专利名称：独活寄生颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗风湿痹症的药物。具体地说是以中草药为原料制备的中成药，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
风湿病是各种原因引起的以骨、关节、肌肉及其附属组织疼痛为主要表现的一类疾病，该病发病率较高，致残率高且临床表现不一，病程较长，预后较差，严重危及人类健康。
目前，美国风湿病学会(ARA)将风湿病共分为10类，已被世界卫生组织采纳，这些疾病主要有风湿性关节炎、类风湿性关节炎、增生性关节炎、结节性多动脉炎等，其中尤以风湿及类风湿性关节炎、骨性关节炎、痛风、强直性、脊柱炎等几种疾病高发，预后差，致残率较高。
现今，国内外针对此病治疗的药物有非激素类抗炎药、激素类药物、中药制剂。非激素类抗炎药为治疗类风湿关节炎的常用药物，其抗炎镇痛作用强，但不良反应较多，尤其参考胃肠道的毒副作用大，病人不宜长期应用；激素类药物抗炎作用强大，能迅速缓解RA患者的症状，但大量资料表明，不断阻断RA的病程进展和进行性关节破坏，而且长期应用此产品副作用以及医源性疾病的危害并不小于甚至大于RA本身的危害；某些抑制剂也被用于治疗RA，但这类药是非特异性的，且毒性较大；而中药在此方面有独特疗效，如独活寄生合剂。
独活寄生合剂是由独活、桑寄生、秦艽、防风、细辛、当归、白芍、川芎、熟地、党参、杜仲(盐炙)、川牛膝、茯苓、甘草、桂枝十五味药组成，具有养血舒筋、祛风除湿的功效；临床用于风寒湿痹，腰膝冷痛，屈伸不利。
独活寄生合剂的制备方法如下秦艽、白芍和杜仲照流浸膏剂项下的渗漉法，用70％乙醇作溶剂，进行渗漉，漉液回收乙醇；独活、细辛、桂枝、防风、川芎和当归蒸馏提取挥发油；药渣与其余六味加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，与漉液合并，静置，滤过，再浓缩至约760ml，放冷，加入乙醇240ml和上述挥发油，加水至1000ml，搅匀，即得。可见，该剂型为含醇量较高的制剂，大量的乙醇存在的缺点除增大产品的成本外，更主要的是对胃肠道刺激较大，服用后常感不适，甚至会引起呕吐，不易为患者接受，影响了疗效的正常发挥，对乙醇过敏者，或老人、儿童，以及对发热、呕吐、胃肠道溃疡等禁酒的患者也都不宜服用，使治疗对象范围受到了限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无醇、有效成分含量高的治疗风湿痹的药物制剂独活寄生颗粒。
本发明的另一目的在于提供该治疗风湿痹症药物制剂的制备方法。
本发明的解决方案是基于孙思邈的传统方加减而来，参考现代药理研究，现代制剂工艺的成就，按中医理论组方，提取其精华成分，使其符合中医治疗风湿疾病的扶正祛邪、治病求本、标本兼顾、辩证施治原则，能更有效地缓解RA患者症状。
本发明药物是由下列组分制成的(用量为重量份)独活5-15、桑寄生4-10、秦艽4-10、防风4-10、细辛4-10、当归4-10、白芍4-10、川芎4-10、熟地4-10、杜仲4-10、川牛膝4-10、党参4-10、茯苓4-10、甘草4-10、桂枝4-10本发明药物的最佳重量(份)配比是独活9、桑寄生6、秦艽6、防风6、细辛6、当归6、白芍6、川芎6、熟地6、杜仲6、川牛膝6、党参6、茯苓6、甘草6、桂枝6。
将上述各组分制成本发明药物的生产方法是1.先取独活、防风、细辛、当归、川芎、桂枝加6～10倍量水提取挥发油；2.提取挥发油后药渣与其余九味用60％～80％乙醇作溶剂，进行浸渍；3.浸渍30～60小时后收集6～8倍量渗漉液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.20～1.40(40～50℃)4.加入辅料适量制成颗粒剂。
本发明制备方法为独活、防风、细辛、当归、川芎、桂枝提取挥发油；药渣与其余九味照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，浸渍数小时后进行渗漉，收集渗漉液，再减压浓缩，加适量辅料制成颗粒。这里所说的挥发油的提取可以用水提取或其他所希望的适当方式。提取了挥发油的药渣，包括母液及残渣可以与其余九味药物共同渗漉，渗漉液减压回收并浓缩，加入适量辅料(包括能用的辅料)。
本发明的一个重要特点是通过该制备方法后纯化了有效成分并完全降低了乙醇的含量，使病人服用量减少，避免了制剂中过多杂质影响药物稳定性。
为表明本发明所述制备方法得到的药物对风湿痹症的医疗效果，特做以下试验证明一、实验材料1.1 受试药物名称采用本发明所述制备方法制得的药物浸膏(以下称独活寄生颗粒)，由重庆希尔安药业有限公司提供，批号020701。
含量3g生药/ml。
性状黑褐色粘稠液体；气芳香；味苦。
给药途径灌胃给药。
配制根据需要用蒸馏水配为不同浓度。
1.2 剂量设计根据独活寄生颗粒推荐临床成人剂量0.86g生药/kg(以55kg计)，独活寄生合剂临床成人剂量1.0g生药/kg(以55kg计)，独活寄生颗粒剂量组剂量为17.2g/kg(分别相当于推荐临床剂量的20倍)，独活寄生合剂为原剂型对照组，剂量为20g/kg(相当于临床剂量的20倍)。
二、抗炎作用1 对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响1.1 目的观察样品对二甲苯所致小鼠耳肿胀急性炎症模型的影响。
1.2 实验材料1.2.1 对照药物地塞米松重庆青阳药业有限公司提供，批号040205。
1.2.2 实验动物昆明种小鼠，40只，雌雄各半，SPF级动物，合格证号SCXK(渝) 20020004号，本院动物室提供。
1.2.3 主要仪器及试剂AW220型电子天平日本SHIMADZU公司生产。
二甲苯重庆东方试剂厂提供，批号990102。
1.3 方法及结果取18-22g小鼠40只随机分为4组，每组10只，按下表灌胃给药，每日一次，连续3天，对照组给予同等体积的生理盐水液。末次给药后1小时，于小鼠右耳涂抹二甲苯0.03ml/只，20分钟后脱颈处死动物，打孔器打下动物左右耳，精密称取耳片重量，计算耳肿胀度(右耳重量-左耳重量)及肿胀率(肿胀度/左耳重量*100％)，结果见表1表1对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(x±s)剂量 动物数 肿胀度肿胀率组别(g/kg) (只) (mg) (％)对照组/ 1016.43±3.84 126.04±31.30独活寄生颗粒 17.2 1011.20±2.44* 83.93±22.03*独活寄生合剂 20 1011.73±3.04 87.42±19.15地塞米松 0.005 103.92±0.75** 31.52±4.63**
注*为与对照组相比P＜0.05，**为与对照组相比P＜0.01。
由表1可见独活寄生颗粒在对二甲苯所致小鼠耳肿胀有明显的抑制作用并且作用强度大于独活寄生合剂。
2 对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的影响2.1 目的观察样品对角叉菜胶所致大鼠足肿胀炎症模型的影响。
2.2 试验材料2.2.1 对照药物地塞米松重庆青阳药业有限公司提供，批号040205。
2.2.2 试验动物Wistar大鼠，40只，全雄，SPF级动物，合格证号SCXK(渝) 20020004号，本院动物室提供。
2.2.3 主要仪器及试剂足容积测定仪型号7140 PLETHYSMOMRETER，由UGO BASILE S.R.L.生产。
角叉菜胶吉林省中药研究所提供。
2.3 方法及结果取大鼠40只随机分为4组，每组10只，按下表灌胃给药，每日一次，连续3天，对照组给予同等体积的生理盐水液。末次给药前测定大鼠正常足容积(两次，取均值)，末次给药后30分钟，于大鼠左足部皮下注射1％的角叉菜胶0.05ml致炎，分别测定致炎后1、3、6、8小时的大鼠足容积，计算足肿胀率，结果见表2表2对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的影响(x±s)剂量动物数 给角叉菜胶后肿胀率组别(g/kg)(只) 1h3h 6h 8h对照组 / 1015.84±5.5938.87±13.0150.36±17.5351.05±20.81独活寄生颗粒17.2 1013.76±4.5225.94±10.21* 37.69±11.58* 43.08±11.54独活寄生合剂201013.22±5.1828.38±12.48* 39.15±13.6040.18±15.32地塞米松0.005 1010.84±4.44* 13.46±5.30** 19.91±7.69** 21.62±6.81**注*为与对照组相比P＜0.05，**为与对照组相比P＜0.01。
由上表2可见独活寄生颗粒在对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的作用强度方面大于独活寄生合剂。
二、镇痛作用1 对小鼠热板痛阈值的影响1.1 目的观察样品对小鼠热刺激疼痛的影响。
1.2 试验材料1.2.1 对照药物盐酸吗啡沈阳第一制药厂提供，批号010322。
1.2.2 试验动物昆明种小鼠，40只，全雌，SPF级动物，合格证号SCXK(渝) 20020004号，本院动物室提供。
1.2.3 主要仪器及试剂自控温度热板仪山东医学科学院提供，型号X2C-2B。
1.3 方法及结果取筛选后的小鼠(痛阈初筛，舔足时间＜6秒、＞30秒或跳跃者均弃去)40只随机分为4组，每组10只，测定各鼠的正常痛阈后(两次，取均值)，按下表给药，每日一次，连续3天，对照组给予同等体积的生理盐水液。吗啡组皮下注射给药一次。测定末次给药后30分、60分、90分三个时间段的痛阈，结果见表3表3对小鼠热板痛阈的影响(x±s)剂量 动物数痛阈(s)组别(g/kg) (只) 给药前药后30分 60分 90分对照组 / 10 18.40±3.2318.70±4.0619.10±4.5617.20±5.31独活寄生颗粒 17.210 18.75±3.8820.20±4.6122.20±4.6118.90±4.91独活寄生合剂 20 10 18.75±3.9820.60±5.1921.60±5.1918.50±5.3827.80±吗啡 0.0075 10 17.95±2.6337.20±7.67** 38.70±6.86**5.61**注*为与对照组相比P＜0.05，**为与对照组相比P＜0.01。
由表3可见独活寄生颗粒和独活寄生合剂对小鼠热板痛阈有一定的延长作用，但无统计学意义。提示独活寄生颗粒和合剂对热刺激性的疼痛无明显镇痛作用。
2对醋酸所致小鼠所扭体次数的影响2.1 目的观察样品对小鼠化学刺激性疼痛的影响。
2.2 试验材料2.2.1 对照药物阿司匹林江苏黄河药业股份有限公司提供，批号031010。
2.2.2 试验动物昆明种小鼠，40只，雌雄各半，SPF级动物，合格证号SCXK(渝)20020004号，本院动物室提供。
2.2.3 主要仪器及试剂冰醋酸重庆化学试剂厂提供，批号990714。
2.3 方法及结果取18-22g小鼠40只随机分为4组，每组10只，按下表给药，每日一次，连续3天，对照组给予同等体积的生理盐水液。末次给药后1小时，腹腔注射0.7％的冰醋酸液0.2ml/只，记录20分钟内小鼠扭体次数和潜伏期。结果见表4表4对小鼠扭体潜伏期和次数的影响(x±s)剂量动物数潜伏期扭体次数组别(g/kg)(只) (s) (只)对照组 / 10 3.62±0.5039.40±9.79独活寄生颗粒17.2 10 4.13±0.8329.73±7.35**独活寄生合剂2010 3.74±0.6535.44±6.37阿司匹林0.2 10 4.43±0.89* 19.30±7.02**注*为与NS对照组相比P＜0.05，**为与NS对照组相比P＜0.01。
由表4可见独活寄生颗粒明显减少醋酸刺激引起的扭体次数，但对潜伏期无明显影三、免疫作用1 对鸡红细胞(CRBC)所致正常小鼠溶血素抗体生成的影响1.1 目的观察样品对抗原诱导的循环抗体水平的影响。
1.2 试验材料1.2.1 对照药物环磷酰胺上海华联制药有限公司提供，批号030407。
1.2.2 试验动物NIH小鼠，40只，体重20±2g，雌雄各半，SPF级动物，合格证号医动字第310101005号，重庆医科大学动物室提供。
主要仪器及试剂冰醋酸重庆化学试剂厂提供，批号990714。
722型分光光度计重庆川仪九厂提供。
LD5-2A型离心机北京医用离心机厂提供。
电热恒温水浴锅北京市医疗设备总厂提供。
1.3 方法及结果取NIH小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，每组10只。各组小鼠均iP5％CRBC0.2ml进行免疫。按下表所示药物、剂量每日一次灌胃给药，连续7天，环磷酰胺皮下注射，隔日一次，共3次。于给药第7d末次药后1小时，眼眶取血20ml，加入2ml生理盐水混合后，再加入4％的CRBC液0.5ml及10％豚鼠血清0.5ml。混匀后放入37℃恒温水浴中30分钟，取出后置冰浴中终止反应，2000rpm离心10分钟，每管取上清液1ml加3ml都氏液，静置10分钟后，于722型分光光度计540nm波长比色，测定光密度(OD值)，其OD×1000为溶血素值。结果见下表5表5对鸡红细胞(CRBC)免疫所致正常小鼠溶血素抗体生成的影响(x±s)剂量动物数组别 溶血素值(g/kg)(只)对照组 / 10237.20±49.98独活寄生颗粒17.2 10168.10±55.92**独活寄生合剂2010198.10±40.56*环磷酰胺0.02 1063.50±26.53**注*为与NS对照组相比P＜0.05，**为与NS对照组相比P＜0.01。
由表5可见独活寄生颗粒在抑制溶血素抗体的生成方面比独活寄生合剂作用明显。
2 对2，4-二硝基氟苯所致小鼠耳迟发性超敏反应的影响2.1 目的观察样品对IV性变态反应的影响。
2.2 实验材料2.2.1 对照药物地塞米松重庆青阳药业有限公司提供，批号040205。
2.2.2 实验动物NIH小鼠，40只，体重20±2g，雌雄各半，SPF级动物，合格证号医动字第310101005号，重庆医科大学动物室提供。
2.2.3 主要仪器及试剂AW220型电子天平日本SHIMADZU公司生产。
2，4-二硝基氟苯上海化学试剂公司提供，批号F 200203152.3 方法及结果取NIH小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，每组10只。各组小鼠腹部剪毛(范围为3×3cm2)，将1％DNFB溶液30μl/只均匀涂抹于去毛皮肤上，隔日再强化一次。致敏后第1天按下表所示药物、剂量每日一次灌胃给药，对照组给生理盐水，连续6天。致敏后第五天，将1％DNFB溶液10μl/只均匀涂抹于各组小鼠右耳两面进行攻击，攻击后24小时，颈椎脱臼处死小鼠，剪下左右耳壳分别称重，同时取小鼠胸腺及脾脏分别称重。计算肿胀度(右耳片重量-左耳重)及脾脏指数和胸腺指数。结果见下表6表6对2，4-二硝基氟苯所致小鼠耳迟发性超敏反应的影响(x±s)剂量 动物数组别肿胀度 脾脏指数 胸腺指数(g/kg) (只)对照组 / 10 38.45±7.10 4.79±0.834.09±1.28独活寄生颗粒17.2 10 35.76±9.52 4.75±0.893.89±0.95独活寄生合剂20 10 34.93±10.96 4.42±0.913.72±0.64地塞米松0.005 10 2.61±1.88** 0.62±0.27** 2.56±0.71**注*为与NS对照组相比P＜0.05，**为与NS对照组相比P＜0.01。
由表6可见独活寄生颗粒和独活寄生合剂对2，4-二硝基氟苯所致小鼠耳迟发性超敏反应引起的耳肿胀均无抑制作用，同时对脾脏和胸腺也无抑制作用。
以上实验表明采用本发明所述制备方法制得的药物独活寄生颗粒在抗炎、镇痛、免疫效果优于现市售的独活寄生合剂。
具体实施例方式
以下介绍的是本制备方法的实施例，但本发明的范围并不局限于以下的实例。
实施例1按下述配比称取原料(千克)独活9、桑寄生6、秦艽6、防风6、细辛6、当归6、白芍6、川芎6、熟地6、杜仲6、川牛膝6、党参6、茯苓6、甘草6、桂枝6。
制备方法如下以上十五味，独活、防风、细辛、当归、川芎、桂枝加6倍量水提取挥发油；药渣与其余九味用60％乙醇作溶剂，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法浸渍30小时后进行渗漉，收集6倍量渗漉液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.20(40～50℃)的稠膏。另取淀粉适量，与稠膏制成颗粒，干燥，加入挥发油，混匀，即得。
实施例2按下述配比称取原料(千克)独活14、桑寄生8、秦艽8、防风8、细辛8、当归8、白芍8、川芎8、熟地8、杜仲8、川牛膝8、党参8、茯苓8、甘草8、桂枝8。
制备方法如下以上十五味，独活、防风、细辛、当归、川芎、桂枝加8倍量水提取挥发油；药渣与其余九味用70％乙醇作溶剂，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法浸渍48小时后进行渗漉，收集7倍量渗漉液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.30(40～50℃)的稠膏。另取乙基纤维素水分散体适量，与稠膏制成颗粒，干燥，加入挥发油，混匀，即得。
实施例3按下述配比称取原料(千克)独活6、桑寄生5、秦艽5、防风5、细辛5、当归5、白芍5、川芎5、熟地5、杜仲5、川牛膝5、党参5、茯苓5、甘草5、桂枝5。
制备方法如下以上十五味，独活、防风、细辛、当归、川芎、桂枝加10倍量水提取挥发油；药渣与其余九味用80％乙醇作溶剂，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法浸渍60小时后进行渗漉，收集8倍量渗漉液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.40(40～50℃)的稠膏。另取淀粉、乙基纤维素水分散体适量，与稠膏制成颗粒，干燥，加入挥发油，混匀，即得。
实施例4按下述配比称取原料(千克)独活12、桑寄生9、秦艽9、防风9、细辛9、当归9、白芍9、川芎9、熟地9、杜仲9、川牛膝9、党参9、茯苓9、甘草9、桂枝9。
制备方法如下以上十五味，独活、防风、细辛、当归、川芎、桂枝加7倍量水提取挥发油；药渣与其余九味用70％乙醇作溶剂，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法浸渍40小时后进行渗漉，收集6倍量渗漉液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.35(40～50℃)的稠膏。另取淀粉适量，与稠膏制成颗粒，干燥，加入挥发油，混匀，即得。
权利要求
1.一种独活寄生颗粒，其特征在于它是由下述重量份的原料制成的药剂独活5-15、桑寄生4-10、秦艽4-10、防风4-10、细辛4-10、当归4-10、白芍4-10、川芎4-10、熟地4-10、杜仲4-10、川牛膝4-10、党参4-10、茯苓4-10、甘草4-10、桂枝4-10。
2.如权利要求1所述的独活寄生颗粒，其中各原料的重量份配比是独活9、桑寄生6、秦艽6、防风6、细辛6、当归6、白芍6、川芎6、熟地6、杜仲6、川牛膝6、党参6、茯苓6、甘草6、桂枝6。
3.如权利要求1或2所述的独活寄生颗粒，其特征在于所述的药剂是颗粒剂。
4.如权利要求3所述的独活寄生颗粒的制备方法，其特征在于先取独活、防风、细辛、当归、川芎、桂枝加6～10倍量水提取挥发油；提取挥发油后药渣与其余九味用60％～80％乙醇作溶剂，进行浸渍；浸渍30～60小时后收集6～8倍量渗漉液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.20～1.40(40～50℃)；加入辅料适量制成颗粒剂。
5.如权利要求4所述的独活寄生颗粒的制备方法，其特征在于所述药渣与其余九味照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，浸渍数小时后进行渗漉，收集渗漉液，再减压浓缩，加适量辅料制成颗粒。
6.如权利要求4或5所述的独活寄生颗粒的制备方法，其特征在于所述辅料为淀粉或/和乙基纤维素。
全文摘要
本发明公开了一种治疗风湿痹症的药物独活寄生颗粒及其制备方法。它以独活、桑寄生、秦艽、防风、细辛、当归、白芍、川芎、熟地、杜仲、川牛膝、党参、茯苓、甘草、桂枝为原料，首先将独活、防风、细辛、当归、川芎、桂枝提取挥发油；药渣与其余九味照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，浸渍数小时后进行渗漉，收集渗漉液，再减压浓缩，加适量辅料制成颗粒剂。本发明配方及制备方法独特，治疗效果显著。
文档编号A61P19/00GK1651036SQ200410040860
公开日2005年8月10日 申请日期2004年10月15日 优先权日2004年10月15日
发明者唐德江, 陈犁 申请人:唐德江