专利名称：在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[的制作方法
技术领域：
本发明涉及核医学领域正电子放射性药物的制备，具体涉及正电子断层显像(PET)诊断所用早期诊断帕金森病(PD)的放射性诊断药物[11C]-β-CFT的制备方法及设备。
背景技术：
PD为黑质-纹状体DA能神经元及通路变性疾病，使突出前、后膜的DA受体随之变化。DAT的变化比受体变化更敏感、更直接。比较成功的DAT示踪剂为CIT和CFT系列，其中β-CIT与DAT的亲和力最高(Ki＝1.4nM)，但它与其它受体有同样高亲力，在短时间内纹状体与周围组织的计数比不高。采用18F标记FP-β-CIT和FE-β-CIT可以延长注射到显像时间，以增加纹状体与小脑的摄取比值，一般18F-FP-β-CIT的显像在注射后2小时进行。但18F-FP-β-CIT作为DAT显像剂有以下不足(1)需价格昂贵的前体量较大，一般要大于5mg(4000元/mg)；(2)标记率低，在10％左右；(3)通过一步法制备的比活度偏低。
β-CFT虽然与DAT的亲和力低于β-CIT(Ki＝14.7nM)，但与5-羟色胺和去甲肾上腺素受体的比值高。通过人体显像表明纹状体摄取18F-β-CFT在150min达到最高，小脑的放射性在15min达到峰值后迅速下降。因此认为18F-β-CFT是比较理想的DAT示踪剂。但目前18F-β-CFT制备采用亲电取代，存在明显的不足(1)F-18亲电取代制备18F-β-CFT的技术难度大；(2)生产F-18气体的原料氧-18气体很昂贵；(3)亲电取代产物有载体。
-β-CFT是和18F-β-CFT一样的化合物，在正常和PD患者脑内摄取同[18F]-β-CFT无区别，纹状体摄取[11C]-β-CFT在0-20min内呈指数上升，20min后缓慢增加，一小时纹状体/小脑比达到稳定值，[11C]-β-CFT是一个很有价值的显像剂。[11C]-β-CFT同18F-β-CFT和18F-FP-β-CIT相比，有以下优点，(1)反应前体用量少，每次仅0.05-0.1mg；(2)生产C-11的原料很便宜，为氮氧混和气体；(3)标记效率高，达80％左右。
一般制备[11C]-β-CFT的方法为11C-碘代甲烷或11C-Triflate-甲烷通入到0℃的含有nor-β-CFT的丙酮溶液中，然后50℃加热1min，加入少量溶液后经制备用HPLC分离，除HPLC溶液，再用含5％乙醇的生理盐水溶解过无菌滤膜方可用于人体注射。常规方法存在以下不足(1)制备程序复杂，反应瓶的加热和放射性溶液的移取需机械手完成，很难实现自动化制备；(2)制备型HPLC分离，较难在普通实验室完成；(3)制备时间长，不校正的合成效率低，仅在30-40％左右。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简易、高效、全自动制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的方法以及相关的设备。
一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的方法，该方法首先通过11C-碘代甲烷与Triflate-Ag反应生成11C-Triflate-甲烷，将11C-Triflate-甲烷通入到装有含nor-β-CFT的丙酮溶液的反应器内，然后将反应生成的[11C]-β-CFT分离出来，其中，反应器内温度保持在4～10℃，当通过活度计测量反应器内11C的活度达到最大值并开始下降时，停止通入11C-Triflate-甲烷；直接将注射用水注入到反应器内稀释，并用氮气载带粗产品通过C-18柱，使[11C]-β-CFT被C-18柱吸附；先用水淋洗C-18柱，最后用乙醇淋洗C-18柱，使[11C]-β-CFT进入产品收集瓶。
一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的设备，包括反应器和与反应器连接的产品收集瓶，反应器还通过管路与11C-Triflate-甲烷生成装置连接，其中反应器置于活度计中，活度计内设有冰浴以维持反应器温度，反应器分别与装有水和装有乙醇的溶剂瓶连接，溶剂瓶连接氮气输送装置，反应器与产品收集瓶之间的管路上设有C-18柱，C-18柱还通过管路与废液瓶连接。
如上所述的在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的设备，其中所说的反应器可以是反应瓶或不锈钢螺旋管或四氟管。
本发明的优点如下(1)反应器内温度保持在4～10℃，使通入的11C-Triflate-甲烷与nor-β-CFT迅速反应，无需加热反应器，简化了设备。
(2)将反应器置入放射性活度计中，能直接观察到反应液捕获的放射性的量，也可以观察到加入水并转移时放射性的迁移和残留。
(3)采用不锈钢螺旋管或四氟管(Teflon管)作为反应器，便于自动直接将水加入不锈钢螺旋管或四氟管(Teflon管)，并将产品载带到C-18柱。
(4)使用C-18柱吸附产品，并用水和乙醇进行淋洗，无需用传统的HPLC进行分离纯化，易于普通实验室使用，产品的放化纯度大于98％，比活度大于2000GBq/mmol。
(5)全程自动化制备，节约了时间，整个过程仅需4min，减少了工作人员操作放射性所受剂量。
图1为本发明一种实施例中设备的结构示意图。
图2为本发明第二种实施例中设备的结构示意图。
图中1.溶剂瓶(装水)2.溶剂瓶(装乙醇)3.反应器4.活度计5.产品收集瓶6.无菌滤膜7.C-18柱具体实施方式
如图1、图2所示，一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的设备，包括反应器3和与反应器3连接的产品收集瓶5，反应器3还通过管路与11C-Triflate-甲烷生成装置连接，其中反应器3置于活度计4中，活度计4内设有冰浴以维持反应器3的温度，反应器3分别与装有水和装有乙醇的溶剂瓶1、2连接，溶剂瓶1、2分别连接氮气输送装置，反应器3与产品收集瓶5之间的管路上设有C-18柱7，C-18柱7还通过管路与废液瓶连接。反应器3可以为反应瓶或不锈钢螺旋管或四氟管(Teflon管)。
在溶剂瓶1、2的输出管上分别设有电动液阀K1、K2；在反应器3与11C-Triflate-甲烷生成装置相连接的管路上设有电磁阀K3，溶剂瓶1、2的输出管均与电磁阀K3连接；在反应器3与C-18柱7相连接的管路上设有电磁阀K4；在C-18柱7与产品收集瓶5相连接的管路上设有电动三通液阀K5。
实施例1一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的方法，其所用设备如图1所示，其步骤如下(1)称取0.05～0.1mg的前体nor-β-CFT加入装有丙酮溶液的反应瓶3中，反应瓶3中丙酮溶液的体积为50～100μL，其中50μL、70μL、100μL均可以选用，前体nor-β-CFT的用量可以为0.05mg或0.075mg或0.1mg，反应瓶3置于活度计4内，活度计4内设有冰浴以维持反应瓶温度在4～10℃。
(2)将11C-碘代甲烷与Triflate-Ag反应在线转化成11C-Triflate-甲烷，并将11C-Triflate-甲烷通入反应瓶3内，放射性物质经常开电磁阀K3进入反应瓶3，与反应瓶3内的nor-β-CFT反应，少量没有反应的气体经电磁阀K4进入废气收集装置，当通过活度计4测量反应瓶3内11C的活度达到最大值并开始下降时，停止通入11C-Triflate-甲烷。
(3)无需加热，在电磁阀K3、K4开启的状态下，直接打开电动液阀K1，通过氮气将溶剂瓶1内的20ml水分两次压入反应瓶3，将粗产品从反应瓶3载带到C-18柱7上，产品被C-18柱7吸附，其余液体经电动三通液阀K5进入废液瓶，氮气将C-18柱上残余水吹干，关闭电动液阀K1。
(4)维持打开的电磁阀K3、K4，打开电动三通液阀K5和电动液阀K2，氮气将1.5ml的乙醇压入反应瓶3后淋洗C-18柱7，使产品[11C]-β-CFT经无菌滤膜6进入产品收集瓶6。其中，乙醇的用量在1～2ml之间，通常1ml、1.5ml、2ml均可选用。
实施例2一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的方法，其所用设备如图2所示，其步骤如下(1)称取0.05～0.1mg的前体nor-β-CFT，并用DMSO溶液溶解，其中DMSO溶液的体积为50～100μL，其中50μL、70μL、100μL均可以选用，前体nor-β-CFT的用量可以为0.05mg或0.075mg或0.1mg，将溶解了nor-β-CFT的DMSO溶液用注射液装到1×200mm的不锈钢螺旋管3中，用氮气吹干多余液体，不锈钢螺旋管3置于活度计4内，活度计4内设有冰浴以维持不锈钢螺旋管3温度在4～10℃。
(2)将11C-碘代甲烷与Triflate-Ag反应在线转化成11C-Triflate-甲烷，并将11C-Triflate-甲烷通入不锈钢螺旋管3内，放射性物质经常开电磁阀K3进入不锈钢螺旋管3，与不锈钢螺旋管3内的nor-β-CFT反应，少量没有反应的气体经电磁阀K4进入废气收集装置，当通过活度计4测量不锈钢螺旋管3内11C的活度达到最大值并开始下降时，停止通入11C-Triflate-甲烷。
(3)无需加热，在电磁阀K3、K4开启的状态下，直接打开电动液阀K1，通过氮气将溶剂瓶1内的20ml水分两次压入不锈钢螺旋管3，将粗产品从不锈钢螺旋管3载带到C-18柱7上，产品被C-18柱7吸附，其余液体经电动三通液阀K5进入废液瓶，氮气将C-18柱上残余水吹干，关闭电动液阀K1。
(4)维持打开的电磁阀K3、K4，打开电动三通液阀K5和电动液阀K2，氮气将1.5ml的乙醇压入不锈钢螺旋管3后淋洗C-18柱7，使产品[11C]-β-CFT经无菌滤膜6进入产品收集瓶6。其中，乙醇的用量在1～2ml之间，通常1ml、1.5ml、2ml均可选用。
上述设备中的不锈钢螺旋管3可以用四氟管(Teflon管)替代。
整个制备过程从11C-Triflate-甲烷通入反应器到[11C]-β-CFT进入产品收集瓶共占时4min，合成效率为92.4±3.1％(EOB)。在线自动化制备的[11C]-β-CFT放化纯度大于98％，比活度大于2000GBq/mmol。
权利要求
1.一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的方法，该方法首先通过11C-碘代甲烷与Triflate-Ag反应生成11C-Triflate-甲烷，将11C-Triflate-甲烷通入到装有含nor-β-CFT的丙酮溶液的反应器内，然后将反应生成的[11C]-β-CFT分离出来，其特征在于反应器内温度保持在4～10℃，当通过活度计测量反应器内11C的活度达到最大值并开始下降时，停止通入11C-Triflate-甲烷；直接将注射用水注入到反应器内稀释，并用氮气载带粗产品通过C-18柱，使[11C]-β-CFT被C-18柱吸附；先用水淋洗C-18柱，最后用乙醇淋洗C-18柱，使[11C]-β-CFT进入产品收集瓶。
2.如权利要求1所述的一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的方法，其特征在于反应器内丙酮溶液的体积为50～100μL，丙酮溶液中nor-β-CFT的含量为0.05～0.1mg。
3.如权利要求1或2所述的一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的方法，其特征在于反应器内的丙酮溶液可以用DMSO溶液替代。
4.如权利要求1或2所述的一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的方法，其特征在于淋洗C-18柱的水为20ml，分两次淋洗，淋洗所用乙醇溶液为1～2ml。
5.如权利要求3所述的一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的方法，其特征在于淋洗C-18柱的水为20ml，分两次淋洗，淋洗所用乙醇溶液为1～2ml。
6.一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的设备，包括反应器(3)和与反应器(3)连接的产品收集瓶(5)，反应器(3)还通过管路与11C-Triflate-甲烷生成装置连接，其特征在于反应器(3)置于活度计(4)中，活度计(4)内设有冰浴以维持反应器(3)的温度，反应器(3)分别与装有水和装有乙醇的溶剂瓶(1、2)连接，溶剂瓶(1、2)连接氮气输送装置，反应器(3)与产品收集瓶(5)之间的管路上设有C-18柱(7)，C-18柱(7)还通过管路与废液瓶连接。
7.如权利要求6所述的一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的设备，其特征在于所说的反应器(3)可以是反应瓶或不锈钢螺旋管或四氟管。
8.如权利要求6或7所述的一种在线制备多巴胺转运蛋白显像剂[11C]-β-CFT的设备，其特征在于在产品收集瓶(5)前端设有无菌滤膜(6)。
全文摘要
本发明涉及核医学领域正电子放射性药物的制备，具体涉及正电子断层显像(PET)诊断所用早期诊断帕金森病(PD)的放射性诊断药物[
文档编号A61K51/00GK1618469SQ20041008390
公开日2005年5月25日 申请日期2004年10月12日 优先权日2004年10月12日
发明者张锦明, 田嘉禾 申请人:中国人民解放军总医院