专利名称：戊二醛在制备防治动物中毒性疾病的药品中的用途的制作方法
所属技术领域本发明涉及一种物质在制备动物药品中的新用途。尤其涉及物质戊二醛在制备防治动物中毒性疾病的药品中的用途。进一步说涉及在制备动物经消化道给药防治有机毒物或/和毒素经消化道吸收而使动物发生中毒性疾病的药品中的用途。
背景技术：
戊二醛在动物医学领域中多使用其2％的水溶液作为环境、诊疗器械消毒。
戊二醛对有机毒物的毒素具有广谱、高效、快速的杀灭作用，并具有刺激性小、低毒、安全和水溶液稳定(柴家前等，实用鸡病预防学，北京，电子技术出版社，第一版，1994126)等优点。
戊二醛是一种很强的烷化剂，可损伤蛋白质的核酸而使有机物失去活性，从而无选择地将有机毒物的毒性消除或致弱。
口服有机毒物在动物中毒性疾病中所占的比例最高。譬如误服农药及药物、植物、动物和生物等。在传统动物医学中，防治上述疾病主要依靠洗胃、催吐、导泻等手段排除在消化道内尚未被吸收的毒物，使用强心、补液和利尿辅助措施，有些中毒有相应的特效解毒药，但此类药品多为需要一定时间才能被机体吸收而起作用的肌肉或皮下注射剂给药(王宗元等，动物营养代谢病和中毒病学，北京中国农业出版社，第一版，1997146)，对于急性和较严重的病例疗效多不可靠。
救治动物中毒时多采取导胃、洗胃、催吐和导泻等方法，有些动物(如羊等中小家畜和禽类)实施导胃和洗胃困难或不能进行，一些所谓的特效药对急性病例效果不佳。
发明内容本发明涉及的物质戊二醛在制备防治有机毒物经消化道吸收引起动物中毒药品中的用途。
本发明涉及的物质戊二醛在本发明所涉及的用途中可制成任何剂型。
本发明所涉及的用途在兽医临床中使用，其投药方法可用于口服、直接投胃和/或经体外进行胃和肠管注入等消化道其它给药途径。
本发明人基于利用将进入消化道内的毒物的毒性消除和致弱于被消化道吸收前这一方法来防治中毒性疾病这一较新颖的思路，根据戊二醛具有无选择的、迅速而有效的与有机物反应使其失去生物活性的性质，创造性地将戊二醛物质及其制剂利用于通过消化道给药来防治动物由于有机毒物引起的中毒性疾病，收到了良好的效果，其简单原理叙述如下物质戊二醛通过口服或其它途径进入消化道—主要是胃肠后，将胃液和肠液等迅速变成了“戊二醛溶液”，此“戊二醛溶液”不但立即作用于已经溶于胃液的毒物及其毒素使其失去和/或减弱了毒性(因脱离毒物整体和/或载体的多为微粒甚至分子，戊二醛对其很快而且很容易起作用)，而且从其整体或载体中陆续释放的毒物及其毒素进入此“戊二醛溶液”中立即被作用而失去或减弱毒性，机体吸收毒物的过程因此被迅速中止或其致病强度被减弱。
由于戊二醛治疗动物有机物中毒病特效，不对动物造成有害影响，又不影响非有机物中毒疾病的进一步治疗，因此在动物发生疑似中毒或无法确定毒物种类时可无顾及地投给戊二醛，当给药无效时即可排除有机物中毒的可能性，所以可作为诊断性投药。
本发明涉及的物质用于制备的兽药在使用于动物疾病防治时可能产生的毒、副作用和可能涉及的食品卫生、环保及其它可能与本发明实用性有关的问题在醛类防腐消毒药中，甲醛是常用的动物胃肠道制酵药(中华人民共和国兽药典，1990年版一部第一版，北京农业出版社199152)，专利文献中CN00113430.2号《使用甲醛治疗注射剂治疗动物传染病》的专利已经授权。如前所述作为醛类物质的戊二醛对微生物及其毒素的药理作用比甲醛强，但毒副作用及所涉及的对食品卫生和对环境的影响却大大低于甲醛是公知的。所以本发明所涉及的物质戊二醛对机体的毒副作用和对环境的影响不应影响本发明的实用性。
如果有必要可进一步参考200410044353.8号专利申请文件中说明书的相关阐述。
有益效果本发明涉及的物质戊二醛进入消化道后即可消除和致弱毒物的毒性，动物吸收毒物的过程被快速而有效地终止，有效地提高动物有机毒物中毒的治愈率。
戊二醛无选择性、迅速而确实地解除毒物的毒性，并具有用量小、价格低廉，使用简单方便，用药动物无后遗症等优点。
可作为疑似中毒或不能确定毒物种类的动物中毒性疾病是否是有机物中毒的诊断药。
一、戊二醛防治动物有机毒物中毒的效果实施例参考实施例1口服和肠管注入戊二醛制剂救治马蓖麻籽中毒蓖麻籽含有被称为毒蛋白的蓖麻毒素，动物误食后，在胃肠道内由胆汁和脂肪分解后被胃肠黏膜吸收而致中毒。马对蓖麻籽敏感，致死量为30-50克/匹，中毒的临床症状以精神沉郁继而兴奋不安、抽搐、膈肌痉挛而多继发胃肠炎为特征。某年冬季一匹马群因在饲料加工过程中误食蓖麻籽而发生群体中毒，共有24匹马出现严重的临床症状，本发明人在病情出现10小时后赶到现场，已有两批马死亡，另22匹症状很重，2匹频危。立即采取紧急救治措施将病马随机分成两组，两匹频危马分别分到两组。
使用戊二醛制剂组口服碱性戊二醛混悬液先将戊二醛溶液〖含戊二醛(W/V)50％，生化试剂级，天津天泰精细化学品有限公司生产，批号20010807〗用适量食糖糖浆(将食糖5kg加10L常水熬制成糖浆)稀释后加氢氧化钠和适量活性碳等吸附剂制成最终成为含有2％戊二醛及氢氧化钠2％的碱性戊二醛混悬液，以下本说明书称此混悬液为“碱性戊二醛混悬液”。
治疗过程将上述碱性戊二醛混悬液2L加常水5L胃管投胃，同时将1L碱性戊二醛溶液加常水3L使用盲肠穿刺套管针腹外多部位注入盲肠、结肠及其它可通过外部注入药物的肠管，再用11上述碱性戊二醛混悬液深部灌肠。
常规药物治疗组导胃和洗胃、胃管投给泻剂以清理肠道，碳酸氢钠深部灌肠。
同时对两组症状较重剧的采取补液、强心和静脉放血等措施。
两组疗效如下表
表1 戊二醛制剂救治马蓖麻籽中毒效果观察(单位匹)组别 给药 治愈 死亡 治愈率(％)死亡率戊二醛制剂组 11 11 0100 0常规药物组 11 7463.64 36.36合计 22 18 481.82 18.18上表证明使用戊二醛制剂救治马蓖麻籽中毒效果较好，另外，戊二醛制剂组的频危马痊愈，而常规药物组的在用药125min后死亡。
经治疗后5天观察，常规药物组有3(3/7)匹继发胃肠炎，经再行治疗先后在5-16d分别痊愈，而戊二醛制剂组则无后遗症继发。
参考实施例2口服戊二醛制剂救治羊虫消黑中毒虫消黑是目前普遍应用于为农作物拌种的一种有效成分为呋喃丹的杀虫杀菌农药商品名，最近几年被猪、牛和羊等动物误食而发生中毒的现象频繁发生。呋喃丹为氨基甲酸脂类杀虫药，“呋喃丹对动物具有触杀和胃毒作用，其毒理作用为胆碱酯酶不可逆抑制剂，毒性甚高，(农业部农药检定所主编，《新编农药手册》，农业出版社，第一版，1989103-104页)”等。
虫消黑中毒临床症状以突然发病、抽搐、吐白沫和急剧死亡为特征。
“呋喃丹中毒没有特效解毒药”，“首选药物为阿托品，......并尽快使用2％的碳酸氢钠洗胃”。(王宗元主编，动物营养代谢病和中毒病学，中国农业出版社，第一版1997197-198页)。
正如上述，由于呋喃丹的毒性甚高，使用上述方法多收效不佳，况且对于羊等中小家畜，洗胃术是相当困难甚至无法实施的。
本发明人利用本发明涉及的物质戊二醛的制剂为误食虫消黑的猪、牛和羊等动物口服，收到了极其理想的效果。
试验药物口服实施例1所述的碱性戊二醛混悬液对照药物1.阿托品注射液2.碳酸氢钠(药品级)试验方法和过程因2003年1月1日前本发明人在临床中治疗误食虫黑消的发病羊，是使用对照药物救治的，而2003年1月2日后试验性使用本发明涉及的物质戊二醛制剂，为此将2003年1月2日后治疗的作为甲组，2003年1月1日前的作为乙组进行比较。
甲组成羊每只一次灌服戊二醛混悬液100ml(实含戊二醛物质为5g)，小羊均减。
乙组1％阿托品皮下注射，用量为20mg/kg体重。10％碳酸氢钠水适量洗胃或灌服(对无法实施洗胃术的)。
比较结果如下表表2 戊二醛制剂治疗羊虫黑消中毒效果比较(数量单位只)
组别 治愈例数 死亡例数合计 治愈率(％)死亡率(％)甲 45※2※4795.74 4.26乙 532 3713.51 86.49合计 50 34 8459.52 40.48注甲组与乙组比较P＜0.005，用戊二醛制剂治疗组优于对照组。
参考实施例3 物质戊二醛救治小白鼠“三步倒”中毒试验“三步倒”是一种以氟乙酰胺为有效成分的有机氟类杀虫灭鼠剂，又名敌牙胺、氟素儿，有剧毒，当三步倒进入动物体后脱氨，形成氟乙酸，从而破坏动物体内三羧酸的循环，影响动物的神经系统、消化系统、心血管系统和机体糖的代谢。临床症状以发病即突然死亡，稍慢性的可见抽搐为特征，传统治疗方法是洗胃、导胃和使用解毒药，解毒药主要是在体内对氟乙酸有干扰作用的解氟灵，但本发明人在临床实践中发现上述方法对于急性中毒病例疗效是较差的，并且有些动物由于其解剖特点，不能实施洗胃、导胃术或实施很困难，而即使对于中毒不甚急剧的动物，也很少救治有效。使用本发明涉及的物质戊二醛内服，取得了令人满意的救治效果。
试验药物试验药物碱性戊二醛混悬液对照药物1.10％解氟灵注射液碳酸氢钠(化学试剂用分析纯)受试动物、试验方法及过程本试验分治疗和预防两个试验进行。
一、治疗效果试验。
取同日龄、同性别、体重和体质等各方面基本接近的小白鼠120只，在5min之内由五个人同时迅速对每只白鼠分别投给氟乙酰胺0.008mg/g体重，在380min内有92只小白鼠分别出现明显的中毒症状黏膜发绀，呼吸困难，呕吐，流涎，频频排尿，排便，心跳加快，节律不齐，初期精神沉郁，迅速兴奋不安，立即开始试验首先将其中出现症状即抽搐、昏迷等其它剧烈症状的和症状不甚明显的弃去，对于出现症状中等程度者立即分组分别投给戊二醛混悬液和使用对照药物治疗，其方法是对第1个出现症状的用试验药物，第2只用对照药物，第3只用试验药物，第4只用对照药物，依此类推，即奇数给试验药物，偶数给对照药物，至第40只为止，从41只开始至60只不给药，投给氟乙酰胺后立即出现症状剧烈和不甚明显者均不做试验用，对于全部给药鼠均腹腔注射葡萄糖注射液适量以维护和加强心肾功能。观察24个小时。
试验结果试验结果如下表表3 戊二醛制剂急救小白鼠“三步倒”中毒效果(数量单位只)组别试验只数死亡只数 死亡率(％)存活只数存活率(％)
投戊二醛202 1018 90传统治疗2015755 25不给药 2020100 0 0合计603761.67 23 38.33注投戊二醛组与传统治疗组比较P＜0.005，效果显著。
又连续观察10天，乙组在第三天又死亡2只，另一只食欲等各方面基本恢复正常，体型明显变小，体重减少34％，而投给戊二醛组的痊愈鼠一切正常。
结果表明使用戊二醛物质治疗小白鼠氟乙酰胺中毒是有效果并且明显优于传统的治疗办法。
二、预防效果试验取同日龄、同性别、体重和体质等各方面基本接近的小白鼠65只，在5min之内由6个人同时迅速对其中40只无任何反应的每只白鼠分别投给氟乙酰胺0.01mg/g体重(参考书籍，全部试验鼠在服药10min后立即将其中40只无任何反应的(出现呕吐和误咽的弃之)白鼠随机分成两组，每组20只，甲组每只投给戊二醛混悬液0.5ml(实含戊二醛物质0.025g)，乙组作为对照组不给药，观察12个小时。结果表明用戊二醛制剂紧急预防氟乙酰胺的小白鼠中毒效果极其显著。
试验结果试验结果如下表表4 用戊二醛制剂紧急预防小白鼠氟乙酰胺中毒效果(数量单位只)组别 给药鼠数 死亡只数死亡率(％) 存活只数 存活率(％)投给戊二醛制剂200※※※0 20※※※100不给药2020 100 00合计 4020 50 20 50注与对照组比较※※※P＜0.001，效果极其显著。
参考实施例4利用戊二醛排除动物有机物中毒的可疑性自2000年以来，本发明人利用戊二醛作为不明原因的动物中毒性疾病临床诊断药。即在兽医临床中对不明原因中毒病例投给戊二醛后动物，2小时后无效果即可排除有机物中毒的可能性，以进一步确定毒物种类。如1. 2001年3月一个种猪场发生11头种猪突然不明原因倒地，两头猪迅速死亡，立即投给碱性戊二醛混悬液，半小时后，9头中毒猪中除一头在给药7min后死亡外，其它8头均治愈，本发明人所在单位经反复排查，化验室诊断，确诊为有机物——鼠药敌鼠钠中毒。
2. 2004年2月一个农户5条狗全部发生可疑中毒，本发明人赶到现场立即投给戊二醛制剂和按照病狗出现的症状采取其它相应抢救措施，均无效而死亡。公安部门排查毒物时本发明人提出根据戊二醛无效可排除有机物中毒的可能，经对死狗的解剖和现场勘查，发现为一种无机砷——三氧化二砷(砒霜)投毒案件。
3. 2003年5月14日在大庆市大同区抢救一起羊集体紧急发病，45只羊在2个小时之内即死亡4只，还有5只频危，有的卧地抽搐，有的狂躁不安，病情极似中毒，立即投给碱性戊二醛混悬液，一个小时后不见效果，即排除了有机物中毒的可能性，经多方面进一步诊断，确诊为患一种极罕见的营养性疾病。
根据上述3个实例说明在诊治疑似中毒性疾病和确定毒物种类时投给戊二醛无效即可排除系有机物中毒的可疑性，为进一步诊断提供一个可靠依据。因戊二醛不与非有机物的物质发生明显反应，所以对于非有机类毒物中毒病例的进一步治疗无影响，并且对机体亦无不良作用。
二.本发明所涉及的物质戊二醛用于药品制备实施例在工业实施本发明所涉及的用途时，可用戊二醛物质直接为药和/或作为组合物的一个成分入药。
在本发明所涉及的用途实施中，制剂中的组分建议使用和注意1)以减少刺激性、增加适口性等为目的使用有机溶媒、矫味剂或制成微囊剂等，尤其使用于犬类和猪等呕吐能力较强的动物的制剂，更要解决好戊二醛制剂的气味和刺激性问题；为了有利于戊二醛药效发挥可在其制剂中加入具有吸附作用的药用碳、白陶土等。尤其推荐使用没有活性的白陶土作为含戊二醛物质的药物制剂的赋型剂，因白陶土同时是良好的崩解剂，促进药物在胃肠道的释放，实施时也可将戊二醛溶液(福尔马林)与食糖糖浆等混合后加入白陶土制成片剂或丸剂或其它剂型。
2)为加强戊二醛的作用和减少胃内蛋白质等有机物对戊二醛药物活性的影响，可配合氧化剂(首选高锰酸钾)等物质投给亦是值得推荐的；所以在本发明实施于制药工业中可考虑将高猛酸钾等氧化剂制成可同时与戊二醛制剂给药而增加戊二醛药效的制剂，需要注意的是避免在制剂配方和给动物投药前戊二醛与高锰酸钾等氧化剂直接或间接接触。
3)由于戊二醛杀灭病原微生物及其毒素的作用在碱性环境中最强，所以将其配成3％左右的碱性溶液提高戊二醛物质药理作用，首选氢氧化钠。
4)将戊二醛配成含有非离子型表面活性剂保持戊二醛的稳定性和提高其杀菌能力，首选添加0.25％聚氧乙烯脂肪醇醚制成强化酸性戊二醛。
5)戊二醛在实施于本发明所涉及的用途中，可用超声波对戊二醛进行处理以提高其杀菌作用。
6)在具体实施时要尽量消除和/或隐藏其异味、为避免其挥发、减少刺激性、增加适口性可将药浓度降低至对机体组织不造成严重损伤，在实践中发现将戊二醛制成食糖糖浆溶液，即有效地减少刺激性，又增加了适口性，其方法可以是将食糖加2倍(重量比)量左右的水，熬成粘稠度适宜的糖浆，待凉至室温后加入糖浆最终成为含4％(以上均为体积比)的戊二醛，临床使用时再用常水根据动物的种类不同(对投给呕吐功能较强的动物如犬类和猪等其药物稀释的浓度要适当大些)适度稀释。
在制药工业实施本专利时需要注意的方面主要有7)戊二醛所具有的强化学性，在制剂中避免可与戊二醛物质发生反应的物质接触如由于戊二醛物质很容易与蛋白质、强氧化剂等有机物发生反应，所以在为戊二醛物质制剂选择组合物、载体和赋型剂时要避免戊二醛物质与这些物质接触和/或组合。
8)给药剂量和制剂单位含量鉴于戊二醛在消化道内的药理作用在一定范围内与其在消化道内的浓度成正比，所以要在保障其刺激性和损伤性可被组织耐受的前提下，在安全范围内适度加大给药剂量以提高疗效，正如前述的那样根据大量实践和试验结果证明，按体重计算，戊二醛对于动物的口服实际中毒量大大高于人，按戊二醛实际含量口服给药，可达到0.1-0.2g/kg体重，但考虑该物质的刺激性和其具有很强的药理作用，对动物的实际投药剂量每公斤体重在0.01-0.05g多可达到用药目的，在具体制剂过程中本发明所涉及领域的专业人员可根据受药动物种类、投药途径、制剂、剂型等不同情况确定在每药品制剂单位中药物活性物质的含量，如丸、片和胶囊剂等每丸(片)可给25kg体重的畜禽一次量，即0.1-0.2g×25＝0.5-1.25克，即每丸(片、囊等)可含戊二醛0.5-1.25克等。
由于本物质安全系数较大，在制剂标明使用剂量时可说明如在抢救急性病例时投给为动物接受给药后即使形成一定的局部组织损伤，在达到治疗目的后(或中)自行或经治疗得以修复的限度内的剂量。
9)上述8方面在本发明所涉及的用途实施中可综合考虑和应用。
可以预见本发明公开后物质戊二醛在本发明涉及的领域中将得以广泛应用，对于这一特殊物质，伴随着本发明具体实施的进展，肯定还会要有一些问题被提出来，对此本发明涉及的技术领域专业人员将会有更多更好的发明和发现，这些不应影响本发明的可操作性。
权利要求
1.物质戊二醛在制备防治动物中毒性疾病药品中的用途。
2.权力要求1中所述的用途包括制备防治和诊断动物由于药物、植物、农药、动物和生物中毒的药品。
3.权力要求1中所述的物质戊二醛在同项权力要求里所述的用途中可直接作为药品和/或作为组合物之一与其它药品组合成药。
4.权力要求1中所述的用途可将戊二醛物质制成任何剂型；在兽医临床中使用任何给药方式、方法和经过任何途径给药。
全文摘要
本发明涉及物质戊二醛在制备防治动物中毒性疾病的药品中的新用途。本发明基于将进入消化道内的毒物、毒素消除和致弱于被消化道吸收前这一较新颖思路，根据戊二醛可与一些有机物反应使其失去原生物活性的性质，提出和证实了使用戊二醛物质通过消化道等途径给药防治动物经消化道摄入毒物而发生的中毒性疾病的可行性，从而发明了戊二醛物质可用于防治动物中毒性疾病药品制备的这一新用途。戊二醛实施于上述疾病的防治，具有广谱、确实、迅速的疗效和用药次数少及用量小并且价格低廉等特点，可代替洗胃、催吐和导泻等传统方法紧急用于急性中毒动物的救治。戊二醛可作为动物有机物中毒的诊断药。
文档编号A61K31/11GK1586463SQ20041006303
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月6日 优先权日2004年7月6日
发明者关中田 申请人:关中田