专利名称：可食性全息照相产品,具体药剂及其产生方法与装置的制作方法
本申请是申请日为2000年8月3日，申请号为00811330.0，发明题目为“可食性全息照相产品，具体药剂及其产生方法与装置”的分案申请。
发明范围本发明涉及固体剂型，其带有能够输送信息的高分辨率衍射浮凸，比如全息影像的重建，及其制造方法与装置。
背景技术：
使用激光照射的微细衍射图样以产生全息影像是公知的。白光“全息图”也是公知的。Benton白光“全息图”的一种常见实例，为在信用卡及其类似物上产生影像，以防止擅改卡片上所带有的信息，及提高其视觉美观性。已知的影像包括彩虹状彩色图样，照片，及照片或照片中一部分的颜色或位置随着视角改变而变化。
虽然亦已知在大致平坦的塑胶材料薄片，比如信用卡的区段上，使用热金属模压形成适当浮凸，但在可食性产品上产生高分辩率衍射浮凸，则出现特殊问题。在可食性产品上，适于接受与保持衍射浮凸的材料，不仅必须能够接受微细图样，例如每毫米1,000至5,000个线条，及能够保持所述微细图样(稳定的)，而且其亦必须是安全且可口的食品。保持性需要抵抗例行处理期间的机械降解，以及水(尤其是空气带来的湿度)与热的不利作用。可摄取物质亦应为可消化的，这典型上意谓其应为水溶性(已知药物传输系统系依赖胃酸以溶解涂敷，或其具有实质上不消化而具有小孔洞的涂敷，药物活性物质系经过所述小孔洞释出)。
颁予Begleiter的美国专利4,668,523，揭示涂敷高分辩率衍射光栅至食品，以产生可食性全息图的第一种系统。
虽然在模具中经由脱水作用所制成的此种衍射浮凸，已证实能够对糖果及其他食品提供颜色及其他视觉效果，但其迄今尚未于商业上使用在剂型上，比如药剂。事实上，带有小的全息照相剂型的商业化生产，会引进一些列举于下文的问题，其在使用已知用以产生全息照相食品(比如棒糖)的一般方法上并未被遭遇到。
药用产品典型上系以多种形式销售与使用，各提供已知单位剂量的药物活性成份。典型形式包括一般压缩粉末片剂与涂层片剂。此术语亦包括硬壳胶囊与软凝胶胶囊。对本申请案的目的而言，这些及其他单位剂量传输形式被称为“剂型”。这些剂型典型上包括一个核芯，其依次包含药物活性成份及可药用惰性载体。在许多情况中，此剂型亦包括外层，其包封核芯、保护、容纳(例如，包含粒状、粉状或粘稠核芯物质的胶囊)和/或提供载体，以带有有助于使用此剂型的物质，例如在阿斯匹灵片剂上的“缓冲”涂层。
在制药领域中，重要的是可信赖地确认与区别产品间的不同。消费者必须确定他/她正在服用何种药剂。制造者有兴趣的是建立品牌身分及扩大品牌忠诚度。亦感兴趣的是能够制止仿冒品，及隐密地区别剂型，例如使用于双盲试验上。
药用与食品产品已被限制使用某些FDA及其他国际上许可的以化学方式藉由染料和沉淀色素所产生的颜色。许多国家有不同规定，管制使用这些化学品，导致跨国医药公司很难建立统一的产品身分。再者，一般期望有能力产生较多种颜色，超过具有管理条例准许的数种颜色——尤其是藉由逐渐改变波长的多种颜色并列所产生的“彩虹状”效果。
监控储存条件在保存产品完整性上是很重要的。
“食用品全息照相术全息照相技术于食品加工上的应用”，SPIE，第1461卷，“实用全息照相术V”(1991)第102-109页，讨论使用冲模，以压缩粉末成为片剂，同时在粉末变成固体核芯时，于压片机中使用金属模板，以印上微浮凸。快速冲模磨耗及自孔模移除经压缩核芯的困难，即为限制此项技术问题的一部份。
更普遍的是，关于在药剂上以全息照相方式输送信息的市售系统，必须满足多种要求条件，超过上文讨论的关于食品的条件。一项主要差异是所述药剂剂型是“非沉积的”，意即其并非与坚硬糖果一样，以欲被形成的液体倒入模具中。而且，当与目前市售可食性产品(比如棒糖)比较时，药剂剂型很小，且其可具有非平面状外部表面，一般期望于此处带有全息衍射图样。此外，其中形成微浮凸的物质，不能够不利地与药剂活性成份交互作用，而降低其功效，且当被摄食时，不应在其他方面令人不愉快，例如过敏原。于剂型上产生影像的微浮凸，在制造、包装、运输期间，及在可接受的储存条件下，意即，在不会不利地影响剂型的功效或所需要的产品寿命条件下，亦必须可信赖地耐久且稳定。所述微浮凸应具有长存放期，其对于由于外加机械应力所致微米尺度的形状上改变，及由于温度变化或水份吸收所致的降解，需要高抵抗性。此种微浮凸被称为“稳定”。若以薄层涂敷于核芯上，则含有浮凸的层不应脱层或“起泡”。当在涂敷或加工处理所述层时使用热，则特别关切的是起泡作用。
药剂上使用的适当微浮凸，应与现代剂型制造设备及技术可相容，且在其施行上为经济的。微浮凸亦必须不会不利于药用的功效。作为施行微浮凸过程的一部份使用的任何热，不应使药剂活性成份的功效减退。虽然全息图良好地在平坦表面上转印与重建，但具有平坦面的涂层片剂，在涂敷过程期间，易于互相粘附或“对粘”。在涂敷的产品上产生衍射微浮凸，应抵抗对粘作用，以保持可接受的生产率。适当微浮凸亦应使用不需要新管理条例准许的物质形成。
一般亦期望知道可摄食产品在其已被制造与储存后，是否可能仍保持其功效。换言之，具有任何所予剂型的环境历程的易于看出的指示剂，是有用的。例如，此种指示剂可用于显示一剂型是否曾被曝露于高温，例如超过100°F，及高湿度，例如超过80％相对湿度(RH)，在储存期间或在销售或使用期间历经任何长期时间。这个问题总是通过经由在产品容器上打印失效期来解决。但是，若有一些在产品本身上有功效的目视指标将更好。
因此，本发明的一项主要目的是提供可食性产品，包括呈任何极多种形状与结构的剂型，其具有稳定微浮凸，其稳定性可加以控制，且具有输送信息，比如目视全息影像与效果。
另一项主要目的是提供用以生产此种产品的特定、容许材料、方法及装置，其成本有效的，并可与现代高速生产设备与技术，比如片剂涂敷装置相容。
本发明的另一项目的是对于范围广大的、有众多形式的可食性产品，提供一种引进全息照相品牌识别的系统。
另一项目的为在各剂型上，以全息图形式，提供目视质量指标，若所述剂型曾被曝露于温度或湿度的严重不利条件下，则所述全息图会明显地改变。
进一步目的是提供一种控制与检出仿冒剂型的系统。
另一项目的是提供具有适用于双盲研究的隐密鉴定剂的剂型。
另一项目的是提供有前述优点，而无需剂型的新管理条例许可。
又另一项目的是对食品产品及对药剂提供颜色及视觉影像与效果，(1)未使用FDA管制的颜色、染料、油墨或金属，或(2)使用FDA许可以外的颜色，或(3)使用FDA许可的着色剂，仅作为对比色，以使得全息效果与影像更易于看见。
发明摘述概括言之，本发明提供的药剂剂型及其他可食性产品其带有微浮凸，且特别是高分辩率衍射浮凸。此衍射浮凸是被热成型在一层适当物质中，且一旦形成后，很稳定。本发明进一步提供可借其施加此种衍射浮凸的物质、装置及方法。利用本发明，可将能够衍射光线的微浮凸直接施加至产品，比如剂型。
本发明允许监控储存条件，以保存产品完整性。作为剂型结构部分的可食性衍射光栅，具有使得对于因热与水份引起的、可改变光栅的深度与间距，且因此改变其与光线交互作用的方式的显微变化用肉眼可看出。因此，整体涂层的改变，比如膨胀，即使是小如光线的波长，仍可被肉眼，经由颜色重建角度与衍射效率上的变化而检出。
本发明系提供可食性颜色的经济制法，而无需对产品添加不可接受的物质，比如某些染料、油墨、铝沉淀色素，金属，比如金或银，或矿物质，比如云母。
在此方面的一项实施方案中，本发明提供一种剂型，其包含核芯，其包含药物活性质与可药用载体；
可热成型的固体外层，覆盖于所述核芯上，及在所述层中存在微浮凸。
保持微浮凸呈一种形式的材料层，是经盘涂敷于所述核芯上，且完全包封所述核芯。在另一种形式中，此层部分覆盖所述核芯。可将其印刷或层合于所述核芯上，还有另一种形式中，所述层本身可含有药物活性物质，且构成整个剂型。
此层是由可热成型材料的水溶液形成，所述材料选自包括经改性的纤维素、变性食品淀粉、明胶、蜡类、植物胶质及其组合物。优选材料包括经改性纤维素，意即羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)及其混合物。
所述物质还优选包含增塑剂与着色剂。调整增塑剂及/或可热成型材料的选择及其相对比例，以控制微浮凸长时间对湿度的反应。具有不同熔点的混合于此层的油类与蜡类，可提供微浮凸长时间对温度反应的控制。由微浮凸所产生视觉影像或效果的颜色衰退或变化(由于重建角度的改变)，提供剂型的环境历程及其完整性的目视指标。适当的蜡类包括石蜡(低熔点)与巴西棕榈蜡(camuba)(高熔点)。适当的易湿性增塑剂包括糖类，如右旋糖(高度易湿性)，及丙二醇。
当此剂型由盘涂敷制成时，核芯经设计以抵抗对粘作用，其方式是降低此剂型最外层表面处平坦面积的量，及以凸方式弯曲所述最外层表面，特别是片剂的表面。平坦面积降低包括在片剂的各表面中形成凹陷，具有用以接受与保持微浮凸的大致平坦的底部。
概括言之，一种在根据本发明的剂型上制造微浮凸的方法，其包括的步骤为a.以一层可热成型物质涂敷核芯，所述物质可接受与保持全息衍射图样；b.提供具有全息衍射图样的板，所述图样形成于其第一个表面的至少一部份；c.输送所述涂敷的核芯，至第一个板面的相反位置；d.在它们呈所述相对关系其间或之前加热所述板与涂敷层至少其一；e.将第一个板面压入涂敷层中，以在涂敷层中复制全息衍射图样；f.冷却如此复制的涂敷层；及g.使第一个板面自涂敷层脱模。
概括言之，在核芯上连续(非分批)制造微浮凸的装置，所述核芯可含有药物活性物质，并以热可成型薄层涂敷，所述装置包含输送机，其在第一个方向上携带经涂敷的核芯，层板，在其面向输送机上的涂敷核芯的一个表面上含有全息衍射图样，此层板可沿着与运送一致的第一个方向上移动，且其中一个板面与涂敷核芯有间隔，加热器，用以迅速提升层板和薄涂敷两者之一的温度到涂层可形成的程度，于加热后，用以将一个板面压入涂敷中，以在涂敷中复制衍射图样的装置，冷却器，用于迅速降低涂敷温度，以使涂敷中的衍射图样稳定化，及使一个板面与涂敷分离的装置。
这些及其他特征与目的，将容易地由下文优选实施方案的详述中明了，其应依照伴随的图形阅读。
附图简述
图1为根据本发明的一种涂敷弯面片剂的端部正视图；图2为根据本发明的一种替代涂敷弯面片剂的顶部平面图，在一个表面上具有印字；图2A为图2中所示片剂的端部正视图；图2B为图2与2A中所示片剂的侧视图；图2C为沿着图2线条2C-2C所取得印字的垂直截面的详细视图；图3为相应于图2根据本发明替代实施方案的顶部平面图，具有平坦表面与倾斜边缘；图3A为图3涂层片剂的端部正视图3B为图3中所示片剂的侧面正视图；图3C为沿着图3线条3C-3C所取得印字的垂直截面的详细视图；图4为相应于图3根据本发明另一种涂层片剂的顶部平面图，具有平坦中央表面与圆化边缘；图4A为图4中所示片剂的端部正视图；图4B为图4中所示片剂的侧视图；图4C为沿着图4C线条4C-4C所取得的垂直截面的详细视图；图5为根据本发明的一种平坦表面涂层片剂的顶部平面图，具有中央凹陷与圆化边缘；图5A为图5中所示片剂的端部正视图；图5B为图5中所示片剂的侧视图；图5C为沿着图5线条5C-5C所取得的垂直截面的详细视图；图6为根据本发明的一种平坦表面涂层片剂的替代实施方案的顶部平面图，具有双重凹陷；图6A为图6中所示片剂的端部正视图；图6B为图6中所示片剂的侧视图；图6C为沿着图6线条6C-6C所得垂直截面的视图；图7为根据本发明片剂的侧视图，具有一层截面，所述层含有微浮凸图样且粘附至片剂核芯；图8为根据本发明胶囊的透视图，具有裂开的部分，以显示被含于其中的松散或粘稠核芯物质，且其中胶囊本身具有形成于其中的微浮凸图样；图9为根据本发明软凝胶囊的透视图，具有裂开部分，以显示被含于其中的粘稠核芯物质，且其中胶囊本身具有形成于其中的微浮凸图样；图10为根据本发明全息照相剂型的侧视图，其中带有微浮凸图样的层本身包含有药物活性成份；图11为多种剂型包装的透视图；图12A-H各以顶部平面图与侧面正视图显示另一种排列，只有图12C仅为平面图，根据本发明这些是用以控制涂层片剂的对粘作用；
图13为根据本发明皮带型装置的简化透视图，具有移动转印板，用以制造同样根据本发明的全息照相药剂；图14为图13中所示装置的侧面正视图；图15为图13与14中所示移动转印板热成型组件的详细透视图；图16为根据本发明皮带型双移动印板装置的简化透视图，用以制造同样根据本发明的全息照相药剂。
图17为图16中所示装置的侧面正视图；图18为根据本发明皮带型双移动转印板装置的另一种实施方案的简化透视图，用以制造全息照相药剂；图19为图18中所示装置的侧面正视图；图20为根据本发明条板链段输送带的顶部平面图；图20A为沿着图20的线条20A-20A所取的截面的视图；图21为线性机架与转印板装置的简化透视图，用以制造根据本发明的全息照相药剂；图22为图21中所示机架与转印板单元的详细透视图；图23为使用根据图20与21的构造与操作方法的装置的顶部平面图；图24A与24B为分别沿着图23中所示装置的线条24A-24A与24B-24B所取得的侧面正视图；图25为根据本发明旋转装置另一种实施方案的透视图，在图22中所示类型的机架与转印板单元上操作；图26为根据本发明的一种另一种旋转机架与转印板型装置的透视图；图27为图26中所示装置的侧面正视图；图28为图26与27中所示复制组件的详细视图；图29为根据本发明旋转冲模装置的透视图；图30为数种图29中所示冲模的详细透视图，具有枢轴旋转中央翼片，可操作以排出片剂；图31为说明根据本发明高度统一化方法的流程图，用以在固体涂敷剂型上热成型微浮凸图样；
图32为根据本发明装置的透视示意图，用以在剂型的外部涂敷上直接激光压印衍射浮凸图样；及图33为根据本发明的一种另一种装置的透视图，其以高速印刷机的式样操作。
优选实施方案的详述虽然本发明可用以在多种可摄食剂型(包括糖食)上产生浮凸，但其主要是针对在药用产品上的用途加以描述。
本文中使用的“微浮凸”，意思是凹槽与背脊或其类似物的规则图样，是在曝露于适当辐射能时，用以显示光学信息或视觉效果。“衍射浮凸”或“光栅”及“微浮凸”包括(1)经由激光干涉所产生的凹槽与背脊的图样，使用刻线引擎，及使用其他已知技术，其可通过模具或辐射能，接着转移到剂型，及(2)当适当照射时，通过这些凹槽与背脊的图样产生视觉信息、影像及效果。真实全息图会记录由激光(相干)光源的输出束分裂所产生的干扰图样，而影像或效果是其激光重建。本文中使用的“全息图”与“全息照相”，意欲包括使用无论是激光或白色非相干光线，在剂型上产生光学信息、影像及效果，以及其重建。
在一项优选实施方案中，衍射浮凸为高分辩率衍射浮凸。“高分辩率”系指能够衍射可见光，且每毫米具有至少400个，且典型上为1,000至5,000个线条(光栅的1/2至1微米相位移)的衍射浮凸。衍射浮凸的尺寸是与和其交互作用的光波长成正比。被微浮凸所记录与输送的信息，可以是颜色、深度、影像、光学数据和/或动力学效果。
图1-12显示各种单位剂型10，用于经由口服摄食以传输药剂。“药物活性物质”是指处方药剂，以及其他经口给予的摄食产品，比如在商店销售的药剂。因此，此术语是以其习惯的意义使用，意思是指用于治疗病或症状的药物活性化合物或化合物的混合物。此术语亦可指呈固体剂型的营养与饮食补充物。用于本发明的剂型，包括所有目前已知的形式，比如压缩粉末片剂、涂层片剂(小药囊)、硬与软明胶胶囊，以及新形式，比如注射成型淀粉片剂，及薄层“切片”，如图10中所示。为了本发明的目的，可在其范围内使用的剂型10，有时被简易地综称为“剂型”。应明了的是，此剂型核芯可使用或未使用药物活性化合物产生(比如在安慰剂、双盲试验及糖食中)。“药用剂型”是指包含药物活性成份的剂型。这些形式包含在本发明的范围内，并可按照所公开的方法与装置制成。在药物活性片剂、硬或软明胶胶囊及注射成型淀粉片剂形式中，典型上是将药物活性成份(一或多种)与不会和所述活性成份反应的载体(包括赋形剂)混合。核芯可含有与制造前文所提及类型的固体剂型，以及本领域已知的其他事项有关联的常规药用赋形剂。因此，根据正确配方，此种赋形剂可包括一或多种粘合剂、矫味剂、缓冲剂、稀释剂、着色剂、润滑剂、增甜剂、增稠剂及助流剂。有些赋形剂可充当多种功能，例如同时作为粘合剂与崩解剂。载体与赋形剂在本领域中有众多文献。参阅，例如Remington氏药用科学，第十八版，Mack出版公司，1990，本文引用其供参考。
本发明产生带有衍射浮凸的剂型，所述浮凸可输送信息，在正常(例如日光和/或白炽灯)和/或特殊(例如激光)照明下，对人类眼睛为可见和/或隐密的。在至少此优选形式中，此浮凸经由可与现行高产量、高速剂型制造装置与方法相容的方式，以热成型形成。
本发明的一方面是利用一种物质的外层12，所述物质可接受高分辩率衍射浮凸16，且在制造、处理、储存及使用的预期条件下，历经产品的预定使用寿命仍可信赖地保持浮凸图样。特别是，已发现某些物质可(1)被制成环绕核芯的固体外层或涂层，(2)接着加热以软化(包括液化)所述层，(3)经模制以形成高分辩率衍射浮凸，然后(4)冷却以保持浮凸图样，当(5)移除或脱模时呈固体形式。这些物质的一般特征，是其具有可控制的水稳定性，为可热成型，且能够通过已知盘涂敷、印刷或层合技术，被涂覆至剂型。此种物质亦可有利地产生对于裂化、皱缩及/或结晶具抵抗性的涂层，可在低于将会不利地影响核芯的温度下使其流动或粘结，可保持具有在光波长尺度下的相位移的光栅，为可口的，不会干扰核芯内容物的释出，及在储存时具有可控制的热与水稳定性，以精确地控制褪色或着色。这种褪色或着色所表现的此种可控制变化，提供此剂型的环境历程及其品质的方便可见的指标。
应明白所指的可热成型“层”10，包含多个彼此邻近地涂敷及/或沉积的可热成型层，例如经着色以提供背景的可热成型底涂敷，被用以接受微浮凸的透明可热成型层覆盖。
更详细说，在某种程度上，虽然具有不同稳定度、可充作可热成型外部涂层以接受与保持衍射浮凸的食品级物质，包括食品级糖类(意即葡萄糖、果糖、蔗糖、右旋糖、麦芽糖及其混合物)；蛋白质及/或多肽，比如白蛋白、酪蛋白、纤维蛋白及胶原，以及明胶，特别是Bloom强度150至250的明胶；脂质，比如油类、甘油三酯及酯肪；可控制熔点的蜡类，比如石蜡、巴西棕榈蜡及蜂蜡；以及各种多醣，意即碳水化合物，比如纤维素与淀粉、复合凝胶、改质纤维素及水胶体。经适当改质的纤维素，目前优选者，包括羟丙基纤维素(HPC)与羟丙甲基纤维素(HPMC)。
对本发明的剂型10而言，含有衍射浮凸的层12优选以两个涂敷形成，(1)经改质纤维素HPC及/或HPMC、增塑剂及对比着色剂水溶液的着色涂敷或薄层，以使得全息图更易于目视，(2)第二个HPMC透明涂敷，置于所述着色涂敷上方并覆盖它。若未使用着色剂，则无论是在核芯或可热成型层12中，在层12中带有的微浮凸可能不易看见。其可充当高级纸中水印性质的功能。此种在核芯与透明层12中未使用着色剂的全息图，可用作控制仿冒品，及提供隐密信息的优点。
对本发明的全息照相药剂10而言，粘连剂，比如水系紫胶，及胶质淀粉，比如阿拉伯胶，用于一些配方中，特别是期望使层12粘附至核芯14，或使层12的标记粘附至核芯或至剂型的外部涂层的情况中。
下表1为材料的实例，其已被混合于水溶液中，且试图作为药用剂型10用的含高分辩率浮凸层
表1
上文HPMC等级(例如“P5/6”)，其制造者为Dow化学公司。“Spectraspray”为Warner-Jenkines公司的液体着色剂的商标说明。“Marcoat”为Emerson公司的紫胶水溶液的商标说明。“DE40”是指“40％的右旋糖等效性”。
实施例编号11与13使用两种完整涂敷；两者均可使用常用旋转鼓轮“浅盘”涂敷机，涂敷于片剂上，底涂层优选带有着色剂；外涂敷为透明且闪亮，以及在保持与维护微浮凸图样上高度稳定。强化剂，比如紫胶、低转化葡萄糖糖浆及其他此种高分子量、高度交联材料，均可添加，以使所述层韧化，以在从热成型模脱离期间，及后来在处理、储存及使用时保持图样。一般而言，长链、高分子量，高度交联物质，会增加带有微浮凸的层12的强度与稳定性。表面活性剂会降低层12的表面张力；其会控制“卷边作用”。
着色剂会对剂型及经由微浮凸所产生的全息影像或效果，产生所要的背景或对比色。着色剂可造成所述浮凸更易于观察到。
由于层12是被摄食且经口取得，故层12亦可包含增甜剂，以帮助吸吮及/或吞服此剂型或食品产品。
实施1此实施例说明使用标准材料及涂敷设备，实施优选实施方案。
使用标准侧面排气旋转盘涂敷机(可以注册商标ACCELACOTA得自Thomas工程公司(Chicago，III))涂敷第一(着色)层的第一种溶液，是通过混合下列成份而制成成份量，重量％含有10重量％HPMC的水溶液 78％甘油三醋酸酯(增塑剂) 1.6％黑色FD & C着色剂，FD & C蓝色2 6.4％沉淀色素，红色40沉淀色素，FD & C黄色6沉淀色素水14％最后涂敷溶液含有大约12重量％固体。
将图3中所示及进一步描述于下文中的类型的2公斤压缩粉末片剂核芯(弧状菱形，0.4020英寸宽×0.5540英寸长，及在其中央为约0.243英寸厚)，在前文所提及而具有15英寸旋转盘且于表1中所示的操作条件下操作的ACCELACOTA旋转盘冷却机中涂敷，其中在表中所指定的条件，是本领域所公知的。
表1
在实例1与2中，“重量/亳升”为在盘涂敷过程期间，在被涂敷的剂型中所蓄积的重量增加，“毫升”是假定一毫升水重量为一克的大约重量的重量值(以克表示)。入口与出口温度C是往返涂敷机的空气入口与出口温度以摄氏度数表示。“CFM”为经过涂敷机的空气流量，立方尺/分钟，而“大气空气PSI”为在涂敷机中的空气压力，以每平方英寸的磅数表示。“RPM”为每分钟的转数，此为涂敷机的鼓轮旋转的速度。“喷雾量，克/分钟”为欲被涂敷物质的水溶液，被喷雾至涂敷机的鼓轮中的速率，以每分钟的克数表示。“时间，分钟”为盘涂敷用于所述涂敷操作期间所经过的时间。
在涂敷第一个涂敷后，自含有下列成份的溶液涂敷第二个(透明)层，此涂敷在表2中所示的盘涂盘机操作条件下涂敷成份量，重量％含有10重量％HPMC的水溶液 45％甘油三醋酸酯 0.5％
水 54.5％最后的涂敷溶液含有约5重量％固体。
表2
着色层的最后重量为3％，以最后片剂的重量为基准(意即，以两层涂敷的核芯)。透明层的最后重量增加为0.25％，以最后片剂的重量为基准。
使用装置69与转印板76，如图21-24中所显示与描述，在本专利说明书中所予的优选值下，将微浮凸热转印到片剂，此热成型微浮凸系在约10公斤/片的压力，及在约125的温度下施加约2秒。
将此涂层片剂在85°F与65％相对湿度(RH)下储存3周。于三周后，片剂仍保留80-90％衍射效率。将这种片剂在类似温度下，但于80％RH下储存，达到此微浮凸开始褪色的点，意即对于其产生的效果，在影像中变化的点，变成可见及/或可测得。
实例2按实施例1中所述，第一个着色层经由盘涂敷含有下列成份的溶液，在实例1中所述类型的片剂上形成成份量，重量％含有10重量％HPMC的水溶液 68％甘油三醋酸酯(增塑剂) 0.5％FDA着色剂，(蓝色2号铝沉淀色素)5％乳糖 1％二氧化钛 0.6％水24.9％最后涂敷溶液含有大约12重量％固体。
将图1中所示类型且进一步描述于下文类型的2.2公斤压缩片剂(弧状菱形，0.4020英寸宽×0.5540英寸长，及在其最高点大约0.198英寸厚)，在与实例1中所述相同的15英寸盘涂敷机中涂敷，如表3中所示进行操作。
表3
在涂敷第一个涂敷后，自含有下列成份的溶液涂敷第二(透明)层，此涂层在表4中所示的盘涂敷机操作条件下涂敷成份量，重量％HPMC水溶液(10％溶液)42％甘油三醋酸酯0.5％水 57.5％表4
第一层的最后重量增加(以重量％表示)为约2％，以最后片剂的重量为基准。透明层的最后重量增加为1.25％，以最后片剂的重量为基准。
使用图21-24中所描述的装置69与转印板76，在本专利说明书中所予的优选值下，将微浮凸热转印至片剂，此热成型微浮凸按实例1中所述施加。
将这些涂层片剂在55°F及50％相对湿度下储存3周。于三周后，片剂仍保留80-90％衍射效率。在超过100°F下储存的片剂会褪色。
在上述优选实例中，外部涂敷12由两个完整涂敷组成，两者使用用于片剂的常用旋转鼓轮“浅盘”涂敷机涂敷。在第一个涂敷中的着色剂，会对剂型产生所要的背景颜色，并对由微浮凸所产生的全息影像或效果提供对比。也可在压缩之前，对核芯增加颜色。通常在第一涂层中使用的铝沉淀色素与二氧化钛的粒径—若非足够微细—会因粘附至模具而干扰转印过程。这会造成斑点，无效的图样。因此，优选情况是，只有底涂敷或核芯带有着色剂；外涂敷为透明，且其更稳定。
已发现外涂敷中的增塑剂，特别有助于控制裂化。一般而言，增塑剂系对层12提供柔性。增塑剂亦在整个时间内提供一种控制层12对空气带来的水分(湿度)回应的方式。增塑剂，比如丙二醇，及增甜剂，比如乳糖，会增加水份对于层12及其所带有的衍射浮凸的作用。经由改变此种易湿性材料的量与类型，可容易地改变涂敷的易湿性质，使其更可能在潮湿气候中膨胀。如上述，涂敷在光波长尺度下的整体易湿膨胀作用，将足够地改变浮凸图样，通过衍射浮凸所产生效果上的变化，使变得可见。控制层12对湿度的回应，亦可决定可热成型物质的选择与比例。一些易湿性的适当的其他增塑剂，包括聚乙二醇。已发现不会成为易湿性的增塑剂，包括多羟醇、甘油及甘油三醋酸酯。
HPC比HPMC更具易湿性，且此两者可以各种比例混合，而以相应方式，改变光栅结构回应湿度的稳定性。
油类与蜡可以类似方式使用，但显示热而非水份对于层12及其所带有微浮凸的作用。一些适当的蜡类包括低熔点石蜡与高熔点巴西棕榈蜡的混合物，其可在盘涂敷过程期间添加，以影响衍射光栅的熔点。本领域技术人员可容易地调整此混合物，由此控制全息照相浮凸长时间回应温度的褪色。
若层12未被涂敷于核芯或容器(例如胶囊)上，可将其分别制成印刷区段或制成层合区段。即使没有分离的粘连层，在形成层12的溶液中的物质，也可用以增强此层粘连至核芯或至胶囊或至核芯上的另一个涂敷的能力。当加热时，HPMC将流入并粘连至HPMC。对HPC也是一样。层12在作为片剂的完全包封涂敷使用时，其占剂型总重量的约0.25％至7.5％的范围内。
上文确认的配方，可(1)被制成固体外层或环绕核芯的涂敷，(2)接着加热以软化(包括液化)所述层，(3)经模制以形成高分辩率衍射浮凸，然后(4)冷却以保持浮凸图样，以在(5)移除或脱模时呈固体形式。这些物质的一般特征，是可在低于将影响核芯的温度下造成其流动或粘结，可保持光栅具有在波长尺度下的相位移，为可口的，不会干扰核芯内容物的释出，及在储存时具有可控制的热与水稳定性。
当曝露于正常情况下在运输、储存及全世界范围的使用时所遭遇的温度与湿度变异时，这些物质亦能够保持微细图样，例如在凸起部份之间为1/2-1微米间距。显示这些品质的物质，在此处系称为“稳定”。还重要的是，当其被冷却时，这些物质容易地、干净地自模具脱离，且不会伤害微浮凸。其亦为已被负责的美国及国际管理机构许可，供使用于食品与药用的物质。
由这些物质所形成的层12，用以如在盘涂敷中包封核芯，或当使用已知印刷或层合技术时，部分包封核芯的区段。若将这些层本身制成区段，则可在被制成其中吸收药物活性剂的内容后，将这些区段本身作为剂型使用，如下文参考图10将更详细地描述。
图1说明剂型10的片剂形式，它是根据本发明形成，带有完全覆盖核芯14的涂敷12。此片剂核芯典型的是由标准粉末压缩技术所形成。层12优选由上述物质形成，特别是包含经改质的纤维素作为其主成分者，所述纤维素包括HPMC、HPC或其组合。当曝露于适当辐射能时，能够输送信息的微浮凸16，典型的是曝露于阳光及/或常用人造光的衍射浮凸，是通过直接与间接方法，使用下文关于图13-33所述的装置与技术热成型。此微浮凸显示是在剂型10的弯曲与平坦表面18上制成。此剂型的侧面20大致上为笔直的(在垂直截面或侧面正视图中观看)，而当从顶部或底部观看时，则顺应剂型的整体轮廓。此轮廓当然可采取极多种形状，比如圆形、椭圆形、菱形、圆化角落弧状菱形、多边形或许多其他形状。
本发明优选实施方案的特定特征，是如图1-12中所示的表面18，其特征为1)浅凸曲率，大致上沿着如所示的圆弧，或2)小的平坦凹陷。一般而言，与平坦表面比较，较难在弯曲面上转印，然后于其上重建微浮凸。功能上，在剂型的外部表面处，曲率的程度及平坦面积的量，应能够抵抗片剂在涂敷过程期间的对粘作用，并允许良好衍射浮凸被建立(在层12中的背脊与凹槽图样)与重建(所见的全息图)。如适当对粘程度的功能性试验，优选应控制对粘作用，以限制不合格对粘片剂为低于总产量的0.5％。如适当图样重建程度的功能性试验，衍射效率优选应不低于80％。增加涂敷机中的盘涂敷转速(RPM)、喷雾速率(克/分钟)、操作时间以及入口与排气口温度及空气压力，均会影响平坦面积的量及/或曲率浅度，其可在对粘作用影响、限制产率之前使用。优选速率及温度描述于上文实施例中。
图2-2C显示另一种的弯面剂型(涂层片剂)10，其中两个表面18均被弯曲，以抵抗对粘作用，但当与图1中所示的浅表面曲率比较时，被弯曲至加强的程度。此片剂10也完全被可热成型外层12覆盖。两弯曲表面都终止于直侧壁20。图2实施方案的一个表面，包括在剂型的一个凸弯面18上形成的字母。将印字22切成剂型的上方表面18，如在图2C中能最好地看见，于是减少易遭受到对粘作用的表面区域。例如，此微浮凸可在表面18上及环绕印字22，产生彩色的衍射彩虹状阵列。在此上表面上，此作用会加强并使浮凸印字22醒目，以及提供美学上独特且吸引人的外观。
图3-3C揭示根据本发明剂型10片剂形式的另一项实施方案，其完全被层12涂敷，且带有印字22。在此项实施方案中，全息照相图样在热成型期间，仅被施加至上与下表面18，18的大致上平坦中央部分18a(如所示)。同样，印字22优选从上方表面凹陷，以保护及围绕全息照相效果。上表面18a终止于倾斜的周围肩部18b。在所示的实施方案中，其在横截面上大致上平坦，且终止于“直”侧面20。同时提供的中央部分18a，有助于在层12中复制微浮凸，因为复制发生于平坦表面上。印字22的凹陷，亦有助于控制对粘作用。微浮凸16典型上会产生颜色，优选为彩虹效果，其围绕印字22并使其醒目。
以说明方式，但非限制，在图3-3C中所示的片剂形式中，具有菱形平面形态，其中剂型10具有主轴长度约0.55英寸，及较小轴宽度约0.40英寸，肩部18b侧向延伸约0.13英寸，及具有高度约0.02英寸。印字22向下切割至表面18约0.008英寸，且优选具有倾斜侧面，如图3C中所示，此斜面优选为约37.5°。
图4-4C显示根据本发明剂型10片剂形式的另一种实施方案，其完全用层12涂敷于核芯14上。图4与图3实施方案间的主要差异，是围绕平坦中央部份18a的肩部18b是弯曲的，当以垂直横截面或侧面或端部立视观看时，优选沿着圆弧。肩部18b，18b具有深度，对于具有上文关于图3-3C所图解的形状及所述大小的剂型10而言，是0.06英寸。其各侧向延伸大约0.10英寸的距离。此圆化肩部实施方案的量，也已证实在控制对粘作用上是有效的，尽管其具有平坦表面部分18a，18a。当剂型被制成压缩药剂或糖核芯，被包封在能够接受与保持微细分辩率衍射浮凸的食品级可热成型物质的涂敷层12中时，图4-4C代表以全息照相方式加强的剂型10的目前优选形式。
图5-5C显示根据本发明剂型10片剂形式的另一种实施方案，其完全被层12涂敷。就像图4-4C实施方案一样，其利用平坦中央表面18a，18a，及圆化肩部18b，18b，但图5-5C实施方案还具有形成于各平坦表面18a，18a中的中央凹陷24，24。凹陷24各具有实质上等于被设定于凹陷中的印字22高度的深度。与其他前述实施方案一样，其形态与尺寸可依一些因素而改变，比如整体剂型的形态与大小，涂敷12的性质与范围，及其他对粘控制机制的存在。其中转印微浮凸的凹陷深度亦有助于保护它，使免于磨损。在具有整体弧状菱形的片剂，如图5中所示，及关于具有主轴长度约0.55英寸及较小轴宽度大约0.40英寸的剂型中，弯曲的肩部延伸超过0.028英寸的深度，并侧向延伸大约0.07英寸，具有对约0.1弧度角的曲率，及中央凹陷24具有大约0.0064英寸的深度。印字22的上表面，大致与周围表面部分18a的平坦表面共平面。如所示，只有上方凹陷24含有印字22。微浮凸16系被压印于印字22与平坦表面部分18a的周围区域的大致平坦且共平面部分中。
图6-6C显示剂型10的另一项实施方案，其呈片剂形式，其中核芯14涂敷层12，并具有圆化肩部18b及中央凹陷24，以控制对粘作用，全部均根据本发明。图6-6C实施方案与图5-5C实施方案不同之处，主要在于印字22于中央凹陷26中向下而非向上凸出。图6C为沿着图6线条C-C所取得的详细截面图，以说明凹陷的形态及其相对高度。微浮凸16典型形成于覆盖区段24的层12中。亦可在周围底部表面，以及围绕凹陷24与26的平坦表面18a中热成型。虽然此双重凹陷剂型的形态较复杂，但其具有提供平坦表面26以接受衍射浮凸16的优点，同时使环绕印字22的区域更为醒目。对于仅只是说明的目的而言，在图6-6C中所示的剂型，具有与图4及5中所示剂型相同的一般形态与尺寸，其在第一个凹陷24中具有最大深度为约0.0054英寸，及第二个凹陷的最大深度为约0.0064英寸。如前述，其中转印微浮凸的凹陷，其深度亦有助于保护它，使免于磨损。再一次，这些数值仅只是说明而已，绝不应解释为将本发明的范围限制于所述特定数值，或甚至接近范围的数值。
图7显示一种片剂，其中一个区段已经过层合进行涂敷。带有层12的区段28的压缩核芯14，例如1至2微米厚，其具有高分辩率衍射浮凸16形成于其外部表面上。粘连层30使区段28粘结至核芯的外表面。层12与30的厚度在图7中为清楚起见被高度放大。适当的粘连剂为水及/或醇可溶性，且与形成核芯或层12的物质为不反应。其优选经热活化，且可靠地使核芯固定至区段28。适当的粘连剂为蜡或植物胶。但是，实际上已发现当其被固着至剂型时，粘连剂将沿着区段边缘压出或“挤出”。为避免这个问题，带有浮凸至剂型的粘附区段28’的目前优选排列(示于图7中，作为一种替代排列)形成剂型的外层12，及一种当加热时其将熔合至本身的物质的区段28′。优选形成区段28′，及涂敷所述剂型核芯14或涂敷核芯物质14于相同物质HPMC中。或者，被涂敷的区段未必具有预成形的微浮凸，且因此用以形成浮凸的加热程度，将造成区段28′的物质及此涂敷或胶囊，流入彼此之中，使其粘连。这使得在盘涂敷期间涂敷较少量的涂敷，因此进一步减少对粘作用。当热压印时，HPMC亦将形成闪亮表面，这是吸引人的，与衍射浮凸无关。
区段28可使用呈带状物形式的层12，以连续高速操作涂敷。然后，使层12配合核芯14的移动而前进，使各区段28的粘着涂敷30与有关联的核芯14接触。当核芯与区段呈对立关系，且彼此接触时，将其加热。此加热会促进所述区段粘着至核芯，若复制未曾较早发生，则亦可使微浮凸图样在层12中热成型。然后使已粘连的区段冷却，并转印区段28。可食性层12可为HPMC、HPC及变性淀粉的组合。可食性粘着涂敷30(若未使用直接热粘结)可为蜡与植物胶加上甘油三酯及溶剂的组合。转印可利用冲压机或热印刷机加以控制与定位，经由对着剂型压制，以预定字母或形状转印所述区段。
如上所述，为寻求解决具有平坦区域的片剂上的对粘问题，也可借由层合或印刷，涂敷外部涂敷12的区段。当印刷时，在传统片剂印字机中涂敷层12。此层可被涂敷成连续区段，或如上所述呈形成层12的材料的磨碎固体粒子形式。除了于核芯上印刷层12的区段以外，此类型的机器亦可用以在衍射浮凸转印之前及/或之后，增进层12，以使与衍射影像一起使用的区域与印刷字母更为醒目。当印刷复杂影像时，各印刷层可由不同组成的层12产生，如在本申请案的其他地方所描述的一样，因此保持借由其光栅在不同温度与湿度条件下所产生的影像与效果。因此，可产生复杂图样，其会记录最大储存条件在一环境因素范围(意即，温度与湿度范围)下的作用。举例言之，可涂敷层12的两个条纹(类似上述区段28′)，其每一个均会在不同相对湿度下改变其影像。可将这些条纹印刷于剂型上，一条使用本文实施例1用以形成层12的物质，而另一条则参考实例2使用上述物质。
图8显示硬胶囊10，在胶囊内装有以粉状、粒状或粘稠团块状核芯14。胶囊壳容纳并保护核芯物质，但根据本发明，其也由热成型层12形成，其可直接在胶囊的内部或外部表面中热成型微浮凸图样16。用以形成胶囊的适当物质，包括明胶、淀粉及HPMC或其混合物。
图9说明根据本发明的软凝胶胶囊10，其在功能上类似于关于图8所述的硬胶囊。此硬与软胶囊优选由明胶物质形成，根据本发明优选具有Bloom强度为200至250。
图10显示根据本发明的单位剂型10，其中所述层本身被制成区段，并在使其吸收药物活性剂的内容或与药物活性剂一起形成后，本身作为剂型使用。典型的层12会以油墨吸墨纸带有所吸收油墨的方式吸收药剂，或与其从一般水溶液一起形成。吸收例如借由喷涂药用至预成形的层12中是目前优选的。供此区段型剂型用的优选物质，是HPMC、明胶、糊精，及植物胶，比如阿拉伯胶、波鲁茼胶(pollulan gum)及其混合物。
图11显示温度与湿度控制的容器，供多重剂型10使用。其含有储存区段29，及背层27，此背层可包含热与易湿性湿度障壁，以进一步控制水份与温度，否则剂型10会与其交互作用。
图12A-H各以顶部平面与侧面正视图显示片剂型剂型10，其涂敷带有微浮凸16的外层12。片剂10在平面图中各具有整个弧状菱形的形状，及具有两个大致上平坦的表面18，18。其在用以降低表面18，18面积的机制上彼此不同，以在涂敷12的涂敷期间，控制对粘作用。
图12A显示在片剂的核芯14上形成的一系列横槽19。表面18，18的面积，借由表面18，18处的凹槽19面积而被降低。凹槽的宽度可以改变，尤其是对特定片剂型态与涂敷操作而言。由于对粘作用所致的废品率，是度量凹槽是否设计适当的试验。
图12B显示相同片剂10，但具有一系列同心凹槽19′。
图12C显示片剂10，使用凹槽19与19′的组合。
图12D显示具有涂敷12的片剂10，具有两个位于中央，大致上平坦的表面18，18，被平坦面、倾斜肩部18b′的八面菱形状阵列围绕。
图12E显示片剂10，具带有印字22的涂敷12，被切成至少一个表面18，以及一组凹陷21，亦在其他大致上平坦的表面18，18中形成。对粘作用与印字22及凹陷21的结合并表面积(在表面18处)成比例降低。
图12F显示具有涂敷12的片剂10，其在片剂的两端具有凸起、放大部分23，23。末端部分23，23经由以物理方式干扰片剂10间表面18对表面18的接触，以控制对粘作用。
图12G为图12F实施方案的变型，此时凸起的末端部分23′平滑地在两端与片剂本体合并，以强化部分23′，23′。
图12H显示片剂10的另一项实施方案，具有大致上平坦的表面18，18，及位于中央，大致上半球形的凸出部分27，其大致位于各表面18中央。凸出部分27当然可采取多种形状，并可以多重形式使用于各表面上。
现在翻阅适合用以产生剂型10的装置与技术及加工处理模式，图13-15说明装置30，其使用半弹性模具，或设计成皮带样的“转印板”32，且适合用以配合剂型10的阵列移动，所述剂型各被运送在输送带34上的适当排列凹陷33中。
如所示，剂型10已至少部分被层12涂敷，并横越运输带34，在一系列相互间隔的线内形成阵列。凹陷33的一种类似图样，各接受剂型10片剂或胶囊类型之一，以建立此阵列。运送皮带34的滚筒36a，36b之一，被驱动以使剂型如所示从右至左，前进至第一个浮凸复制组件38，所述浮凸复制组装38具有机架38a，及三支滚筒38b，38c及38d，在机架中形成轴颈。这些滚筒运送连续皮带转印板32。这些滚筒中至少一支，亦被驱动以移动转印板，配合皮带34的移动。
转印板32优选被制成薄的耐温材料片，其可在其外部表面上保持高分辩率微浮凸，比如衍射图样，其优选为导热性且能够足够地挠曲，以在顺应其形状的同时将浮凸转印至剂型10的一个表面18(图1-12H)上的热软化及/或液化层12。优选材料为由电铸金属或耐热塑胶所组成的衍射表面，两者均具有1至5密耳范围内的厚度。在转印板32中的张力，会产生向下的压力，当其通过被皮带34(在滚筒36a处)与转印板32相反部分所界定的轧点时，会促使转印板上的微浮凸图样，被复制在剂型上的层12中。
优选正好在此复制之前及/或期间，将涂层12加热达足够使其软化以接受微浮凸的程度。借此加热所产生层12的典型温度在90℃至150℃的范围内，且优选为约125℃。其可经由将转印板、剂型涂敷12或两者加热而达成。热源可为热空气流、电阻加热器、激光脉冲、红外线辐射能源、流体加热筒或极多种已知装置中的任何一种。在所示装置中，优选将滚筒38b加热，则其转而加热转印板。若将剂型加热，则可将其整体加热，或以受控发射的辐射能(例如激光)加热，其仅加热外层12，而不会显着增加核芯14的温度。浮凸的转印可发生于数分之一秒内，其中以0.3至3秒为典型的，且每丸剂使用5到10公斤间的压力。在转印微浮凸至层12后，使此层迅速冷却，以使微浮凸固定于所述层中。在脱离为重要关切事项的情况中，采用滑动机制，以使皮带移位，其保持剂型阵列至完成脱离的侧面。再一次，可使用极多种冷却技术，比如急冷空气的喷射、冷滚筒、环境空气及辐射冷却，或冷核芯14(图1-12H)作为散热体的作用。在所示的装置中，优选使滚筒38d与36a冷却，其会使转印板32及皮带34上所带有的剂型冷却。此冷却作用亦有助于外层12自转印板脱离。
皮带34与转印板32协调移动，直到冷却已使微浮凸固定为止。当导引构件40环绕缓冲滚筒36a旋转时，其保持剂型在皮带34上，以允许改变剂型厚度，及翻转刚被压花的剂型10。虽然显示连续皮带，但也可使用其他输送配置，例如链式传动，其带有一系列相互间隔的条板状链段35(图20与20A)，其运送剂型与转印板。然后，各条板链段35可沿着其长度方向慢慢地前进，与其他链段的移动无关，以帮助剂型自转印板脱离。这些条板优选装载在被捕获于细长开孔35a中的螺栓或针销37上，导引所述慢慢地移动。弹簧39保持条板在正常位置上。在皮带34侧面的固定凸轮板41，在条板运行时啮合条板，并反对弹簧力产生慢慢地移动。
剂型10转移至皮带34′中的凹陷33′的阵列。它将它们带至第二个印刷组件38′，其会在各剂型10的相反表面上转印衍射微浮凸。组件38′具有与组件38相同的构造。微浮凸图样当然可以不同。在其连续被运送经过组装38′时将所呈现的涂敷剂型面或表面加热，使微浮凸图样以热方式转印，冷却及移除，与组件38一样。在离开组件38′时，剂型10在皮带34′中运行，并落至接取输送带44上。
图16与17显示根据本发明的另一种装置45，其就像图13-15的装置30一样，使用两个转印板46，46′，以在移动输送带50的开孔48中所带有的剂型10的相反面18上，复制高分辩率衍射浮凸。当剂型10被喂入对准与输送剂型的开孔48时，如所示，皮带50的上缘从右边移动至左边。开孔48延伸经过皮带50。面板52-或皮带或其他等效构件-在其底部支撑剂型，以在转印板46，46′之前与之后，将其保持在开孔48中。转印板46，46′各在滚筒54a，54b上形成轴颈，所述滚筒驱动转印板，配合皮带50的移动。转印板将剂型夹于其间。将配置在各转印板后方，临近剂型的滚筒55加热，以经过转印板再一次加热剂型至适当温度，优选为90℃至150℃。然后，冷却滚筒56，以帮助脱模。应指出的是，转印板的单薄性，不仅有助于快速热传递，而且有助于施加大致上均匀的压力于接受微浮凸的剂型表面上，而不管表面是否平坦，例如图1-2中所示的剂型10的弯面18。压力的均匀分布，可利用回弹性压力构件促进，例如在剂型下方的交替滚筒54与54′及56与56′上的发泡套筒，以致各加热或冷却滚筒，将剂型的底部或顶部，压紧对立的回弹性压力构件上。
转印板46与46′可在与剂型接触的点预先弯曲，以帮助转印至不规则形状的区段上。在转印板上的微浮凸图样，亦可于光学上预先扭曲，以顺应影像在具有弯曲不规则形状区段的剂型上的重建。因此，同时且连续地以微浮凸图样复制在剂型的复杂形状表面的两个侧面上，及借助顺应导引构件40a，环绕滚筒58a运送并固定在孔洞48中。当剂型去除此导引器时，其会落至接取输送机44a上。
图18-19显示根据本发明的双移动皮带状转印板装置59，它是采用图13-15与图16-17的装置30与45特征的替代实施方案，但其避免伴随着图13-15实施方案的剂型于皮带之间的转移。一阵列剂型10，在其上方与下方表面的至少一部分上具有涂敷12，将其在连续皮带60中形成的开孔61内转送。开孔61延伸经过皮带60，其同时充作输送与对准格栅。如图18中所示，其上方操作系于第一个滚筒62上，从右边运行至左边，然后在复制组件38与承压滚筒64之间。组件38的第一个滚筒38a，会将含有欲被转印的微浮凸图样的转印板32加热，此处为具有全息影像的衍射浮凸，然后将其压入层12中，以复制结构。皮带张力与夹持尺寸，会设定压力。背撑滚筒及/或转印板优选具有回弹性层，其会使施力大致上均匀地分布，并促使薄转印板进入层12中，即使其在剂型的凹陷或弯曲部分中亦然。使组件38的滚筒38b冷却，以使微浮凸定型。脱模与先前讨论的实施方案一样。
持续的输送接着运送剂型经过镜像印刷组件38′与协力承压滚筒64，它是在剂型10的相反面上复制浮凸。导引器66运送剂型环绕至接取输送机68。
图21-24显示根据本发明的另一种装置69，以将微浮凸图样转印至剂型10的涂敷12中。此项实施方案使用托板组件71，其具有矩形框架70，用以支撑套准板或格栅72，其依次保持一阵列剂型10在延伸经过格栅的开孔74中。将一个薄矩形转印板76置于框架中，所述转印板优选由金属形成，并具有微浮凸图样，经蚀刻或以其他方式在一表面上形成。若期望在浮凸图样与剂型之间具有精确套准，则转印板76在针销或表面(例如框架70侧壁的内部表面)上套准。亦被固定在框架70中的弹性基底77自底部支撑剂型。其可具有对准开孔的凹陷，以顺应弯曲或厚剂型，及保护所支撑的表面使免于机械磨损。此装置沿着大致上线性的加工路径携带托板71，此加工路径在一系列工段处包含间歇性止动销。
这些框架在连续输送带上运送，在图23中能看得最清楚，在两个阶段中，各将微浮凸图样16转印至各剂型10的一个表面18上。在第二个工段82处，选取与放置机制84将板76转移在平行转印板-返回输送机86上，并将其移动至框架70上，在被装载至格栅72中的一阵列剂型10上。于工段88处，热压力元件90降至转印板上，将临近转印板的至少部分涂敷12加热至所要的温度(90℃-150℃，且优选为约125℃)，及将转印板压入加热的涂层12中，以复制微浮凸图样。这典型上需要约1/2秒，但可落在0.3至3.0秒的范围内。此热转印元件，如在图21中所见，优选具有加热的压力板91，其大致上与转印板同延伸，以将其加热及均匀地对其施加压力。如上述，回弹性层，此处为发泡橡胶基底77，有助于促进施力的均匀分布。典型压力为每丸剂5公斤至30公斤，优选每丸剂约10公斤优选。于压印后，热转印元件90移动并自转印板升高，且托板71移动经过数个空气冷却工段92(例如，在冷却空气出口93下的区域)，其会使微浮凸定型。于工段94处，接着将转印板自托板71升高，以使其自剂型10脱模，及将其转移至输送机86，以再循环返回工段82。
翻转机制98将夹在两个框架组件间的剂型阵列，经过180°翻转至第二个阶段的第二个线性输送机100上。此第二个阶段重复阶段一的微浮凸复过程序，以将微浮凸放置在各剂型10的相反表面18上。在将转印板32于工段94处移除后，运送套准格栅与框架环绕滚筒102，以将剂型排放至接取输送器104，喂入收集仓106中。
图25显示旋转装置108，用于使高分辩率衍射浮凸热成型于层12上，所述层12系在托板71中所运送的一阵列剂型10上。衍射图样转印板76置于110处的各进入托板71上。然后，将此托板转移至位置112，于此处将其夹在一对构件114，116之间，各被支撑在借由轮毂120旋转的臂118的末端。各对枢轴的至少一个臂118打开、关闭及朝向剂量形式加压转印板。当轮毂旋转时，将被夹持的组件加热，并于角度位置119处加压，于位置121处冷却，及经由打开位置122处的构件114，116而脱离，于此处将组件转送至脱模与转印板移除工段124。
图26与27显示根据本发明的旋转装置126，其接受以垂直方式喂入套准框架128中的剂型10的进入。联合梭子装置130移动上方微结构(浮凸)转印元件(“MTE”)132与下方MTE板134两者，进出与框架128对准的位置。在入口位置126处，上方MTE132是“打开”，意即移动至侧面，然而下方MTE134是“被关闭”，意即，在框架128下方的位置，以支撑剂型10在MTE128中的开孔136内。然后，当此装置旋转时，剂型与MTE分别经过热成型与冷却位置138与140关闭上方MTE。于位置142处，下方MTE134移动至打开位置，以允许剂型离开框架128落至斜槽、皮带或其他取出配置。
应明了的是，此梭子机制可包括凸轮作用或其他等效机械配置，以发展将MTE加压朝向受热剂型层12的力，及/或帮助剂型自MTE脱离。加压亦可利用分别的压力及/或热施加构件，以热转印元件90的方式操作。
图29与30显示根据本发明的另一种装置138，其旋转一组片剂冲压模140，其各具有本体142，具有界定此剂型轮廓的中央铣孔，及上方与下方穿孔器144，146，被装载于本体142的相反两端，以提供协调、往复的同轴移动。这些冲压模大致上具有用于制造压缩粉末片剂的标准设计，除了(1)各穿孔器144，146的末端表面可带有一个其中形成有高分辩率微浮凸图样的可置换模，及(2)将新月形翼片148装载于本体142侧面上的槽缝150中，以在剂型于模中的位置148a(显示于图30的最左边模中)与剂型逐出模的位置148b(显示于图30的最右边模中)之间，执行枢轴移动。或者，一种小的可移动夹具(未示出)，可夹持与移动此剂型进入模14中，及将其保持在模14中的适当位置，然后将其自模14移除。
在装置138中，将未在穿孔器或模中的剂型10本身，在将其引进装置138中之前，加热以使层12软化。然后，将已被加热剂型，经过具有在位置148b中的翼片的槽缝150喂入模中。移动此剂型完全进入模中，是经由将翼片148旋转至位置148a而达成。然后使装置旋转，以使模转位，与其中装填的热剂型一起，到达一个位置，于此处以轴向驱动冷穿孔器144，146，以使微浮凸图样转印至层12。与已被加热的剂型比较，由于这些穿孔器相对较冷，且具有大质量，故其会迅速地冷却层12。然后将穿孔器抽离，以使如此形成的微浮凸脱模。装置138的进一步逐步旋转，会将具有微浮凸16的涂敷剂型10带至排放位置。翼片148至位置148b的操作，使剂型10自模中逐出。于是，冲压模准备接受另一个加热的剂型。或者，当然，可将穿孔器144，146加热，且将剂型在室温下引进。
图31为流程图，以其最一般形式说明本发明的热成型制造方法。在方块152处，层12是固态，用以提供硬或软胶囊壳，无论是作为核芯14的完全或部分覆盖物，欲将标记固着至核芯或胶囊，或其本身作为分散于其中的药用载体。在方块154处，无论是借由模具或孔模或直接将所述层加热至足以接受微浮凸的程度。在方块156处，使微浮凸图样转印至所述加热层。在方块158处，使层12中经如此形成的微浮凸冷却，以使微浮凸充分定型，使其在脱模时不会降解。在方块160处，使层12自模具(转印板、MTE等)脱离。
图32显示一种直接在剂型10上的外层12中形成全息照相微浮凸图样的另一种配置。高能量激光源161(被显示为两个光源161，但典型上其是一个光源，其输出光束被分裂)产生两个激光束162，162，其会在区域164中干涉，以产生所要的光强度最大值与最小值的干涉图样16。剂型被定位，其中层12在区域164中。最大光能的线条，会在层12中产生相应凹槽(微浮凸)。最小光强度的线条，会在层12中产生相应背脊。微浮凸图样因此直接借由“被烧入”层12中的光能图样形成。应指出的是，由于干涉图样系发生在一个区域中，故其会从完全平坦状态，对层12的变型自动地调整。
图33显示根据本发明的另一种替代装置170，其会使高分辩率微浮凸转印至剂型10(特别是片剂)的外部涂敷12中。此项实施方案在其构造与操作模式上，类似已知的高速印刷装置。将剂型10喂至入口装料斗172。进料装置174自装料斗172取得此剂型，使其定向与对准，并使其转移至第一个转送轮176。在轮176的外层中的一阵列凹陷，或其他已知配置，在轮176的外周上运送一阵列剂型。当使其旋转，从进料器174至第二个输送轮180时，防护栅178保持剂型10在输送机176上的适当位置。输送机176与180的旋转经协调，因此剂型会从输送机176的外部表面，转移至在夹持点182处的输送机180。
输送轮180接着使剂型旋转至夹持点184，此处一个经加热筒186在其外部表面上带有微浮凸转印板32′。微浮凸图样，优选为高分辩率衍射浮凸，系经电成形或者使用已知技术在层板32′的外部表面上产生，且经定位，以在通过夹持点184时，接触剂型10的第一个表面上的层12。圆筒186的热，会使层12软化，以复制微浮凸图样于其上。夹持间距的大小，配合特定剂型、转印板及载体轮构造(例如，在剂型下方使用或未使用回弹性背层，例如在图21-24实施方案中的层77)，会产生所要程度的压力，以对特定层12及特定加热程度，达成复制。而且，关于前述实施方案，压力范围为5至15公斤/丸剂，且优选为约10公斤/丸剂。防护栅(未示出)，类似栅178，可使用于到达夹持点184的操作上，且搭配其他输送轮操作，例如在其离开夹持点184后，保持剂型于轮180上，并持续至夹持点188，剂型于此处再一次转移至输送轮190。
输送轮190，以类似输送轮176与180的方式构成，接受各具有微浮凸在其外层12中的剂型的阵列，并将其运送至对准轮190旋转的第二个经加热筒192，以复制微浮凸于剂型的第二个表面上，以上文关于经加热筒186所述的方式在夹持点194处进行。在微浮凸于夹持点184与194处复制后，以上文所讨论的任何方式，使层12冷却，以保持微浮凸在层12中，且帮助从转印板32′，32′脱模。
在两个相反表面上已压印微浮凸16后，离开夹持点194的剂型10于输送轮190上被带至输出斜槽196，于此处使已脱模的剂型借助于重力自轮190掉落出，并向下滑动至斜槽196中。
已描述一种剂型，其可选择性地保持与重建光学信息与效果，同时可与现代高速生产技术相容。此剂型可采取多种形态，包括涂层片剂，胶囊，及若所述层本身被制成区段，则其可于被制成其中吸收药物活性剂的内容物的核芯后，作为剂型使用。此全息影像或效果可提供品牌识别，控制仿冒及提供质量管理。此剂型可使用具有管理条例许可，供食品或药用的物质制成。
也已描述多种用以制造这些剂型的机器与方法。这些机器与方法可和现代生产速度与技术相容。在制造剂量单位形式(比如片剂)时，其也会抵抗对粘作用。
虽然本发明已针对其目前优选的实施方案加以说明，但对本领域技术人员而言，将发生其他修正与变型。例如，本领域技术人员将很容易理解本文中所述的产品、装置及这里所描述的制作过程亦可修改以制造非药用核芯，比如安慰剂，及包括由比如糖、胶质、硬胶冻的物质所制成的核芯，或多种糖食。此种修正与变型均包括在随文所附申请专利的范畴内。
权利要求
1.一种剂型的可食性产品，包括将要摄入的活性物质和承载衍射浮凸图案的物质，其中所述图案作为由激光产生的干扰图案形成于所述物质上。
2.权利要求1的可食性产品，其中所述激光由从单一激光光源分裂的两束激光构成。
3.权利要求1的可食性产品，还包括含有所述活性物质的核芯，所述物质呈覆盖在所述核芯上的层的形式。
4.权利要求1的可食性产品，其由所述物质和其中所含的活性物质组成。
5.一种药用剂型，其包括一层物质，上面带有输送全息照相影像或效果的微浮凸，所述物质为可热成型且稳定，其中所述微浮凸作为由激光产生的干扰图案形成于所述物质上。
6.权利要求5的药用剂型，其中所述剂型由从单一激光光源分裂的两束激光构成。
7.一种在可食性物品的外表面上产生光学图案的方法，其中所述光学图案与入射光相互作用产生可视的图像或效果，该方法包括步骤提供激光器；使所述激光器发射第一和第二光束；和使所述第一和第二光束干扰，以在可食性物品的表面产生干扰图案、其中所述干扰图案在可食性物品的外表面产生光学图案。
8.权利要求7的方法，其中所述干扰图案由最大光强和最小光强构成。
9.权利要求8的方法，其中所述光学图案由所述干扰图案中的最大光强的光线产生的多个槽，和由干扰图案中最小光强的光线产生的多个脊组成。
10.权利要求9的方法，其中所述光学图案是微浮凸。
全文摘要
一种可食性产品，比如单位剂型的药物活性物质，其包含一层可接受与保持高分辩率微浮凸的物质的层，所述微浮凸可输送信息。所述微浮凸为可热成型，优选由HPMC及/或HPC加上增塑剂与着色剂的水溶液构成。可使用其他添加剂，比如强化剂、表面活性剂及粘连剂，依应用而定。所述物质经选择且经调配比例，以控制经由所述浮凸所产生的视觉影像或效果的颜色上的褪色或变化，以显示曝露至无法令人接受程度的热或湿度，所述剂型可为含浮凸层本身与其中所带有的药剂。在一优选形式中，所述层是外部涂敷，覆盖在含有药物活性物质的核芯上。涂层片剂经设计以抵抗对粘作用。为制造此种剂型，将已涂敷的核芯与可挠性模具或转印板一起输送，所述模具或板可热复制微浮凸于所述剂型的外层上，接着冷却及自涂敷上移除转印板。
文档编号A61J3/07GK1650844SQ20041010493
公开日2005年8月10日 申请日期2000年8月3日 优先权日1999年8月5日
发明者E·贝格莱特 申请人:美商戴冕勋食品公司