糠酸毛他松在治疗呼吸道和肺部疾病中的用途的制作方法

专利名称：糠酸毛他松在治疗呼吸道和肺部疾病中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及糠酸毛他松用于制备每天一次给药治疗上下呼吸道和肺部疾病的皮质甾类反应性疾病药物的用途，如哮喘和过敏性鼻炎，本发明基本上没有糠酸毛他松系统吸收进入血流，避免了由系统吸收而引起的副作用。
背景技术：
糠酸毛他松是经审批通过可以局部皮肤使用而治疗炎症和/或过敏性皮肤病所引起的瘙痒。该化合物可以按美国专利4472393、4731447和4873335中的步骤来制备，这些美国专利引入本文作为参考。
某些皮质甾类如二丙酸氯地米松可以购买到而用于治疗呼吸道和肺病如鼻炎和支气管哮喘。但是，并不是每个具有局部抗炎活性的皮质甾类都可有效治疗鼻炎和哮喘。另外，即使局部活性的皮质甾类可用于治疗支气管哮喘，但这种类固醇长期使用会引起严重的系统副作用包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制，所以其使用也会受到限制。可控制剂量吸入给药的有局部治疗活性的类固醇药物的介入大大减轻但并未消除类固醇药物治疗哮喘所引起的严重系统副作用。但不幸的是，很大一部分吸入的皮质甾类会由病人吞服。因某些皮质甾类具有生物可利用性，所以被吞服的那部分药物可能通过胃肠道进入系统循环而产生不必要的系统副作用。现在一些批准用于治疗哮喘的皮质甾类口服后具有一定的系统生物利用度，大于吸入剂量的10％(丁地去炎松)甚至20％(去炎舒松和9-去氟肤轻松)。因此，没有多大生物可利用性的局部活性类固醇比其他有更大系统生物利用性的局部活性的皮质甾类具有更好的治疗优越性，它也比任何经口服给药的皮质甾类如溶液剂、片剂或胶囊优越。
发现可治疗诸如哮喘这类疾病且有较低的系统副作用的有效皮质甾类是不可预料的。例如，皮质甾类tipredane对哮喘不仅具有较好的最初抗炎效果，还有较低的系统副作用。但是，tipredane用于治疗哮喘的进展已经停止，因为临床实验还没有证明被认为是治疗有效的有效治疗哮喘水平。最近报道，另一种具有低系统副作用的强局部抗炎皮质甾类-butixocort propionate正被发展(II期)用于治疗慢性支气管哮喘。从II期研究的临床结果表明，butixocort propionate具有一定疗效，但是对于其治疗哮喘的疗效是否值得继续研究下去还有待观察。
因此，需要寻找一种皮质甾类，它既能有效的治疗呼吸道和肺部疾病如哮喘，同时经鼻内或口腔吸入给药时有低的生物可利用性和低的系统毒性。

发明内容
本发明提供了糠酸毛他松水悬浮液在制备每日一次鼻内给药有效治疗过敏性鼻炎的药物中的用途，该药剂基本上没有所述糠酸毛他松系统吸收入血。
本发明也提供了糠酸毛他松在制备每日一次口腔吸入给药治疗哮喘的气雾剂中的用途，该药剂基本上没有所述糠酸毛他松系统吸收入血。
本发明还提供了糠酸毛他松在制备口腔吸入，快速起效治疗哮喘的气雾剂中的用途。
本发明还提供了糠酸毛他松干粉形式在制备每日一次给药治疗哮喘的气雾剂中的用途，该药剂基本上没有所述糠酸毛他松系统吸收入血。
本发明还提供了糠酸毛他松水悬浮液在制备快速起效，用于治疗过敏性或季节性鼻炎药物中的用途，该药剂基本上没有所述糠酸毛他松系统吸收入血。
本发明提供了一种治疗上或下呼吸道皮质甾类反应性疾病和/或患有上述疾病的患者肺部的方法，该方法包括每日一次对所述患者的呼吸道或肺给予基本上无系统生物利用量的同时可有效治疗所述疾病的糠酸毛他松气雾化颗粒。
本发明优选的一方面是，它提供了一种治疗过敏性或非过敏性鼻炎患者的方法，该方法包括每天一次给予所述患者上呼吸道表面一定量的糠酸毛他松气雾化颗粒，其以最大效果治疗上呼吸道的所述鼻炎同时基本上使系统吸收降至最低。
本发明的另一优选方面是，它提供了一种治疗患者下呼吸道过敏性和/或炎症疾病和/或患者肺部(患者患有至少一种所述疾病)的方法，该方法包括使最大程度有效治疗所述下呼吸道过敏性和/或炎症和/或肺病而同时使系统吸收降至最低量的糠酸毛地松气雾化颗粒每日一次经口腔吸入到所述患者的上下呼吸道表面。
本发明还提供了一种快速起效治疗哮喘的方法，该方法包括将可快速起效治疗哮喘同时基本上使系统吸收降至最低量的糠酸毛他松气雾化颗粒经口腔吸入给药至病人下呼吸道和肺表面。


图1描述了对男性志愿者给予氚标记的糠酸毛他松(以不同剂型和给药途径给药)后的总放射性血浆浓度(以ng-eq/ml来衡量)随时间(以小时衡量)的变化。以黑实心圆(●)表示的曲线代表服用放射性标记药物口服悬浮剂后的血药浓度随时间的变化；以圆圈(○)表示的曲线代表使用喷鼻剂后血药浓度随时间的变化；以黑方块(■)表示的曲线代表经定量吸入器给药后血药浓度随时间的变化；以方块(□)表示的曲线代表经Gentlehaler给药后血药浓度随时间的变化；以黑三角(▲)表示的曲线代表静脉给药后血药浓度随时间的变化；以三角(△)表示的曲线代表口服放射性标记药物的溶液后的血药浓度随时间的变化。参见后面结果部分的表格。
具体实施例方式
尽管皮质甾类治疗诸如哮喘之类的呼吸道疾病有一定效果，但用皮质甾类治疗常常产生系统副作用，例如由于减少抗利尿激素(ACTH)的生成而抑制下丘脑-垂体-肾上腺(“HPA”)轴的功能，其反过来又导致肾上腺可的松分泌的减少。
我们惊奇地发现，糠酸毛他松通过作用于上下呼吸道和肺的表面而对治疗呼吸道疾病如哮喘和过敏性鼻炎有很好的抗炎效果，同时基本上没有系统副作用。糠酸毛他松鼻内或口腔吸入给药的极低系统作用已通过高压液相色谱法(HPLC)测定糠酸毛他松血浆放射性的代谢产物曲线、其在肝内基本上完全(＞98％)的首过代谢以及最小量降低可的松分泌水平而证明。
当糠酸毛他松口服(即口服悬浮液)或经口腔或鼻腔吸入给药时，基本上没有糠酸毛他松系统吸收入血，即基本上没有原形药物(少于1％糠酸毛他松)经胃肠道入血。经口服或鼻腔吸入给药后在血流中发现的糠酸毛他松都已穿过肺和/或呼吸道组织。因此，无任何″浪费″的药物(即药物只经过血流到达肺和呼吸道的相关组织)。因此，糠酸毛他松是一种治疗呼吸道和肺部疾病如哮喘和过敏性鼻炎的理想药物。
将糠酸毛他松给药至哮喘病人的呼吸道表面将使治疗指数增至最大。在此所用术语″治疗指数″意指局部疗效与系统安全性的比值。诸如糠酸毛他松类的皮质甾类治疗哮喘的局部疗效通过测量肺功能和症状频率和严重性的降低来评价。此类皮质甾类的系统安全性通常由HPA轴功能测量，其它系统效果的测量包括生长抑制、骨密度和皮肤厚度测量。
根据本发明，将糠酸毛他松用于治疗哮喘和过敏性鼻炎病人不仅有极好的安全曲线，糠酸毛他松还有比安全曲线预计更出乎意料的高水平的治疗哮喘和过敏性鼻炎效果。
在此所用术语″治疗哮喘病人快速起效″是指根据本发明在最初给予糠酸毛他松之后的第7、3甚至第一天对哮喘病人的肺功能即有显著临床意义的改善。这些意外结果是在有安慰剂对照的平行组安全性和试验有效性I期研究中取得，其中将糠酸毛他松每日两次通过定量吸入器给予四十八名轻度哮喘患者(每个治疗组12人)。三组用糠酸毛他松治疗的患者其肺功能有明显好转，以1秒钟用力呼气量(FEV1)的改善来衡量。
尽管糠酸毛他松有很好的安全曲线，这些FEV1的增加却出乎预料的更好。另外，其它治疗哮喘的皮质甾类药物却不能根据已有的临床数据预计增加程度。
在此所用术语″呼吸道和肺部皮质甾类反应性疾病″是指可以给予皮质甾类如糠酸毛他松而治疗的上或下呼吸道及肺部的过敏性、非过敏性和/或炎症类疾病。典型的皮质甾类反应性疾病包括哮喘、过敏和非过敏性鼻炎以及呼吸道和肺部非恶性增殖和炎症性疾病。
在此所用术语″哮喘″包括任何表现为由于支气管痉挛性收缩(“支气管痉挛”)而引起的阵发性呼吸困难经常发作的哮喘(即，“可逆梗阻性呼吸道疾病”)。根据本发明可以治疗或甚至可以预防的哮喘情况包括过敏体质人由于很多因素包括运动，尤其是剧烈运动(“运动源性支气管痉挛”)、刺激性颗粒(花粉，灰尘，棉花，皮屑)引起的过敏性哮喘和支气管过敏以及轻度至中度哮喘、慢性哮喘、严重慢性哮喘、严重和不稳型哮喘、夜间型哮喘和心理压力。本发明的方法尤其适用于预防哺乳动物，例如患有下呼吸道和肺可逆梗阻性疾病及运动源性支气管痉挛患者的哮喘发作。
本发明的方法同样适用于治疗呼吸道和肺部过敏性和非过敏性鼻炎以及非恶性增殖和/或炎症性疾病。
在此所用术语″过敏性鼻炎″是指鼻粘膜的任何过敏性反应，包括枯草热(季节性过敏性鼻炎)和以季节性或长期性打喷涕、鼻溢、鼻塞、鼻痒和眼痒、眼红和流泪为症状的长期性鼻炎(非季节性过敏性鼻炎)。
在此所用术语″非过敏性鼻炎″是指嗜酸细胞性非过敏性鼻炎，这常在皮肤试验阴性和鼻分泌液中有很多嗜酸性细胞的患者中发现。
在此所用术语″非恶性增殖和/或炎症性疾病″就呼吸系统而言是指一或多种(1)肺泡炎，如外部过敏性肺泡炎和如细胞毒性和/或烷化剂引起的药物毒性；(2)脉管炎，如韦格内氏肉牙肿、过敏性肉牙肿、肺血管瘤和自发性肺纤维化、慢形嗜酸细胞性肺炎、嗜酸细胞性肉牙肿和肉芽瘤病。
糠酸毛他松通过口腔吸入或鼻内给药治疗下和/或上呼吸道和/或肺部疾病时既可单独治疗也可与其它药物一起辅助治疗，这些药物有例如色甘酸钠或奈多罗米钠(可从FISONS公司获得)；免疫抑制剂如甲氨喋呤(可从Astra Pharmaceutical Products，Inc.获得)、口服金或环孢菌素A(可从Sandoz公司以SANDIMMUNE的商标获得)；支气管扩张剂如舒喘宁(可从Schering Corporation以PROVENTIL商标获得)或茶碱(可从KeyPharmaceuticals of Schering Corporation以THEO-DUR的商标获得)。
可以将可测量的基本上没有系统生物利用量的气雾化糠酸毛他松或其气雾化药物组合物通过口腔吸入或鼻内给药到达肺和上下呼吸道的装置包括，压力定量吸入器(“MDI”)，它可转运雾化颗粒，这些颗粒悬浮在含有氯氟烃喷射剂如CFC-11、CFC-12或其它非含氯氟烃喷射剂如氟烃、HFC-134A或HFC-227等(含有或不含有表面活性剂和桥键形成剂)；干粉吸入器，或者呼吸吸入，或者气压吸入，如发表于1993年1月7日的Schering公司国际专利PCT/US92/05225中公开的干粉吸入器，和TURBUHALERTM(可从Astra Pharmaceutical Products，Inc.获得)或ROTAHALERTM(可从Allen & Hanburys获得)，其可用于转运单独大聚集体中气雾化糠酸毛他松细粉或与一些可药用载体如乳糖一起转运；以及喷雾器。通过用喷雾器和定量吸入器吸入气雾化药物如VANCENASR(二丙酸氯地米松)吸入气溶胶(可从Schering Corporation，Kenilworth，NJ获得)公开在Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.Easton PA，第15版，第99章，第1910-1912页。
糠酸毛他松也可通过泵喷雾瓶以特定可测量的水悬浮液的形式给药，这些泵喷雾瓶有如用于转运VANCENASE AQ喷鼻剂的给药瓶和公开在Schering Corporation Industrial Design Deposit DM/026304(由HagueUnion在1993年6月1日登记)中的喷雾瓶(两者均可从ScheringCorporation获得)。本发明的水悬浮液组合物可通过将糠酸毛他松或一水合糠酸毛他松(优选一水合糠酸毛他松)与水和其它可药用赋形剂混合而制备。参见国际申请PCT/US91/06249中实施例1-5中一水合糠酸毛他松及含有之的水悬浮液的制备。本发明的水悬浮液每克可含一水合糠酸毛他松0.01-10.0毫克，优选是0.1-10.0毫克。本发明的水悬浮液可包含interalia、水、附加剂和/或一种或多种赋形剂，例如悬浮剂如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素；湿润剂如甘油和丙二醇；调节pH值的酸、碱或缓冲剂如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钠以及柠檬酸和磷酸盐缓冲剂的混合物以及表面活性剂如聚乙氧基醚80和抗菌防腐剂如洁尔灭、苯乙醇和山梨酸钾。
根据住院医师的判断，糠酸毛他松的用药量和给药方案取决于受治患者的年龄、性别和病史，特定哮喘和非恶性肺部疾病的严重性以及由局部毒性(如鼻刺激和/或出血)和系统副作用(如可的松水平)表现出来的对给药方案的耐受。可的松(也指氢化可的松)是由肾皮质合成的主要天然糖皮质甾类。
在治疗上或下呼吸道的过敏性、非过敏性鼻炎和/或炎症性疾病，如治疗哮喘或过敏性或非过敏性鼻炎时，以水悬浮液或干粉形式给药的糠酸毛他松的非系统生物可利用量的范围为10-5000微克/天，10-4000微克/天，10-2000微克/天，25-1000微克/天，25-400微克/天，25-200微克/天，25-100微克/天或者25-50微克/天，以单剂量或分剂量形式给药。
在治疗过敏性或非过敏性鼻炎时，糠酸毛他松的水悬浮液可以通过将适宜装置(如用于转运Vancenase AQ喷鼻剂的泵喷雾瓶和1993年6月1日登记在Schering Corporation Industrial Design Deposit DM/026304上的喷雾瓶)塞入鼻内给药。然后，药物就会以粉末形式被驱入(鼻腔喷雾装置)或吸入鼻中。药效是以双盲形式由鼻症状(如打喷嚏、发痒、鼻塞和流鼻涕)的减轻来衡量。也可以使用其它客观测量值(例如鼻峰流速和耐受)来衡量药效。
在治疗下呼吸道和肺实质的过敏性和/或炎症形疾病特别是如哮喘、慢性梗阻性肺病(“COPD”)、肺和下呼吸道肉芽肿、肺部非恶性增生疾病例如自发性肺纤维化、过敏性肺炎和支气管肺发育异常时，糠酸毛他松的使用剂量如下(1)使用标准CFC或其他类似喷射剂定量吸入器时，剂量为约10-5000微克/天或10-4000微克/天或10-2000微克/天，或者50-1000微克/天或25-100微克/天，或者25-400微克/天，或者25-200微克/天，或者25-50微克/天；优选剂量范围是每天50-1000微克，优选剂量为25、100、200和250微克，每天1-4次吸入，优选1-3次；(2)干粉吸入器的剂量为约10-5000微克/天或10-4000微克/天或10-2000微克/天或25-1000微克/天或25-400微克/天或25-200微克/天或50-200微克/天或25-50微克/天的无水糠酸毛他松；干粉吸入器的无水糠酸毛他松的优选剂量范围为50-600微克/天，更优选100-600微克/天，优选剂量为50、100、200和250微克，一日1-3次给药；一般定量吸入器单位有120剂量；(3)对吸入水悬浮液而言，优选剂量范围为25-800微克/100微升，在单个或分开的剂量中，每100微升糠酸毛他松有25，50，100，125，150，175，200，225，250，300，400，500和800微克。已发现糠酸毛他松的水悬浮液可安全有效地治疗过敏性鼻炎，例如每天一次25-1600微克给药治疗季节性过敏性鼻炎；优选的剂量范围为每日25-800微克，尽管一天给药超过400微克对治疗没有多大改善。最优选的剂量是25，50和100微克，每次给药吸两次，每天一次，每天总剂量为100，200和400微克。一般将2-4毫升糠酸毛他松水悬浮液置于一个塑料喷雾容器中，患者可吸2-10分钟。此容器中可放入的总剂量可以是300-3000微克。
本发明优选的一方面，无水糠酸毛他松可以与干燥赋形剂如干乳糖混合用于干粉吸入器。糠酸毛他松与干乳糖的比例变化范围为1∶19-1∶0，优选1∶19-1∶4。通常，无水糠酸毛他松的适宜剂量范围为25-600微克，每天给药一次。可与干乳糖混合的优选糠酸毛他松剂量为25，100，200和250微克，每天吸一到三次。优选的糠酸毛他松乳糖混合剂量为每剂量500微克。例如，对于优选的1∶19比例，将25微克无水糠酸毛他松与475微克干乳糖混合；而对于优选的1∶4比例，则将100微克无水糠酸毛他松与400微克干乳糖混合以制成500微克剂量的糠酸毛他松乳糖混合物。
下呼吸道疾病如哮喘的治疗方案可为每天四次，每天两次或每天一次。一旦哮喘已得到控制，一天一次(如在早上8点给药)维持治疗就足够了。但是，即将在使用本发明方法的初期，由于糠酸毛他松良好的治疗指数每日一次给药对患者的治疗也会很有效。
对于下呼吸道和/或肺的其他疾病，每天可以给药2-4次，优选是2-3次，在疾病得到控制后，优选每天给药一次。
对任何一种给药途径都可使用单剂量或分剂量。例如，当使用定量吸入器给药时，如每天一次给予500微克气雾化糠酸毛他松，一般为两次给药，每次250微克。当使用塑料喷雾容器如每天给予200微克糠酸毛他松水悬浮液时，常常鼻内两次吸入50微克药物。当使用定量吸入器给予如200微克无水糠酸毛他松时，通常每天一次，每次两下吸入500微克由100微克糠酸毛他松和400微克乳糖组成的混合物来给予气雾化药物。
本发明方法的有效性也在临床上表现在哺乳动物中，如患有或易患非恶性增殖和/或炎症性疾病例如自发性肺纤维化或使用inter alia的患者，以下标准1.Karnofsky工作状态的改善；2.以下列指标为指征说明进行所需吸入治疗的肺功能良好(A)用力呼气量(FEV)的增加和(B)用力肺活量(FVC)改善以及(C)无严重系统感染和/或发热。
用于治疗哮喘时也会有类似的结果。
结论下列是治疗哮喘和哮喘性症状的临床结果总结。
在报名治疗之前，所有患者都必须经病史，体检，X光胸透，心电图和血液化学的检查以进行彻底评估。同时也必须测定包括峰呼气流速(PEF)、1秒钟用力呼气量(FEV1)和用力肺活量(FVC)的肺功能以及可的松水平。主观和客观症状包括咳嗽的次数和严重程度、气短、胸部紧张和喘鸣也要进行评估。
用压力定量吸入器(MDI)给予糠酸毛他松悬浮液来进行一些I期研究。在一项随机、第三方盲目、安慰剂对照的情况下进行单剂量增加的安全性和耐受性研究中，通过定量吸入器将气雾化糠酸毛他松给予八位健康男性志愿者。晚间11点给药，在随后的24小时进行可的松的血浆浓度测定。与安慰剂相比，1000微克、2000微克和4000微克剂量的糠酸毛他松分别减少24小时内可的松血药浓度曲线下面积(AUC 0-24)的13％、23％和36％。相同剂量的二丙酸氯地米松(BDP)减少AUC 0-24为30％，38％和65％。
在此后的另一项有安慰剂对照的平行组安全性和试验有效性I期研究中，通过MDI将糠酸毛他松以500微克、1毫克和2毫克的剂量每日两次给予48名患有轻度哮喘的患者(每个治疗组12人)或者用MDI也每日两次给予安慰剂，共进行28天。用糠酸毛他松的治疗可以很好耐受，所用患者都完成了治疗。用每天1000微克糠酸毛他松治疗的患者其上午8时的可的松血浆浓度与每日用2000微克糠酸毛他松治疗的患者任一时间点的浓度相同；第15和第21天比基础有所降低，降低值与安慰剂相比有明显的统计学意义；每日用4000微克糠酸毛他松治疗的患者血浆可的松浓度有较多的降低，第3天到第28天的降低值与安慰剂相比有统计学意义的差异。在2000和4000微克治疗组的研究过程中，尿中可的松量的平均值呈现下降的趋势；而1000微克治疗组的尿可的松量平均值与安慰剂相比则没有不同。关于在治疗后(第30天)对输注ACTH的反应，所有治疗组的血浆可的松浓度在输注开始(即正常反应)8和24小时立刻有明显的上升。在该项有安慰剂对照的I期研究中，用糠酸毛他松治疗的哮喘患者的FEV1值表现出意外的临床意义的增加(大多数时间点≥15％基础值)。从第3天到第28天，剂量为1毫克/天、2毫克/天和4毫克/天的治疗组的FEV1值的平均增加值比每个时间点的安慰剂组都有统计学显著增加。1毫克/天剂量组的FEV1值与安慰剂组FEV1相比甚至在第一天就显示出了统计学显著的、临床意义上的增加。
在最近刚完成的一项随机、双盲多中心II期研究中，将395位要求用皮质甾类治疗的哮喘患者随机分成五个治疗组糠酸毛他松(MDI给药)112微克/天，400微克/天或1000微克/天，二丙酸氯地米松(BDP)336微克/天，或服安慰剂。每个治疗方案均为一天两次给药共进行四周。PROVENTIL吸入气溶胶(舒喘宁，USP)剂作为急救用药。
疗效评价疗效通过呼吸量测定法以及通过医生和患者对哮喘症状的评价来评估。研究人员每次探视患者要测定1秒钟用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)和25％-75％之间的用力呼气流(FEF25％-75％)。最高呼气流速(PEFR)每天由患者自测两次(早上和下午)。治疗终点(最后一次评价性探视)的FEV1是疗效的主要测试值。研究人员(在每次探视)和患者(每天两次)以0(无)到6(无能力)的等级评价呼吸鸣音，胸紧张，呼吸短促和咳嗽。此外，研究人员的每次探视在同一等级评估哮喘总体情况，患者每天记录哮喘发作次数和舒喘宁(批准的急救药)吸入总次数。分析每次探视的实际值和与基础的变化。
所有治疗都很好的耐受；最常报道的副作用是发音困难、咽炎、咳嗽和头痛，这些副作用严重程度为轻度到中度。上述四种治疗组和对照组相比有明显优越性，对照组中FEV1值降低，治疗组中FEV1值升高(p＜0.01)。在第14、21和28天糠酸毛他松的两个较高剂量比二丙酸氯地米松(BDP)优越。在第21天和28天时，糠酸毛他松的两个较高剂量明显优于糠酸毛他松的较低剂量。每天上下午的PEFR的数据和FEV1的相似。在治疗最后一周内，所有的糠酸毛他松剂量在提高上午PEFR方面要明显优于336毫克剂量的BDP。总哮喘指标、总体情况的评价以及治疗反应都证明了所有的糠酸毛他松剂量相对于安慰剂组而言要优越，如同活性治疗组之间的关系一样。
糠酸毛他松(以一水合糠酸毛他松的水悬浮液形式鼻内给药)已用来治疗患有季节性过敏性鼻炎患者。在此使用术语“季节性过敏性鼻炎”是指一种对季节性花粉过敏，表现为鼻粘膜发炎、流鼻涕、打喷嚏、鼻塞。
用糠酸毛他松一水化物的喷鼻用悬浮液的一些I期研究已经结束。在一项随机、第三方盲目、安慰剂对照的情况下进行单剂量增加的安全性和耐受性研究中，将喷鼻用悬浮液给八个健康男性志愿者使用。下午11点给药，随后的24小时内测量可的松血浆药物浓度。和安慰剂相比，糠酸毛他松在剂量1000微克、2000微克和4000微克时并不显著影响24小时内可的松血药浓度曲线下面积(AUC 0-24)。
在以下的多剂量研究中，48个成年男性志愿者被选用在一项随机、第三方盲目、安慰剂和活性对照平行组的研究中。四个组中每组的12个志愿者接受如下治疗28天A)鼻内给予一水合糠酸毛他松的水悬浮剂，400微克/天；B)鼻内给予一水合糠酸毛他松的水悬浮剂，1600微克/天；C)鼻内给予安慰剂；D)口服强的松，10毫克/天。每个治疗组都每天早晨给药一次。糠酸毛他松水喷鼻剂很好地耐受，所有患者都完成了此项研究。糠酸毛他松水喷鼻剂的两个剂量组与安慰剂组相比都与可的松分泌的改变无关。
此外，在六个正常男性志愿者中用200微克3H-糠酸毛他松的喷鼻剂进行了单剂量吸收、排泄和代谢研究。与静脉内给予3H-糠酸毛他松相比，系统吸收量(基于尿排泄量)为8％。原形药的血浆浓度由于血浆放射性水平太低而不能测定。这些数据表明糠酸毛他松的生物利用度基本上小于1％。参见如下表1和2。
在一项安全性和有效性剂量范围的研究中，将糠酸毛他松水喷鼻剂以50微克/天、100微克/天、200微克/天、800微克/天或安慰剂给予480名季节性过敏性鼻炎患者四周。所有治疗都很好地耐受；统计学分析结果表明，所有剂量的糠酸毛他松与安慰剂相比都有效。这些结果表明，将糠酸毛他松水悬浮液的喷鼻剂给予季节性过敏性鼻炎患者是有效的，可很好耐受，基本上没有系统副作用并且与口服糠酸毛他松低的生物利用度一致。
在此所用术语“快速起效治疗过敏性或季节性过敏性鼻炎”意指用糠酸毛他松喷鼻剂治疗的季节性过敏性鼻炎患者在临床及统计学上显著降低了总体鼻炎症状(从基础)，其在约3天(35.9小时)即中度到适度或完全消除了症状，而用安慰剂喷鼻剂治疗的患者需用72小时。这些结果来自一项随机、双盲、多中心安慰剂对照的平行组研究，目的是确定开始给予糠酸毛他松喷鼻剂到临床起效(通过季节性过敏性鼻炎患者的总症状分数来测定)这段时间的特征。该研究共持续14天。201名患者的数据用于分析。
A.临床评价1.季节性过敏性鼻炎a.由患者个人在日记卡上记录或通过研究者或设计者记录检诊和基础(第一天)、治疗后第4、8、15天的症状。
鼻 炎 症 状鼻腔 非鼻腔鼻塞 眼痒流鼻涕 流泪鼻痒 眼红打喷嚏 耳朵或上鄂痒由研究人员和设计者按下列等级评估所有症状(鼻腔和非鼻腔)0＝无无任何明显症状1＝轻微 有明显症状，但不易觉察，易忍受2＝中度 明显感觉到令人讨厌的症状，但还能忍受3＝严重 症状难以忍受，可以影响正常生活和/或睡眠2.季节性过敏性鼻炎的整体情况研究人员或设计者和患者同时按下列标准评估鼻炎的总体状况0＝无无任何明显症状1＝轻微 有明显症状，但不易觉察，易忍受2＝中度 明显感觉到令人讨厌的症状，但还能忍受3＝严重 症状难以忍受，可以影响正常生活和/或睡眠为实现随机化，患者必须
1.在检诊和基础时鼻塞≥2(中度)2.在基础时四个鼻症状总分≥73.在检诊和基础时整体情况≥2(中度)在基础后的探视，评估内容包括自上次探访到现在观察的所有时间。
3.药物给每位患者一个装有糠酸毛他松悬浮液或安慰剂的定量喷鼻瓶。瓶上的用药说明告诉患者每天早晨一次向鼻孔喷两下药物(每下50毫克糠酸毛他松)或安慰剂。
4.临床疗效1.参数基础探视后，每个患者都要求将起效时间和鼻症状缓解等级(无、轻微、中度、显著或完全缓解)记入日记。
基础探视及随后的探视，医生都要评估过敏性鼻炎的症状，分为0＝无，1＝轻微，2＝中度，3＝严重四个等级。
a.鼻症状流鼻涕，鼻塞，打喷嚏，鼻痒b.鼻总分四个单独症状分数的总和。
c.综合总分八个鼻和非鼻症状分数总和。
患者和医生也要使用相同的评分系统进行评估。
在基础后的每次探访，医生和患者都要对治疗反应进行评判5＝无效，4＝显效，3＝较有效，2＝明显有效，1＝痊愈。
在基础探访后，患者每天早晚都要在日记中对如上过敏性鼻炎的八个症状进行评判。
结论主要疗效结论是基于对糠酸毛他松喷鼻剂组和安慰剂组起效时间(患者首次感到鼻症状的至少中度缓解)的有效性分析而获得的。在该分析中，在治疗的前三天若称无效或几乎无效的患者会在第三天接受检查。同样，也评价患者日记(平均15天)中所得结果。
将201名患者的数据用于分析。糠酸毛他松喷鼻组有101名患者，安慰剂组有100名患者。从患者自己日记数据判断的起效时间来看，糠酸毛他松喷鼻剂组第三天共有24名患者声称几乎无效或无效(即受到检查)，而安慰剂组中有50名患者有类似的几乎无效或无效记录(即受到检查)。
分析结果表明，糠酸毛他松喷鼻剂组从起效到痊愈的平均时间为35.9小时，而安慰剂组为72小时(由于在该组中观察到更多的检查)。在两组的起效分布图上可以看到，随治疗时间(总小时数)的延长，安慰剂组中报道几乎无效或无效的比例明显比糠酸毛他松喷鼻剂组高。使用对数座标进行分析发现，在两个治疗组之间存在统计学显著差异(p＜0.001)。
分析早晚平均日记数据可以看出，糠酸毛他松喷鼻剂组总鼻腔症状的减轻(从基础)在统计学上明显优于安慰剂组(平均15天)。
在糠酸毛他松干粉吸入剂(DPI)的I期研究中，糠酸毛他松-DPI分别以400、800、1600、3200微克的单剂量和安慰剂每天一次给予八名正常志愿者。平行志愿者组或者使用丁地去炎松干粉(400，800，1600，3200微克和安慰剂)或者使用强的松干粉(5，10，20，40毫克或安慰剂)。所有剂量都在晚11时给药，监测其后24小时的可的松血药浓度。
药物代谢和临床药理学研究将氚标记的糠酸毛他松(3H-MF)给予(通过不同给药途径)六个组的每组六名正常男性志愿者而进行药物代谢和临床药理学研究。采集血样和尿样以测量全药量(包括代谢产物)。
在男性志愿者中的这些研究的目的是为了测定以下列方式给药后3H-标记的糠酸毛他松(3H-MF)的吸收，代谢和排泄以溶液和一水化物水悬浮液口服；从标准定量吸入器(MDI)和含有空隙设备的定量吸入器(Gentlehaler)经口服吸入悬浮液；从喷鼻装置鼻腔吸入一水合糠酸毛他松水悬浮液以及以溶液形式静脉内注射。
受试者该单剂量研究选用36名(每个治疗组6名)年龄在19和40岁之间(平均29岁)、体重符合目前统计表(+10％)的健康男性志愿者。所有受试者都经病史、体检、临床和实验室检查确定为健康。
研究设计六个治疗组中的每个志愿者都接受下表1所列的一种3H-糠酸毛他松剂量
表1剂量*剂型 kg/人μCi/人给药方式口服溶液剂 1.03 209口服33.3ml(0.031mg/ml)MDI(定量吸入剂) 0.86 163从MDI罐吸四次(215μg/次)喷鼻剂 0.19 197从喷鼻瓶喷四次(47μg/次)Gentlehaler 0.40 79 从有空隙的MDI罐(指Gentlehaler)中喷四次(101μg/次)静注溶液1.03 2041.03mg/ml，给药速度为1ml/分钟口服悬浮液(水合)0.99 195口服1.6ml(0.62mg/ml)*剂量由研究开始前剂型分析所得收集血浆、尿、呼出气体和粪便样品并测量其放射性含量。血浆放射性的检测限(LOQ)范围为0.103-0.138ng eq/ml，除了喷鼻剂治疗的LOQ为0.025ng eq/ml外。选择血浆、尿和粪便样品作代谢产物分析。
结论临床总结-在所有志愿者给予各种剂型的糠酸毛他松后发现其是安全的并能很好的耐受。
药代动力学-总放射性血浆浓度的平均值(n＝6)如总结图1所示，从总血浆放射性得到的平均(n＝6)药物动力学参数列于表2中。
将图1中血浆放射性和/或表2中所列给予不同制剂后的尿样排泄数据与静脉内给药治疗后的数据比较表明，当3H-MF是以溶液口服给药时，药源性放射性完全被吸收。相反，以口服悬浮液或喷鼻悬浮液给予3H-MF后，系统吸收的药源性放射性约为剂量的8％。用MDI或GentlehalerTM给予3H-MF后系统吸收的药源性放射性高于喷鼻悬浮液或口服悬浮液，分别为30％和67％。尽管MDI和Gentlehaler的放射性血浆峰浓度均低于1ngeq/ml，用剂量进行校正后的AUC放射性数据和尿样排泄数据表明，从MDI和Gentlehelar而吸收的药源性放射性分别约为23-30％和67-69％。药源性放射性数据表明，用GentlehalerTM给药后的系统生物利用度高于MDI。这可能是由于在GentlehalerTM中使用了空隙装置而使肺处置药物能力增强。GentlehalerTM装置是一种美国专利4972830中描述的MDI调节器。
不管给药方式及给药途径如何，放射性主要从粪便中排泄。静脉和口服溶液剂的尿中放射性排泄量为25％，MDI为7％，Gentlehaler为16％，喷鼻剂和口腔悬浮剂为2％或更少。这些数据表明，当以溶液剂口服给药时，药物吸收效果好，而以悬浮剂口服或鼻内给药时吸收效果较差。
在男性志愿者中给予3H-MF后总放射性的药物动力学参数剂型参数静注 口服溶液MDIGentlehaler 喷鼻剂口服悬浮液Cmax23.7 4.8 0.80 0.69 BQL** BQL(0.93*)(1.71*)AUC(1) 401 488 81(94*)110(275*)BQL BQL尿(％剂量) 2425 7 16 2 2粪便(％剂量)5462 86 89 7873尿+粪便 7887 94 105 8075(％剂量)％吸收AUC --122 23*69* ----尿 --104 30 67 8 8*根据剂量校正后数据**BQL＝检测限以下参数 单位 定义Cmax ng eq/ml 最高血浆浓度(除静注，其Cmax为C5分钟)AUC(1) ng eq hr/ml药时曲线下的面积至无限尿(％剂量) ％ 168小时内尿中放射性排泄的百分数粪便(％剂量) ％ 168小时内粪便中放射性排泄的百分数尿+粪便(％剂量) ％ 168小时内尿和粪便中回收的药物占剂量的百分数％吸收(AUC)％ 剂量校正后放射性的吸收量占静注吸收量的百分数％吸收(尿样数据) ％ 放射性吸收量(根据尿样)占静注剂量的百分数用高压液相色谱(HPLC)分析选取的血浆、尿样和粪便提取物并通过放射性流量监测确定代谢物曲线。分析结果表明，给予口服溶液后，大多数的血浆放射性都与极性大的代谢物有关。在三小时约1.5％的放射性位于母体药物，这说明了药物在肝脏的大量首过代谢和迅速灭活。相比之下，静脉内给药后，在三小时约有39％的放射性位于母体药物。给予MDI和Gentlerhaler后，在三小时位于母体药物的放射性分别为12％和33％。通常，在鼻腔和口腔给予悬浮液后放射性血浆浓度太低，其代谢产物不能测出。
静脉内及口服给药后，用HPLC/放射性流速分析尿和粪便提取物表明，所有的放射性都位于比母体药物极性更大的代谢产物上。分析由Gentlehaler接受3H-MF的患者的尿样也表明，所有的放射性都位于比母体药物极性更大的代谢产物上。但是，分析给予喷鼻剂、口服悬浮液和吸入剂(MDI和Gentlehaler)后的的粪便提取物表明，有大量糠酸毛他松存在，这可能是由于吞入但未被吸收的药物。用含有β-葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶的酶制剂对血浆和尿样进行水解。这些实验表明HPLC测出的代谢曲线变化与结合代谢物的水解一致。
从尿蒸馏实验估计到的体内超重水百分比为，静脉内给药后约3.7％及口服溶液给药后2.9％。
这些发现表明，将3H-MF给予男性志愿者后低于4％的标记氚与体内的水发生交换。
这些药物代谢/临床药理学研究的结果表明1.当3H-MF以溶液剂口服给予男性志愿者时，药源性放射性全部被吸收。但由于大量首过代谢而使原形糠酸毛他松的生物利用度很低(约小于1％)。
2.通过定剂量吸入器和GentlehalerTM中口腔吸入3H-MF后的药源放射性为中度吸收，分别为23-30％和67-69％。
3.给予3H-MF喷鼻剂和口服悬浮剂后药源性放射性的吸收量约为8％。
4.当从MDI或Gentlehaler以悬浮液口腔吸入，或从喷鼻装置鼻腔吸入一水合糠酸毛他松水悬浮液或者口服一水化物的水悬浮液后，无法测定原形糠酸毛他松的血浆浓度，因为代谢物的总放射性血浆浓度太低。
5.通过各种途径给药后，糠酸毛他松都大量被代谢掉。
如表2所示，3H-MF药源性放射性表明，口服溶液的系统吸收(约100％)大于口服悬浮液或鼻内吸入悬浮液(8％)。在经静脉注射或以溶液剂口服给药后，通过代谢物曲线可以在血浆中检测到糠酸毛他松，但是口服或鼻腔给予悬浮液后则不能。类似得，给予溶液剂后尿中放射性排泄量(25％)大于给予喷鼻剂或口服悬浮液(2％)。尿和粪便中总放射性的回收率分别为87％和75％，大部分在粪便中排泄。静脉内给药后，排泄的总放射性为78％，其中尿排泄24％，粪便排泄54％。
权利要求
1.糠酸毛他松在制备用于治疗下呼吸道或肺的皮质甾类反应性疾病的吸入药物中的用途，其特征在于该药物为每日一次或者每日二次的初始或者维持剂量形式以便每日提供10-2000微克糠酸毛他松。
2.权利要求1的用途，其特征在于所述疾病包括哮喘。
3.权利要求1的用途，其特征在于所述疾病包括慢性阻塞性肺病。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其特征在于所述药物为干粉形式。
5.权利要求4的用途，其特征在于将糠酸毛他松与乳糖混合。
6.权利要求1-3中任一项的用途，其特征在于糠酸毛他松为压力定量吸入器中组合物的一种组分。
全文摘要
糠酸毛他松的气雾化颗粒在制备每日一次给药治疗上下呼吸道和/或肺表面的过敏性疾病，如过敏性鼻炎和哮喘的干粉、溶液或水悬浮液等形式的药物中的用途。
文档编号A61P11/02GK1531967SQ20041003247
公开日2004年9月29日 申请日期1995年1月26日 优先权日1994年1月27日
发明者J·A·西奎拉, F·M·卡斯, K·B·诺洛普, I·A·乔德里, N·纳加布山, J·E·帕特里克, M·开扬, J A 西奎拉, 乔德里, 卡斯, 帕特里克, 硬忌, 诺洛普 申请人:先灵公司