专利名称：尼莫地平脂肪乳注射液组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物注射液，特别涉及尼莫地平脂肪乳注射液组合物及其制备方法。
背景技术：
尼莫地平(Nimoldipine)，化学名称1-甲基乙基2-甲氧乙基，1，4-二氢-2，6-二甲基-4--(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯，分子式C21H26N2O7，分子量418.5，是脑血管平滑肌的钙拮抗剂药物。
尼莫地平具有高度选择性作用于脑血管平滑肌的特性，可扩张脑血管并增强脑血流量，改善脑供血水平，对解除脑血管痉挛和脑梗死缺血区组织有保护作用。临床研究表明，该药可调节钙离子流入神经细胞，影响神经元的电学性质及神经介质的平衡。对脑血管危险因素较多的人群，尼莫地平作为脑血管保护剂可使患者渡过危险阶段。尼莫地平常用于急性缺血性卒中的预防和治疗，并改善预后。尼莫地平是作用较强的血管扩张药物，常用于治疗缺血性脑血管疾病，对合并脑心血管疾病的病人也是较理想的药物，且无明显不良反应。
在现有技术中，尼莫地平的药物剂型有片剂、硬胶囊、软胶囊、缓释剂、注射剂和透皮给药剂。尼莫地平为水难溶性药物，溶解度小和较强的肝首过作用，致使口服生物利用度低，健康受试者及蛛网膜下腔出血患者的生物利用度分别为5％～13％和3％～28％。该药生物半衰期短(约1.5～2h)，每日需3～4次频繁用药，不仅使用不方便，而且可使血药浓度出现“峰谷”现象，引起毒副作用；尼莫地平注射液使用了大量的乙醇做溶剂，对皮肤刺激性大，病人难以接受；制剂稳定性差，容易出现药物析出且不易重新溶解。
在发明专利“尼莫地平脂质纳米粒组合物及其制备方法”(公开号N1418626A，)中，公开的尼莫地平脂质纳米粒注射液，是一种尼莫地平的磷脂包合物的水溶液，该发明专利公开的制备工艺要点是用乙醇溶解尼莫地平及其辅料成分后，挥尽乙醇，加入注射用水，水化1～2小时，得尼莫地平脂质纳米粒溶液，该溶液为单相药液。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供尼莫地平脂肪乳注射液组合物及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案尼莫地平脂肪乳注射液组合物，其组分中包括以下重量百分比含量的物质尼莫地平0.001～3.0％、磷脂0.01～10％、注射用精制油1～30％和适量注射用水。
所述尼莫地平脂肪乳注射液组合物的组分中可以包括重量百分比含量为0.01～10％的等渗调节剂。
所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、鞘磷脂和磷脂酰胆碱衍生物中的一种或任何两种或两种以上任意比例的混合物；所述磷脂的纯度(磷脂酰胆碱含量)为10～100％。
所述注射用精制油选自大豆油、花生油、芝麻油、玉米油、蓖麻油、向日葵油、沙棘油、棉籽油、茶油、红花油和椰子油中的一种或任何两种或两种以上任意比例的混合物。
所述等渗调节剂可以是葡萄糖、甘油、氯化钠、山梨醇和木糖醇中的一种或任何两种或两种以上任意比例的混合物。
一种制备尼莫地平脂肪乳注射液的方法，包括以下步骤A、按重量百分比称取以下物质磷脂0.01～10％、注射用精制油1～30％，将其混合，搅拌下加热溶解；B、称取0.001～3.0％的尼莫地平，加入到A步骤配制的油液中搅拌溶解，得油相药液；C、称取适量注射用水、重量百分比为0.01～10％的等渗调节剂，将其混合，搅拌均匀，得水相溶液；或单独称取适量注射用水作为水相溶液。
D、将油相药液与水相溶液在搅拌下混合，经高压均质机均质，压力为20～150Mpa，微孔滤膜过滤、充氮分装、流通蒸汽灭菌，得到粒径范围在1～1000纳米、pH值＝4.0～9.0的尼莫地平脂肪乳注射液。
脂肪乳注射液是一种具有膜亲和性、通透性及载体作用的剂型，采用注射用油做溶剂溶解药物，由水相和油相两相以合适的原料、辅料比例和适当工艺条件而形成的静脉注射用脂肪乳剂。药物载入脂肪乳剂时能够降低药物的毒副作用，提高药物生物利用度、并具有长效缓释作用。
本发明尼莫地平脂肪乳注射液组合物，利用了脂肪乳剂特殊的理化特性，决定了其可以作为脂溶性药物的很好载体，脂溶性药物尼莫地平被引入并溶于乳剂颗粒核心部分，随乳剂颗粒进行代谢，药物从乳剂颗粒中进行缓释而维持有效的血药浓度。因此，本发明尼莫地平脂肪乳注射液具有一定的缓释效果。
本发明提供的制备尼莫地平脂肪乳注射液组合物的方法，利用磷脂作为乳化剂，注射用精制油做溶剂溶解尼莫地平成为油相，由水相和油相两相以合适的原料、辅料比例和适当的工艺条件形成的静脉注射用脂肪乳剂，与发明专利“尼莫地平脂质纳米粒组合物及其制备方法”(公开号N1418626A，)相比较，在剂型上有本质的区别，本发明为油、水两相形成的药液，原有发明专利为单相药液。本发明尼莫地平脂肪乳注射液组合物，由于是油、水两相形成的脂肪乳剂，因此可避免药物析出，提高制剂的稳定性，避免有机溶剂对皮肤的刺激性，避免工艺中使用有机溶剂造成的防暴危险，易于工业化生产。所制得的尼莫地平脂肪乳注射液为均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。
本发明由于采取以上技术方案，其具有以下优点1、本发明使用注射用精制油做脂溶性药物尼莫地平的溶剂，避免了使用有机溶剂(如乙醇)对皮肤的刺激和毒副作用等缺点，更具有脂肪乳的诸多优点；2、本发明尼莫地平脂肪乳注射液，可增加尼莫地平药物的溶解度，提高制剂的稳定性。市售尼莫地平注射剂在冰箱放置一个月便有药物析出，本发明尼莫地平脂肪乳注射液在室温条件下放置一年半未见有药物析出；3、市售尼莫地平注射剂不能任意稀释，本发明尼莫地平脂肪乳注射液可以常用输液任意比例稀释，方便使用；4、本发明尼莫地平脂肪乳注射液避免了口服制剂的严重肝首过效应，同时由于脂肪乳的膜亲和性和通透性，可增加药物吸收，增强药效，提高尼莫地平的生物利用度；5、本发明尼莫地平脂肪乳注射液具有一定的缓释效果，与口服制剂相比，可延长作用时间，减少了用药剂量；6、本发明提供的制备尼莫地平脂肪乳注射液组合物的方法，摒弃了“有机溶剂(如乙醇)溶解尼莫地平、挥尽有机溶剂”的特殊工艺过程，所以对生产车间的防爆没有特殊的要求，工艺过程易于实现工业化生产。
具体实施例方式
实施例1尼莫地平脂肪乳注射液的制备。
(1)尼莫地平脂肪乳注射液的各组分配比如表1所示(制成1000ml)表1
(2)尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法如下a将蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂、精制芝麻油混合，搅拌下加热溶解；b将尼莫地平加入到a步骤制成的油液中，搅拌使其溶解得油相溶液；c将注射用水、甘油混合，搅拌均匀得水相溶液；d将b步骤制成的油相药液与c步骤制成的水相溶液在搅拌下混合，经高压均质机均质数次，压力为20～150Mpa；e用微孔滤膜过滤混合药液，充氮分装；f对混合药液进行流通蒸汽灭菌，得到粒径范围在1～1000nm、pH＝4.0～9.0的尼莫地平脂肪乳注射液，药液呈均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。
实施例2尼莫地平脂肪乳注射液的制备。
(1)尼莫地平脂肪乳注射液的各组分配比如表2所示(制成1000ml)表2
(2)尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法如下a将人工合成卵磷脂、精制沙棘油混合，搅拌下加热溶解；b将尼莫地平加入到a步骤制成的油液中，搅拌使其溶解得油相溶液；c将注射用水、葡萄糖混合，搅拌均匀得水相溶液；d将b步骤制成的油相药液与c步骤制成的水相溶液在搅拌下混合，经高压均质机均质数次，压力为20～150Mpa；e用微孔滤膜过滤混合药液，充氮分装；f对混合药液进行流通蒸汽灭菌，得到粒径范围在1～1000nm、pH＝4.0～9.0的尼莫地平脂肪乳注射液，药液呈均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。
实施例3尼莫地平脂肪乳注射液的制备。
(1)尼莫地平脂肪乳注射液的各组分配比如表3所示(制成1000ml)表3
(2)尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法如下a将蛋黄卵磷脂、精制大豆油混合，搅拌下加热溶解；b将尼莫地平加入到a步骤制成的油液中，搅拌使其溶解得油相药液。C将注射用水、山梨醇混合，搅拌均匀得水相溶液；d将b步骤制成的油相药液与c步骤制成的水相溶液在搅拌下混合，经高压均质机均质数次，压力为20～150MPa，测定溶液pH＝4.0～9.0；e用微孔滤膜过滤混合药液，充氮分装；f对混合药液进行流通蒸汽灭菌，得到粒径范围在1～1000nm、pH＝4.0～9.0的尼莫地平脂肪乳注射液，药液呈均匀的乳状溶液，没有沉淀、分层现象。
实施例4尼莫地平脂肪乳注射液的制备。
(1)尼莫地平脂肪乳注射液的各组分配比如表4所示(制成1000ml)表4
(2)尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法与实施例1相同。
实施例5尼莫地平脂肪乳注射液的制备。
(1)尼莫地平脂肪乳注射液的各组分配比如表5所示(制成1000ml)表5
(2)尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法与实施例1相同。
实施例6尼莫地平脂肪乳注射液的制备。
(1)尼莫地平脂肪乳注射液的各组分配比如表6所示(制成1000ml)
表6
(2)尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法与实施例1相同。
实施例7尼莫地平脂肪乳注射液的制备。
(1)尼莫地平脂肪乳注射液的各组分配比如表7所示(制成1000ml)表7
(2)尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法与实施例1相同。
实施例8尼莫地平脂肪乳注射液的制备。
(1)尼莫地平脂肪乳注射液的各组分配比如表8所示(制成1000ml)表8
(2)尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法与实施例1相同。
实施例9本发明尼莫地平脂肪乳注射液临床治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的实验。
治疗组受试患者共46例，男30例女16例，年龄18岁～69岁，平均年龄42.8岁。对照组共32例，男20例女12例，年龄19岁～72岁，平均年龄43.6岁。治疗前两组性别、年龄、出血量、发病到就珍时间及既往病史无显著差异，具有可比性。对照组给予绝对卧床休息，镇静、止痛，脱水等常规治疗。治疗组在上述治疗基础上采用实施例3制备的尼莫地平脂肪乳注射液进行静脉给药，尼莫地平24～48mg加入脂肪乳输液中，静脉滴注，20滴/分，每日一次，连续用药14天。用药前受试患者的病症表现为蛛网膜下腔出血，连续用药7天后，患者的病症表现为蛛网膜下腔出血的症状好转，连续用药14天后，患者的病症表现为近期无再出血。实验结果如表9所示。
表9尼莫地平脂肪乳注射液临床治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛46例
权利要求
1.尼莫地平脂肪乳注射液组合物，其组分中包括以下重量百分比含量的物质尼莫地平0.001～3.0％、磷脂0.01～10％、注射用精制油1～30％和剩余含量的注射用水。
2.如权利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液组合物，其特征在于其组分中可以包括重量百分比含量为0.01～10％的等渗调节剂。
3.如权利要求1或2所述的尼莫地平脂肪乳注射液组合物，其特征在于所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、鞘磷脂和磷脂酰胆碱衍生物中的一种或任何两种或两种以上任意比例的混合物；所述磷脂的磷脂酰胆碱含量为10～100％。
4.如权利要求1或2所述的尼莫地平脂肪乳注射液组合物，其特征在于所述注射用精制油选自大豆油、花生油、芝麻油、玉米油、蓖麻油、向日葵油、沙棘油、棉籽油、茶油、红花油和椰子油中的一种或任何两种或两种以上任意比例的混合物。
5.如权利要求2所述的尼莫地平脂肪乳注射液组合物，其特征在于所述等渗调节剂可以是葡萄糖、甘油、氯化钠、山梨醇和木糖醇中的一种或任何两种或两种以上任意比例的混合物。
6.一种制备尼莫地平脂肪乳注射液的方法，包括以下步骤A、按重量百分比称取以下物质磷脂0.01～10％、注射用精制油1～30％，将其混合，搅拌下加热溶解；B、称取0.001～3.0％的尼莫地平，加入到A步骤配制的油液中搅拌溶解，得油相药液；C、称取适量注射用水、重量百分比为0.01～10％的等渗调节剂，将其混合，搅拌均匀，得水相溶液；或单独称取适量注射用水作为水相溶液；D、将油相药液与水相溶液在搅拌下混合，经高压均质机均质，压力为20～150Mpa，微孔滤膜过滤、充氮分装、流通蒸汽灭菌，得到粒径范围在1～1000纳米、pH值＝4.0～9.0的尼莫地平脂肪乳注射液。
全文摘要
本发明涉及尼莫地平脂肪乳注射液组合物，其组分中包括以下重量百分比含量的物质尼莫地平0.001～3.0％、磷脂0.01～10％、注射用精制油1～30％、等渗调节剂0.01～10％和适量注射用水。其制备方法是按比例将磷脂与注射用精制油混合，搅拌下加热溶解；按比例将尼莫地平加入到上述油液中，搅拌溶解得油相药液；按比例将注射用水与等渗调节剂混合，搅拌均匀，得水相溶液；将油相药液与水相液在搅拌下混合，经高压均质机均质、微孔滤膜过滤、充氮分装、流通蒸汽灭菌，即得尼莫地平脂肪乳注射液。本发明避免有机溶剂对皮肤的刺激性，可避免药物析出，提高了制剂稳定性，可以常规输液任意比例稀释，方便使用，易于工业化生产。
文档编号A61K31/4422GK1634051SQ20041009042
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月18日 优先权日2004年11月18日
发明者杨向阳, 张健存 申请人:深圳市清华源兴生物医药科技有限公司