利用极化的制作方法

专利名称：利用极化的制作方法
技术领域：
本发明涉及利用超极化惰性气体的磁共振成像(“MRI”)和MR频谱。更具体地，本发明涉及利用极化惰性气体估计体内某些状况的技术。
背景技术：
慢性心力衰竭(CHR)看起来似乎影响了一个比较大且可能正在增大的部分的人口。例如参见The Task Force on Heart Failure of theEuropean Society of Cardiology.Guidelines for the Diagnosisof Heart Failure，16Eur.Heart Jnl.，p.741-751(1995)。此外，许多老龄心力衰竭病人是妇女，并且该综合症的更常见的原因可能是心脏舒张功能失调。其中射血分数可能是正常的心力衰竭的早期诊断，特别是由于心脏舒张功能失调的心力衰竭的早期诊断仍然是个难题。在缺乏用于心脏收缩功能失调的证据情况下，肺充血的文献被认为表示了用于这种诊断的合理的标准。参见Tan等人的Heart Failurein Elderly PatientsFocus on diastolic Dysfunction，HeartFailureScientific Principles and Clinical Practice，P.A.(Churchill-Livingston，NY，Poole-Wilson，Ed.1997)。
对于其它的心肺或呼吸的失调或疾病，病人会显示出不确定病因的呼吸的不足，所述不确定的病因会使得难于识别所述病症或状况和/或从而以有效的方式进行治疗。例如，响应于药剂的服用，一些病人会经历呼吸窘迫。药物引入的肺部反应或病症的早期识别可以抑制肺损伤。
从周围空气至血液的气体转移包括不同的体内传输机构。一般来讲，通过对流和扩散传输实现肺泡换气。通过沿着浓度梯度的扩散进行肺泡内部以及从肺泡进入血流的气体转移。然后通过对流传输将血液从肺传输至外围组织。多种肺病会影响这些传输过程。因此在梗阻性的肺病中会削弱导气管中的对流传输。参见Alderson PO，Line BR.Scintigraphic evaluation of regional pulmonary ventilation.Semin Nucl Med 1980；10218-242。扩散削弱会出现于间质性肺病以及肺部水肿中。参见Puri等人的Reduced alveolar-capillarymembrane diffusing capacity in chronic heart failure.Itspathophysiological relevance and relationship to exerciseperformance，Circulation 1995；912769-2774，V-16。初期的肺病和左心力衰竭会影响肺部脉管系统，从而引起血流异常。Worsley等人的Ventilation-perfusion lung scanning in the evaluation ofpulmonary hypertension，J Nucl Med 1994；35793-796。
考虑上面的问题，因此存在用于评估病人以识别潜在的状况的最小侵入体内的方法的需要，以使得可以寻求合适的治疗，开始或停止某些药物，和/或评估为处理这些状况而给予(administer)的治疗处理的效能。

发明内容
本发明利用极化129Xe来评估受检者是否具有慢性心力衰竭或其它呼吸、心肺或系统损伤或状况。
确定的实施例涉及利用极化129Xe来评估受检者的系统的生理结构或环境或生理功能的体内方法。所述方法包括(a)传输极化129Xe气体至受检者体内；(b)利用在感兴趣的一个或多个隔室(compartment)中以预定延迟被反复破坏的129Xe的极化，基于时间获得在至少一个化学位移频率处的受检者(subject)中的极化129Xe气体的第一NMR频谱信号，以产生NMR频谱信号值的第一动态数据集，所述动态数据集表示感兴趣的生理结构、环境或系统中的极化气体；(c)使受检者受到应力(stress)的作用；(d)利用在感兴趣的一个或多个隔室中以预定延迟被反复破坏的129Xe的极化，基于时间获得在至少一个化学位移频率处的受检者中的极化气体的第二NMR频谱信号，以产生NMR频谱信号值的第二动态数据集；以及(e)比较第一和第二动态数据集，以评估结构、环境或系统对应力的反应。
在特定实施例中，进行评估的生理结构是肺泡-毛细管膜。
其它实施例涉及利用极化129Xe评估受检者中生理结构、环境或功能的体内方法，其包括(a)传输极化129Xe气体至受检者体内；(b)利用在感兴趣的一个或多个隔室中以预定延迟被反复破坏的129Xe的极化，基于时间获得在至少一个化学位移频率处的受检者中的极化气体的第一NMR频谱信号，以产生NMR频谱信号值的第一动态数据集，所述动态数据集表示感兴趣的生理结构、环境或系统中的极化气体；(c)将生理活性治疗药剂给予受检者；(d)利用在感兴趣的一个或多个隔室中以预定延迟被反复破坏的129Xe的极化，基于时间获得在至少一个化学位移频率处的受检者中的极化气体的第二NMR频谱信号，以产生NMR频谱信号值的第二动态数据集；以及(e)比较第一和第二动态数据集，以评估受检者对治疗药剂的生理反应。
特定实施例涉及用于评估心肺功能或受检者是否具有慢性心力衰竭的体内方法。所述方法包括(a)传输极化129Xe至受检者体内，以使极化129Xe移动穿过肺泡-毛细管膜，从而穿过膜在血液中被摄取，血液中极化气体具有相应的极化气体NMR化学位移信号频率；(b)破坏血液(和/或膜)中极化129Xe的极化；(c)获得在血液化学位移频率处基于时间的受检者中极化129Xe的NMR频谱信号，以产生基于时间的NMR频谱信号强度的至少一个动态数据集；(d)评估该动态数据；以及(e)基于获得和评估步骤确定受检者是否具有慢性心力衰竭。还有其它实施例涉及用于评估受检者是否具有呼吸疾病或比如慢性心力衰竭的心肺疾病的体内方法。这些方法包括(a)传输极化129Xe至受检者体内，以使极化129Xe穿过肺泡-毛细管膜，从而穿过膜在血液中被摄取，血液中的极化气体具有相应的极化气体NMR化学位移信号频率；(b)破坏血液和/或膜中极化129Xe的极化；(c)获得在血液和/或组织共振频率处基于时间的受检者中极化气体的NMR频谱信号，以产生基于时间的信号强度值的感兴趣的至少一个化学位移频率处的至少一个动态数据集；以及(d)评估动态数据集以评价受检者是否具有呼吸疾病或比如慢性心力衰竭的心肺疾病。
其它实施例涉及包括计算机可读程序编码的计算机程序，所述计算机可读程序编码获得和比较第一和第二动态数据集以评估下面情况的一种或多种(a)慢性心力衰竭的存在；(b)评估对治疗药剂的生理反应；(c)监控呼吸或心肺疾病的进展；以及(d)对施加的刺激物(化学的或物理的)的生理反应。
在确定的实施例中，评估步骤可以考虑与极化气体穿过膜结构并然后进入血液所花费的时间相关的时间常数，以使在破坏步骤之后的情况中信号强度增大。此外，评估步骤可以基于动态数据考虑组织量的氧饱和水平、射血分数中的一个或多个。
在其它实施例中，可以在运动期间和在处于静止时和/或给予治疗药剂之后评估受检者，以评估心肺或肺部功能和/或治疗效能。
本发明的其它实施例涉及用于监控在血脑屏障处或通过血脑屏障的129Xe的气体交换动态的方法，以评估比如脑膜炎、脑炎等的脑的炎性疾病，和/或提供可以通过分析在血液屏障膜处的气体交换区别诸如脑膜炎和大脑炎之类的某些疾病的方法。
在特定实施例中，可以评价对药理学药剂的肺部反应和/或药物引入的肺部疾病，以用于在药物评估或试验过程中对病人的肺部影响的临床评估。
还在其它实施例中，利用体内给予的极化129Xe可以实施与病人的生理结构相关的至少一个参数和与病人的心肺功能相关的至少一个参数的同时评价。所述评价可以采用数学扩散模型，该模型允许来自体内的超极化129Xe的NMR累积(build-up)信号的动态摄取的多个肺生理学参数的量化。
在确定的实施例中，利用体内的129Xe的NMR频谱信号数据集可以执行肺泡-毛细管扩散能力和肺部扩散的同时评价。在特定的方面中，利用NMR数据或具有从单个临床期间获得的MRI成像数据的NMR数据可以评估至少三个参数，从而同时评价(a)肺泡-毛细管扩散能力；以及(b)肺部灌流。利用相同的极化129Xe也可以实现肺换气成像，以产生MRI换气图像。
在确定的实施例中，由于摄取曲线表示氙的对流和扩散传输，所以NMR摄取曲线可以用于评估肺换气。
本发明的确定的实施例涉及用于评估呼吸、肺部和/或心肺功能的体内方法。所述方法可以包括(a)传输极化129Xe至受检者体内，以使极化129Xe从肺泡气体隔室移动通过具有厚度为LT的组织隔室、包括血浆和红血细胞的具有厚度为LC的毛细管隔室，并然后离开血流；(b)利用在感兴趣的一个或多个隔室中以预定延迟被反复破坏的129Xe的极化，获得在选择的化学位移频率处基于时间的受检者中的极化129Xe的NMR频谱信号，以产生基于时间的NMR频谱信号强度的至少一个动态数据集；以及(c)利用源自NMR的动态数据集，依据肺泡体气体交换的预定数学扩散模型来计算与肺功能和/或生理机能相关的多个选择的参数。
在确定的实施例中可以实现计算，以使如果存在缺乏(deficit)，则基于NMR数据集，所述评估能够确定缺乏是否涉及膜扩散或肺部灌流。NMR频谱可以包括对应于具有与所述NMR信号的初始累积部分相关的摄取时间常数的溶解极化129Xe的至少一个信号。在确定的实施例中，可以计算摄取时间常数和平均通过时间的比率，以确定气体交换是受限的灌流还是扩散。
本发明的其它实施例涉及用于评估(测量)肺生理机能或功能的计算机程序产品。所述计算机程序产品包括具有在所述介质中包含的计算机可读程序编码的计算机可读存储介质，所述计算机可读程序编码包括(a)获得在选择的化学位移频率处基于时间的受检者中极化129Xe的第一和第二NMR频谱信号，以产生基于时间的NMR频谱信号强度值的对应动态数据集的计算机可读程序编码；(b)提供肺泡气体交换的预定多个隔室数学扩散模型的计算机可读程序编码；以及(c)利用来自动态数据集的数据和数学模型以计算与肺生理机能和功能相关的多个选择的参数的计算机可读程序编码。评估参数可以用于确定是否存在可检测到的缺乏，并且如果检测到缺乏，则识别缺乏是否与肺泡膜扩散能力和/或肺部灌流相关。
还有其它实施例涉及用于评估肺生理机能或功能的系统。所述系统可以包括利用肺泡气体交换的多隔室预定数学扩散模型来评估在选择的化学位移频率处的基于时间的受检者中的极化129Xe的第一和第二NMR频谱信号，以产生基于时间的NMR频谱信号强度值的相应动态数据集的装置；以及利用来自第一和第二动态数据集的数据和数学模型来以确定是否存在可检测到的缺乏的方式计算与肺生理机能和功能相关的多个选择参数的t值的装置。所述选择的参数包括总扩散长度、组织厚度、血液厚度、灌流、平均通过时间、相对血容量以及肺泡半径。所述装置可以包括具有计算机模块或独立的信号分析计算机系统的NMR频谱系统，所述独立的信号分析计算机系统具有分析感兴趣的NMR信号的累积曲线的计算机模块。
所述系统也能够包括用于产生体内极化129Xe的NMR信号的装置，比如具有磁体的频谱系统和具有本领域的技术人员熟知的发射器和接收器的RF激励脉冲发生器。在确定的实施例中，所述系统可以包括计算模块，该模块能够确定所述缺乏是否与毛细管膜扩散能力和/或肺部灌流相关。
根据本发明公开的内容，本领域的技术人员可以理解，本发明的实施例可以包括方法、系统和/或计算机程序产品。在此将详细说明本发明前述和其它的目的和方面。


图1A是肺组织和肺泡结构的现有技术的放大的显微照片。
图1B是肺组织和肺泡结构的现有技术大大放大的显微照片，其说明了肺泡上皮、间质组织、毛细管内皮、毛细管和红血细胞以及肺泡气室。
图2A是依据本发明的实施例的感兴趣的极化129Xe峰值的NMR频谱。
图2B是依据本发明的实施例、基于时间的129Xe血液成分的信号的模拟曲线图。
图2C是依据本发明的实施例、基于时间的129Xe组织成分的信号的模拟曲线图。
图3是基于时间的血液中极化129Xe的摄取的模拟曲线图。该曲线图说明了三个不同的曲线，每一曲线表示依据本发明的实施例的可被评估以确定关于病人的信息的129Xe的不同摄取曲线。
图4A是肺的极化气体129Xe换气图像，而图4B是基于时间的血液中极化129Xe摄取的曲线图；其每一个可以依据本发明的实施例基于极化129Xe的单个呼吸或换气给予而被产生。
图5是说明依据本发明的实施例用于频谱分析的方法、系统或计算机程序的操作的流程图。
图6是说明依据本发明的实施例用于频谱分析的方法、系统或者计算机程序的操作的流程图。
图7是说明与气体交换相关的多个隔室的肺泡扩散模型的示意图。
图8是依据本发明的实施例、表示肺泡、组织和毛细管隔室中氙浓度的偏微分方程的数值解的基于时间的相对于距离(μm)的氙浓度(mM)的曲线图。
图9是依据本发明的实施例利用摄取时间常数和用于改变扩散长度和肺部血流量的数学关系在估计的扩散长度中的误差的曲线图；图10是具有被描述为用于计算组织厚度、毛细管厚度、灌流、平均通过时间和肺泡半径的气体、组织和血液中的129Xe的线形中的选择的曲线参数的基于时间的NMR信号强度的曲线图。
图11是依据本发明实施例的换气操作和NMR数据采集的相对定时的示意图。
图12是依据本发明的实施例从老鼠获得的典型组的频谱的相对于频率位移(ppm)的增大延迟的图示。
图13A和13B是依据本发明的实施例分别相对于在组织和血液中的氙信号的时间的信号的曲线图。
图14是依据本发明的实施例适用于计算与肺生理机能和/或功能相关的选择的参数的测量值的系统的示意性说明。
具体实施例方式
现在参照附图将在下文中更充分地说明本发明，其中示出了本发明的实施例。然而也可以以多种不同的形式实现本发明，并且不应将其解释为局限于在此给出的实施例。相同的数字在全文中指的是相同的元件。在附图中，为了清楚起见可能夸大层、区域或特征。除非另作说明，附图中的虚线表示可选特征或操作。
如本领域的技术人员已知的，可以收集、冷冻、解冻极化气体，以及用于MRI和NMR频谱应用中。在确定的实施例中可能不需要冷冻收集和解冻。为了简化说明，术语“冻结的极化气体”指的是已将极化气体冻结成固态。术语“液态极化气体”指的是已将极化气体液化成液态，或极化气体正在被液化成液态。尽管每一术语包括词“气体”，但是该词用于命名和描述性地跟踪经超极化器制备以获得极化的“气体”产品的气体。因此，如在此使用的，术语“气体”已经用于描述性地表示超极化惰性气体产品的某些地方，并且可被以改良物的方式使用，比如固体、冷冻、溶解和液体，以说明该产品的状态或相(phase)。此外，对于确定的实施例，处理超极化气体，以使得它是适用于对人类受检者的体内传送的医药级产品。在特定实施例中，129Xe产品被配制以在其中具有小于约10ppb(十亿分之一)的碱金属，并可以具有小于约1ppb。
术语“隔室”指的是受检者身体中的生理空间或区域，通过其129Xe能够扩散或移动，并且NMR信号具有相关的共振或化学位移频率，比如细胞、组织、膜、空气或液体空间以及液体。例如，肺部系统可被描述为具有气体隔室、组织隔室以及血液隔室。在确定的实施例中，在评估过程中，129Xe从气体隔室扩散通过组织隔室，并进入血液隔室。本发明的实施例可以用于非侵入地测量生理结构和/或评估肺以及它的组成部分的功能性能力(工作)。已经采用各种技术以累积和捕获极化气体。例如，Cates等人的美国专利No.5,642,625描述了一种用于自旋极化惰性气体的高容量超极化器，并且Cates等人的美国专利No.5,809,801也描述了一种用于自旋极化129Xe的低温累积器(accumulator)。Driehuys等人的美国专利No.6,079,213、名称为“Methods of Collecting，Thawing，and Extending the UsefulLife of Polarized Gases and Associated Apparatus”描述了一种改进的累积器以及收集和解冻方法。因此将这些文献公开的内容作为参考而并入，就好像在此对其全部描述一样。
如在此使用的，术语“超极化”、“极化”等被可互换地使用，并且指的是人工地增强超过自然或平衡水平的某些惰性气体原子核的极化。由于它允许对应于更好MRI图像的更强的成像信号和身体内的气体的频谱信号，所以这种增大是期望的。参见Albert等人的美国专利No.5,545,396，因此将其内容作为参考而并入，就好像在此将其全部描述一样。如已知的，通过利用被光学抽吸的碱金属蒸汽的自旋交换或可替代地通过亚稳定性交换或其它对本领域的技术人员来说已知的合适的技术可以引起超极化。
本发明的特定实施例涉及为呼吸疾病和/或包括慢性心力衰竭的心肺疾病而评估受检者的方法。一般来讲，可将极化129Xe给予受检者体内，并对其监控以确定是否会由于换气不良、灌流不良、膜渗透性的减小(穿过肺泡膜的气体扩散能力不良)、膜厚度增大以及肺水肿等引起的低氧饱和的一个或多个。这种分析可以用于诊断慢性心力衰竭、区别气喘或呼吸的不足(或其它呼吸机能障碍)的不确定病因，从而识别心脏或呼吸源，以评价肺泡-毛细管系统的功能，并监控在那些情况上处理的治疗效能。由于灌流、扩散或换气中的不正常或由于其组合会引起不足，从而导致不良的血液氧合作用。
可以通过本发明的方法评价的其它可能的临床指示包括但不局限于肺气肿的存在和/或程度、肺泡炎的存在和/或程度(对于相同疾病的继续监控)、区别纯粹的导气管情况与影响肺泡腔区空间的情况、肺泡出血情况的诊断以及放射性肺炎的诊断。此外，可以作为治疗的一部分或作为在临床之前药物试验的一部分评估为治疗一种状况而给予的治疗的效能，以帮助确定被建议的药物的临床效能。在其它的实施例中，在药物发现程序和/或临床试验(动物和/或人类)等的过程中可以评价对药物的生物物理或生物功能反应。
在特定的实施例中，可以以超过吸气周期的期望数量地给予极化129Xe，并且可以在具有小于大约15分钟、并且典型地小于大约10分钟的持续时间的临床过程中采集感兴趣的NMR信号和相关的数据集。病人可以保持他/她的呼吸大约5-20秒，并且更典型地为大约7-12秒，或其它合适的时间周期，以允许信号被导引进入肺部系统。
在确定的实施例中，利用超极化129Xe可以实现本发明的操作，以评估呼吸、肺部和/或心肺疾病。例如，体内的129Xe的NMR频谱信号可以用于获得关于与肺部生理机能和/或功能相关的参数的数据，以便评价、诊断或监控下面情况的一个或多个对移植的可能的生物反应比如移植排斥(体内被移植的器官，不管是肺、心脏、肝、肾或其它感兴趣的器官)、环境的肺部疾病、肺炎/纤维化、肺动脉高压、诸如间质和/或肺泡炎症之类的肺部炎症、间质肺疾病或失调、具有或不具有肺泡出血的肺部和/或肺泡水肿、肺栓塞、药物引入的肺部疾病、扩散肺部疾病、慢性梗阻性的肺部疾病、尘肺病、肺结核、胸膜肥厚、囊性纤维化、气胸、非心原性肺水肿、血管神经性水肿、血管性水肿、I型肺泡上皮细胞坏死、透明膜形成、诸如非典型性II型肺细胞的增生之类的扩散肺泡损伤、间质性纤维化、间质性和/或肺泡浸润、肺泡隔膜水肿、慢性肺炎/纤维化、支气管痉挛、闭塞性细支气管炎、肺泡出血、吸入性肺炎、高碳酸血症性呼吸衰竭、肺泡炎/纤维化综合症、全身性红斑狼疮、慢性嗜酸细胞性肺炎、急性呼吸窘迫综合症等等。
肺部可以是药物毒性的目标。例如已知包括化疗药、消炎药、抗菌药、强心药以及抗惊厥药的许多药物可以引起包括可以发展并导致呼吸衰竭的肺部毒性的肺部损伤。参见Diffuse Lung DisorderAComprehensive Clinical-Radiological Overview，Ch.19，Drug-Induced Pulmonary Disorders，(Springer-Verlag LondonLtd，1999)，因此将其内容作为参考而并入，就好像于此对其全部描述一样。能够被依据本发明的实施例评估的药物引入的肺部疾病的例子包括但不限于肺炎/纤维化、间质性肺病、间质性或肺部蜂窝状和/或纤维化、过敏性肺病、非心原性肺水肿、全身性红斑狼疮、闭塞性细支气管炎、肺-肾综合症、支气管痉挛、肺泡换气不足、癌化学疗法引入的肺病、肺结节、急性胸痛综合症、肺部浸润、胸膜积液和间质性浸润、血管神经性水肿、细胞异型性、扩散网状或网状结节性浸润、两侧间质性浸润、减小的扩散能力、由于肺泡上皮细胞增生和纤维化和/或非典型的实质损伤、早期发作肺部纤维化、晚期发作肺部纤维化、亚急性间质性肺病。
已知由于特定的药物而出现一些上面的情况，比如丝裂霉素和博莱霉素，并且在本发明的确定的实施例中，在可以使用超极化129Xe的NMR获得的数据的同时，利用可能有问题的药物来治疗病人以允许较早的干预或交替治疗，如果肺部显示出药物引入的疾病的话。
在许多情况下，病人会在利用治疗药剂的治疗的早期开始时或在某种环境中经历肺部损伤的发病。然而，损伤也可以延迟出现。在某些情况中，症状会由于快速的恶化而剧烈地出现。在任一情况中，问题的较早识别能够允许较早的干预。实际上，理望的是在当肺部损伤严重到足以利用比如CT或X-射线之类的传统成像技术而被检测到之前就进行干预。
图1A是肺组织或肺泡结构的显微照片。图1B是相比较于图1A中示出的标度放大(20X)的图，并说明了肺泡结构，所述肺泡结构包括肺泡上皮(“Ep”)、间质组织(“Ei”)、毛细管内皮(“En”)、毛细管(“C”)、红血细胞(“R”或“RBC”)以及肺泡气室(“A”)。本发明提供了用于评估穿过肺泡毛细管膜进入肺部血液的气体通过行为的方法。
在确定的实施例中，此信息可以用于评估慢性心力衰竭(“CHF”)，因为CHF典型地破坏肺泡毛细管膜，并当气体试图朝向肺部血液(进入红血细胞)行进(也就是扩散)时增大对极化气体转移的阻力。毛细管压的升高能够增大对水以及离子的毛细管渗透性，并破坏用于气体交换的局部调节机构，从而导致肺泡毛细管间质组织的变厚，和/或在膜传导性方面的减小以及随后扩散能力的损伤。
从NMR数据可以获得关于在静止情况下和在运动(实际或模拟的，后者意味着化学引入)过程中肺泡毛细管膜厚度和肺部灌流的信息。利用静止和模拟状态从极化129Xe获得的NMR数据可以用于评估如上面提到的其它肺部、呼吸或心肺状况。
在确定的特定实施例中，在操作中可以获得在感兴趣的至少一个化学峰值或位移处的基于时间的体内极化129Xe的NMR频谱学信号强度的动态数据集，并对其评估以评价功能的某些生理参数。所述参数可以包括但不限于下述的一个或多个灌流、肺泡毛细管膜的厚度(与平均总扩散长度相关)、极化气体的肺泡膜扩散时间、换气的血液的氧饱和水平或量度或病人的血量(它可被用作分流的量度)。动态数据集对应于特定信号或具有基于时间的极化129Xe的相关化学位移(比如在肺部血液、肺泡组织或其它感兴趣的肺部结构或成分中)的信号的强度的增大(与摄取相关)。
图2A示意性说明来自受检者的胸部的129Xe NMR频谱(模拟的)。在图的左侧上示出溶解相位(dissolved-phase)频谱(由在f1和f2处的峰值表示)。当将一些极化129Xe吸入肺部时，所述气体的一小部分(粗略估计饱和度为每秒大约0.3％)移动进入肺部血液。已知肺部中极化129Xe显示出三种不同的NMR共振百万分之(“ppm”)0与气态的129Xe相关，197ppm与溶解在肺部组织和血浆(f1)中的129Xe相关，以及212ppm与溶解在红血细胞(f2)中的129Xe相关。可以作为时间的函数来跟踪这些共振的每一个处的信号。
图2B示意性说明基于时间的血液(f2)中129Xe的模拟信号强度，而图2C说明基于时间的组织(f1)中129Xe的模拟信号强度。图10说明用实验获得的摄取曲线。为了获得表示在选择的频率或感兴趣的位移(或频率)处的体内的气体交换或扩散过程的曲线或线形，RF脉冲之间的一系列逐渐增长的延迟被用于产生反应信号。如下面进一步将描述的，选择NMR脉冲序列，以便在预定的时间点处获取频谱之前反复破坏感兴趣的隔室中129Xe的极化，同时时间被设置以提供RF脉冲之间逐渐增长(或缩短)的延迟。通过改变溶解相位129Xe极化的破坏和相应的获取之间的时间获得动态数据集。如果在表示不同的溶解相位隔室的129Xe NMR频谱中存在不同的NMR信号，并且如果129Xe进行这些之间的扩散交换，则能够同时获得来自这些隔室中的每一个的动态数据集，每一个在相应的频率或化学位移处。
为了产生体内的129Xe的动态数据集，将极化129Xe给予受检者或病人。然后可以破坏选择的体内环境、结构或生理系统中极化129Xe的极化，并允许其重建。例如，将气态的极化129Xe吸入肺部。极化129Xe的一部分然后能够连续地扩散穿过膜中的Ep、Ei和En(如在上面和图1B中所定义的)，并随后进入肺部血液。
如图2B和11所示，可以动态监控血液中极化129Xe的信号的累积，以确定与穿过肺泡毛细管膜的极化129Xe的扩散时间相关的时间常数“τ”。在确定的实施例中，在操作中通过大角度的激励脉冲、优选地通过一个或多个90度的脉冲来破坏肺泡毛细管膜(包括肺泡上皮、间质以及毛细管内皮)中和毛细管血液中的129Xe极化。关于随后的延迟，129Xe极化的破坏时间限定t＝0。随后，在某一(第一)延迟时间之后采集极化129Xe的NMR信号。在该延迟过程中，来自肺部的新的极化129Xe将进入组织和血液，并且因此在延迟(在延迟周期过程中从保持于肺部并从肺部传送的极化气体的供给提供新的极化气体)之后，来自这些隔室的相应的129Xe NMR信号将部分地被重建。
然后再次破坏组织和血液中的129Xe极化，并在不同(第二)的延迟之后测量新(新鲜)的极化129Xe的摄取。这样，为了测量组织和/或血液中129Xe摄取曲线，利用129Xe极化的选择的破坏和NMR测量或信号获取之间的不同延迟来多次地重复上面所述的过程。图12说明了基于对于不同隔室的各种延迟获得的频谱。
利用增大/减小的延迟(以最短开始并以最长结束，或以最长开始并以最短结束)，或通过利用如期望的其它次序可以采集NMR数据。在数据采集之后，利用本领域的技术人员已知的曲线拟合分析技术可以分析129Xe摄取曲线。也可以对来自该组织/血浆隔室(图2C和10)的数据执行相应的分析。
在图12、13A和13B中示出了对应于图2B和2C中的模拟的实验数据。该实验说明可以利用足够的瞬时清晰度获取数据，以确定组织和血液中129Xe的摄取时间常数。为了获得充分的数据点以产生时间常数“τ”，应该以至少两倍于时间常数的时间周期的时间周期来采集信号数据。这样，对于60ms的时间常数，应该以至少大约120ms来采集数据。在确定的实施例中，摄取时间常数“τ”和/或摄取曲线的其它特征，比如在初始129Xe累积之后曲线的斜率和截距(例如参见图2B、2C、10)可以用于确定与生理结构或功能相关的某些参数，比如但不限于平均总扩散长度(与肺泡毛细管膜的厚度相关)、肺部灌流、毛细管扩散长度、平均通过时间等等。在特定实施例中，如下面进一步讨论的，动态数据可以用于同时评估和区别肺部功能的两个方面，也就是扩散能力和肺部灌流。
本发明的其它实施例评价或评估与其它会在完整性或功能方面被削弱的内腔或自然人体腔相关的膜或壁的其它状况。例如，通过给予极化129Xe可以评估肾小球毛细管膜，以评价通过该膜的渗透性和流速，从而给出健康和疾病方面的定量评价。一个结果可以是记录肾小球过滤率，并且这可被整体地给出，或用于每一单独的肾。这在许多临床情形中是有用的，例如在化疗实施之前测量GFR。在比如血管球性肾炎之类的疾病中，所述疾病影响膜的结构和功能，因此本发明的方法能够用于监控疾病发展和治疗效果。在此包括的疾病可以是急性和慢性肾衰竭、肾病综合征、血管球性肾炎以及其它肾病。类似地，利用极化129Xe可以评估近端或远端肾小管。
仍在其它实施例中，可以评估大和/或小肠壁的功能。肠膜完整性和功能的定量评价可以用于多种胃肠疾病。在其它的实施例中，可以评估胎盘膜。通过接近胎盘膜自身的吸入或注入，可以将极化129Xe给予母亲。利用129Xe评价胎盘完整性和功能的最低限度的侵入方法能够提供超过传统技术的附加信息(比如通过测量胎儿成长观察不良功能的结果)。这种给出定量的胎盘功能的方法在产科学中是有用的临床工具。
在可替代的实施例中，可以评估血脑屏障，以便量化或评估所述障碍的完整性和功能或与之相关的情况。血脑屏障的评估可以评估脑部的炎性疾病，比如脑膜炎、脑炎等，和/或提供通过分析血液屏障膜处的气体交换来区别比如脑膜炎和大脑炎之类的某些疾病的方法。其它的实施例包括评价血细胞生理学或功能缺陷或不正常(比如评估镰状细胞性贫血的存在或程度)。
如图2B(通过模拟)和图12、13A和13B所示，在确定的实施例中，在吸入超极化129Xe之后，可以将进入肺部血液的它的摄取作为时间的函数来测量。从组织和从血液隔室引起的129Xe NMR信号的初始累积率对肺泡毛细管膜的厚度敏感。来自组织和血液中129Xe动态摄取的数据可以用于(直接和/或间接)量化或评价隔室的结构的变化，比如与诸如慢性心力衰竭之类的各种心肺状况相关的肺泡毛细管膜的平均厚度(与平均总扩散长度相关)。肺部“功能”指的是肺执行它的预期活动的能力，比如提供氧至血流以换气和/或充氧血液的能力。所述功能包括与基本上正常功能能力的偏离，利用129Xe NMR摄取数据也可以对其评价。极化129Xe摄取数据也可以用于评估其它的情况，比如如上面提到的肺纤维化或其它呼吸状况。
在其它的实施例中，在累积曲线的其它(随后)间隔过程中129Xe的动态摄取可以用于评估总心输出量和/或换气/灌注率。例如，在大约第一个100ms过程中，可将在图2B、2C和10中示出的曲线分解成指数的累积部分以及其后的动态平衡部分。如图10所示，可以将摄取曲线的后面部分的斜率(所谓的渐近斜率)标识为“St1”(组织隔室加上血浆)、“Sb1”(红血细胞隔室)以及“Sa1”(肺泡气体隔室)。相应的截距“St0”、“Sb0”和“Sa0”分别被用作信号幅度的量度。时间常数“τ”与摄取曲线的初始(指数的或弯曲的)部分相关。
这样，如在初始累积之后对于图10中三个不同信号的所述，斜率对应于线性信号。例如，血液隔室摄取曲线的斜率的特征在于在动态平衡处的线性增加部分(倾斜的)或在大大大于τ的时间“t”处的动态饱和斜率，同时，组织隔室的斜率接近稳定状态或在大大大于τ的时间“t”处的恒定值。
斜率可用作血液中总的氙摄取(比如用于氧的示踪物)的量度。一个或多个摄取曲线的斜率可以提供关于到肺的换气部分的总的血流的信息，并因此可以是分流或心输出量的预测器。时间常数“τ”提供关于肺泡毛细管膜的厚度的信息，并因此提供关于是否削弱了扩散气体交换的信息。在任何情况下，肺泡气体隔室、组织隔室和血液隔室的摄取曲线参数，比如各自的时间常数、斜率和对于该斜率的渐近线的截距可以用于评估或确定肺部生理机能，比如膜厚度、组织距离和/或容量、和/或功能(也就是较大的时间常数可以反映较厚的和/或耐灌流的隔室或边界)。可以获得NMR信号和相关的评估和测量，同时受检者基本上处于静止和/或当受检者或病人受到应力作用时，比如在运动时(或受到提高心跳率和/或模拟其它心肺状况的人工刺激)。
此外，在确定的实施例中，129Xe摄取测量可以用于监控被给予的治疗，以用于效能或用于药物开发或发现过程，其中在实验室、临床或临床前的试验期间对新的药物或使用进行评估。
作为时间的函数(C(t))的组织和血液中的氙的浓度(“C”)可以被首先近似地写成C(t)＝C0(1-e-t/τ)。 公式(1)其中，“τ”是129Xe摄取时间常数，而“C”是在选择的频率处极化129Xe的浓度。已经对于狗测量的这些时间常数对于组织和血液隔室分别在大约61ms和70ms处。参见Ruppet等人的NMR of Hyperpolarized129Xe in the Canine ChestSpectral Dynamics During aBreath-Hold，13 NMR in Biomedicine，p.633-641(2000)。时间常数表示氙扩散穿过肺泡膜并进入红血细胞的时间量。在水中氙的扩散常数大约是2×10-5cm2/s。参见Wolber等人的MeasuringDiffusion of Xenon in solution with hyperpolarized 129Xe NMR，296 Chemical Physics Letters，p.391-396，(1998年11月6日)。可以将随机扩散气体通过的均方距离近似为如公式(2)所述。
Z2＝2Dt 公式(2)其中，“Z2”是均方距离，“D”是扩散系数常数，而“t”是气体扩散通过膜所花费的时间。这样，从上面测量的两个示范性的扩散时间，可以计算大约15.6μm和大约16.7μm的平均厚度或扩散距离。需要注意，这些曲线是从整个肺获得的，并包括其中组织较厚或较薄的区域。可替代的脉冲序列可以用于识别在对应于通过较薄的膜的扩散时间的开始几个毫秒(时间典型地在大约100ms以下)中的摄取。在某些疾病的开始(以及过程中)，平均肺泡扩散时间会变长。由于扩散时间可以被近似为与组织厚度的平方成比例，所以对于定量壁厚度和/或变厚(或如在某些情况中的变薄)，扩散时间将是敏感的。如下面进一步讨论的，在确定的实施例中，利用从NMR129Xe更多的摄取曲线获得的(组合的组织和毛细管或血液隔室的)总扩散长度，多隔室数学模型用于计算膜厚度。
图3说明了具有用于血液中极化129Xe信号的三个不同时间常数的信号累积曲线的图，其说明了可以表示心力衰竭或其它失调、疾病或状况的心肺功能变化。利用NMR摄取曲线，可以在实验上确定时间常数。如示出的，用于每一条曲线的时间常数以可以定量的方式变化。较长的时间常数(即τ＝150和300ms)对应于较厚的肺泡毛细管膜。在某些疾病和状况中，肺泡膜可以响应于高血压或其它情况而变厚。当情况恶化时，响应于高血压等(减小氧扩散能力)，扩散时间或时间常数“τ”相应于肺泡膜的变厚而增大(示出的为从70ms至300ms)。许多医疗制度试图使肺泡膜变薄，并且通过评估时间常数τ和/或其它129Xe信号参数，本发明能够确定是否已经实现该目的。因此，在治疗过程中129Xe的动态摄取的监控可以提供重要的临床信息。
溶解相位(NMR信号对RF脉冲延迟时间)129Xe摄取曲线将具有主要取决于血流的相关斜率。在确定的实施例中，在操作中可以发射90度的脉冲至血液；这破坏全部的129Xe磁化，并且因此破坏了血液中溶解极化氙的信号。随后，在90度的脉冲之后，随着时间在血液(以及组织)中吸收(补充)附加的极化129Xe，直至达到动态平衡。即，当建立动态平衡时，摄取曲线能够具有恒定的信号幅值(例如见图10，气体信号)，或者以与时间无关的速率在血液中吸收极化129Xe，从而导致相对于时间的信号的线性增大(例如见图10，血液信号)。在血液或组织中的极化氙越多，相关的信号就越大或越强。通过线的斜率或摄取线的渐近线的斜率可以在数学上表示在动态平衡(在越过障碍的初始通过时间之后)处的摄取曲线的特性。对于血液信号摄取曲线，斜率(在与用于越过障碍的扩散的初始时间相关的初始累积周期之后)可以与血流中的血流速度(F)成正比。
为了确定与溶解相位氙的信号累积相关的时间常数τ，在开始的60ms过程中可以获取几个数据点(例如典型地区在大约3-10之间)。此后通过曲线拟合数据点来确定时间常数τ。在某些情况中，对于血液吸收极化氙，它将花费更长的时间，比如其中在肺部中的换气区域中存在低的血流，并且可以观测相对于时间来自血液中129Xe的信号的较浅的斜率。
在确定的特定实施例中，相对于时间的组织和/或血液中溶解相位极化129Xe NMR信号的斜率可以通过将它与肺部中的气体相位信号进行比较而被调节。利用已知的翻转角L.的RF激励脉冲获得所述气体相位信号。因此，在特定实施例中，本发明能够利用血液或组织中溶解相位极化氙和肺中气态相位中的氙信号之间的数学关系来建立信号的定量(相对的)量度。
在特定实施例中，在MR过程之前或之后通过本领域的技术人员已知的方法来测量肺容量(VL)。可替代地，可以假定用于特定病人大小或年龄的平均或标准化的肺容量。当较大的肺容量会稀释灌流氙的浓度以及因此稀释摄取曲线的信号强度时，基于病人的肺容量可以调节NMR信号或摄取曲线的定标。
总之，依据本发明的确定的实施例，存在可以从129Xe摄取频谱获得的几个可以定量的参数τ(组织)、τ(血液)、以及氙/血液和氙/组织共振的线性摄取部分的斜率。可以在肺中的区域基础上获得这些摄取频谱。可以以毫秒或更好的分辨率获得所述动态信号数据。在确定的实施例中，可以评估肺泡通过时间、换气或氧饱和水平、总灌流、组织容量和射血分数，以识别生理机能或功能方面的任何不正常或改变。
一般来讲，换气的血液流到心脏再至左心房再至左心室，并通过主动脉(的弓)泵至身体。在相应于其泵作用的搏动流中从心脏挤压或射出血流。可以监控从主动脉射出的血液的搏动流行为，以评估或构图(map)射血分数。当它离开主动脉或左心室(或接近其的区域)时，标记梯度的RF激励脉冲可以用于察看血液中129Xe的信号。可以监控所述目标区域，以获得基于时间的所述喷射血液中129Xe的信号强度，该信号将相应于心动周期增大及减小，并且可以评估该信号以确定在每一泵周期中有多少极化血液被泵出左心室或主动脉。可以将所述射血分数与受检者自身的先前评估进行比较，或基于统计学群体平均数(一般基于性别和/或年龄为大约60％的平均数)来评估是否存在异常。可以将射血分数描述为射出量除以心室的舒张期末容量。这样，在确定的实施例中，在一个、两个或者多个不同的环境、区域或组织(比如组织和血液)中基于时间的信号的动态气体交换数据能够提供如上面所述的关于换气、灌流和射血分数的信息。
此外，如图4A所示，在确定的实施例中，存在与体内的129Xe相关的充分的磁化或极化，以执行在相同的屏气周期中的极化129Xe换气或规则的质子MRI图像，该周期典型地为大约10秒。具有频谱分析的组合图像/扫描能够提供关于心肺系统的状态的附加信息。在确定的实施例中，可以在具有双调谐129Xe/1H线圈的MRI磁体中实施测试，以允许执行传统的成像，从而提供在相同的MR成像/频谱处理中的解剖学信息。
图5是依据本发明的一个实施例的示范性操作的框图。将极化129Xe给予病人或受检者(块100)。基于时间可以获得在选择的一个(至少一个)化学位移频率处的极化129Xe的NMR频谱信号的第一动态数据集(块120)。选择的化学位移频率对应于体内的目标生理结构、环境和/或系统。然后可以实施操作以仅仅跟随在图的左侧(A栏)上列出的序列(块130-137)，或仅仅跟随在图的右侧(B栏)上列出的序列(块140-145)。在可替代的实施例中，可以组合操作以评估在应力过程中的治疗药剂和受检者的反应。
首先参照图5的左侧，将治疗药剂给予受检者(其能够但不需要在获得第一动态数据集之后执行)(块130)。获得至少一个选择频率的NMR频谱信号的第二动态数据集(块132)。可以比较第一和第二数据集，以评估治疗药剂的效能(块135)。在确定的实施例中，可以比较第一和第二数据集，以识别在给予治疗药剂之后指示生理反应的时间(块137)。
现在转到图的右侧(B栏)，使受检者受到实际或模拟的应力(化学或物理引入的应力)的作用，以便评估心率，并引起其它期望的生理变化，比如增大的呼吸率等(块140)。在使受检者受到应力作用的时候，获得至少一个选择的频率的NMR频谱信号的第二动态数据集(块142)。比较第一和第二数据集，以评估环境、结构、系统或功能中的一个或多个对应力的生理反应(块145)。
在确定的实施例中，在单独的评估处理过程中可以获得第二数据集(块148)。在其它实施例中，第二数据集可以基于在与第一次给予时间上分离的远程时间处的极化129Xe的第二次给予(块149)。
图6是用于评价受检者是否具有CHF的方法的框图。如示出的，将极化129Xe给予受检者(块200)。基于时间获得在至少一个选择的化学位移频率处体内的极化129Xe的NMR频谱信号的至少一个动态数据集(块220)。在获得动态数据之前可以局部破坏体内129Xe的极化水平(块222)。可以评估动态数据集，以评价接近体内肺泡毛细管膜的极化气体行为，从而确定病人是否具有CHF(块230)。在确定的实施例中，基于对动态述数据集的曲线拟合评估感兴趣的至少一个参数所述参数可以包括信号的时间常数、极化129Xe的通过时间、信号的直线或曲线形状、曲线之下的面积以及幅值(在时间常数或峰值处)(块233)。
在特定实施例中，可以获得两个动态数据集，每一个在两个各自不同的频率处，一个对应于肺组织中极化129Xe，另一个对应于肺部血液中极化129Xe(块235)。此外，可以两次获得两个数据集，一次在病人基本上静止时，一次在病人受到应力时，并比较数据集以确定受检者是否具有慢性心力衰竭(块238)。此外，可以给予治疗药剂，并且可以重复块235和/或238中的操作(块240)。
一般来讲，在操作中，在NMR频谱或MRI单元中定位病人，并使其受到磁场的作用。所述单元典型地包括超导磁体、梯度线圈(具有相关的电源)、NMR线圈(发射/接收RF线圈)、接收器和用于以预定频率产生RF脉冲集的RF放大器。对于在1.5T场强处的129Xe成像，将MRI单元设置成在大约17.6MHz处的气体相位中工作。在比如大约196的气体相位激励频率之上移位溶解相位激励频率至高于气体相位激励频率至少200ppm(对应于化学位移)。这样，溶解相位的129Xe RF激励频率可以是大约3.52kHz，这不同于相关的气体相位激励频率。在其它实施例中，成像方法采用17.6MHz气体相位激励脉冲和大约17.60352MHz的相关溶解相位激励脉冲。当然，如本领域的技术人员已知的，根据进行评估的目标区域/组织或环境，磁场强度和激励频率可以变化。
在任何情况下，发射RF脉冲至病人以激励极化129Xe的核。调谐NMR线圈至选择的频率范围，并临近目标的成像区域将其定位以发射激励脉冲，并检测对通过MRI单元产生的脉冲序列的反应。用于标准的胸部成像的NMR线圈包括具有在胸部的前方和后方上定位的导体的卷绕线圈。本领域的技术人员已知的可接受的线圈的例子包括鸟笼结构、亥姆霍兹对以及螺线管线圈(具有垂直于主磁场的场方向)。其它的NMR线圈可用于身体的其它成像区域(比如头、躯干等)。
在确定的实施例中，病人能够吸入一些极化129Xe进入肺部区域(也就是肺和气管)。在吸入之后，病人能够屏住他或她的呼吸预定的时间，比如5-20秒。可将其描述为“屏气”传送。用于屏气传送的极化气体的合适的“单次剂量”的数量的例子包括气体的0.25-0.5，0.75和1.0-2.0升。吸入的剂量能够包含具有合适的极化水平的气体，典型地使在传送处的极化大大超过5％，并且优选地超过大约20％-50％的极化水平。
总的来看，依据本发明的实施例，在吸入合适的量的超极化129Xe气体(或气体混合物)之后不久，MRI单元能够传送合适的激励脉冲。在特定实施例中，激励脉冲可以是至肺部脉管系统的选择部分的大翻转角RF激励脉冲，尽管典型地采用90度脉冲。如在此使用的，“大翻转角”指的是大于大约30度的角度，以及典型地大于大约75度，并且更典型地为大约90度。30度的翻转角一般将产生多达如90度翻转角的50％的信号(45度典型性给出多至大约70％的信号)。在确定的实施例中，可以施加一个或多个90度的脉冲以破坏组织和血液中全部的129Xe信号，并在信号的初始破坏之后继之以低翻转角脉冲(“低”指的是小于10度，并且典型地小于3-5度)的快速序列，以监控组织和血液中129Xe浓度的累积。
可以有选择地执行RF激励。即产生“选择性的激励”，以使它仅仅激励某些频率，也就是它基本上仅激励溶解相位极化气体。选择性的激励脉冲的示范性传送是通过“强”脉冲。如在此使用的，“强”脉冲包括其中开启RF一个短的脉冲时间(“t脉冲”)然后在其后不久就关闭的脉冲。在确定的实施例中，执行选择性的激励，以使脉冲频率集中于期望的溶解相位共振(也就是17.60352MHz)，并具有脉冲时间t脉冲，以使相关的频率超过相应的气体相位激励频率(也就是17.6MHz)。例如，通过下面的公式可以描述具有时间t脉冲并以频率(“f0”)为中心的矩形波激励脉冲的频谱sin(a(f-f0))/a(f-f0)，其中a＝3.1416*t脉冲(公式3)因此，优选地设置脉冲时间t脉冲以使对于在频率f处的气体相位成分sin(a(f-f0))＝0。换句话说，依据关系t脉冲＝1/(f-f0)确定脉冲时间t脉冲。在一个实施例中，对于1.5T的磁场强度，f-f0＝3.5kHz，并且t脉冲是大约284微秒。当然，如本领域技术人员将认识到的，也可以使用可替代的方法，比如但不限于sinc脉冲、高斯脉冲等。
在确定的实施例中，传送大翻转角脉冲至目标区域，以便基本上破坏输入的129Xe极化或磁化以设置为“0”，或者监控用于获得在连续较长脉冲延迟时间处的数据的起始窗口，以分析通过时间和/或动态气体交换。其后，在确定的实施例中，定时选择性的激励，以使它激励整个肺部血量。肺部血量包括填充与肺和心脏之间和/或之中的循环系统相关的血液通道的血量(它包括边界肺组织和/或心脏中的血量或血量的一部分)。有利地，不像对其中传统上使用小翻转角以避免破坏可用的磁化的肺中的气体相位129Xe，肺部脉管系统中溶解相位129Xe的大翻转角激励允许“0”水平的初始化，以监控动态的气体交换。此外，依据确定的实施例，利用129Xe的吸入传送在所述过程中基本上从毛细血管床连续地注入“新鲜的”磁化(也就是极化129Xe)。参见共同受让和共同未决的序列号为No.09/271,476的美国专利申请，并且序列号为No.09/271,476的美国专利申请用于说明利用129Xe的成像方法。因此将这些文献的内容作为参考而并入，就好像在此将其全部描述一样。
如在此使用的术语“肺部和心脏脉管系统”包括肺和/或心脏中血管的全部、心室、心室之间的通道、以及肺和心脏之间的血管、以及肺或心脏和其它组织和/或器官之间的血管。肺部和心脏脉管系统包括但不限于肺静脉和动脉以及相关的毛细管、心脏的左和右心房、心脏的左和右心室、心肌、主动脉和主动脉弓、冠状动脉、心脏的冠状动脉、锁骨下动脉以及颈动脉。
在操作中，一将超极化129Xe吸入肺，Xe几乎就立即开始溶解进入肺部血流(典型地在大约100ms以下)。在具有肺部气体空间中的129Xe的浓度(“[Xe]L”)的初始气体通过时间(当气体通过肺泡毛细管膜)之后，可以假定肺部毛细血管床中Xe的浓度(“[Xe]P”)，以使之平衡。这样，可将关系规定为[Xe]P＝8[Xe]L， (公式4)其中，“8”是溶解度系数，比如Xe血液/气体分配系数或血液溶解度。所述浓度可以被期望在吸入之后仅仅几秒钟就在肺部脉管系统的静脉侧中平衡。本领域的普通技术人员可以选择用于特定应用和所评估的隔室的合适的溶解度系数。用于浓度的标准单位是“阿马格(amagat)”，它指的是在273K的温度下的1大气压。对于其肺部包含气体的一个大气压和其温度是大约310K的人，所有气体密度应该以每大气压大约A＝0.88阿马格的因数按比例缩小。对于吸入一定容量(“VXe”)的Xe进入他们的肺的容量(“VL”)的病人，在肺[Xe]L中得到的Xe密度将是[Xe]L=AVXeVL.]]>(公式5)因此，肺部血液中Xe的浓度[Xe]P将与吸入的气体量VXe有关，并可以通过下面的表达式将其规定为[Xe]P=λAVXeVL.]]>(公式6)为了参照，用于血液中的Xe的λ的估计是8≈0.15。当合适时可以使用其它的系数值。例如，组织(典型地肺泡和毛细管之间的组织)中的λ可以是大约0.10，组织-血液分配的典型值可以是大约0.75。
作为例子，吸入1L的Xe进入他的6L的肺的病人将产生[Xe]L≈0.15阿马格的肺中的Xe密度，并且相应地产生[Xe]P≈0.02阿马格的肺部毛细血管床中的Xe密度。因此，肺部毛细血管床中溶解极化129Xe的气体将在近似1/6的肺部气体的浓度处基本上饱和。
如上所述以及在共同未决的序列号为No.09/271,476的美国专利申请中，吸入1L的Xe进入肺(具有大约6L的肺容量)的病人将产生大约在肺部脉管系统和相关的血液中氙浓度(.02阿马格)的值的大约1/6，或在该处溶解进入或饱和。对于信号补偿或调节、每体素的信号以及灌流图像的附加说明，参见序列号为No.09/271,476的美国专利申请，因此将其内容作为参考并入，就好像在此将其全部描述一样。在确定的实施例中，所述方法利用频率选择性的大角度RF激励脉冲“α”(优选地90°脉冲)以限定初始监控周期，所述脉冲基本上耗尽肺部血液中的129Xe，但使得肺中的超极化气体基本上不受干扰，在所述初始监控周期过程中获得动态NMR信号数据。在该实施例中，RF脉冲(TR)和肺部血流速度(F)之间的重复时间间隔可以用于确定包含(溶解相位)超极化129Xe的有效肺容量(Veff)。所述关系假定TR小于或基本上等于极化129Xe离开肺部血液所花费的时间(tp)。如上面讨论的，对于典型的血流速度和静脉肺部血液的评估容量，tp近似地为2.5秒。因此，由于大的RF激励脉冲“α”(也就是90°)，肺部血液中溶解肺部129Xe信号强度(肺部摄取曲线的线性部分)与线圈增益(“G”)、Xe极化(“PXe”)以及脉管系统中极化Xe密度或浓度([Xe]P＝λ[Xe]L)的乘积成比例，并通过下面的表达式将其规定为Sp(TR)＝GPXe8[Xe]LFTR公式(7)显著地，信号强度取决于脉冲间隔(TR)和血流速度(F)，并且限制于大约0.5秒＜TR＜2.5之间，可以合理地认为Xe血液信号的累积是如公式(7)所述的线性函数。相对于重复时间的溶解信号强度将具有相关的斜率，其可以在数学上表示为如下dSPdTR=GPXeλ[Xe]LF.]]>公式(8)肺部血液中129Xe NMR摄取曲线的斜率与肺部血流速度(F)成正比。通过评估肺中气体相位信号(“SL”)、具有相关的小的RF倾斜角(激励角度)(“αL”)的信号可获得血流速度的校准。通过下述公式可以表示气体相位信号SL＝GPXe[Xe]LVLsinαL公式(9)通过超极化129Xe气体和溶解相位信号的比率可以规定肺部血流速度(F)。所述比率消去接收器增益(G)和极化值PXe。因此，通过下面的公式可以表示(换气)血流速度(F)F=VLsinαL(dSP/dTR)λSL.]]>公式(10)有利地，利用Xe/血液分配系数(λ)和总肺容量(VL)的测量，依据本发明的方法建立血流的定量测量。如本领域的普通技术人员将理解的，可以利用本领域的技术人员已知的技术容易地将肺容量确立至大约20％的精确度，比如但不限于肺活量测定法。此外，也可以利用极化129Xe和/或3He MRI测量肺容量。
由于测量可以是“自校准的”，所以频谱评估的方法不需要极化校准。换句话说，通过比较溶解的和气态的氙信号可以消去极化，可以假定上述两者具有达到下面程度的基本上相同或相等的极化可以忽略血液中的T1弛豫(relaxation)，并且其被合理地忽略，这是由于已经测量血液中的氙的T1在5-6秒之间，并且脉冲间隔定时和/或评估时间基本上小于5-6秒(如上面所述的典型地在0.5-2.5秒之间)。
关于特定的优选实施例在上面已经说明了本发明。然而，本领域的技术人员将会理解，可以采用本发明以用于宽范围的应用。利用本领域的技术人员已知的磁共振或频谱技术和/或在此说明的方法，依据本发明，可以实现用于成像或获得关于气体交换障碍，系统、膜、生物结构或环境的生理功能和动态功能评估和/或利用溶解超极化129Xe的灌流构图的信息的方法。例如参见美国专利No.5,833,947、美国专利No.5,522,390、美国专利No.5,509,412、美国专利No.5,494,655、美国专利No.5,352,979以及美国专利No.5,190,744。还参见Hou等人的Optimization of Fast Acquisition Methods forWhole-Brain Relative Cerebral Blood Volume(rCBV)Mapping withSusceptibility Contrast Agent，9 J.Magnetic ResonanceImaging 233(1999)；Simonsen等人的CBF and CBV Measurementby USPIO Bolus TrackingReproducibility and Comparison withGd-Based Values，9J.Magnetic Resonance Imaging 342(1999)；Mugler III等人的MR Imaging and Spectroscopy UsingHyperpolarized129Xe gasPreliminary Human Results，37Magnetic Resonance in Medicine，pp.809-815(1997)；Belliveau等人的Functional Cerebral Imaging by Susceptibility-ContrastNMR，14 Magnetic Resonance in Medicine 14 538(1990)；Detre等人的Measurement of Cerebral Blood Flow in Cat Brain UsingIntracarotid2H2O and2H NMR Imaging，14 Magnetic Resonancein Medicine 389(1990)；Frank等人的Dynamic Dysprosium-DTPA-BMA Enhanced MRI of the Occipital Cortex；FunctionalImaging in Visually Impaired Monkeys by PET and MRI(Abstract)，Ninth Annual Scientific Meeting and Exhibition of the Societvof Magnetic Resonance in Medicine(August 18-24，1990)；LeBihan，Magnetic Resonance Imaging of Perfusion，14 MagneticResonance in Medicine 283(1990)；and Rosen等人的PerfusionImaging by Nuclear Magnetic Resonance，5 Magnetic ResonanceQuarterly 263(1989)。因此将这些文献的内容作为参考而并入，就好像在此将其全部描述一样。
在特定实施例中，可以实践本发明以给出灌流的定量估计，如本领域的普通技术人员将会理解的，所述灌流的定量估计可以用于评估系统功能。依据该实施例，可以如上所述基于时间跟随信号强度。已经得到发展以用于放射性的对比剂的这种定量关系的例子可以特别适用于溶解相位129Xe MR成像和频谱。一般地，参见Lassen，CerebralTransit of an Intravascular Tracer may Allow Measurement ofregional Blood Volume but not Regional Blood Flow，4 J.Cereb.Blood Flow and Metab.633(1984)。
此外，本发明的方法可以用于宽范围的诊断和评估应用，优选地它们涉及如在此更详细说明的心脏、肺部或心血管功能。
本发明的其它应用包括但不限于心脏缺血和/或梗死的存在或不存在和/或严重程度的识别和估计；血栓和动脉粥样斑的定位和确定；用于给予肝素、血管舒张剂、抗高血压的药剂、钙拮抗剂等的“治疗窗”的确定，例如在可逆的局部缺血中；其它引入的血管舒张效果的监控；缺血的严重程度的检测和定量评估；生理有效成分的血管扩张或血管收缩效果的监控；以及监控外科上引入的血液灌流变化。
如从表1中所见，许多研究者已经调查研究了当超极化129Xe开始与不同的组织相接触时观测到的特性化学位移。如示出的，已经观测来自游离气体相位(以0ppm为参考)的大的频率位移(约为百万分之200或200“ppm”)。该频率位移大大大于利用质子频谱(一般来讲，至多大约5ppm)所观测到的频率位移。因此，频谱是可以特别适用于利用超极化的129Xe的性能的模态。
表1 当暴露于不同的组织时，来自超极化的129Xe的的游离气态超极化的129Xe(以0ppm为参考)的特性位移。

如上文中讨论的，通过吸入或注入可将超极化的129Xe给予病人。如果给予模态是注入，则129Xe可以悬浮在载液中或比如以气态形式直接注入。然而，不管什么组织是感兴趣的，如果在载液中悬浮129Xe，则载液自身会破坏频谱的结果和/或基本上混淆感兴趣的频谱峰值，所述感兴趣的频谱峰值会因此引起超极化129Xe的化学位移，以不同于仅仅利用感兴趣的组织和超极化的129Xe观测到的化学位移。因此，气态129Xe的直接注入或通过吸入的给予可以尤其适用于确定的实施例或应用。对于气态129Xe的直接注入的另外的讨论，参见共同未决的序列号为No.09/804,369的美国系列申请，因此将其内容作为参考而并入，就好像在此将其全部描述一样。
在确定的实施例中，通过标准化频谱数据可以量化频谱峰值。术语“标准化”指的是利用预定调节或比例因子、关系或数学公式在数学上调节感兴趣的频谱峰值的获得的溶解129Xe NMR信号数据，以说明选择的信号变量(比如极化强度、剂量、极化浓度/剂量中的混合等)。所述调节可以包括取得与反应频谱中的选择的已知生物物质(RBC、血浆等)相关的某些峰值的值与组织、血液或者气体信号的数学比率，以量化感兴趣的区域中超极化气体信号。所述调节可以包括计算通过将其因式分解为给予气体的极化水平(和/或量)而获得的信号强度的数值以量化信号的幅值，所述给予的气体的极化水平可以在传送时进行测量以获得基本或参考频谱。利用当其被传送至病人时气体的极化强度可以实现标准化，并且也可以调节对于被给予的极化气体的量(极化气体的混合百分比)获得的信号值，以说明由于被给予的极化气体的百分比和/或气体的极化水平引起的强度变化。
可以在感兴趣的区域之上定位区域特定的NMR线圈，并且发射选择的RF脉冲序列。所述线圈接收FID信号。也能够在感兴趣的区域周围施加局部梯度，以便定位共振区域。例如，可以施加局部梯度，以便激励感兴趣的期望区域。无论如何，然后计算获得数据的傅里叶变换。可以进一步处理被变换的信号数据，所述处理可以包括但不限于下述的一个或多个减去背景噪声，滤波不期望的信号数据(比如那些由载液或非目标的组织或血液等中的沉积物引起的信号或频谱的部分)，对于频谱中预先确定的范围内的任何数量的峰值确定频率位移，以及标准化数据，比如获得反应频谱中不同的频谱峰值的幅值和/或区域之间的比率，或说明被传送至受检者的极化气体的极化水平或数量。对于示范性的背景减去或调节方法以及心脏选通(cardiacgating)方法的进一步讨论，参见共同未决的序列号为No.09/271,476的美国申请，并在上文中将09/271,476作为参考而并入。
本发明用于临床之前的动物研究、兽医和医学应用。由于本发明是最低程度地侵入，并且比本领域已知的其它方法(例如放射性的方法)更安全(例如较小的毒性)，所以可以有利地采用本发明以用于诊断评估和/或监控受检者尤其是人类受检者的治疗。一般地，由于本发明的方法避免化学药品或者其它药剂的放射性或毒性水平，所以它们可以更容易被接受。依据本发明的受检者可以是任何动物受检者，并且优选地是哺乳动物受检者(例如人类、犬、猫、牛、公山羊、绵羊、马、鼠、猪和/或兔)，以及更优选地是人类受检者。
参照方法的流程图说明和/或框图来说明本发明以及依据本发明的实施例的计算机程序产品。可以理解，通过计算机程序指令可以实施流程图说明和/或框图的每一个块以及在流程图说明和/或框图中的块的组合。可以提供这些计算机程序指令至通用计算机、专用计算机的处理器，嵌入式处理器或其它可编程的数据处理设备以产生一个机器(machine)，比如指令，其通过计算机的处理器或其它可编程的数据处理设备执行，产生装置用于实现在流程图和/或框图的块中指定的功能。
这些计算机程序指令也可以被存入计算机可读存储器中，所述存储器能够引导计算机或其它可编程的数据处理设备以特定方式运行，以使在计算机可读存储器中存储的指令产生包括指令装置的产品，所述指令装置实施在流程图和/或框图的块中指定的功能。
也可以将计算机程序指令加载于计算机或其它可编程的数据处理设备之上，以引起在计算机或其它可编程的设备上执行一系列的操作步骤，从而产生计算机实施的过程，以使在计算机或其它可编程的设备上执行的指令提供用于实施在流程图和/或框图的块中指定的功能的步骤。
如本领域的普通技术人员将会理解的，本发明可以体现为一种方法、数据或信号处理系统、或计算机程序产品。因此，本发明可以采用整体上为软件实施例或组合软件和硬件方面的实施例的形式。此外，本发明可以采用在计算机可用存储介质上的计算机程序产品的形式，所述存储介质具有在该介质中包含的计算机可用程序代码装置。可以采用任何合适的计算机可读介质，包括硬盘、CD-ROM、光学存储装置或磁存储装置。
计算机可用或计算机可读介质可以是例如但不限于电的、磁的、光的、电磁的、红外的或半导体的系统、设备、装置或传播介质。计算机可读介质的更具体的例子(不彻底的清单)将包括下列具有一个或多个导线的电连接、便携式计算机软磁盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦除可编程只读存储器(EPROM或快闪存储器)、光纤以及便携式压缩盘只读存储器(CD-ROM)。需要指出，计算机可用或计算机可读介质甚至可以是在其上印刷程序的纸或另一种合适的介质，因为程序可以例如经由纸或其它介质的光学扫描而被电捕获，然后如果需要的话以合适的方式对其编译、解释或另外处理，以及然后存储于计算机存储器中。
用于实现本发明操作的计算机程序代码可以以面向对象的编程语言比如Java 7、Smalltalk或C++进行书写。然而用于实现本发明操作的计算机程序代码也可以以传统的过程编程语言比如“C”编程语言或者甚至是汇编语言进行书写。程序代码可以在用户的计算机上整体执行，部分在用户的计算机上执行以作为独立软件包，部分在用户计算机上执行以及部分在远程计算机上执行，或者在远程计算机上整体执行。在后者的方案中，远程计算机可以通过局域网(LAN)或广域网(WAN)与用户计算机连接，或者可以进行至外部计算机的连接(例如通过利用因特网服务提供商的因特网)。
依据本发明的实施例，在此使用的流程图和框图说明了可用于获得动态NMR信号数据以及分析和评估该数据以确定与肺部生理机能或呼吸和/或心肺功能或疾病相关的选择的参数的系统和/或操作。在这点上，流程图或框图中的每一个块表示一个模块、分段或编码的一部分，其包括用于实施指定的逻辑功能的一个或多个可执行的指令。还应该注意，在一些可替代的实施方式中，在块中记录的功能可以不以在图中记录的次序出现。例如，根据所涉及的功能，实际上可以基本上同时执行连续示出的两个块，或者块有时可以以相反的次序被执行。
图14是数据处理系统的示范性实施例的框图，其说明了依据本发明的实施例的系统、方法和计算机程序产品。处理器310经地址/数据总线348与存储器314通信。处理器310可以是任何市场上可买到的或常规的微处理器。存储器314表示包含用于实现数据处理系统305的功能的软件和数据的存储装置的总的体系结构。存储器314可以包括但不限下面类型的装置高速缓冲存储器、ROM、PROM、EPROM、EEPROM、快闪存储器、SRAM以及DRAM。
如图14所示，储存器314可以包括用于数据处理系统305的几种软件和数据操作系统352；应用程序354；输入/输出(I/O)装置驱动器358；计算模块350；以及数据356。计算模块350包括利用多个隔室的气体交换的数学扩散模型。通过量化多个隔室(气体或肺泡空间、组织和毛细管或血液)中极化129Xe的NMR信号累积或摄取曲线的预定成分，计算模块350用于计算与肺部生理机能相关的选择的参数。与摄取曲线相关的数据可用于确定膜的厚度。也可以计算累积曲线的渐近线的斜率和/或截距，并将其用于确定或测量功能和/或生理机能。
在确定的实施例中，计算模块350包括用于计算至少一个下面的参数、典型地为至少两个参数以及在确定的实施例中为全部参数的方程总扩散长度、组织厚度、血液或毛细管隔室厚度、灌流、平均通过时间、相对血容量、血球比容计以及肺泡半径。在确定的实施例中，利用在单个处理中获得的公共数据集可以计算多个参数。计算模块350也可以在数学上取得摄取时间常数和平均通过时间之间的比率，以指示气体交换是受限的灌流还是扩散。利用摄取时间常数(如公式18所示，扩散长度与时间常数的平方根成比例)和/或膜厚度(如公式21A所限定的，典型地利用多个隔室中的多个信号参数)，计算模块350也可以计算总扩散长度。计算模块350可以用于估计肺泡膜变厚或变薄的治疗反应或疾病发展。
可将计算模块350配置成评价数据，以确定是否存在一个或多个生理异常，从而估计病人具有药物引入或环境引入的肺部损伤或其它肺部异常或疾病的可能性。因为肺对毒性或外伤起反应，所以将选择的参数的一个或多个作为敏感的探测器，以估计(肺、心脏、肾、肝或其它器官的)移植受体是否经历对移植的生物排斥反应。可以引导计算模块350以估计受检者对用于已知有问题药物(化疗剂)或用于药物发现或临床试验等的治疗药物的生理反应，从而提供能够抑制肺部损伤发展的数据。
数据356可以包括信号(成分和/或合成的频谱谱线形状)数据362，其可以直接从NMR频谱系统或者数据或信号采集系统320获得。如本领域的技术人员可以理解的，操作系统352可以是适用于数据处理系统的任何操作系统，比如来自国际商用机器公司(InternationalBusiness Machines Corporation，Armonk，NY)的OS/2、ALX或OS/390，来自微软公司(Microsoft Corporation，Redmond，WA)的Windows CE、Windows NT、Windows 95、Windows 98、Windows 2000、Windows XP或Windows XT，来自Palm公司的PalmOS，来自AppleComputer的MacOS，以及UNIX，FreeBSD或linux，专有操作系统或专用操作系统，例如用于嵌入式数据处理系统。
I/O装置驱动器358典型地包括由应用程序354通过操作系统352访问的软件例行程序，以与诸如I/O数据端口、数据存储器356和某种存储器314部件和/或图像采集系统320之类的装置通信。应用程序354表示实现数据处理系统305的各种特征的程序，并优选地包括支持依据本发明的实施例的操作的至少一种应用。最后，数据356表示由应用程序354、操作系统352、I/O装置驱动器358以及可以驻留于存储器314中的其它软件程序使用的静态和动态数据。
尽管例如参考作为图14中的应用程序的计算模块350说明了本发明，但正如本领域的技术人员将会理解的，也可以采用其它结构而同时仍受益于本发明的教导。例如，可将模块350并入操作系统352、I/O装置驱动器358或数据处理系统305的其它这种逻辑部分。因此，不应将本发明解释为局限于图14的结构，其用来包括能够实现在此说明的操作的任何结构。
I/O数据端可以用于在数据处理系统305和系统320或其它计算机系统或网络(例如因特网)或至由处理器控制的其它装置之间转移信息。这些部件可以是传统的部件，比如用于多种传统的数据处理系统中的那些部件，依据本发明可以将其设置以如在此所述地进行操作。
虽然例如参考程序、功能和存储器的特定部分说明了本发明，但是不应将本发明解释为局限于这种逻辑部分。因此，不应将本发明解释为局限于图14的结构，而是用来包括能够实现在此说明的操作的任何结构。
现在将在下面非限制性的例子中说明本发明的特定实施例。
例子利用动态的超极化129Xe NMR频谱来量化肺部扩散能力和灌流的能力被用实验来演示。肺泡气体交换的模型被开发出来，其与129Xe NMR结合来允许平均壁厚度、肺部灌流、毛细管扩散长度和平均通过时间的量化。采用所述技术以将一组自然的老鼠(n＝10)与具有由滴注脂多糖(LPS)引起的急性炎性肺部损伤的一组老鼠(n＝10)进行比较。测量的结构和涉及灌流的参数与来自利用非NMR方法的研究的报告值一致。在所述组之间发现在总扩散长度(对照组8.6±μm，LPS10.0±0.8μm，p＜0.001)和平均肺泡壁厚(对照组4.9±0.9μm，LPS6.4±1.2μm，p＜0.01)方面的明显差别，而在涉及灌流参数的方面中没有观测到统计上明显的差别。这些结果证明了通过本发明的实施例实施的方法和操作区别肺功能的两个主要方面的能力，即扩散能力和肺部灌流。
在下面的说明中，将说明相对于上面给出的公式和说明的可替代和/或补充的计算模型和公式，其可以利用极化129Xe NMR信号数据来确定与肺部生理机能和/或功能相关的选择的参数。时间常数“τ”可以是获得的任何摄取曲线的时间常数。它也可以表示与隔室的选择的组合相关的摄取曲线，比如组织和毛细管(血液)隔室。
参照图7，利用具有如示出的球形对称的三隔室模型可以建立从肺泡或肺泡气室至血液的极化129Xe的摄取的模型。在该单个肺泡模型中，氙从肺泡扩散通过具有厚度Lt的组织隔室。在通过该组织隔室之后，氙在包括血浆和红血细胞的毛细管隔室中扩散平均距离Lc。最后，以流量F传输氙远离毛细管隔室。由于肺泡半径ra比组织和毛细管层的厚度大一个数量级，然而可以简化球形对称的模型成1维的模型，正如例如在Dowse等人的The estimation of the diffusionconstat and solubility of O(2)in tissue using kinetics，JTheor Biol，2000；20753-541中所述的Fick定律(公式11)所描述的；因此将其内容作为参考而并入，就好像在此将其全部描述一样。通过下面的表达式可以表示扩散方程D∂2C(r,t)∂r2-∂C(r,t)∂t=0]]>方程(11)可以假定氙的扩散系数D在组织和毛细管中是相等的，其具有近似1·10-9m2/s的值。参见Wolber等人的Diffusion of hyperpolarized129Xe in biological systemseffect of chemical exchange，InProc 8thAnnual Meeting ISMRM，Denver，2000，p.754；因此将其内容作为参考而并入，就好像在此将其全部描述一样。通过穿过隔室表面的质量传送定律和用于氙的各自溶解度给出方程11的边界条件
Ct(ra,t)=λTCn(t)AnD∂Ct(ra,t)∂r=Va∂Cn(t)∂t]]>(肺泡-组织边界) 方程(12A)λPCc(r1,t)=Ct(r1,t)∂Cc(r1,t)∂r=∂Ct(r1,t)∂r]]>(组织-毛细管边界) 方程(12B)AaD∂Cc(r2,t)∂r=-FCc(r2,t)]]>(外部毛细管边界) 方程(12C)其中，r1＝ra+Lt，r2＝r1+Lc，Aa＝4πra2，Va=43πra3]]>其中，Ca、Ct和Cc分别表示在肺泡、组织和血液隔室中的浓度。λT是组织中的奥斯特瓦尔德(Ostwald)溶解度系数，以及λP是组织-血液分配系数。基于报告的各种组织中的氙溶解度的测量，λT＝0.10以及λP＝0.75的值用于扩散模型的所述评估。
在图8中示出具有通过方程12A-12C给出的边界条件的方程11的数值解。即，图8说明了偏微分方程11的数值解，以在肺泡(气体)、组织和毛细管(血液)隔室中基于时间的相对于129Xe浓度(以mM)的距离(以μm)的曲线图对其示出。
当λP接近一致时，通过忽略组织-毛细管表面处的边界条件以及把组织和毛细管隔室作为具有浓度为C(r，t)和厚度为L＝Lt+Lc的单个隔室来处理可以简化计算。可以由下面的数学表达式替代如在方程12C中所述的外部边界处的条件λPAaD∂C(r2,t)∂r=-FC(r2,t)]]>方程(13)如果λP＝1，则该简化仍将产生精确解，并且如果λP的值相对地接近1，则误差是小的。依据r~=πL(r-ra),]]>0≤r~≤π]]>andt~=D(πL)2t,t~≥0.]]>可以实现变量的变换。在变量的变换之后，方程11具有通解
C(r~,t~)=exp(-χ2t~)(Asin(χr~)+Bcos(χr~))]]>公式(14)对公式(14)应用内部和外部边界(r~=0]]>以及r~=π)]]>处的条件将使得χ能够满足下列方程Lra(12πraDλPλT+F)πχtan(πχ)+4πDra3λP(πχ)2-3FL2λT=0]]>方程(15)由于方程(15)具有无穷多的根χ0、χ1、χ2，...，因此可将方程11的全部解表达为下列线性组合 x0＜x1＜x2＜... 公式(16)其中，选择系数n，以满足在t~=0]]>处的初始条件。最长的时间常数(1/χ02)主要取决于肺泡半径ra以及血液流量F，并且可以以分钟的数量级对其示出，也就是比测量的时间标度长大约两个数量级。剩余的根χ1、χ2，...表示在浓度平衡之前出现的过渡。在没有流量(也就是如果F＝0)的情况下，将方程(15)简化为raLπχ+3λTtan(πχ)=0]]>方程(17)如果ra/L＞＞1，根就近似为χ1≈1/2，χ2≈3/2，χ3≈5/2，...。在变换至原始变量r和t之后，因此指数项 将对应于指数项exp(-t/τn)，具有τn-1=χn2D(πL)2.]]>由于利用NMR数据可以在实验上确定时间常数τ1，因此依据下面的公式可以估计组织和毛细管隔室的总厚度L=π2Dτ1]]>公式(18)通过比较方程11的直接的数值解，从公式18估计的L值的误差对于宽范围的肺部血流量小于大约10％。
图9是当利用由公式18表达的关系时，对于三种不同的流速0ml/min、60ml/min以及120ml/min，相对于真实扩散长度(μm)的估计扩散长度(以％计)的误差的曲线图。对于变化的扩散长度和肺部血流量，利用如通过方程11确定的真实的时间常数τ1，依据公式18计算评估的扩散长度“L”。通过总共大约1×106肺泡平均分配总肺部血流量。
可以以在红血细胞内部的分数H以及溶解于血浆中的分数(1-H)分配毛细管(或血液)隔室中的氙，其中H表示血细胞比容。在过渡累积之后，可以认为组织、血浆和红血细胞中的浓度与r-和t-坐标无关，并与各自的奥斯特瓦尔德溶解度成比例Ct＝αλT，Cpl＝αλpl，CRBC＝αλRBC。
可将来自组织、血浆和红血细胞的NMR信号表达为S组织(t)＝αλTAaLt公式(19A) 公式(19B)SRBC(t)=αλRBCAaLcH+∫0tHFαλRBCdτ]]>公式(19C)公式19B和19C中的整数项对应于已经离开围绕肺泡的毛细管隔室但仍对肺泡下游产生信号贡献的极化129Xe。
信号SRBC引起分开的频谱峰值，而S组织和S血浆的位置重合。例如参见Wolber等人的Hyperpolarized129Xe NMR as a probe for bloodoxygenation，Magn.Reson.Med.2000；491-496。因此，可以假定在本研究中的观测的“组织”信号St是如下面的表达的S组织和S血浆的和“组织”信号 St(t)＝S组织(t)+S血浆(t)≡Sr0+Sr1t 公式(20A)“血液”信号 Sb(t)＝SRBC(t)≡Sb0+Sb1t公式(20B)St0＝αλTAaLt＋αλplAaLc(1-H)公式(20C)
St1＝(1-H)Fαλpl公式(20D)Sb0＝αλRBCAaLcH公式(20E)Sb1＝HFαλRBC公式(20F)如图10所示，参数St0、St1、Sb0和Sb1表示组织和血液信号(信号累积或摄取曲线)的渐近线的截距和斜率。图10说明了对于肺泡气体信号、组织信号和血液或毛细管信号的每一个的信号累积曲线，其对应于基于时间极化129Xe的NMR-信号强度或浓度。渐近线的斜率和截距可以用于计算选择的参数，比如组织厚度、毛细管厚度、灌流、平均通过时间和肺泡半径。如下，这些参数可以用于组织厚度Lt和毛细管厚度Lc的计算Lt=St0HλRBC-Sb0(1-H)λplSt0HλRBC+Sb0(λT-(1-H)λpl)L]]>公式(21A)Lc=Sb0λTSt0HλRBC+Sb0(λT-(1-H)λpl)L]]>公式(21B)其中，基于从表示比如在公式18中定义的摄取时间常数的曲线的部分获得的数据可以获得“L”。
从公式20A-20F中的一个或多个可以计算几个重要的生理量。例如，血细胞比容H、通过F/(Vt+Vc)给出的肺灌流 通过Vc/F给出的平均通过时间MTT。下面的表达式可以用于计算这些参数H=Sb1λplStlλRBC+Sb1λpl]]>公式(22a)Q·=Sb1λTSb0(λT-(1-H)λpl)+St0λRBCH]]>公式(22B)MTT=Sb0Sb1]]>公式(22C)因此，可将通过 给出的相对血容量rBV表达为Lc/L。此外，由于组织-血液分配系数充分地接近1的简化，所以肺泡容量Va和有效的总容量Va+λT(Vt+Vc)之间的比率等于比率Sa0/Sa(0)，其中Sa(0)是时间t＝0处的气体信号，而Sa0是气体信号的渐近线的截距。因此，可以如下计算肺泡容量Va=λTSa0(Vt+Vc)Sa(0)-Sa0]]>公式(23)利用关系式Va=43πra3,]]>Aa＝4πra2和(Vt+Vc)＝AaL，利用下面的表达式可以计算肺泡半径ra=3λTSa0Sa(0)-Sa0L]]>公式(24)其中L是从公式18得知的。
实验方法129Xe的极化和给予利用商业上的样机极化器(IGI.9800，Amersham Health，Durham，NC)极化129Xe。以0.91/min的速率流动的1％天然丰度的129Xe、10％的N2以及89％的4He的气体混合物通过光学单元，其中利用光学泵的Rb蒸汽通过自旋交换极化129Xe自旋。将极化129Xe累积30分钟，并在液氮温度处将其冷冻。在解冻之后，以1大气压在袋子(300ml的体积，Tedlar，Jensen Inert，Coral Springs，FL)中收集极化129Xe。在每一次实验之前和之后，利用独立的校准站(Amersham Health，Durham，Nc)测量袋子中的极化水平，以便计算在实验过程中袋子中的T1弛豫时间。测量袋子中的初始极化水平为在大约8％-12％。
将包含极化129Xe的袋子连接至室内建造的计算机控制的呼吸器。通过开关阀，呼吸器能够将空气或极化129Xe给予动物。将袋子设置于刚性气缸中，并在磁体外部的大约0.5m处将其定位。为了排出极化气体，利用氮增压气缸。计算机控制也用于触发MR序列，也就是同步气体传送和数据采集。在分开的实验中测试给予气体量的再现性，并且比2％要好(数据未示出)。
动物准备由本地道德委员会(Malm/Lunds djurfrsksetiska nmnd；appl.no.M4-01)批准全部试验。以每只动物1.0mg、溶解于0.1ml0.9％的盐中的LPS(Sigma Chemical St.Louis，MO)滴入十只wistar老鼠(雄性，250-360克；饲养者M&B，Ry，Denmark)的气管内。在NMR检查之前执行48小时的滴注。一组未处理的Wistar老鼠(雄性，270-340克)用作对照组。利用氟阿尼酮/芬太尼(HypnormTM，Janssen Animal Health，Saundeerton，England)和咪达唑仑(Dormicum，Hoffman-LaRoche AG，Basel，Switzerland)的混合物皮下地麻醉动物。左颈静脉和右颈动脉被插入导管，以用于麻醉和神经肌肉的阻断剂(pancuronium，Pavulon，Organon Teknika，Boxtel，the Netherlands)的静脉给药，并用于动脉血压的测量。在气管插管之后，以仰卧位置将动物放于MR扫描器中，并通过上面提到的呼吸器对其换气。在实验过程中，连续监控体温、血压、吸气压和潮流气量。将呼吸速率设置为40次呼吸/分钟，并将潮流气量设置为每100g体重1.0ml。吸气和呼气时间是0.5s。
氙频谱利用在1H(100.1MHz)和129Xe(27.7MHz)的拉莫尔频率处操作的具有72mm的直径和110mm长度的双调谐鸟笼式RF线圈(BrukerBiospin)，在2.35T的扫描器(BioSpec 24/30，Bruker Biospin，Ettlingen，Germany)执行全部试验。在图11中示出了呼吸器操作和NMR数据采集的采集示意图。如示出的，三个氙呼吸跟随包括十八个空气呼吸的重复循环。在最后一个氙吸气之后，施加90°RF脉冲以破坏组织和血液中的信号，通过跟着的第二90°RF脉冲从组织和血液中的氙产生FID。在连续的重复之间脉冲间的延迟Δ(n)增大。
这样，呼吸器周期由跟随三个氙呼吸的18个空气呼吸组成。在第三氙吸气之后中断呼吸以用于7s的屏气，并从呼吸器发送触发脉冲至NMR扫描器，以便初始化数据累积。施加具有在组织和血液氙共振之间的中心频率的90°RF激励，以便去除由组织和血液中氙引起的全部信号，同时保留肺泡气体中的超极化。在延迟Δ(n)之后，跟随第二90°RF激励，其从在延迟Δ(n)过程中从肺泡已经扩散至组织和血液的氙中产生FID信号。在屏气周期过程中，在继续下一个呼吸器周期之前，在一个平均循环中重复RF脉冲和数据累积12次。以延迟Δ(n)的增大值(分别为15、20、30、40、60、90、120、150、200、300、400和500ms)重复呼吸器周期12次(n＝1...12)，从而导致8分钟的总实验持续时间。
在每一实验之前，通过施加具有在气体共振处的中心频率的4个RF脉冲的序列调节RF脉冲的翻转角至90°。重复该调节，并且微调RF脉冲的幅值，直至在脉冲2-4之后没有检测到FID信号。利用组织和血液共振之间的中心频率，调节矩形RF脉冲的持续时间，以给出肺泡气体的最小激励，也就是调节RF脉冲的正弦形频率反应的第一零交叉以对应于气体共振。在单独的实验中测量气体信号的激励，并且发现其是近似为7°(未示出数据)。
参数分析利用在MATLAB(MathWorks，Natick，MA)中实施的软件进行数据分析。在零和一阶相位校正之后，将Lorentzian形函数拟合至每一频谱的气体、组织和血液峰值。校正拟合函数的峰值幅值，以在实验过程中用于储存器中极化129Xe的T1弛豫衰减。由于平均循环中的重复时间随增加的延迟Δ(n)增大，所以利用气体相位中的30s的固定T1弛豫来附加地校正峰值幅值，以在数据累积过程中用于肺中的T1弛豫。参见Albert等人的Biological magnetic resonance imagingusing laser using laser polarized129Xe，Nature，1994370199-201。将下面表达的函数拟合至气体、组织和血液峰值的幅值以作为延迟的函数Sg(Δ)＝S0，gexp(-Δ/τg)+S1，g(气体峰值) 公式(25A)S(Δ)＝S0(1-exp(-Δ/τ1))+S1Δ(组织和血液峰值) 公式(25B)从组织峰值得到的时间常数τ1被用于总扩散长度“L”的计算(公式18)。依据公式21A、21B和22A-22C，来自组织和血液峰值的截距S0和斜率S1用于计算Lt、Lc、 和MTT。利用λT＝0.1、λpl＝0.09、λBBC＝0.2的奥斯特瓦尔德溶解度系数以及H＝0.45的固定血细胞比容执行这些计算。奥斯特瓦尔德溶解度系数从其它研究者所描述的著作中获得。参见Ldefoged等人的Solubility of xenon-133 at 37℃ in water，aline olive oil，liquid paraffin，solutions of albumin，andbllod，Phys Med Biol 1967；1972-78；Hellberg等人的Red celltrapping after ischemia and long-term kidney damage.Influence of hematocrit，Kidney Int，1990；371240-1247；以及Penney等人的Heart and lung hypertrophy，changes in bloodvolume，hematocrit and plasma rennin activity in ratschronically exposed to increasing carbon monoxideconcentrations，J APP Toxicol，1988；8171-178。因此在此将这些文献的内容作为参考而并入。
此外，利用公式24评估肺泡半径，并且计算相对血容量为rBV＝Lc/L。利用学生的t检验(双侧，不等的方差)来计算用LPS处理的组与对照组比较的p值。
结果氙频谱在全部频谱、气体、血液隔室中，信号清晰可见，其中组织隔室信号SNR的范围是从20(最短的延迟)至80(最长的延迟)。组织和血液信号在198ppm和212ppm处分别很好地被分离，其中幅值近似为气体信号幅值的一半。对应于实验过程中大约0.9的最大信号衰减，储存器中氙的T1弛豫在60-80分钟的范围中。在图12中将一组典型的频谱示为堆叠的曲线(stacked plot)。从自然的老鼠获得在图12中说明的典型的频谱数据。示出的12个频谱对应于增大的时间延迟Δ，在该时间延迟Δ过程中，氙从肺泡扩散至毛细管。由氙的摄取引起的肺泡气体信号的减小的幅值是可观测到的。
参数分析由公式25A和25B给出的函数对组织、血液和气体幅值的拟合在对照组(平均±SD)中产生0.98±0.02(组织)、0.99±0.02(血液)和0.95±0.04(气体)的R2值。在用LPS处理的组中，对应的值分别是0.99±0.02、0.97±0.09和0.90±0.09。在图13A和13B中给出拟合的示范性例子。在典型的对照组动物和用LPS处理的动物中的组织隔室(图13A)和血液隔室(图13B)中信号的峰值幅值被示出为延迟时间Δ(ms)的函数。线上的相关点被用圆圈说明，其中用LPS处理的动物是实心的或填充的圆，以及控制组动物是未填充的圆。实线和点划线或虚线说明了公式25B对数据的拟合。在图13A和13B中，已经标定用LPS处理的动物的幅值，以给出如在200ms的延迟时间处的对照组的相等幅值。
在对照组中，利用组织信号确定时间常数τ1为30±3ms，并利用血液信号将其确定为26±5ms。组织和血液的时间常数的比率是1.17±0.23。在用LPS处理的组中，对应的时间常数是41±6ms(组织)和33±10ms(血液)，其比率为1.28±0.22。由于组织时间常数的较低的标准偏差，所以选择组织时间常数以用于总扩散长度L的计算。气体信号的时间常数τg在对照组中是257±137ms，以及在用LPS处理的组中是195±104ms。
在对照组和用LPS处理的组之间发现在总扩散长度(L)和组织厚度(Lt)方面的明显差别，而可以检测到在毛细管扩散长度(Lc)、灌流 平均通过时间(MTT)、相对血容量(rBV)或肺泡半径(ra)中没有明显的差别。表2提供了对于这些参数的数值的总结。
表2 利用扩散模型所计算的参数的总结。值被给出为平均值±SD。
讨论在上面说明的扩散模型中的肺部组织隔室由肺泡液体衬里(liquidlining)、上皮、非常薄的间质间隙和内皮构成。已知血液-气体屏障的厚度在毛细管周围是变化的。然而，因为极化129Xe NMR测量在于此所述的研究中未被空间分解，所以从氙摄取时间常数计算的组织厚度应该被看作肺泡-毛细管膜厚度的平均值，该厚度包括分离邻近毛细管和血管周围的间质间隙的组织。平均膜厚度的量度很好地与膜的实际尺寸相一致，利用显微镜法以及利用NMR技术在老鼠中已经测量其至5-6μm。参见Tanaka等人的Matuational changes in extracellularmatrix and lung tissue mechanics.，J Appl Physiol，2001；91；2314-2321；以及Albertine、K.H.的Structural organization andquantitative morphology of the lung，1 ed，InCutilloAG(Editor).Application of magnetic resonance to the study ofthe lung，NY，Futura；1996，p.73-114。因此将这些文献的内容作为参考而并入，就好像在此将其全部描述一样。
由于扩散能力与所述厚度成反比，所以膜厚度是肺的扩散能力的重要指示。参见Roughton等人的Relative importance of diffusionand chemical reaction rates in determining rate of exchangeof gases in the human lung，with special reference to truediffusing capacity of pulmonary membrane and volume of bloodin the lung capillaries，J Appl Physiol，1957；11290-302，因此将其内容作为参考而并入，就好像在此将其全部描述一样。然而将不通过摄取时间常数显示由肺泡表面积的损失引起的减小的扩散能力。摄取时间常数反比于气体扩散系数。由于扩散系数对于氙(1·10-9m2/s)和对于氧(1.7·10-9m2/s)是类似的，所以可以预期氙摄取的动态与氧的摄取不会有很大的差别。对于前者，参见Wolber等人的上述文章，以及对于后者，参见Sharan等人的finite-elementanalysis of oxygen transport in the systemic capillaries，IMAJ Math Appl Med Biol 1991；8107-123。因此将这些文献的每一个的内容作为参考而并入，就好像在此将其全部描述一样。
尽管模型是实际肺形态的简化，但是在几个方面中的实验结果与来自理论分析的预测一致。该模型对于在组织和血液中的初始信号累积使用相等的时间常数，其与测量的具有接近于一致的比率的“组织”和“血液”时间常数一致。在对照组动物与用LPS处理的组动物之间观测到在Xe摄取时间常数方面在统计上的明显差别，并因此观测到在膜厚度方面的差别。长度的差别仅涉及“组织”厚度，而“毛细管”厚度基本上在两个组中相等。所述发现与由LPS引起的急性炎性的肺损伤一致，其被预期增大肺泡壁厚度，但不改变肺中的毛细管血量。
此外，利用氙摄取方法可以测量灌流。在初始指数累积之后的溶解相位129Xe信号的斜率和截距用于定量平均通过时间、灌流和相对血容量的计算。
利用非NMR方法对老鼠的其它过去的研究已经报告了近似为2ml/s的总肺部血液流量、近似为1ml的总毛细管容量以及1ml的总肺泡壁容量。从这些数据，可以计算灌流为1ml·s-1/ml，平均通过时间为0.5s，以及相对血容量为0.5，其合理地与在目前的研究中获得的相应值一致。平均通过时间在对照组和LPS组之间没有差别。这种观点进一步支持了总血量以及因此“血厚度”未受LPS处理的影响的假定。平均通过时间比观测的摄取时间常数(在对照组中为30ms，在LPS组中为41ms)大一个数量级。因此，在血液离开肺泡毛细管之前很好地平衡血液和组织中的氙浓度。摄取时间常数和平均通过时间之间的比率可以用于表示气体交换是受限的灌流还是扩散。在组之间计算的肺灌流和相对血容量是不同的，尽管不是明显的(分别地，p＝0.13和p＝0.19)。用于在用LPS处理的组中减小灌流和相对血容量的趋势与以未改变的血流流量在所处理的组中的增大的总量(组织加上血液)一致。
在计算的模型参数之中，相比较于其它参数，从摄取时间常数τ1直接获得总扩散厚度L，其取决于NMR信号摄取曲线的斜率和/或截距。
现在的研究对几次累积进行平均以便获得具有足够SNR的频谱，从而导致用于最长延迟的几秒钟的累积时间。这可能不是最佳的，因为由肺中的T1弛豫和至毛细管的氙的传输引起在吸气之后肺泡气体信号减小。补偿T1弛豫，然而不能做到对由从肺泡的氙的去除引起的信号下降的补偿。因此，斜率和截距比摄取时间常数就更难以被准确确定，从而使参数L成为病理状况的最可靠的量度。
此外，需要注意，摄取时间常数的倒数τ1-1能够充当肺泡膜变厚的灵敏指示，因为它是L的二次函数。
在该研究中肺泡半径的测量(～8μm)导致相比较于大约35μm的期望值的低估(如由Altman等人的Respiration and circulation，BethesdaFederation of American societies for experimentalbiology；1971，p.930所描述的)。由于具有比组织和血液峰值更大的波动幅值，所以在实验过程中测量信号中的气体信号最难以被量化。波动信号幅值引起从所述峰值获得可再现的结果成为困难，从而使得更难以获得肺泡半径的可靠测量。
原则上，当两种方法估计肺功能的与膜相关的和脉管方面时，极化129Xe摄取研究提供了与CO转移测试的相同的信息。从CO功能测试获得的量DLCO是肺表面积、膜厚度和血量的函数。然而，后面的生理量不能容易地从CO转移测试中获得。相反，129Xe方法允许从气体的初始摄取动态中直接量化最重要的生理参数。由于可用于研究的129Xe极化的增大和超极化气体的较大的总量，所以也有可能通过局部化的NMR频谱来区别肺内感兴趣的几个区域中的Xe摄取。本研究的另一种扩展将是利用超极化129Xe用于测量肺换气的补充的定量方法，其允许利用单个诊断模态来确定肺功能的全面特征。
总之，如通过从NMR频谱获得的数据所测量的，数学扩散模型允许来自超极化129Xe的动态摄取的肺生理参数的量化。穿过呼吸膜的摄取时间常数和总扩散长度之间的关系允许NMR数据来定量这个长度。此外，可以从极化129Xe NMR数据集提取关于肺部灌流的定量信息。因此，能够利用相同或公共剂量的129Xe在单个研究或临床处理中获得肺功能的两个主要部分膜扩散能力和肺部灌流。采用所提出的分析操作以用于比较对照组的老鼠与用LPS处理的组的老鼠。在后一组中测量涉及肺泡壁变厚的扩散长度方面的统计上的明显增大，而没有观测到与灌流相关的参数方面的明显差别。所提出的操作能够区别涉及扩散能力的改变与肺部灌流的改变。
前述是说明本发明的，并且不被解释为对其的限制。尽管已经说明了本发明的一些示范性实施例，但是本领域的技术人员将很容易地理解有可能在示范性实施例中进行多种修改而没有实质上背离本发明的新颖性教导和优点。因此，所有这种修改用来包括在如在权利要求书中限定的本发明的范围中。在权利要求书中，其中使用的装置加功能的条文用来覆盖如在此描述的执行所述功能的结构，并且不仅包含结构等价物，而且包括等价结构。因此，可以理解，前面是说明本发明的，并且不被解释为限于所公开的特定实施例，并且对公开的实施例以及其它实施例的修改用来包括在附加权利要求书的范围中。本发明被下面的权利要求所限定，其中权利要求的等价物被包括于其中。
权利要求
1.一种利用极化129Xe来评估受检者中系统的生理结构或环境、或生理功能的体内方法，其包括传送极化129Xe气体至受检者体内；利用在感兴趣的一个或多个隔室中以预定延迟被反复破坏的129Xe的极化，基于时间获得在至少一个化学位移频率处的受检者中的极化气体的第一NMR频谱信号，以产生NMR频谱信号值的第一动态数据集，所述动态数据集表示感兴趣的生理结构、环境和/或系统中的极化气体；使受检者受到应力的作用；利用在感兴趣的一个或多个隔室中以预定延迟被反复破坏的129Xe的极化，基于时间获得在至少一个化学位移频率处的受检者中的极化气体的第二NMR频谱信号，以产生NMR频谱信号值的第二动态数据集；以及比较第一和第二动态数据集，以评估结构、环境和/或系统对应力的反应。
2.依据权利要求1的方法，其中进行评估的生理结构包括肺泡-毛细管膜。
3.依据权利要求2的方法，进一步包括计算与极化气体通过肺泡-毛细管膜扩散并进入肺部血液所花费的时间相关的时间常数。
4.依据权利要求3的方法，进一步包括利用动态数据产生NMR129Xe摄取曲线，并分析与129Xe摄取曲线相关的数据，以基于由所述计算步骤提供的数据确定肺泡-毛细管膜的厚度。
5.依据权利要求1的方法，其中基于比较步骤来评估心肺系统功能。
6.依据权利要求1的方法，其中基于比较步骤来评估肺泡-毛细管膜的功能。
7.依据权利要求2的方法，其中比较步骤包括比较与每一数据集相关的时间常数，以估计肺泡-毛细管膜的功能。
8.依据权利要求2的方法，其中确定步骤用于量化具有在大约1微米至大约100微米的范围中的厚度的肺泡-毛细管膜的厚度。
9.依据权利要求1的方法，进一步包括给予治疗药剂至受检者，并基于比较步骤监控其对心肺系统的影响。
10.依据权利要求1的方法，其中通过受检者吸入一些极化129Xe实现给予129Xe的步骤，以使极化129Xe行进至肺气室以进入肺部脉管系统组织，并通过肺泡-毛细管膜扩散到肺部血液，并且其中实施第一和第二获得步骤以包括两个频率，一个频率与组织相关，一个频率与血液相关，并且其中比较步骤考虑第一和第二组织与血液信号数据集。
11.依据权利要求1的方法，其中所评估的生理结构是肾小球毛细管膜、肠膜、胎盘膜和血脑屏障中的一种。
12.依据权利要求1的方法，其中实施获得步骤以监控给予受检者的治疗的效能。
13.依据权利要求12的方法，进一步包括估计肺泡-毛细管膜的功能。
14.依据权利要求1的方法，进一步包括利用双调谐129Xe和1H RF激励线圈产生感兴趣的解剖结构的MR图像。
15.依据权利要求1的方法，进一步包括获得极化惰性气体129XeMRI换气分布测量图像。
16.依据权利要求1的方法，进一步包括基于所述获得步骤来诊断慢性心力衰竭的存在或不存在。
17.依据权利要求3的方法，进一步包括利用在所述计算步骤中确定的时间常数来测量肺部纤维化。
18.依据权利要求1的方法，进一步包括至少部分地基于所述获得步骤来评估肾小球过滤率、急性和慢性肾衰竭、肾病综合征、肾小球肾炎和其它肾病中的至少一种。
19.依据权利要求1的方法，进一步包括基于所述获得步骤评估大和小肠壁功能。
20.依据权利要求1的方法，进一步包括基于所述获得步骤评估胎盘膜功能。
21.依据权利要求1的方法，进一步包括基于所述获得步骤评估血脑屏障。
22.依据权利要求1的方法，进一步包括至少部分地基于所述获得步骤为呼吸障碍、损伤或疾病而评估病人。
23.依据权利要求10的方法，进一步包括在所述获得步骤之前利用预定大翻转角RF脉冲破坏肺部血液和肺泡-毛细管膜中极化气体的极化。
24.依据权利要求23的方法，进一步包括利用在每一个所述获得步骤中以变化的预定延迟发射的多个在时间上间隔90度的RF脉冲，激励肺部血液和肺泡-毛细管膜中的极化气体。
25.依据权利要求9的方法，其中通过屏气吸入实施所述传送步骤。
26.一种利用极化129Xe来评估受检者中生理结构、环境或功能的体内方法，其包括传送极化129Xe气体至受检者体内；利用在感兴趣的一个或多个隔室中以预定延迟被反复破坏的129Xe的极化，基于时间获得在至少一个化学位移频率处的受检者中的极化气体的第一NMR频谱信号，以产生NMR频谱信号值的第一动态数据集，所述动态数据集表示感兴趣的生理结构、环境和/或系统中的极化气体；将生理活性治疗药剂给予受检者；利用在感兴趣的一个或多个隔室中以预定延迟被反复破坏的129Xe的极化，基于时间获得在至少一个化学位移频率处的受检者中的极化气体的第二NMR频谱信号，以产生NMR频谱信号值的第二动态数据集；以及比较第一和第二动态数据集，以评估受检者对治疗药剂的生理反应。
27.依据权利要求26的方法，其中进行评估的生理结构包括肺泡-毛细管膜。
28.依据权利要求26的方法，进一步包括基于通过该获得步骤提供的数据，计算与极化129Xe通过肺泡-毛细管膜扩散所花费的时间相关的时间常数。
29.依据权利要求28的方法，进一步包括基于所述第一和第二动态数据集来产生相对于时间的信号强度的多个129Xe摄取曲线，并基于通过所述计算和产生步骤提供的数据来确定肺泡-毛细管膜的厚度。
30.依据权利要求26的方法，其中评估步骤基于该比较步骤考虑心肺系统的功能中的反应。
31.依据权利要求26的方法，其中评估步骤考虑肺泡-毛细管膜的功能或结构中的反应。
32.依据权利要求31的方法，其中评估步骤包括计算和比较与每一数据集相关的时间常数，以估计肺泡-毛细管膜的功能。
33.依据权利要求32的方法，进一步包括基于该获得步骤，在治疗药剂的给予之前和之后确定肺泡-毛细管膜的厚度。
34.依据权利要求26的方法，其中通过受检者吸入一些极化129Xe，使129Xe通过肺泡-毛细管膜扩散到肺部血液来实现给予129Xe的步骤，并且其中实施第一和第二获得步骤以包括两个频率，一个频率与组织中的129Xe相关，一个频率与血液中的129Xe相关，并且其中比较步骤考虑第一和第二组织与血液信号数据集。
35.依据权利要求26的方法，其中所评估的生理结构是肾小球毛细管膜、肠膜、胎盘膜和血脑屏障中的一种。
36.依据权利要求26的方法，其中生理结构是受检者的身体中的膜。
37.依据权利要求26的方法，其中生理结构是肠壁。
38.依据权利要求26的方法，其中生理结构是血脑屏障。
39.依据权利要求26的方法，进一步包括基于所述获得步骤评估器官灌流。
40.一种用于评估受检者是否具有呼吸疾病或诸如慢性心力衰竭之类的心肺疾病的体内方法，其包括传送极化129Xe至受检者体内，以使极化129Xe通过肺泡-毛细管膜，从而穿过膜在血液中被摄取，血液中的极化气体具有极化129Xe NMR化学位移信号频率；破坏血液和和膜中极化129Xe的极化；在血液和/或组织共振频率处基于时间获得受检者中极化气体的NMR频谱信号，以产生至少一个动态数据集，从而产生基于时间的信号强度值的感兴趣的至少一个化学位移频率处的至少一个NMR129Xe摄取曲线；以及评估源自NMR的动态数据集，以估计受检者是否具有呼吸或心肺疾病。
41.依据权利要求40的方法，其中为慢性心力衰竭而评估受检者。
42.依据权利要求40的方法，进一步包括在所述破坏步骤之后计算与极化气体穿过膜并然后进入血液所花费的时间相关的时间常数；以及基于通过所述获得和计算步骤提供的数据来确定扩散厚度。
43.依据权利要求42的方法，其中获得步骤包括在大于时间常数大约两倍的时间上获得多个信号数据点。
44.依据权利要求42的方法，其中当受检者处于静止时实施所述获得步骤，并然后在使受检者处于实际或化学引入的运动的状况时进行重复，并且其中所述方法进一步包括比较与其相关的时间常数，以由此估计肺泡-毛细管膜的功能。
45.依据权利要求43的方法，进一步包括从NMR数据计算NMR129Xe信号摄取曲线的渐近线和截距，并确定膜厚度，其中膜具有在大约1微米至大约100微米之间的范围中的厚度。
46.依据权利要求40的方法，其中多次实施该获得步骤，其包括当受检者静止时的至少一次，以及当受检者处于实际或模拟身体活动下或在其之后心率升高时的至少一次。
47.依据权利要求40的方法，其中在将治疗药剂给予受检者之后执行获得步骤，以评估在治疗疾病方面的效能，或评估其对肺泡-毛细管膜的厚度的影响。
48.依据权利要求47的方法，其中在将治疗药剂给予受检者之前和之后都实施该获得步骤。
49.依据权利要求40的方法，其中评估步骤包括基于所述获得步骤，评估肺泡-毛细管膜的厚度、肺部血液中的灌流以及射血分数中的至少一个。
50.依据权利要求40的方法，进一步包括提供采用肺泡气体隔室、组织隔室和毛细管隔室的肺泡气体交换的预定扩散模型；以及利用与129Xe摄取曲线相关的源自NMR的数据和预定扩散模型来计算涉及肺功能和/或生理机能的多个选择的生物参数。
51.依据权利要求50的方法，进一步包括通过下面的公式计算与组合的组织隔室厚度和毛细管隔室厚度相关的总扩散长度“L”L≈π2Dτ1]]>其中D是组织和/或毛细管中氙的扩散系数，以及τ1是与在组合的组织和毛细管隔室中的极化129Xe的NMR信号的摄取曲线的初始部分相关的摄取时间常数。
52.依据权利要求50的方法，其中通过利用公共129Xe浓度值将组织和毛细管隔室组合成一个单个的隔室实施计算步骤。
53.依据权利要求50的方法，进一步包括利用用于每一隔室的各自的奥斯特瓦尔德溶解度系数来限定表示与组织、血浆和红血细胞中的每一个相关的NMR信号的方程；以及计算从NMR动态数据集获得的与组织和毛细管隔室相关的极化129Xe的信号累积曲线获得的渐近线的时间常数、截距和斜率中的至少一个，以确定涉及灌流和/或扩散的多个选择的参数。
54.依据权利要求53的方法，其中计算步骤基于NMR数据计算用于组织摄取曲线和血液隔室摄取曲线的渐近线的截距和斜率值。
55.依据权利要求53的方法，进一步包括评估动态NMR数据集，以确定与组织、血浆和红血细胞相关的129Xe的NMR摄取曲线信号。
56.依据权利要求50的方法，进一步包括利用129Xe NMR数据集同时估计扩散能力和肺部灌流。
57.依据权利要求50的方法，其中同时确定的参数包括下列参数中的至少两个组织厚度、毛细管厚度、灌流、平均通过时间和肺泡半径。
58.依据权利要求57的方法，其中所述参数包括血细胞比容、灌流和平均通过时间中的至少两个。
59.依据权利要求57的方法，其中所述参数包括肺部灌流。
60.依据权利要求50的方法，进一步包括基于129Xe-NMR数据集确定血细胞比容的值。
61.依据权利要求50的方法，其中所述参数包括基于129Xe-NMR数据集的肺泡半径、肺泡容量以及相对血容量中的至少两个。
62.依据权利要求40的方法，进一步包括为药物引入的肺病和/或损伤的指示而评估受检者。
63.依据权利要求50的方法，进一步包括基于源自NMR的动态数据集，为环境引入的肺损伤而评估受检者。
64.依据权利要求50的方法，进一步包括基于129Xe NMR数据集，为肺部炎症、肺部水肿、肺部高血压和局部急性肺炎/肺部纤维化中的至少一个而评估受检者。
65.依据权利要求40的方法，进一步包括基于129Xe NMR数据集，为移植排斥的指示而监控受检者。
66.一种为慢性心力衰竭而评估受检者的体内方法，其包括(a)传输极化129Xe至受检者体内，以使极化129Xe穿过肺泡-毛细管膜，从而穿过膜在血液中被摄取，血液中的极化气体具有相应的极化气体NMR化学位移信号频率；(b)破坏血液和和膜中极化129Xe的极化；(c)获得在血液化学位移频率处基于时间的受检者中极化129Xe的NMR频谱信号，以产生基于时间的NMR频谱信号强度的至少一个动态数据集；(d)评估该动态数据；以及(e)基于获得和评估步骤确定受检者是否具有慢性心力衰竭。
67.一种用于评估受检者的肺生理机能和/或功能的计算机程序产品，所述计算机程序产品包括具有在所述介质中包含的计算机可读程序编码的计算机可读存储介质，所述计算机可读程序编码包括获得在选择的化学位移频率处基于时间的受检者中极化129Xe的第一NMR频谱信号，以产生基于时间的NMR频谱信号强度值的至少一个动态数据集的计算机可读程序编码；获得在选择的化学位移频率处基于时间的受检者中极化129Xe的第二NMR频谱信号，以产生基于时间的NMR频谱信号强度值的至少一个动态数据集的计算机可读程序编码；以及比较第一和第二动态数据集以评估下面情况的一个或多个的计算机可读程序编码(a)慢性心力衰竭的存在；(b)评估对治疗药剂的生理反应；(c)监控呼吸和/或心肺疾病的发展；以及(d)对施加的刺激物(化学的或物理的)的生理反应。
68.一种用于评估呼吸、肺部和/或心肺生理机能和/或功能的体内方法，其包括(a)传输极化129Xe至受检者体内，以使极化129Xe从肺泡气体隔室连续地移动通过具有厚度为LT的组织隔室、具有包括血浆和红血细胞的厚度为LC的毛细管隔室，并然后从血流中离开；(b)获得在选择的化学位移频率处基于时间的受检者中极化129Xe的NMR频谱信号，以在隔室中以预定延迟反复地连续破坏129Xe的极化之后产生基于时间的NMR频谱信号强度的至少一个动态数据集；以及(c)利用源自NMR的动态数据集，依据肺泡体气体交换的预定数学扩散模型来计算与肺功能和/或生理机能相关的多个选择的参数。
69.依据权利要求68的方法，进一步包括评估所计算的参数以确定病人的肺部状况，从而估计呼吸、肺部和/或心肺功能或相关生理机能。
70.依据权利要求68的方法，进一步包括基于NMR数据集估计膜扩散和肺部灌流。
71.依据权利要求69的方法，进一步包括识别受检者是否显示出为受限的灌流或扩散的气体交换。
72.依据权利要求71的方法，其中NMR信号包括与溶解129Xe相关的至少一个信号，该溶解相位NMR信号具有相关的信号累积曲线，所述曲线具有初始指数累积部分和动态平衡部分，其中累积曲线具有与NMR信号的初始累积部分相关的摄取时间常数，所述方法进一步包括获得摄取时间常数和平均通过时间的比率，以确定气体交换是受限的灌流还是扩散。
73.依据权利要求68的方法，其中NMR信号包括在与溶解相位129Xe相关的频率处的信号，该溶解相位信号具有信号摄取曲线，所述曲线具有初始指数累积部分和动态平衡部分，摄取曲线的动态平衡部分具有相关的渐近线斜率和截距，其中溶解相位129Xe NMR摄取曲线的渐近线的斜率和截距用于计算平均通过时间、灌流和相对血容量。
74.依据权利要求68的方法，其中NMR信号中的至少一个是溶解相位129Xe NMR信号，其具有信号摄取曲线，所述曲线具有在感兴趣的时间周期中的初始指数累积部分和动态平衡部分，在初始指数累积部分之后，所述信号具有相关的渐近线斜率和截距，其中摄取曲线具有与NMR信号的初始累积部分相关的摄取扩散时间常数，并且其中利用下面的公式从摄取时间常数τ1直接计算总扩散厚度“L”L≈π2Dτ1]]>其中D是氙的扩散系数。
75.依据权利要求74的方法，进一步包括数学变换与预定扩散模型中的至少一个隔室的厚度相关的预定方程中选择的变量，并利用与来自从NMR动态数据集获得的组织和/或毛细管隔室中的极化129Xe的信号累积曲线确定的时间常数相关的数据，以测量病理和/或生理结构和/或状况。
76.依据权利要求75的方法，其中病理状况是病人的肺泡膜的变厚或变薄。
77.依据权利要求68的方法，进一步包括利用NMR数据集同时评价肺泡扩散和肺部灌流。
78.依据权利要求68的方法，进一步包括提供识别环境引入的肺病的存在或不存在的数据。
79.依据权利要求68的方法，进一步包括识别药物引入的肺损伤的存在或不存在的数据。
80.依据权利要求68的方法，进一步包括监控对治疗药物的病人的反应。
81.依据权利要求80的方法，其中实施监控以估计病人是否显示出对治疗药剂的不期望的反应。
82.依据权利要求68的方法，其中肺泡气体交换的预定数学扩散模型包括肺泡气体隔室、组织隔室和毛细管隔室。
83.依据权利要求82的方法，其中预定扩散模型限定三个边界肺泡-组织边界、组织-毛细管边界和外部毛细管边界。
84.依据权利要求68的方法，其中NMR数据集包括用于与在相应的极化气体NMR化学位移信号频率处的肺泡隔室、组织隔室和毛细管或血液隔室中的极化129Xe相关的NMR信号的数据。
85.依据权利要求84的方法，进一步包括在采集NMR数据集之前，破坏组织和毛细管隔室中极化129Xe的极化。
86.依据权利要求82的方法，其中通过将模型的组织和毛细管隔室组合成具有公共129Xe浓度值的一个单个隔室实施计算步骤。
87.依据权利要求68的方法，其中预定数学扩散模型包括毛细管隔室和组织隔室，所述方法进一步包括评估来自毛细管隔室和组织隔室的NMR信号，以确定血细胞比容值。
88.依据权利要求68的方法，进一步包括评估动态NMR数据集，以确定与组织、血浆和红血细胞中的每一个相关的129Xe的NMR信号的信号累积曲线。
89.依据权利要求50的方法，其中计算步骤包括利用129Xe NMR数据集确定肺或肺部系统的至少两个参数。
90.依据权利要求89的方法，其中从下面的组中选择出至少一个参数血细胞比容、肺灌流和平均通过时间。
91.依据权利要求89的方法，其中所述参数之一是肺部灌流。
92.依据权利要求68的方法，其中基于129Xe NMR数据集实施计算步骤，以确定多个不同的参数，所述参数包括肺泡半径、肺泡容量和相对血容量中的至少两个。
93.依据权利要求68的方法，进一步包括基于计算步骤为药物引入的肺病和/或损伤的指示而评估受检者。
94.依据权利要求68的方法，进一步包括基于计算步骤为环境引入的肺损伤而评估受检者。
95.依据权利要求68的方法，进一步包括基于129Xe NMR数据集为肺部炎症、肺部水肿、肺部高血压和局部急性肺炎/肺部纤维化中的至少一个而评估受检者。
96.依据权利要求68的方法，进一步包括基于129Xe NMR数据集为移植排斥的指示而监控受检者。
97.依据权利要求69的方法，其中实施评估步骤以提供识别扩散肺病的存在或不存在的数据。
98.依据权利要求68的方法，进一步包括利用动态数据集和/或计算的选择参数评估受检者，以识别受检者是否具有从下面的组中选择的状况中的至少一种肺部炎症、肺炎/纤维化、移植排斥反应、间质肺病、肺部水肿、肺部高血压和间质和/或肺泡炎症。
99.依据权利要求98的方法，其中在药物发现或临床试验中的药物的临床评估过程中实施评估步骤。
100.依据权利要求98的方法，其中实施评估步骤以允许对治疗药物的消极的或不利的反应的干预。
101.一种用于病人的体内评估的计算机程序产品，所述计算机程序产品包括具有在所述介质中包含的计算机可读程序编码的计算机可读存储介质，所述计算机可读程序编码包括获得在选择的化学位移频率处基于时间的受检者中极化129Xe的第一和第二NMR频谱信号，以产生基于时间的NMR频谱信号强度值的对应的动态数据集的计算机可读程序编码；提供肺泡气体交换的预定多个隔室数学扩散模型的计算机可读程序编码；以及利用来自动态数据集的数据和数学模型来计算多个选择的参数，从而确定在灌流、扩散和/或换气方面是否存在可检测到的缺乏的计算机可读程序编码，并且如果检测到缺乏，就识别该缺乏是否与肺泡膜扩散能力和/或肺部灌流相关。
102.依据权利要求101的计算机程序产品，其中NMR信号包括与溶解129Xe相关的至少一个信号，该溶解相位NMR信号具有信号累积曲线，所述曲线具有初始指数累积部分和动态平衡部分，其中信号累积曲线具有与NMR信号曲线的初始累积部分相关的摄取时间常数，所述计算机程序产品进一步包括计算摄取时间常数和平均通过时间的比率，以确定气体交换是受限的灌流还是扩散。
103.依据权利要求101的计算机程序产品，其中获得的NMR信号中的至少一个是溶解相位129Xe NMR信号，其具有信号摄取曲线，所述曲线具有在感兴趣的时间周期中的初始指数累积部分和动态平衡部分，在初始指数累积部分之后，信号具有相关的渐近线斜率和截距，其中所述计算机程序产品包括用于计算与NMR信号的初始累积部分相关的摄取时间常数，并且其中所述计算机程序产品包括用于从所计算的摄取时间常数直接计算总扩散厚度的计算机程序编码。
104.依据权利要求101的计算机程序产品，进一步包括数学变换预定数学扩散模型中选择的变量，并基于所测量的NMR信号数据确定肺部功能、生理机能和/或状况。
105.依据权利要求103的计算机程序产品，进一步包括利用下面的公式计算总扩散厚度“L”的计算机程序编码L≈π2Dτ1]]>其中D是组织和毛细管隔室中氙的扩散系数，而τ1是摄取时间常数。
106.依据权利要求101的计算机程序产品，进一步包括基于源自NMR的数据，产生识别病人何时可能具有环境引入的肺病的数据的计算机程序编码。
107.依据权利要求101的计算机程序产品，进一步包括从源自NMR的数据集计算足够选择的参数，以输出识别是否检测到药物引入的肺损伤的数据的计算机程序编码。
108.依据权利要求101的计算机程序产品，进一步包括基于源自NMR的数据集，能够监控病人对给予的治疗药物的反应的计算机程序编码。
109.依据权利要求101的计算机程序产品，其中肺泡气体交换的预定数学扩散模型的计算机程序编码包括三个隔室肺泡气体隔室、组织隔室和毛细管隔室。
110.依据权利要求109的计算机程序产品，其中扩散模型的计算机程序编码限定三个边界肺泡-组织边界、组织-毛细管边界和外部毛细管边界。
111.依据权利要求109的计算机程序产品，其中NMR数据集包括用于与在相应的极化气体NMR化学位移信号频率处的组织隔室和毛细管隔室中的极化129Xe相关的NMR信号的数据。
112.依据权利要求111的计算机程序产品，进一步包括发射RF脉冲的计算机程序编码，所述RF脉冲被设置成在采集NMR数据集之前破坏血液和组织隔室中极化129Xe的极化。
113.依据权利要求109的计算机程序产品，其中将计算机程序编码被设置成将模型的组织和毛细管隔室组合成具有公共129Xe浓度值的一个单个隔室。
114.依据权利要求101的计算机程序产品，其中将提供数学模型的计算机程序编码设置成限定毛细管隔室和组织隔室，并且其中计算机程序产品进一步包括评估来自毛细管隔室和组织隔室的NMR信号以确定血细胞比容值的计算机程序编码。
115.依据权利要求101的计算机程序产品，其中利用来自第一和第二动态数据集的数据和数学模型来计算多个选择的参数的计算机程序编码包括确定血细胞比容、肺部灌流和平均通过时间中的至少两个的计算机程序编码。
116.依据权利要求115的计算机程序产品，其中利用来自第一和第二动态数据集与数学模型的数据以计算多个选择的参数的计算机程序编码包括基于129Xe NMR数据集确定多个不同的参数的计算机程序编码，所述参数包括肺泡半径、肺泡容量和相对血容量中的至少两个。
117.依据权利要求116的计算机程序产品，进一步包括评估源自NMR的数据集以确定受检者是否具有药物引入的肺病和/或损伤的计算机程序编码。
118.依据权利要求116的计算机程序产品，进一步包括评估源自NMR的数据集以确定受检者是否具有环境引入的肺损伤的计算机程序编码。
119.依据权利要求101的计算机程序产品，进一步包括基于129XeNMR数据评估NMR数据集以确定肺部炎症、肺部水肿、肺部高血压和局部急性肺炎/肺部纤维化中至少一个的存在的计算机程序编码。
120.依据权利要求101的计算机程序产品，进一步包括基于129XeNMR数据集比较NMR数据，以为移植排斥的指示而监控受检者的计算机程序编码。
121.依据权利要求117的计算机程序产品，进一步包括获得在药物发现或临床试验中药物的临床评估过程中基于时间的NMR数据集，并监控受检者的NMR数据的计算机程序编码。
122.一种用于评估肺生理机能或功能的系统，所述系统包括利用肺泡气体交换的多隔室预定数学扩散模型，用于评估在选择的化学位移频率处的基于时间的受检者中的极化129Xe的第一和第二NMR频谱信号，以产生基于时间的信号累积曲线的NMR频谱信号强度值的相应动态数据集的装置；以及利用来自第一和第二动态数据集的数据和数学模型，用于以确定是否存在可检测到的缺乏的方式计算与肺生理机能和功能相关的多个选择的参数的值的装置，其中选择的参数包括总扩散长度、组织厚度、血液厚度、灌流、平均通过时间、相对血容量以及肺泡半径。
123.依据权利要求122的系统，进一步包括能够确定缺乏是否与肺泡膜扩散能力和/或肺部灌流相关的计算模块。
124.依据权利要求122的系统，其中用于计算和评估的装置包括获得在组织和血液隔室中129Xe的摄取曲线，并确定时间常数以及对于每一个摄取曲线的曲线的线性部分的渐近线的斜率和截距。
全文摘要
本发明的方法获得在选择的结构、环境或系统中极化
文档编号A61B5/055GK1745314SQ200480003223
公开日2006年3月8日 申请日期2004年1月30日 优先权日2002年9月6日
发明者B·德里惠斯, M·哈尔, C·马雷利, S·曼松, J·沃尔伯 申请人:医疗物理有限公司