专利名称：一种复方镇痛药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，公开了含精氨酸布洛芬和磷酸可待因的复方制剂及其用途。
背景技术：
疼痛是许多疾病临床症状，是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应。
镇痛药分为二大类，作用于中枢神经系统的麻醉性镇痛药和作用于外周系统的非甾体消炎镇痛药(NSAID)，中枢性镇痛药有很强的镇痛作用，但因其副作用大，尤其是易成瘾性而限制了其应用。非甾体消炎镇痛药是一类具有解热、镇痛和抗炎作用的药物，是治疗疼痛的基本药物，镇痛作用弱于前者，但副作用相对小，在治疗轻度及中等程度疼痛中被认为是一线首选药物。
磷酸可待因为麻醉性镇痛药，通过作用于中枢神经系统的阿片受体而发挥镇痛作用，属弱阿片类镇痛药，其镇痛效果为吗啡的1/7-1/10，但强于一般的解热镇痛药，并能直接抑制咳嗽中枢，临床中用于止咳和镇痛。在癌痛治疗中，是卫生部颁布的癌症三级止痛阶梯疗法的第二阶梯主要药物。
NSAID布洛芬为一种丙酸类衍生物，其原料和制剂收载于中国药典，与其它的NSAID一样，布洛芬作用于外周，通过抑制前列腺素的合成，降低组织对组胺、5-羟色胺、缓激肽这类致痛物质的敏感性而起作用。疗效相等于阿斯匹林，优于扑热息痛，其副作用小，尤其胃肠刺激和肝肾损害小，长期服用，有良好的耐受性。布洛芬几不溶于水，口服易吸收，血浓达峰时间(Tmax)为1.5-2h，半衰期(t1/2)为2小时，和其它口服NSAID一样，起效相对较缓慢。
精氨酸布洛芬是布洛芬与L-精氨酸结合而成的一种新盐。为非甾体消炎镇痛药。因为精氨酸的结合，改变了布洛芬的水不溶性，使其可根据临床需要制成各种水溶性制剂，尽管物理性状改变，但布洛芬与精氨酸成盐后仍然保留了布洛芬的药理作用特性，其药效作用与布洛芬相当。(China Pharmacist 1999，Vol.2 No.1 p8～9)中等程度疼痛是临床常见的症状，病人面广量大，如各种术后疼痛，癌症疼痛等，对于这一类病例，使用NSAID类药物镇痛效果是不够的，通常需使用麻醉性镇痛药，但因往往需重复给药而易产生依赖性。在临床镇痛中，常将两类镇痛药联合给药，以增强镇痛效果，降低麻醉性镇痛药的用药量，尤其是降低吗啡等强依赖性药物的使用量，目前上市的这类复方制剂有萘普待因、洛芬待因等，洛芬待因是由布洛芬和磷酸可待因组成的复方制剂，广泛用于临床。但出于治疗需要，临床需要有更快速起效、镇痛效果更好、副作用更小的治疗药物。
发明内容
本发明目的是提供一种速效、强效和低成瘾性复方镇痛制剂。该复方制剂适用于中度癌症疼痛和术后疼痛的止痛。
本发明的复方镇痛制剂是由精氨酸布洛芬和磷酸可待因为活性成分组成的复方制剂。
本发明的具体方案是一种药物组合物，由精氨酸布洛芬、磷酸可待因及药学上可接受的载体组成。
其中精氨酸布洛芬和磷酸可待因的重量比优选14～45∶1。
进一步优选为25～32∶1。
更为优选的重量比为28～29∶1。
最为优选的重量比为28.5∶1。
药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、无毒性的固体或液体填充物、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、分散片、颗粒剂、散剂等药剂学上常用的经肠剂型。
口服用片剂和胶囊含有传统的赋形剂如稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
以上活性剂的剂量将因配方而异。经精氨酸布洛芬和磷酸可待因镇痛作用的定量分析与组方优化，当精氨酸布洛芬为60～347mg/kg，磷酸可待因为2.1～12mg/kg，镇痛作用表现为明显的协同性；当精氨酸布洛芬为85～170mg/kg，磷酸可待因为3～6mg/kg时协同作用尤为明显。试验中得知，精氨酸布洛芬和磷酸可待因重量比优选范围为13.6～44.6∶1，理论优化组方为精氨酸布洛芬170mg/kg+磷酸可待因6mg/kg，重量比为28.33∶1，根据这一药理试验结果，在制备口服制剂中，每单位制剂中优选含精氨酸布洛芬和磷酸可待因的重量为370mg∶8-27mg；进一步优选为370mg∶8-15mg；最佳重量配比为370mg∶13mg。所述的“每单位制剂”是指如果是片剂的话，就指一粒片剂，依此类推。
本发明的药物组合物在临床上可用于镇痛，主要是用于中度癌症疼痛止痛和术后疼痛。
在对本发明的复方制剂药理学试验中惊奇地发现，精氨酸布洛芬和磷酸可待因复方制剂药效具有协同性，毒副作用具有拮抗性，临床用药更具安全性，与洛芬待因(布洛芬+磷酸可待因)比较，起效迅速，镇痛效果更强，达到了意料不到的效果。
下面是本发明的部分药理学试验及数据一、精氨酸布洛芬、磷酸可待因联合镇痛作用定量分析与组方优化1目的探讨不同比例精氨酸布洛芬和磷酸可待因联用，对小鼠辐射热刺激疼痛模型的抑制作用，并确定其优化配伍组方。
2方法2.1实验分组和剂量设置小鼠禁食8h，用筛选基础痛阈为10±2秒(s)的小鼠分组，随机分为7组，每组10只，雌雄各半。其中6组为不同配比的用药组，另1组为0.9％生理盐水对照组。各组用药(单次灌胃给药)容量均为0.2ml/10g体重。根据预实验并参照国外同类药物临床组方剂量，确定各组分的足量和弱效量，即组方剂量范围精氨酸布洛芬13-170mg/kg和磷酸可待因为1.4-6mg/kg。两药分别以0.6，0.75的比例，安排系列剂量，使各药的剂量范围在足量与弱效量之间。按权重配方法设计，各剂量均匀分配到6个配伍组(表1)。
表1精氨酸布洛芬和磷酸可待因的配方设计(mg/kg)配伍组 精氨酸布洛芬(D1) 磷酸可待因(D2)113(1) 2.5(3)222(2) 6.0(6)337(3) 1.9(2)461(4) 4.5(5)5102(5)1.4(1)6170(6)3.8(4)x67.5 3.35Dmax170 6Dmin131.4()内为剂量水平的顺序号；Dmax为组方剂量范围的高限，Dmin为低限。
2.2实验方法保持室温20℃，将小鼠装入固定筒内，尾部暴露于外，尾部的下1/3处作为光刺激点。从照射开始到甩尾反应的潜伏期(TFL)作为痛阈。于给药前先测定3次，每次间隔5min，取其均值为基础痛阈。给药后不同时段(10、20、30、40、60及120min)分别测定痛阈。若痛阈升高到基础痛阈2倍不甩尾即中断照射，以免烫伤皮肤，并以基础痛阈2倍计算。
2.3确定性试验基于以上实验结果，根据权重配方法求得理论优化组方，包括联用剂量、联用比例，重新试验予以证实。小鼠20只，按体重、性别随机分为2组，每组10只。一组为理论优化组方，另一组为出现最大效应的组方。实验方法和观察指标同上，以确定最优组方。
2.4数据处理痛阈提高率＝〔(给药后TFL-基础TFL)/基础TFL〕×100％数据用均数±标准差(x±s)表示，药物相互作用分析由DAS(ver1.0)软件完成；组间差异显著性分析用t检验。
3结果3.1精氨酸布洛芬和磷酸可待因的不同配伍组对小鼠30min痛阈的影响各组小鼠用药后连续观察120min，各组的痛阈提高率均大于生理盐水组(P＜0.01)。各配伍组均在30min时出现最大痛阈提高率，最大实测效应组(Gmax)为配伍组6，见表2。各配伍组标化配伍剂量(d)及其效应见表3。
表2用药后30min痛阈提高率配伍各组分在配伍组中的剂量(mg/kg)痛阈提高率(％)组别磷酸可待因精氨酸布洛芬 (x±s)1 2.5 13 37.08±13.362 6 22 64.02±16.363 1.9 37 40.89±15.904 4.5 61 72.25±16.785 1.4 10250.41±15.246 3.8 17074.33±22.56表3精氨酸布洛芬和磷酸可待因的标化剂量(di)及其交互项(didj)与联用药效(痛阈提高率％)的关系组别d1d2 d1d2 痛阈提高率(x±s)1 0.746 0.1930.14437.08±13.362 1.791 0.3260.58464.02±16.363 0.567 0.5480.31140.89±15.94 1.343 0.9041.21472.25±16.785 0.418 1.5110.63250.41±15.246 1.134 2.5192.85774.33±22.56d为各配伍剂量除以其所在列剂量的均数3.2精氨酸布洛芬和磷酸可待因联用对小鼠辐射热刺激疼痛模型抑制作用的定量分析各配伍组均在30min时出现最大痛阈提高率，故以用药后30min的痛阈提高率作为分析指标，将表2中的数据输入DAS软件，以权重配方法分析，结果如下(见附图1)a.两药在联合镇痛中，其重要程度磷酸可待因＞精氨酸布洛芬。
b.两药在表1所设定的剂量范围内联用，精氨酸布洛芬对磷酸可待因有协同作用(P＜0.05)。
c.理论优化组方为磷酸可待因6mg/kg+精氨酸布洛芬170mg/kg，联用比例为1∶28.33。
3.3确定性试验实验结果见表4。理论优化组方与出现最大效应的组方(Gmax)(表2中第6组)的30min痛阈提高率并无统计学差异，但60、120min理论优化组的痛阈提高率均大于Gmax组(P＜0.05)。
表4确定性试验两种组合剂量(mg/kg)对小鼠辐射热刺激疼痛模型抑制作用痛阈提高率(％)组别 n 磷酸可待因布洛芬精氨酸30min 60min 120minGmax103.8 17070.58±23.02 42.48±15.59 21.46±14.43理论优化组106 17075.66±19.26 59.90±18.28 33.92±10.75
4结论精氨酸布洛芬和磷酸可待因联合应用，根据对小鼠辐射热刺激的镇痛作用，其重要程度磷酸可待因＞精氨酸布洛芬。精氨酸布洛芬对磷酸可待因有协同作用。最优组方为精氨酸布洛芬170mg/kg+磷酸可待因6mg/kg，联用比例为28.33∶1。
二、精氨酸布洛芬、磷酸可待因联用与分别单独用药的镇痛作用及相互作用剂量范围的定量分析1目的比较精氨酸布洛芬、磷酸可待因联用与分别单独用药对小鼠辐射热刺激疼痛模型的抑制作用。用映射法进行定量分析，确定有效的治疗剂量范围。
2方法2.1实验分组和剂量设置小鼠禁食8h，用筛选基础痛阈为10±2秒的小鼠分组，随机分为21组，每组10只，雌雄各半，以0.7的比例安排系列剂量，剂量设置见表5。
表5精氨酸布洛芬、磷酸可待因联用和单用对小鼠镇痛作用的试验剂量设置(mg/kg)精氨酸布洛芬组磷酸可待因组精氨酸布洛芬+磷酸可待因(28.33∶1)组mg/kg mg/kg 精氨酸布洛芬(mg/kg)磷酸可待因(mg/kg)411.4 41 1.4582.1 58 2.1832.9 83 2.9119 4.2 1194.2170 6.0 1706.0243 8.6 2438.6347 12.234712.22.2试验方法同定量分析与组方优化项下试验方法。
2.3数据处理痛阈提高率＝〔(给药后TFL-基础TFL)/基础TFL)×100％数据用均数±标准差(x±s)表示，药物相互作用分析由DAS软件按映射法进行统计处理。
3结果各组小鼠用药后连续观察120min，各组均在30min时出现最大痛阈提高率，故以用药后30min的痛阈提高率作为分析指标。各组剂量及其效应见表6，二药物相互作用按映射法进行定量分析，结果见图2。
4结论精氨酸布洛芬与磷酸可待因联用，对小鼠辐射热刺激疼痛模型的镇痛作用表现为协同性。在精氨酸布洛芬85-170mg/kg与磷酸可待因3-6mg/kg，协同作用尤为显著(Q＞2)。
表6精氨酸布洛芬和磷酸可待因单用和联用对小鼠的镇痛作用(x，n＝10)精氨酸布洛芬组 磷酸可待因组 精氨酸布洛芬+磷酸可待因组痛阈提高率 痛阈提高率 精氨酸布洛芬磷酸可待因痛阈提高率mg/kg mg/kg(％) (％) mg/kg mg/kg (％)43 17.02 1.5 0.03 43 1.5 18.960 20.64 2.1 3.52 60 2.1 28.2485 30.35 3.0 1.31 85 3.0 35.84120 36.41 4.2 0.26 120 4.2 49.6170 53.17 6.0 1.34 170 6.0 74.73243 48.21 8.6 2.55 243 8.6 71.92347 43.4 12.0 14.32 347 12.0 56.21三、精氨酸布洛芬、磷酸可待因联用对小鼠急性毒性作用的定量分析1目的观察精氨酸布洛芬、磷酸可待因联用对小鼠急性毒性变化(增强、减弱或未变)，多急性毒性角度，确定组方的合理性。
2实验方法小鼠禁食8h，取150只，雌雄各半，随机分为15组，每组10只。根据预实验结果，按LD50测定方法设置两药单用和联用的系列剂量(见表7)。给药容积为0.2ml/10g体重。观察一次性小鼠灌胃给药后7天内各剂量组动物死亡情况。
表7精氨酸布洛芬和磷酸可待因单用和联用的小鼠急毒试验剂量设置剂量组精氨酸布洛芬组磷酸可待因组精氨酸布洛芬+磷酸可待因组(mg/kg) (mg/kg) 精氨酸布洛芬(mg/kg)磷酸可待因(mg/kg)1 2343 625 2667 942 1875 500 2000 713 1500 400 1500 534 1200 320 1125 405 960 256 844302数据处理所得数据输入DAS软件按参数法进行统计处理。
3结果精氨酸布洛芬和磷酸可待因两组分单用和联用动物死亡率见表8～10。经参数法分析表明精氨酸布洛芬和磷酸可待因按28.33∶1比例联用，在所分析的剂量范围内，经二药联用急性毒性的相互作用动力学分析，Q值为0.48--2.68范围，(Q＜-1为拮抗作用，即毒性降低；Q＞1为协同作用，即毒性增强；-1≤Q≤1为相加性，即毒性未增)，二药联用的急性毒性为拮抗性或相加性，即急性毒性作用下降或未增(见表11)。
表8磷酸可待因单用(ig)的动物死亡率组别磷酸可待因(mg/kg)对数剂量(lgd)死亡率(p)P2几率单位1 625 2.7959 1.0 1.006.962 500 2.6990 0.8 0.645.843 400 2.6021 0.5 0.255.004 320 2.5051 0.3 0.094.485 256 2.4082 0.0 0.003.04表9精氨酸布洛芬单用(ig)的动物死亡率组别精氨酸布洛芬(mg/kg)对数剂量(lgd)死亡率(p)P2几率单位1 23433.3698 11 6.962 18753.2730 0.8 0.645.843 15003.1761 0.3 0.094.484 12003.0792 0.2 0 044.165 960 2.9823 00 3.04表10精氨酸布洛芬和磷酸可待因联用(28.33∶1，ig)的动物死亡率精氨酸布洛芬+磷酸可待因组 两药剂量之和 死亡率 几率组别P2精氨酸布洛芬(mg/kg)磷酸可待因(mg/kg) 的对数值(p)单位1 2667 94 3.440.90.816.282 2000 71 3.320.50.255.003 1500 53 3.190.30.094.484 1125 40 3.070.20.044.165 84430 2.940.10.013.72表11精氨酸布洛芬和磷酸可待因联用(mg/kg，ig)的急毒作用的定量分析精氨酸布洛芬磷酸可待因实测死亡率校正死亡率期望死亡率Q值 联用结果844 300.100 0.055 0.006 0.48+1125400.200 0.143 0.056 0.86+1500530.300 0.325 0.367 -0.43 +2000710.500 0.582 0.849 -2.68 -2667940.900 0.801 0.982 -1.82 --表示Q值＜-1，属拮抗性相互作用(毒性降低)，+表示Q指在1与-1之间，属相加性相互作用(毒性未增)。
4结论精氨酸布洛芬单用时的小鼠LD50为1560.5mg/kg(ig)，磷酸可待因单用时的小鼠LD50为391.1mg/kg(ig)。精氨酸布洛芬与磷酸可待因按28.33∶1比例联用的小鼠LD50为1824.0mg/kg(ig)。综合分析，在LD50点上，两药联用呈现拮抗作用。通过不同LDk的对比，按Q值法计算，在精氨酸布洛芬844-2667mg/kg+磷酸可待因30-94mg/kg的范围(按28.33∶1比例)内，两药联用的急性毒性出现拮抗性和相加性，即急性毒性作用下降或未增。
四、精氨酸布洛芬、磷酸可待因联用镇痛作用的药效学试验1目的本试验探讨不同剂量的精氨酸布洛芬、磷酸可待因对小鼠辐射热刺激疼痛模型的抑制作用，并与洛芬待因和盐酸曲马多进行药效比较，洛芬待因为布洛芬和磷酸可待因复方制剂，国内有不同配比的上市品种，取相当剂量比的洛芬待因，与本复方制剂进行药效比较。
2方法2.1分组和剂量设置小鼠禁食8h，用筛选基础痛阈为10±2秒的动物分组，随机分为7组，每组10只，雌雄各半。根据以上权重配方法和映射法的试验结果，取精氨酸布洛芬240mg/kg+磷酸可待因8.5mg/kg为高剂量，中、低剂量组按0.5的比例递减，以洛芬待因和盐酸曲马多作为阳性对照，各组药物剂量设置如下1空白对照组25-37℃生理盐水2曲马多组盐酸曲马多，15mg/kg(根据人用剂量折算)ig。
3洛芬待因组洛芬待因69.2mg/kg(布洛芬65mg/kg+磷酸可待因4.2mg/kg)，ig。
4低剂量组精氨酸布洛芬60mg/kg+磷酸可待因2.1mg/kg，ig。
5中剂量组精氨酸布洛芬120mg/kg+磷酸可待因4.2mg/kg，ig。
6高剂量组精氨酸布洛芬240mg+kg+磷酸可待因8.5mg/kg，ig。
各组用药(单次灌胃给药)容量均为0.2ml/10g体重。
2.2实验方法同定量分析与组方优化项下试验方法。于给药后10、20、30、60、120、180及240min分别测定痛阈。
3数据处理痛阈提高率＝〔(给药后TFL-基础TFL)/基础TFL〕×100％痛阈提高率-时间曲线下面积(AUC)用梯形法计算。数据用均数±标准差(x±s)表示，药效分析由DAS软件完成；组间差异显著性分析用t检验；ED50用NDST软件计算。
4结果精氨酸布洛芬和磷酸可待因联用对小鼠辐射热刺激模型镇痛作用的时程变化见图3、4。试验结果表明(1)精氨酸布洛芬+磷酸可待因灌胃给药，高、中剂量组在给药后10min开始，痛阈提高率明显增加(P＜0.05，P＜0.01vs空白对照组)，低剂量组在给药后30min开始，痛阈提高率明显增大(P＜0.05vs空白对照组)；曲马多组和洛芬待因组分别在给药后20min和60min开始出现明显的痛阈提高率增大(P＜0.05，P＜0.01vs空白对照组)。(2)给药后30min精氨酸布洛芬+磷酸可待因组的痛阈提高率(％)达到最大值，且增大程度呈剂量依赖关系，其中高剂量组为68.20±17.51(P＜0.01vs空白对照组)，曲马多组和洛芬待因组均在60min出现痛阈提高率最大值，分别为38.12±17.05和24.26±15.42(P＜0.01vs空白对照组)。(3)精氨酸布洛芬+磷酸可待因高、中剂量组在给药180min仍能明显提高痛阈提高率(P＜0.01，P＜0.05vs空白对照组)；曲马多组和洛芬待因组在180min痛阈提高率也明显高于空白对照组(P＜0.05)。
从表12可见，曲马多组、洛芬待因组和高、中剂量精氨酸布洛芬+磷酸可待因组的痛阈提高率-时间曲线下面积(AUC)均显著大于空白对照组(P＜0.01)，高剂量组高于盐酸曲马多组和洛芬待因组(分别P＜0.05，P＜0.01)，中剂量组与二阳性对照药无差异。最大痛阈提高率(Emax)的比较上，高、中剂量精氨酸布洛芬+磷酸可待因组和二阳性对照药均显著高于空白对照组(P＜0.01)，高剂量组的作用强于二阳性对照药组(P＜0.01)，中剂量组作用强于洛芬待因组(P＜0.05)。
表12洛芬精氨酸+磷酸可待因(ig)对小鼠热幅射模型痛阈提高率-时间曲线下面积(AUC)和最大痛阈提高率(Emax)的影响(n＝10，x±s)Group Dose(mg/kg) AUC(％·min) Emax(％)①Normal NS228.34±1130.6418.03±10.15②TramadolTramadol 15 4365.56±1709.5c42.45±16.57c③Ibu+Cod Ibu 65+Cod 4.33120.35±1866.39c32.85±12.96b④Is+Cod Is 60+Cod 2.1 1265.35±1159.03fk23.63±14.44e⑤Is+Cod Is 120+Cod 4.33736.18±1726.41c49.06±15.35ck⑥Is+Cod Is 240+Cod 8.56805.36±2347.06cel68.20±17.51cfl注bP＜0.05，cP＜0.01 vs Group①；eP＜0.05，fP＜0.01 vs Group②；kP＜0.05；lP＜0.01 vs Group③.
5结论实验结果表明，精氨酸布洛芬+磷酸可待因组对小鼠辐射热刺激模型具有明显的镇痛作用，在10～180min内明显增加痛阈提高率，最大痛阈提高率和痛阈提高率-时间曲线下面积(AUC)，并且镇痛作用呈剂量依赖性。精氨酸布洛芬+磷酸可待因组能在给药10min后产生明显的镇痛作用，并且在30min左右产生最大镇痛作用，均早于盐酸曲马多组(分别为20min，60min)和洛芬待因组(分别为60min，60min)，精氨酸布洛芬+磷酸可待因中剂量组在20和30min时痛阈提高率明显高于二阳性对照药(P＜0.01)。试验表明精氨酸布洛芬+磷酸可待因的镇痛作用的起效时间及达峰均快于二阳性对照药。最大痛阈提高率(Emax)的比较上，中剂量组高于洛芬待因组，高剂量组高于盐酸曲马多组和洛芬待因组。AUC值比较，高剂量组高于盐酸曲马多组和洛芬待因组，中剂量组与二阳性对照药无差异。精氨酸布洛芬+磷酸可待因组的镇痛作用的维持时间与二阳性药相似，均为180min。试验提示复方制剂镇痛作用强于洛芬待因。
图1精氨酸布洛芬(d1)、磷酸可待因(d2)及其交互项(d1d2)与30min痛阈提高率关系(量效关系)(d1、d2为标化剂量，即个组分剂量处以其均数，取消其单位，其数据性质不变，但便于比较分析)图2精氨酸布洛芬和磷酸可待因联用(28.33∶1)的相互作用动力学分析。Q＝1线之上的Q值表示协同性相互作用，虚线之间的Q值为相加性相互作用，Q＝-1线以下的Q值表示拮抗性相互作用图3精氨酸布洛芬+磷酸可待因(ig)对小鼠热幅射模型疼痛潜伏期的影响图4精氨酸布洛芬+磷酸可待因(ig)对小鼠热幅射模型痛阈提高率的影响具体实施方式
实施例1处方精氨酸布洛芬 370克磷酸可待因13克淀粉 69克乳糖 20克交联羧甲基纤维素钠15克硬脂酸镁 2.5克7％PVP溶液10.5克灌装1000粒制备工艺将药物和辅料分别过80目筛，将精氨酸布洛芬与49克淀粉和13克交联羧甲基纤维素钠充分混合，7％PVP溶液制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒1。将磷酸可待因与20克乳糖、20克淀粉和2克交联羧甲基纤维素钠充分混合，7％PVP溶液制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒2。按等量递增原则，将颗粒1和颗粒2充分混合，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，灌胶囊，胶囊重500mg。
实施例2处方精氨酸布洛芬 370克磷酸可待因 13克微晶纤维素 52克预胶化淀粉 42克交联羧甲基纤维素钠 15克硬脂酸镁 2.5克10％淀粉浆 5.5克压制1000片制备工艺将药物和辅料分别过80目筛，将精氨酸布洛芬与34克微晶纤维素、30克预胶化淀粉和13克交联羧甲基纤维素钠充分混合，10％淀粉浆制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒1。将磷酸可待因与18克微晶纤维素、12克预胶化淀粉和2克交联羧甲基纤维素钠充分混合，10％淀粉浆制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒2。按等量递增原则，将颗粒1和颗粒2充分混合，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，片重500mg。
实施例3处方精氨酸布洛芬370克磷酸可待因 8克微晶纤维素 71克乳糖23克交联聚维酮 15克硬脂酸镁2.5克7％PVP溶液 10.5克灌装1000粒制备工艺将药物和辅料分别过80目筛，将精氨酸布洛芬与56克微晶纤维素和13克交联聚维酮充分混合，7％PVP溶液制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒1。将磷酸可待因与23克乳糖、15克微晶纤维素和2克交联聚维酮充分混合，7％PVP溶液制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒2。按等量递增原则，将颗粒1和颗粒2充分混合，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，灌胶囊，胶囊重500mg。
实施例4精氨酸布洛芬 370克磷酸可待因15克微晶纤维素72克淀粉 15克羧甲基淀粉钠 20克硬脂酸镁 2.5克10％淀粉浆5.5克压制1000片制备工艺将药物和辅料分别过80目筛，将精氨酸布洛芬与60克微晶纤维素和18克羧甲基淀粉钠充分混合，10％淀粉浆制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒1。将磷酸可待因与12克微晶纤维素、15克淀粉和2克羧甲基淀粉钠充分混合，10％淀粉浆制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒2。按等量递增原则，将颗粒1和颗粒2充分混合，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，片重500mg。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征是由精氨酸布洛芬、磷酸可待因及药学上可接受的载体组成。
2.权利要求1的药物组合物，其特征是精氨酸布洛芬和磷酸可待因的重量比为14～45∶1。
3.权利要求2的药物组合物，其特征是精氨酸布洛芬和磷酸可待因的重量比为25～32∶1。
4.权利要求3的药物组合物，其特征是精氨酸布洛芬和磷酸可待因的重量比为28～29∶1。
5.权利要求4的药物组合物，其特征是精氨酸布洛芬和磷酸可待因的重量比为28.5∶1。
6.权利要求1至5中任一项的药物组合物，其剂型为片剂或胶囊。
7.权利要求5的药物组合物，其中每单位制剂中含精氨酸布洛芬和磷酸可待因分别为370mg∶8～27mg。
8.权利要求7的药物组合物，其中每单位制剂中含精氨酸布洛芬和磷酸可待因分别为370mg∶8～15mg。
9.权利要求8的药物组合物，其中每单位制剂中含精氨酸布洛芬和磷酸可待因分别为370mg∶13mg。
10.权利要求1至9中任一项的药物组合物用于制备镇痛药物的用途。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，公开了含精氨酸布洛芬和磷酸可待因的复方制剂及其用途。精氨酸布洛芬和磷酸可待因不仅疗效有协同作用，而且其毒性具有拮抗性，为速效、强效和低成瘾性复方镇痛制剂。
文档编号A61K9/48GK1582948SQ20041004480
公开日2005年2月23日 申请日期2004年6月2日 优先权日2004年6月2日
发明者宗莉, 郑青山, 盛玉成, 张淑云, 曹翠珍 申请人:中国药科大学