专利名称：喹迪平及其可药用盐的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹迪平(quetiapine)及其可药用盐的合成。
背景技术：
喹迪平，即2-(2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚烷-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇的结构如下式(I)所示。
喹迪平是作用于精神的有机化合物，其是脑内多种神经递质受体的拮抗剂。Merck Index，13版，8130(2001)。喹迪平是可用于特别治疗精神分裂症的抗精神病药物。例如，喹迪平可根据美国专利4,879,288的教导制备，该文献并入本文作为参考。
如’288专利中教导的，喹迪平可通过11-哌嗪基二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐和2-(2-氯乙氧基)乙醇在溶剂中反应制备。反应时间较长(如24小时)。另外，起始原料如11-哌嗪基二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂环庚烷在产物中是不需要的并且难以从产物中除去。
仍然需要改善从11-哌嗪基二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂环庚烷制备喹迪平的工艺，使反应时间缩短，使喹迪平产物含有的杂质(如未反应的起始原料)量较低。
发明概述在一个方面，本方法涉及制备喹迪平的方法，包括使11-哌嗪基二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇在溶剂中、特别是在正丁醇、甲苯、二甲基甲酰胺中，在碱、特别是无机碱、最优选碳酸钠，相转移催化剂、特别是四丁基溴化铵，和任选的碱金属卤化物、特别是碘化钠存在下反应的步骤。
在另一个方面，本发明涉及通过上述方法制备的喹迪平。
在另一个方面，本发明涉及制备喹迪平半富马酸盐的方法，包括步骤使11-哌嗪基二苯并[b，f1-[1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐和2-(2-氯乙氧基)乙醇在溶剂、特别是正丁醇、甲苯、或者二甲基甲酰胺中，在碱、特别是无机碱、最优选碳酸钠，相转移催化剂、特别是四丁基溴化铵，和任选的碱金属卤化物、特别是碘化钠存在下反应，从而获得第一淤浆；从第一淤浆分离固体，从而获得液态滤液；将液态滤液与富马酸混合，从而获得第二淤浆；和从第二淤浆分离喹迪平半富马酸盐。在这一方面，本发明还涉及如此获得的喹迪平半富马酸盐从溶剂，即低级链烷醇、特别是乙醇，或从水和偶极非质子溶剂特别是二甲基甲酰胺的混合物中的重结晶。
在另一个方面，本发明涉及包括至少一种可药用赋形剂和由上述方法的任何实施方案制备的喹迪平半富马酸盐的药物组合物及其剂型。
发明详述本发明提供制备喹迪平即11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂环庚烷的方法，相对于现有技术中迄今为止可实行的方法，本发明方法的反应时间更短，并具有更低量的难以除去的残余物，即11-哌嗪基二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂环庚烷。本发明的方法易于改进为包括喹迪平的可药用盐、特别是喹迪平半富马酸盐的制备。
如本文所使用的，淤浆是指在液体中的未溶颗粒。
本发明方法包括的反应步骤为，在适当的容器中，优选在搅动(如搅拌)条件下，使11-哌嗪基二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂环庚烷与2-(2-氯乙氧基)乙醇在溶剂中，在碱、相转移催化剂，和任选的碱金属卤化物存在下反应。反应优选在大于约100℃的温度下进行，特别是在回流条件下进行。本领域的技术人员可以理解，所指的11-哌嗪基二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂环庚盐酸盐是指本领域公知的二盐酸盐。
相转移催化剂是本发明的重要方面并且对于有机合成领域的技术人员是公知的。相转移催化剂在以下情况中特别有用当要彼此反应的至少第一和第二化合物具有不同溶解度特征，对于上述两种化合物没有可用的共用溶剂，因此，将其中一种化合物所用的溶剂与另一种化合物所用的溶剂混合时产生二相系统。可用于实践本发明的相转移催化剂与本领域公知的相转移催化剂的类型相同，并且以公知的使用方式和量进行使用。可用于实践本发明的相转移催化剂的例子包括四丁基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，和三(十六烷基)甲基氯化铵(Aliquot336)。在本发明方法的实践中，四丁基溴化铵是优选的相转移催化剂。
可用于实践本发明的溶剂包括低级链烷醇、芳香烃、和所谓的偶极非质子溶剂。优选地，溶剂在标准大气压力下的沸点为约100℃或更高。
低级链烷醇是直链或支链的脂族醇，其通式为CnH2n+1OH，其中n为1到约6。正丁醇(n＝4)是用于实践本发明某些实施方案的特别优选的低级链烷醇。
在本发明的所有实施方案中可用作溶剂的芳香烃在室温(约20℃到约27℃)下通常是液体，并且通式为CnHn，其也可以被一个或多个直链或支链C1-C4烷基或其它不干扰反应的基团取代。甲苯(n＝6，甲基取代基)和二甲苯是用于实践本发明的特别优选的芳香烃。
所谓的偶极非质子溶剂在本领域中是公知的。这种溶剂具有永久偶极，但没有易于除去的氢原子。公知的偶极非质子溶剂的例子包括二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAC)，二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)等。二甲基甲酰胺是用于实践本发明的若干个实施方案的优选的偶极非质子溶剂。
所用溶剂也可以是一种或多种上述相同或不同种类(类型)的溶剂的混合物。
在本发明的实践中所用的碱可以是无机碱。无机碱是能够与酸特别是布朗斯台德酸反应并中和酸的无机化合物。无机碱的例子包括碱金属和碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸氢盐和碳酸盐。碱金属的碳酸盐特别是碳酸钠是用于实践本发明的优选的无机碱。
当使用任选的碱金属卤化物时，碘化钠是优选的碱金属卤化物。
将11-哌嗪基二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐，2-(2-氯乙氧基)乙醇，溶剂，碱，碱金属卤化物和相转移催化剂以任意顺序在优选装配了搅拌器的适当反应容器中混合。
混合的化合物的相对摩尔量不是很严格。通常，氯乙氧基乙醇的摩尔量将是硫氮杂环庚盐酸盐的1-2倍；碱的摩尔量将是硫氮杂环庚烷盐酸盐的4-8倍；以及碱金属碘化物的摩尔量将是硫氮杂环庚烷盐酸盐的几分之一。相转移催化剂的用量为约0.1重量％到约0.7重量％。通常，反应混合物最初将为约0.5M到1.5M的硫氮杂环庚烷盐酸盐，但是当实现本发明的益处时，可使用较高或较低的浓度。
反应容器中的内容物优选受到保护以避免接触过量的大气水，通过在反应混合物上方提供无水惰性气体、或通过干燥剂(如分子筛，CaCl2等)将反应容器的内部与环境分离而实现保护。将反应容器的内容物加热到约80℃到约100℃或更高的反应温度，优选加热到回流温度。反应混合物保持在反应温度下，反应时间为约12小时到约24小时。通常，反应时间约17小时足够。在反应快结束时，反应物呈现固/液淤浆状。
将两相(s/1)反应混合物冷却，通过适当方法分离固相，从而获得含有产物(喹迪平碱)的液态滤液。分离可通过本领域已知的任何方法进行，例如过滤(重力或抽吸)或离心-倾析，暂且举这两个例子。
产物喹迪平碱可通过本领域已知的任何方法从滤液中分离，例如蒸馏/蒸发溶剂，优选减压(＜100mm Hg)下进行。
可药用的酸加成盐是可通过将产物中的至少一个胺官能度季铵化从喹迪平碱获得的盐；且该盐可容易地加工成为所需剂型；并且在使用剂量下无毒性。分离后的喹迪平可通过溶解在盐化溶剂中并将如此获得的溶液与所需的酸如富马酸混合而转化成可药用的酸加成盐。通常，酸加成盐会在冷却时沉淀(如果不提前沉淀的话)，并且可通过本领域已知的任何方法如过滤(重力或者抽吸)或者离心-倾析分离，暂且举这两个例子。可用于实践本发明的盐化溶剂包括水、醇(如乙醇、丁醇)、酯(如乙酸乙酯或乙酸丁酯)、酮(如丙酮)、DMF、DMSO、或例如DMSO/氯仿、DMF/水或者NMP/乙腈的混合物。
在另一个优选实施方案中，喹迪平产物转化为可药用的酸加成盐，优选半富马酸盐，而不从第一滤液中分离。在这一实施方案中，第一液态滤液以上述方式获得并与所需量的酸如富马酸混合。得到的混合物可任选地被加热到约100℃，随后冷却，从而获得含固体酸加成盐的第二淤浆。可药用的酸加成盐通过本领域已知的任何方法如过滤(重力或抽吸)或离心-倾析从第二淤浆中分离，暂且举这两个例子。如果需要，可使用例如上述盐化溶剂中的任何一种，对可药用的酸加成盐重结晶。特别地，喹迪平半富马酸盐粗品可从低级链烷醇、优选乙醇，或从水和偶极非质子溶剂优选二甲基甲酰胺的混合物中有利地重结晶。
通过本发明方法获得的喹迪平或优选其酸加成盐，最优选喹迪平半富马酸盐可通过本领域已知的方法配制成药物组合物，优选为适合口服给药或肠胃外给药的剂型。
本发明的药物组合物可以是剂型形式并使用稀释剂或可药用赋形剂制备，如载体、填料、疏松剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等等。对于药物组合物，可根据治疗目的选择各种类型的给药单元形式，如片剂、丸剂、散剂、液体剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射用制剂(如溶液剂和混悬剂)等。本领域中通常已知的和广泛使用的、并且是可药用的(如在服用喹迪平半富马酸盐的量下无毒性)任何赋性剂可用于药物组合物中。载体包括但不限于乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、和硅酸。粘合剂包括但不限于水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮。崩解剂包括但不限于干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、laminalia粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、淀粉和乳糖。崩解抑制剂包括但不限于白糖、硬脂、椰子脂、和氢化油。吸收促进剂包括但不限于季铵碱和十二烷基硫酸钠。润湿剂包括但不限于甘油和淀粉。吸附剂包括但不限于淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶态硅酸。润滑剂包括但不限于净化滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉末、和聚乙二醇。片剂可以进一步被已知的包衣材料包衣，如糖包衣片、明胶膜包衣片、肠溶衣包衣片、膜包衣片、双层片、和多层片。
当将药物组合物成形加工为口服固体剂型时，可使用本领域使用的通常已知的赋形剂。例如，载体包括但不限于乳糖、淀粉、椰子脂、硬化植物油、高岭土、和滑石粉。粘合剂包括但不限于阿拉伯树胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶、和乙醇。崩解剂包括但不限于琼脂和laminalia。
为了将药物组合物成形加工为栓剂剂型，可使用本领域使用的通常已知的赋形剂。例如，赋形剂包括但不限于聚乙二醇、椰子脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成甘油酯。
当制备可注射的(肠胃外的)药物组合物时，溶液剂和混悬剂经过杀菌并且优选制成与血液等渗。注射用制剂可使用本领域通常已知的载体。例如，注射用制剂的载体包括但不限于水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异十八醇、聚氧化异十八醇、和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。本领域的技术人员在很少或没有试验的条件下可容易地确定氯化钠、葡萄糖或者甘油的必需量，使得可注射制剂是等渗的。可加入另外的成分，如溶解剂、缓冲剂、和止痛剂。如果必要，也可向所需制剂中加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂、及其它药物。
不特别限定药物组合物中喹迪平半富马酸盐的含量，然而，其剂量应该足够治疗、改善、或降低与精神病有关的症状或正在治疗的病症。
不特别限制本发明的药物组合物的施用方法，可以根据患者的年龄、性别和症状以各种制剂形式给药。例如，可口服给予片剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、和胶囊剂。可静脉内给予单独的注射制剂、或注射制剂与注射输液如葡萄糖溶液和氨基酸溶液的混合物。如有必要，可肌内、皮内、皮下或腹膜内给予注射制剂。可将栓剂给予到直肠内。
本发明的药物组合物的剂量将取决于使用方法，患者的年龄、性别和病症。
本发明根据以下的非限制性质的实施例和比较例说明。
实施例1试剂11-哌嗪基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐2.75克(7.5毫摩尔)2-(2-氯乙氧基)乙醇1.2克(9.6毫摩尔)Na2CO34.75克(45毫摩尔)NaI 40-50毫克(约0.3毫摩尔)正丁醇15毫升TBAB 0.5克过程将试剂加入到圆底烧瓶中并加热到115℃-120℃，处在温和的回流条件下，共24小时。停止加热，将溶液冷却，过滤所得淤浆。用少量丁醇洗涤沉淀物两次。将洗涤液与滤液合并，弃去沉淀物。向滤液中加入富马酸(0.435g，3.75毫摩尔)，在沸水浴上加热混合物，将烧瓶从水浴移开，喹迪平半富马酸盐结晶析出。过滤收集(分离)沉淀物，从28毫升的乙醇中重结晶，得到2.0克产物(60.4％)。
实施例2试剂11-哌嗪基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐5.5克(15毫摩尔)2-(2-氯乙氧基)乙醇2.4克(19毫摩尔)Na2CO39.5克(90毫摩尔)NaI 90毫克(0.6毫摩尔)正丁醇30毫升TBAB 1克过程将试剂加入到圆底烧瓶中，圆底烧瓶装备有磁力搅拌器和加有氯化钙干燥管的冷凝器。将烧瓶放置在115-120℃的油浴中，在温和的回流条件下搅拌烧瓶内容物。加热24小时后停止加热，冷却混合物并过滤。在Buchner过滤器上收集沉淀物，用丁醇洗涤两次，将洗涤液与滤液合并，弃去沉淀物。将滤液加入到反应容器中，并向该容器中加入富马酸(870毫克，7.5毫摩尔)，混合物在油浴上加热至沸。将容器从油浴移开，使内容物冷却，此时喹迪平半富马酸盐结晶析出。产物半富马酸盐经过过滤并从60毫升的正丁醇中重结晶，得到4.7克(70.8％)。
实施例3试剂11-哌嗪基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐16.5克(44毫摩尔)2-(2-氯乙氧基)乙醇7.2克(58毫摩尔)Na2CO328.5克(270毫摩尔)NaI 270毫克(0.18毫摩尔)TBAB 3克甲苯82.5毫升过程将试剂加入到圆底烧瓶中，圆底烧瓶装备有磁力搅拌器和加有氯化钙干燥管的冷凝器。烧瓶和内容物在105℃的油浴中加热，处于温和的回流条件下。加热24小时后，将Dean Stark分水器与烧瓶连接，蒸馏出水和甲苯的共沸混合物。过滤出留在烧瓶内的产物。在Buchner过滤器上用少量甲苯洗涤沉淀物(盐)，将洗涤液与滤液合并，弃去沉淀物。
向烧瓶内所含的滤液中加入2.6克(22毫摩尔)富马酸，混合物在加热浴上加热至沸，然后从加热浴上移开，并继续搅拌烧瓶内容物，喹迪平半富马酸盐结晶析出。将烧瓶在冰浴中冷却，过滤内容物，收集的固体从150毫升乙醇中重结晶，得到14.0克(72％).
实施例4试剂11-哌嗪基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐33克(86.9毫摩尔)2-(2-氯乙氧基)乙醇14.4克(115.6毫摩尔)Na2CO357克NaI 540毫克TBAB 6克甲苯165克过程将试剂加入到圆底烧瓶中，圆底烧瓶装备有磁力搅拌器和加有氯化钙干燥管的冷凝器。烧瓶在107℃的油浴上加热，处于温和的回流条件下。
40小时后，稍微冷却烧瓶和内容物，过滤烧瓶内容物。收集的沉淀物用少量甲苯洗涤，将洗涤液与滤液合并，弃去沉淀物。将滤液分成4等份，分别用以下四种不同的方式处理A滤液用水萃取，向有机相中加入1.43克(11.5毫摩尔)富马酸。混合物在沸水浴中加热，从水浴移开并继续搅拌。喹迪平半富马酸盐结晶析出。过滤产物并从80毫升乙醇中重结晶，收率6.91克(72％)。
B滤液用水萃取。蒸发有机相到小体积，向其中加入1.43克(11.5毫摩尔)富马酸和120毫升乙醇。将反应物加热至沸。停止加热，喹迪平半富马酸盐结晶析出，继续搅拌产物，过滤并从70毫升乙醇中重结晶，收率6.36克(65.5％)。
C向滤液中加入1.43克(11.5毫摩尔)富马酸，在沸水浴中加热，从水浴移开，并继续搅拌。喹迪平半富马酸盐结晶析出。过滤产物，从90毫升乙醇中重结晶，收率7.12克(73.3％)。
D滤液浓缩至小体积，向其中加入1.433克(11.5毫摩尔)富马酸和120毫升乙醇。混合物加热至沸，从加热浴移开。喹迪平半富马酸盐结晶析出，并冷却，过滤，从70毫升乙醇中重结晶。收率6.62克(68.1％)。
实施例5(比较例)试剂11-哌嗪基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐2.75克(7.5毫摩尔)2-(2-氯乙氧基)乙醇1.2克(9.6毫摩尔)Na2CO34.75克NaI 40-50毫克甲苯15毫升过程将试剂加入到圆底烧瓶中，圆底烧瓶装备有磁力搅拌器和加有氯化钙干燥管的冷凝器。烧瓶和内容物在115-120℃的油浴上加热，处于温和的回流条件下。
在17小时后通过HPLC检测反应的进展，烧瓶内容物含有91.6％产物和7.1％的起始原料。
实施例6试剂11-哌嗪基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐2.75克(7.5毫摩尔)2-(2-氯乙氧基)乙醇1.2克(9.6毫摩尔)Na2CO34.75克NaI 40-50毫克甲苯15毫升TBAB 0.5克过程将试剂加入到圆底烧瓶中，圆底烧瓶装备有磁力搅拌器和加有氯化钙干燥管的冷凝器。烧瓶和内容物在115-120℃的油浴上加热，处于温和的回流条件下。
在17小时后通过HPLC检测反应的进展，烧瓶内容物含有98.2％产物和0.45％的起始原料。
实施例7(比较例)试剂11-哌嗪基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐2.75克(7.5毫摩尔)2-(2-氯乙氧基)乙醇1.2克(9.6毫摩尔)Na2CO34.75克NaI 40-50毫克正丁醇15毫升过程将试剂加入到圆底烧瓶中，圆底烧瓶装备有磁力搅拌器和加有氯化钙干燥管的冷凝器。烧瓶和内容物在115-120℃的油浴上加热，处于温和的回流条件下。
在17小时后通过HPLC分析表明，烧瓶内容物含有94.1％产物和4.3％的起始原料。
实施例8试剂11-哌嗪基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐2.75克(7.5毫摩尔)2-(2-氯乙氧基)乙醇1.2克(9.6毫摩尔)Na2CO34.75克NaI 40-50毫克正丁醇15毫升TBAB 0.5克过程将试剂加入到圆底烧瓶中，圆底烧瓶装备有磁力搅拌器和加有氯化钙干燥管的冷凝器。烧瓶和内容物在115-120℃的油浴上加热，处于温和的回流条件下。
在17小时后通过HPLC分析表明，烧瓶内容物含有96.9％产物和0.79％的起始原料。
实施例9(比较例)试剂11-哌嗪基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐2.75克(7.5毫摩尔)2-(2-氯乙氧基)乙醇1.2克(9.6毫摩尔)Na2CO34.75克NaI 40-50毫克DMF 10毫升过程将试剂加入到圆底烧瓶中，圆底烧瓶装备有磁力搅拌器和加有氯化钙干燥管的冷凝器。烧瓶和内容物在103℃的油浴上加热，4小时后，HPLC分析表明，烧瓶内容物含有73.8％产物和25.6％的起始原料。18小时后，HPLC分析表明，烧瓶内容物含有95.4％产物和1.1％的起始原料。[发明人，请在没有TBAB条件下在18小时后确认95.4％]实施例10试剂11-哌嗪基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐2.75克(7.5毫摩尔)2-(2-氯乙氧基)乙醇1.2克(9.6毫摩尔)Na2CO34.75克NaI 40-50毫克DMF 10毫升TBAB 0.5克。
过程
将试剂加入到圆底烧瓶中，圆底烧瓶装备有磁力搅拌器和加有氯化钙干燥管的冷凝器。烧瓶和内容物在103℃的油浴上加热。
4小时后，HPLC分析表明，烧瓶内容物含有89.7％产物和9.7％的起始原料。18小时后，HPLC分析表明，烧瓶内容物含有95.5％产物和0.26％的起始原料。
实施例11A.QTP半富马酸盐粗品的制备向装备有机械搅拌器、冷凝器和温度计的100升反应器中加入正丁醇(40.5升)，11-哌嗪基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐(15千克)，Na2CO3(7.5千克)，TBAB(1.5千克)和2-(2-氯乙氧基)乙醇(5.25升)，将混合物加热到115℃，在此期间，蒸除部分正丁醇和水。继续蒸馏直到蒸除全部理论量的水。反应混合物以120转/分钟进行搅拌，在该温度下保持26.5小时，直到反应完成，将反应混合物在3小时内冷却到25℃，在压滤器上过滤混合物，将滤液过滤到另一个160升反应器中(5μ和1μ过滤器)，该反应器装备有机械搅拌器、冷凝器和温度计。向滤液中加入2.24千克富马酸，在2小时内将所得混合物加热到100℃，然后在2小时内冷却到5℃，将混合物保持在该温度下，继续再搅拌1小时，得到的淤浆通过离心分离，用正丁醇(30升)和绝对乙醇(30升)洗涤，得到16.7千克的喹迪平富马酸盐的湿粗品。
B.QTP半富马酸盐粗品从乙醇的重结晶向装备有机械搅拌器、冷凝器和温度计的100升反应器中加入如上制备的湿物料(5.9千克)和绝对乙醇(80升)，然后将混合物加热至回流(80℃)并以120转/分钟搅拌，加热持续2小时，得到澄清液，通过5、1、0.2微米过滤器过滤澄清液，然后将滤液转移到预热的160升的反应器中，该反应器装备有机械搅拌器、冷凝器和温度计。将澄清液加热至回流(80℃)，并以120转/分钟搅拌，加热持续1小时，直到获得澄清液，在12小时内将该澄清液冷却到10℃并在该温度下保持5小时，通过离心分离所得淤浆，并用绝对乙醇(10升)洗涤，获得4.3千克的喹迪平富马酸盐的湿结晶。
将部分湿物料加入到搅拌的干燥器中，在65℃、60毫米汞柱、12转/分钟条件下干燥5小时。
权利要求
1.制备喹迪平的方法，包括使11-哌嗪基二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐和2-(2-氯乙氧基)乙醇在溶剂中，在碱和相转移催化剂存在下反应的步骤。
2.权利要求1的方法，其中反应在回流温度下进行。
3.权利要求1或2的方法，其中反应在碱金属卤化物存在下进行。
4.权利要求3的方法，其中所述碱金属卤化物是碘化钠。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、三(十六烷基)甲基氯化铵、和四丁基氢氧化铵。
6.权利要求5的方法，其中相转移催化剂是四丁基溴化铵。
7.前述权利要求中任一项的方法，其中溶剂是低级链烷醇、芳香烃、或偶极非质子溶剂，或前述一种或多种的混合物。
8.权利要求7的方法，其中溶剂选自正丁醇、甲苯和二甲基甲酰胺。
9.前述权利要求中任一项的方法，其中无机碱选自碱金属和碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸氢盐和碳酸盐。
10.权利要求9的方法，其中所述无机碱是碳酸钠。
11.通过权利要求1到10中任一项所述的方法制备的喹迪平。
12.制备喹迪平半富马酸盐的方法，包括步骤a)使11-哌嗪基二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂环戊烷盐酸盐和2-(2-氯乙氧基)乙醇在溶剂中，在无机碱和相转移催化剂存在下反应，从而获得第一淤浆，b)从第一淤浆分离固体，从而获得液态滤液，c)将液态滤液和富马酸混合，从而获得第二淤浆，和d)从第二淤浆分离喹迪平半富马酸盐。
13.权利要求12的方法，其中步骤c)的混合物被加热到约80℃到约100℃或者更高的温度，然后冷却到低于约100℃的温度，从而获得淤浆。
14.权利要求12或13的方法，其中反应在约100℃的温度下进行。
15.权利要求12到14中任一项的方法，其中反应在碱金属卤化物存在下进行。
16.权利要求15的方法，其中所述碱金属卤化物是碘化钠。
17.权利要求12到16中任一项的方法，其中相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、Aliquot 336、和四丁基氢氧化铵。
18.权利要求17的方法，其中相转移催化剂是四丁基溴化铵。
19.权利要求12到18中任一项的方法，其中溶剂是低级链烷醇、芳香烃、或偶极非质子溶剂，或前述一种或多种的混合物。
20.权利要求19的方法，其中溶剂选自正丁醇、甲苯和二甲基甲酰胺。
21.权利要求12到20中任一项的方法，其中碱选自碱金属和碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸氢盐和碳酸盐。
22.权利要求21的方法，其中碱是碳酸钠。
23.权利要求11的方法，进一步包括使分离后的喹迪平半富马酸盐从溶剂重结晶，所述溶剂选自低级链烷醇、或水与偶极非质子溶剂的混合物。
24.权利要求23的方法，其中低级链烷醇是乙醇。
25.权利要求23的方法，其中偶极非质子溶剂是二甲基甲酰胺。
26.通过权利要求12到25中任一项所述的方法制备的喹迪平半富马酸盐。
27.制备喹迪平半富马酸盐的方法，包括步骤a)在回流条件下，使11-哌嗪基二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂环戊烷盐酸盐和2-(2-氯乙氧基)乙醇在选自正丁醇、甲苯和二甲基甲酰胺的溶剂中，在碳酸钠、四丁基溴化铵存在下反应，从而获得第一淤浆，b)从第一淤浆分离固体，从而获得液态滤液，c)将液态滤液与富马酸混合，d)将混合物加热到约100℃或更高的温度，e)然后将混合物冷却到＜100℃的温度，从而获得第二淤浆，和f)从第二淤浆分离喹迪平半富马酸盐。
28.权利要求26的方法，其中反应也在碘化钠的存在下进行。
29.权利要求26或27的方法，进一步包括使在步骤f)中分离得到的喹迪平半富马酸盐从溶剂中重结晶，所述溶剂选自低级链烷醇，或水与偶极非质子溶剂的混合物。
30.权利要求29的方法，其中低级链烷醇是乙醇。
31.通过权利要求27到30中任一项所述的方法制备的喹迪平半富马酸盐。
32.药物组合物，包括至少一种可药用赋形剂和通过权利要求12-25和27-30中任一项所述方法制备的喹迪平半富马酸盐。
全文摘要
本发明提供了喹迪平的新合成方法；通过该方法制备的喹迪平及其酸加成盐；和包括如此制备的喹迪平或其酸加成盐的药物组合物。
文档编号A61K31/55GK1777594SQ200480010267
公开日2006年5月24日 申请日期2004年2月23日 优先权日2003年2月22日
发明者D·迪勒, B·Z·多利茨基 申请人:特瓦制药工业有限公司