比较的t检验，并在Pems统计学软件包下进行计算。
实验方法将小鼠随机分为正常对照、CCl4、联苯双酯(200mg/kg)，大黄蟅虫丸、本发明大黄蟅虫泡腾片，正常对照组和CCl4组给予生理盐水。动物每天灌胃(i.g)给药1次，连续4天。于给药第三天除正常对照组外，每组均腹腔注射(i.p)CCl4(20ul/kg)，16小时后血测定血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)，并肝组织作常规组织病理学检查。结果表明，注射CCl416小时后，肝组织和肝功能明显受损，血清ALT和AST显著升高，本发明大黄蟅虫泡腾片具有明显的保护肝作用，能降低血清ALT和AST水平。(见表1)，减轻肝组织的变化和坏死，见表1表1对CCl4肝损伤ATL和AST的影响(X±S，U/L)
注与CCl4组比较①P＜0.05②P＜0.01结论通过以上药理实验表明本发明大黄蟅虫泡腾片与大黄虫丸比较，具有更好的药理作用，通过急性毒理实验表明本发明大黄蟅虫泡腾片具有很好的安全性。
三.检测分析高效液相色谱法测定大黄总蒽醌(以大黄素计)含量仪器与试药高效液相色谱仪(日本岛津)，CR-3A数据处理器，CTO-6A柱温箱，SpherisorbC18柱(4.6mm×300mm，5μm，大连依利特公司)。大黄素对照品，购自中国药品与生物制品检定所；本发明大黄蟅虫泡腾片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)，大黄蟅虫丸(北京西单金象大药房购买，上海雷允上药业有限公司生产)；乙腈为色谱纯，其余试剂均为分析纯。
方法与结果色谱条件流动相为乙腈-0.1％磷酸(90∶10)；流速0.6ml/min，检测波长254nm，纸速1mm/min，灵敏度0.04AUFS；柱温45℃。标准曲线的绘制精密称取大黄素对照品5～10mg，置50ml量瓶内，加氯仿溶解，分别制成0.2，0.18，0.12mg/ml的溶液，分别精密吸取1ml，置同一10ml量瓶内，加氯仿稀释至刻度，作为对照品液。精密吸取对照品液4，6，8，10，12μ1，分别注入液相色谱仪，记录峰面积，以峰面积为横坐标，进样量(μg)为纵坐标，绘制标准曲线。经数据处理，回归方程分别为大黄素Y1＝(3.13+0.16X)×10-4 线性范围为大黄素0.08～0.24μg。样品的测定将两种制剂研成细粉，取0.1g，精密称定，置索氏提取器内，加氯仿浸泡过夜，提取8h，提取液以0.5％氢氧化钠水溶液100ml分次洗涤，至洗涤液无色，并合并至100ml量瓶内，定溶，作为供试品液。精密吸取对照品液4～10μl，供试品液10μl，分别注入液相色谱仪，以外标两点法计算含量，结果见表2表2两种制剂的含量比较
结论本发明大黄蟅虫泡腾片大黄蟅虫丸中比较，君药大黄的大黄总蒽醌(以大黄素计)的含量提高，充分说明本发明制备工艺的实际意义。
四.制备实施例实施例1(1)大黄蟅虫泡腾片的处方组成为熟大黄300g，土鳖虫(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，蛴螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黄芩60g，地黄300g，虻虫(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)取熟大黄饮片，放入超声提取罐中，用浓度为75％的乙醇提取8分钟，提取液过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎备用；大黄提取剩余的药渣与桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黄芩、白芍、土鳖虫(炒)、地黄、蛴螬(炒)、虻虫(去翅足，炒)混合，用药材量的8倍、温度为70℃的热水，提取2次，提取时间为1.5小时，提取液合并，过滤，浓缩，干燥粉碎备用；取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用70％乙醇浸泡过夜，控制温度40℃，提取1小时，提取2次，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取药物有效部位134克与药用辅料柠檬酸、蛋白糖、碳酸氢钠(用聚乙二醇包裹)、香橙香精共2866克混合均匀，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到大黄蟅虫泡腾片1000片。
实施例2(1)大黄蟅虫泡腾片的处方组成为熟大黄300g，土鳖虫(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，蛴螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黄芩60g，地黄300g，虻虫(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)取熟大黄饮片，放入超声提取罐中，用浓度为85％的乙醇提取12分钟，提联液过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎备用；大黄提取剩余的药渣与桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黄芩、白芍、土鳖虫(炒)、地黄、蛴螬(炒)、虻虫(去翅足，炒)混合，用药材量的12倍、温度为85℃的热水，提取4次，提取时间为3小时，提取液合并，过滤，浓缩，干燥粉碎备用；取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用90％乙醇浸泡过夜，控制温度70℃，提取3小时，提取4次合并提取液，回收乙醇至尽，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取药物有效部位268克与药用辅料酒石酸、甜叶菊素、碳酸氢钾(用聚乙二醇包裹)、柠檬香精共2732克混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到大黄蟅虫泡腾片1000片。
实施例3(1)大黄蟅虫泡腾片的处方组成为熟大黄300g，土鳖虫(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，蛴螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黄芩60g，地黄300g，虻虫(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)取熟大黄饮片，放入超声提取罐中，用浓度为80％的乙醇提取9分钟，提取液过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎备用；大黄提取剩余的药渣与桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黄芩、白芍、土鳖虫(炒)、地黄、蛴螬(炒)、虻虫(去翅足，炒)混合，用药材量的10倍、温度为75℃的热水，提取3次，提取时间为2小时，提取液合并，过滤，浓缩，干燥粉碎备用；取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用75％乙醇浸泡过夜，控制温度50℃，提取1.5小时，提取3次，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取药物有效部位172克与药用辅料碳酸氢钠和碳酸氢钾的混合物(用聚乙二醇包裹)、柠檬酸、酒石酸混合物、乳糖、草莓香精共2828克混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到大黄蟅虫泡腾片1000片。
实施例4(1)大黄蟅虫泡腾片的处方组成为熟大黄300g，土鳖虫(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，蛴螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黄芩60g，地黄300g，虻虫(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)取熟大黄饮片，放入超声提取罐中，用浓度为80％的乙醇提取10分钟，提取液过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎备用；大黄提取剩余的药渣与桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黄芩、白芍、土鳖虫(炒)、地黄、蛴螬(炒)、虻虫(去翅足，炒)混合，用药材量的10倍、温度为80℃的热水，提取3次，提取时间为2.5小时，提取液合并，过滤，浓缩，干燥粉碎备用；取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用85％乙醇浸泡过夜，控制温度55℃，提取2小时，提取3次，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取药物有效部位195克与药用辅料碳酸氢钾(用聚乙二醇包裹)、柠檬酸酒石酸混合物、甜叶菊素乳糖混合物、苹果香精共2805克混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到大黄蟅虫泡腾片1000片。
实施例5(1)大黄蟅虫泡腾片的处方组成为熟大黄300g，土鳖虫(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，蛴螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黄芩60g，地黄300g，虻虫(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)取熟大黄饮片，放入超声提取罐中，用浓度为80％的乙醇提取11分钟，提取液过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎备用；大黄提取剩余的药渣与桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黄芩、白芍、土鳖虫(炒)、地黄、蛴螬(炒)、虻虫(去翅足，炒)混合，用药材量的11倍、温度为80℃的热水，提取3次，提取时间为2.5小时，提取液合并，过滤，浓缩，干燥粉碎备用；取干漆(煅)水蛭，粉碎，用85％乙醇浸泡过夜，控制温度65℃，提取2小时，提取4次，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取药物有效部位246克与药用辅料碳酸氢钠(用聚乙二醇包裹)、柠檬酸、蛋白糖甜叶菊素混合物、苹果香精共2754克混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到大黄蟅虫泡腾片1000片。
实施例6(1)大黄蟅虫泡腾片的处方组成为熟大黄300g，土鳖虫(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，蛴螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黄芩60g，地黄300g，虻虫(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)取熟大黄饮片，放入超声提取罐中，用浓度为85％的乙醇提取8分钟，提取液过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎备用；大黄提取剩余的药渣与桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黄芩、白芍、土鳖虫(炒)、地黄、蛴螬(炒)、虻虫(去翅足，炒)混合，用药材量的12倍、温度为70℃的热水，提取4次，提取时间为1.5小时，提取液合并，过滤，浓缩，干燥粉碎备用；取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用80％乙醇浸泡过夜，控制温度65℃，提取3小时，提取3次，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取药物有效部位255克与药用辅料碳酸氢钠和碳酸氢钾混合物(用聚乙二醇包裹)、柠檬酸、蛋白糖和乳糖混合物、柠檬香精共2745克混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到大黄蟅虫泡腾片1000片。
权利要求
1.一种大黄蟅虫泡腾片剂，其特征在于它是由大黄等十二味中药提取的有效部位，与药用辅料组合，制备成泡腾制剂；其特征还在于大黄蟅虫泡腾片原料组成为大黄有效部位为30-60重量份，大黄提取剩余的药渣与桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黄芩、白芍、土鳖虫(炒)、地黄、蛴螬(炒)、虻虫(去翅足，炒)混合提取有效部位为95-190重量份，干漆(煅)、水蛭提取的有效部位为9-18重量份，药用辅料辅料为1206-2412重量份；
2.根据权利要求1所述的一种大黄蟅虫泡腾片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)大黄蟅虫泡腾片的药材组成为熟大黄300g，土鳖虫(炒)30g，水蛭(制)60g，白芍120g，蛴螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黄芩60g，地黄300g，虻虫(去翅足，炒)45g，甘草90g.(2)取熟大黄饮片，放入超声提取罐中，用浓度为75％-85％的乙醇提取8-12分钟，提取液过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩干燥粉碎，得到有效部位；(3)大黄提取剩余的药渣与桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黄芩、白芍、土鳖虫(炒)、地黄、蛴螬(炒)、虻虫(去翅足，炒)混合，用药材量的8-12倍、温度为70℃-85℃的热水，提取2-4次，提取时间为1.5-3小时，提取液合并，过滤，浓缩，干燥粉碎，得到有效部位；(4)取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用70％-90％乙醇浸泡过夜，控制温度40℃-70℃，提取1-3小时，提取2-4次，合并提取液，回收乙醇至尽，得到浸膏，干燥，粉碎，得到有效部位；(5)取提取药物有效部位与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到大黄蟅虫泡腾片。
3.根据权利要求1、2所述的大黄蟅虫泡腾片的药用辅料为泡腾剂、甜味剂和矫味剂。
4.根据权利要求3所述的大黄蟅虫泡腾片，其特征在于所述矫味剂是香橙香精、柠檬香精、草莓香精和苹果香精中的任一种。
5.根据权利要求3所述的大黄蟅虫泡腾片，其特征在于所述甜味剂可以是蛋白糖、甜叶菊素、乳糖中的一种或一种以上的混合甜味机剂。
6.根据权利要求3所述的大黄蟅虫泡腾片，其特征在于所述泡腾剂是有机酸和碳酸氢钠和/或碳酸氢钾的混合物。
7.根据权利要求6所述有机酸是柠檬酸、酒石酸中的一种或二种的混合物。
8根据权利要求6所述的碳酸氢钠和/或碳酸氢钾的混合物是用聚乙二醇包裹的。
全文摘要
本发明公开了一种大黄蟅虫泡腾片剂及其制备方法，其特征在于采用超声波法和水提法提取的大黄有效部位，用热水提取法提取桃仁、苦杏仁、甘草、黄芩、白芍、土鳖虫、地黄、蛴螬、虻虫的有效部位，用乙醇提取法提取水蛭、干漆有效部位，与药用辅料组合，制备成泡腾制剂，药理实验结果表明，本发明泡腾片与市售大黄蟅虫丸比较，具有更好的药理作用，安全性更好。
文档编号A61P31/12GK1562313SQ20041003112
公开日2005年1月12日 申请日期2004年4月12日 优先权日2004年4月12日
发明者张晴龙 申请人:北京乾露春科技有限公司