治疗窦性头痛的方法

专利名称：治疗窦性头痛的方法
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本发明涉及治疗窦性头痛(sinus headache)的方法。更具体地说，本发明涉及用肉毒毒素(botulinum toxin)治疗窦性头痛的方法。
头痛头痛是指头部的疼痛，例如头皮、面部、前额或者颈部。头痛可以是原发性头痛或者是继发性头痛。原发性头痛是指不是由另一种疾病引起的头痛。反之，继发性头痛是由疾病或者病症(medical condition)引起的，例如疾病、感染、创伤、中风或者其他异常。因此，伴随继发性头痛的还有一种潜在的疾病，而头痛是其产生的一种症状。紧张性头痛是原发性头痛最普遍的类型，它占所有头痛的90％。紧张性头痛经常发生在前额、头和颈的后部或者两处同时发生。患者诉述有紧张感，头部好像被钳子钳住一样。普遍伴随肩部和颈部的酸痛。恶心在紧张性头痛中并不常见。
继发性头痛约占所有头痛的2％。例如，颈源性头痛是由颈部问题造成的头痛，比如由于长期不健康的姿势造成的颈部肌肉异常、关节炎、脊椎上部创伤或者颈椎病。
窦性头痛是另一种类型的继发性头痛。窦性头痛可以由鼻旁窦炎症和/或感染引起。鼻旁窦是位于颅骨或者鼻周头骨内的四对空腔(通常充满空气)。鼻旁窦包括额窦、上颌窦、筛窦和蝶窦。额窦位于眼睛之上眉毛处，上颌窦位于两脸颊骨内部，筛窦位于鼻梁之后两眼眶之间，而蝶窦则位于筛窦之后鼻子的上部及眼睛之后。每个鼻旁窦都在鼻腔内开口，从而使气体和粘液自由交换，而且每个都通过一个连续的粘膜层与鼻腔相连。因此，诸如感染、过敏反应或者免疫反应等任何引起鼻肿胀的原因也能够影响鼻窦。被封闭在阻塞的鼻窦中的空气以及伴随的脓液和其他分泌物能够对鼻窦壁产生压力。结果导致窦性头痛。类似地，当开口处的粘膜肿胀时，空气被阻止在鼻旁窦之外，而产生的局部真空也能够导致窦性头痛。因此，窦性头痛可以发生在浅表面部，通常在眼周，两颊或者上额。窦性头痛通常在早晨轻微而在白天加剧。
窦性头痛可以由鼻窦空腔中的压力引起，疼痛主要局限在受累的鼻窦区，通常为持续、平缓、非搏动性的疼痛。通常窦性头痛不伴随恶心、光线或噪音敏感性。如果窦性头痛伴随着发烧和/或流鼻涕，那么表明也存在窦炎。因此，窦性头痛可以继发于窦炎，窦炎是传染性的(由病毒或细菌引起)或者非传染性的(经常由过敏反应引起)窦膜炎症。
重要的是，注意到鼻窦在解剖学上与鼻腔(即鼻前庭、鼻甲或鼻道通道(nasal meatus passage))是不同的，因为例如存在小而狭窄并常常被封闭的通往各自鼻腔的窦腔开口，如图1-3所示。
肉毒毒素根据形态学和功能分类，梭菌(Clostridium)属有超过127个种。厌氧的革兰氏阳性菌肉毒梭菌(Clostridium botulinum)能产生强的多肽类神经毒素，即肉毒毒素，它能在人类和动物中引起被称为肉毒中毒的神经性麻痹疾病。在土壤中发现了肉毒梭菌的孢子，它能够在家庭罐头厂中未正确灭菌的密封食物容器中生长，这是许多肉毒中毒发生的原因。肉毒中毒的后果通常在食用被肉毒梭菌的培养物或孢子所污染的食物18至36小时后出现。显然，肉毒毒素能够不减毒地穿过内脏层并攻击外周运动神经元。肉毒毒素中毒的症状可以从行走、吞咽和说话困难发展到呼吸肌麻痹和死亡。
A型肉毒毒素是人类已知的最为致命的天然生物剂。市售的A型肉毒毒素(纯化的神经毒素复合物，获自Allergen公司，Irvine，California，商品名为BOTOX，100单位/瓶)在小鼠中的LD50约为50皮克(即1个单位)。一个单位的BOTOX含有约50皮克(约56阿托摩尔)的A型肉毒毒素复合物。有趣的是，以摩尔为基础，A型肉毒毒素的致死性比白喉强18亿倍，比氰化钠强6亿倍，比眼镜蛇毒素强3000万倍，比霍乱强1200万倍。Singh，Critical Aspects of BacterialProtein Toxins，Natural Toxins II第63-84页(第4章)，edited by B.R.Singh et al.，Plenum Press，New York(1976)(其中所规定的A型肉毒毒素LD500.3ng相当于1U被更正，因为0.05ng的BOTOX相当于1个单位)。一个单位(U)的肉毒毒素被定义为对每只重量在18至20克的雌性Swiss Webster小鼠进行腹膜内注射时的LD50。
七种通常在免疫学上不同的肉毒神经毒素已经被鉴定，它们分别是血清型为A、B、C1、D、E、F和G的肉毒神经毒素，每种都通过与类型特异性抗体的中和来辨别。肉毒毒素的不同血清型在感染的动物种类和所引起的麻痹的严重程度和持续时间方面有所不同。例如，已经证实当用在大鼠中产生麻痹的比率来测定时，A型肉毒毒素比B型肉毒毒素强500倍。另外，B型肉毒毒素已经被证实在剂量为480U/kg时对灵长类动物是无毒的，而这个剂量是A型肉毒毒素在灵长类动物中的LD50的12倍。Moyer E et al.，Botulinum Toxin Type BExperimental and Clinical Experience，第6章，“Therapy With BotulinumToxin”第71-85页，Jankovic，J.et al.编辑(1994)，Marcel Dekker，Inc.显然，肉毒毒素以高亲和力与胆碱能运动神经元结合，被转移至神经元并阻断乙酰胆碱的释放。额外的摄取可以通过低亲和力的受体而发生，也可以通过吞噬作用或者胞饮作用。
无论何种血清型，毒素中毒的分子机制似乎是相似的并且包括至少三个步骤或阶段。在这个过程的第一步中，毒素通过重链即H链与细胞表面受体间的特异性相互作用与靶神经元的突触前膜结合；对每种类型的肉毒毒素以及对破伤风毒素来说，该受体被认为是不同的。H链的羧基末端片段即HC似乎在毒素对细胞表面的靶向作用中很重要。
在第二步中，毒素穿过中毒细胞的质膜。首先细胞通过受体介导的内吞作用将毒素吞噬并形成含有毒素的内含体(endosome)。然后毒素离开内含体，进入细胞的细胞质。这一步被认为是通过H链的氨基末端片段即HN介导的，HN在pH约5.5或更低时引发毒素的构象变化。已知内含体具有能降低内含体内pH的质子泵。构象的变化暴露了毒素中的疏水残基，这就使毒素得以插入内含体膜中。然后毒素(或者最少轻链)从内含体膜转移至细胞质中。
连接重链即H链和轻链即L链的二硫键的还原似乎参与了肉毒毒素活性机制的最后一步。肉毒和破伤风毒素的全部毒性都包含在全毒素的L链中；L链是选择性切割含有神经递质的囊泡识别并停靠于质膜的细胞质表面以及囊泡和质膜融合所必需的蛋白的锌(Zn++)内肽酶。破伤风神经毒素以及B、D、F和G型肉毒毒素导致小突触(小)泡蛋白(synaptobrevin)(也称为囊泡相关膜蛋白(VAMP))即一种突触小体膜蛋白的降解。任何一种这样的切割都会导致大部分出现在突触囊泡的细胞质表面的VAMP被除去。血清型为A和E的肉毒毒素切割SNAP-25。血清型为C1的肉毒毒素最初被认为是切割突触融合蛋白(syntaxin)，但是已发现它切割突触融合蛋白和SNAP-25。除了B型肉毒毒素(和破伤风毒素)切割相同的键之外，每种肉毒毒素特异性地切割不同的键。每一种这样的切割都会阻碍囊泡-膜停靠过程，因此防止囊泡内容物的胞吐作用。
肉毒毒素已经被用在临床中，从而治疗以骨骼肌活动过度为特征的神经肌肉障碍(即运动障碍)。1989年美国食品和药品监督管理局已经批准了A型肉毒毒素复合物用于治疗睑痉挛、斜视和半面痉挛。随后，FDA也批准了A型肉毒毒素用于治疗颈肌张力障碍和眉间纹(glabellar lines)，B型肉毒毒素用于治疗颈肌张力障碍。与A型肉毒毒素相比，非A型的肉毒毒素血清型明显效力更低和/或活性持续时间更短。外周肌肉的A型肉毒毒素的临床效果通常在注射的一周内可以观察到。从单次肌内注射A型肉毒毒素开始，症状减轻的典型持续时间平均约三个月，尽管曾经报导有明显更长的治疗活性持续时间。
尽管所有肉毒毒素的血清型都明显抑制神经肌接头处的神经递质乙酰胆碱的释放，但是这种作用是通过作用在不同的神经分泌性蛋白和/或在不同的位点切割这些蛋白而实现的。例如，A型和E型肉毒毒素都切割25千道尔顿(kD)的突触小体相关蛋白(SNAP-25)，但是它们的靶点是该蛋白中不同的氨基酸序列。B、D、F和G型肉毒毒素作用在囊泡相关蛋白(VAMP，也称作小突触(小)泡蛋白)，每种血清型在不同的位点切割该蛋白。最后，C1型肉毒毒素显示可以切割突触融合蛋白和SNAP-25。这些作用机制上的差别可能会影响不同肉毒毒素血清型作用的相对效力和/或持续时间。肉毒毒素的底物看起来可以存在于各种不同的细胞类型中。参见例如Biochem J 1，339(pt 1)159-651999和Mov Disord，10(3)3761995(胰岛B细胞至少含有SNAP-25和小突触(小)泡蛋白)。
对于所有七种已知的肉毒毒素血清型来说，肉毒毒素蛋白分子的分子量约为150kD。有趣的是，肉毒毒素由梭菌以包含150kD的肉毒毒素蛋白分子与伴随的非毒性蛋白的复合物的形式释放。因此，A型肉毒毒素复合物可以由梭菌以900kD、500kD和300kD的形式产生。B和C1型肉毒毒素看起来只以700kD或者500kD复合物产生。D型肉毒毒素可以以300kD和500kD两种复合物产生。最后，E和F型肉毒毒素只以约300kD复合物产生。复合物(即分子量大于150kD)被认为含有一种非毒素血球凝集素蛋白和一种非毒素和无毒性的非血球凝集素蛋白。这两种非毒素蛋白(连同肉毒毒素分子组成相关的神经毒素复合物)可以用来为肉毒毒素分子提供抵抗变性的稳定性以及当毒素被消化时保护其抵抗消化性酸。另外，有可能较大(分子量大于150kD)的肉毒毒素复合物会导致肉毒毒素从肌内注射肉毒毒素复合物的部位扩散的速率减慢。
体外研究已经证实肉毒毒素能抑制钾离子诱导的乙酰胆碱和去甲肾上腺素从脑干组织的原代细胞培养物中释放。另外，已报导肉毒毒素能抑制脊髓神经元原代细胞培养物中的甘氨酸和谷氨酸的诱发释放，而且在脑突触小体制备物中肉毒毒素能抑制神经递质乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素(Habermann E.，et al.，Tetanus Toxin and Botulinum Aand C Neurotoxins Inhibit NoradrenailneRelease From Cultured MouseBrain，J Neurochem 51(2)；522-5271988)、CGRP、P物质和谷氨酸(Sanchez-Prieto，J.，et al.，Botulinum Toxin A Blocks Glutamate ExocytosisFrom Guinea Pig Cerebral Cortical Synaptosomes，Eur J.Biochem 165；675-6811897)的释放。因此，当使用足够的浓度时，大部分神经递质的刺激物诱发释放都被肉毒毒素所阻断。参见例如Pearce，L.B.，Pharmacologic Characterization of Botuilnun Toxin For Basic Scienceand Medicine，Toxicon 35(9)；1373-1412 at 1393；Bigalke H.，et al.，Botulinum A Neurotoxin Inhibits Non-Cholinergic Synaptic Transmissionin Mouse Spinal Cord urons in Culture，Brain Research 360；318-3241985；Habermann E.，Inhibition by Tetanus and Botulinum A Toxin of therelease of[3H]Noradrenaline and[3H]GABA From Rat BrainHomogenate，Experientia 44；224-2261988，Bigalke H.，et al，TetanusToxin and Botulinum A Toxin Inhibit Release and Uptake of VariousTransmitters，as Studied with Particulate Preparations From Rat Brainand Spinal Cord，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 316；244-2511981，以及Jankovic J.et al，Therapy With Botulinum Toxin，Marcel Dekker，Inc.，(1994)，第5页。
A型肉毒毒素可以通过在发酵罐中建立并培养肉毒梭菌的培养物，然后按照已知方法收获并纯化发酵的混合物来获得。最初合成的所有肉毒毒素血清型都是无活性的单链蛋白，必须通过蛋白酶的切割或形成缺刻来使其产生神经活性。产生肉毒毒素血清型A和G的菌株具有内源性蛋白酶，因此血清型A和G的菌株主要以其活性形式从细菌培养物中回收。相反，血清型为C1、D和E的肉毒毒素是通过不水解蛋白的菌株合成的，因此当从培养物中回收时主要是无活性的。血清型B和F是由水解蛋白以及不水解蛋白的菌株产生的，因此可以以活性或无活性的形式回收。然而，即使产生诸如肉毒毒素B型血清型的水解蛋白的菌株也仅仅切割所产生的毒素的一部分。有缺刻和没有缺刻的分子的准确比例依赖于孵育过程的长度和培养的温度。因此，诸如肉毒毒素B型毒素的任何制品的一定百分比都可能是无活性的，这可能就是与A型肉毒毒素相比B型肉毒毒素的效力已知显著降低的原因。无活性的肉毒毒素分子在临床用制品中的出现增加制品的总蛋白载量，而蛋白载量已与升高的抗原性相关联，但是对临床疗效没有帮助。另外，已知当肌内注射时B型肉毒毒素活性的持续时间较短，且在相同剂量水平时其效力弱于A型肉毒毒素。
可以从肉毒梭菌Hall A菌株产生高质量晶体的A型肉毒毒素，其特点为≥3×107U/mg，A260/A278小于0.60以及在凝胶电泳时呈现特有的条带图。已知的Shantz方法可以用于获得晶体的A型肉毒毒素，如Shantz，E.J.，et al，Properties and use of Botuilnum toxin and Other MicrobialNeurotoxins in Medicine，Microbiol Rev.56；80-991992中所提出的。通常，A型肉毒毒素复合物能够通过在合适的培养基中培养A型肉毒梭菌，从厌氧发酵中分离和纯化。也可以使用已知的方法来分离出非毒素蛋白以获得纯肉毒毒素，例如纯化的A型肉毒毒素，分子量约150kD，特异性效力为1-2×108LD50U/mg或者更高；纯化的B型肉毒毒素，分子量约156kD，特异性效力为1-2×108LD50U/mg或者更高；以及纯化的F型肉毒毒素，分子量约155kD，特异性效力为1-2×107LD50U/mg或者更高。
肉毒毒素和/或肉毒毒素复合物可以从List Biological Laboratories，Inc.，Campbell，California；the Centre for Applied Microbiology andResearch，Porton Down，U.K.；Wako(Osaka，Japan)，Metabiologics(Madison，Wisconsin)以及Sigma Chemicals of St Louis，Missouri获得。纯肉毒毒素也可以用于制备药物组合物。
就象一般的酶一样，肉毒毒素(细胞内的肽酶)的生物学活性至少部分依赖于它们的三维构象。因此，A型肉毒毒素可以通过加热、各种化学品表面拉伸以及表面干燥来解毒。另外已知，将从已知的培养、发酵和纯化得到的毒素复合物稀释到用于药物组合物剂型的低得多的毒素浓度会导致毒素快速地解毒，除非存在合适的稳定剂。将毒素从毫克量稀释成每毫升含有纳克级的溶液具有非常大的困难，因为特异性毒性在这种高倍稀释中会快速丧失。由于毒素在含有毒素的药物组合物形成之后可以使用数月或数年，因此毒素可以用诸如白蛋白和明胶的稳定剂来稳定。
一种市售的含有肉毒毒素的药物组合物以商标BOTOX(购自Allergan，Inc.，of Irvine，California)出售。BOTOX含有以无菌、真空干燥形式包封的纯化A型肉毒毒素复合物、白蛋白和氯化钠。A型肉毒毒素从在含有N-Z胺和酵母提取物的培养基中生长的肉毒梭菌Hall菌株培养物制得。A型肉毒毒素复合物通过一系列的酸沉淀从培养溶液中纯化，成为含有高分子量的活性毒素蛋白和伴随的红血球凝集素蛋白的晶体复合物。该晶体复合物在含有盐、白蛋白的溶液中复溶解并在真空干燥前进行无菌过滤(0.2微米)。真空干燥的产物在冷冻装置中或-5℃下存放。BOTOX可以在肌内注射前用无菌的、不含防腐剂的盐溶液复原。每瓶BOTOX含有大约100单位(U)肉毒梭菌A型毒素纯化的神经毒素复合物、0.5毫克人血清白蛋白和0.9毫克氯化钠，并以不含防腐剂的无菌真空干燥形式存在。
为使真空干燥的BOTOX复原，使用无菌的不含防腐剂的生理盐水(0.9％氯化钠注射剂)；用大小合适的注射器吸取适量的稀释液。由于BOTOX可能会因起泡或类似的剧烈搅动而变性，因此将稀释剂小心地注射到小瓶内。由于无菌原因，BOTOX优选在小瓶从冷冻装置拿出并复原后四小时之内给药。在这四小时中，复原的BOTOX可以存放在约2℃到8℃的冰箱中。已报导，冷却的复原BOTOX的效力可保持至少约两周。Neurology，48249-531997。
据报导，A型肉毒毒素已经被用于如下的临床处置中(1)每剂肌内(多肌肉)注射约75-125个单位的BOTOX用于治疗颈肌张力障碍；(2)每剂肌内注射5-10个单位的BOTOX用于治疗眉间纹(额头皱纹)(肌内注射5个单位至降眉间肌和肌内注射10个单位至每块皱眉肌)；(3)耻骨直肠肌的括约肌内注射约30-80个单位的BOTOX用于治疗便秘；(4)每块肌肉肌内注射约1-5个单位BOTOX用于治疗睑痉挛，通过注射到上眼睑的侧睑板前眼轮匝肌和下眼睑的侧睑板前眼轮匝肌。
(5)为治疗斜视，在眼外肌肌内注射1-5个单位之间的BOTOX，注射剂量根据要注射的肌肉的大小和所需的肌肉麻痹程度(即所需的屈光度矫正量)而变化。
(6)为治疗中风后的上肢痉挛状态，按如下肌内注射BOTOX至五种不同的上肢屈肌(a)屈指深肌7.5至30U(b)屈指浅肌7.5至30U(c)尺侧屈腕肌10至40U(d)桡侧屈腕肌15至60U(e)肱二头肌50至200U。所指出的五种肌肉中的每一种都在同一次治疗中被注射，这样在每次治疗中，患者接受了90至360U的肢屈肌肌内注射的BOTOX。
(7)为治疗偏头痛，颅骨膜内注射(对称地注射到眉间肌、额肌和颞肌)25U的BOTOX注射液，当以偏头痛发生的频率、严重程度、伴随的呕吐以及在给予25U注射液后的三个月内急性药物的使用情况等标准的下降来衡量时，该注射液作为偏头痛的预防性疗法与赋性剂相比显示出显著的优点。
另外，肌内给予的肉毒毒素已经被用于治疗患有帕金森氏病的患者的震颤，尽管已有报导治疗的效果并不明显。Marjama-Jyons，J.，et al.，Tremor-Predominant Parkinson’s Disease，Drugs&Aging 16(4)；273-2782000。
已知当用于治疗腺体例如治疗多汗症时，A型肉毒毒素的效力可以长达12个月(European J.Neurology 6(Supp 4)S111-S11501999)，而且在某些情况下可长达27个月。参见例如Bushara K.，Botulinum toxinand rhinorrhea，Otolaryngol Head Neck Surg 1996；114(3)507，和TheLaryngoscope 1091344-13461999。但是，通常BOTOX肌内注射液的有效期一般为3至4个月。
A型肉毒毒素成功用于治疗多种临床疾病已经引起了对其他肉毒毒素血清型的兴趣。两种市售的用于人的A型肉毒毒素制品为购自Allergan，Inc.，of Irvine，California的BOTOX，和购自Beaufour Irsen，Porton Down，England的Dysport。B型肉毒毒素制品(MyoBloc)购自Elan Pharmaceuticals of San Francisco，California。
除了在外周区域具有药理作用之外，肉毒毒素还对中枢神经系统具有抑制作用。Weigand et al，Nauny-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1976；292，161-165和Habermann，Nauny-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1974；281，47-56的工作显示肉毒毒素能够通过逆向运输上升到脊椎区。由此，注射到外周区域的肉毒毒素，例如肌内注射，可以被逆向运输到脊髓。
美国专利5,989,545披露了与特定的靶向部分化学缀合或者重组融合的被修饰梭菌神经毒素或其片段可以通过向脊髓给药来治疗疼痛，所述毒素优选肉毒毒素。
肉毒毒素也已被提及用于治疗鼻漏(慢性鼻粘膜排泄，即流鼻涕)、鼻炎(鼻粘膜发炎)、多汗症和其他由自主神经系统介导的疾病(美国专利5,766,605)、紧张性头痛(美国专利6,458,365)、偏头痛(美国专利5,714,468)、术后疼痛和内脏疼痛(美国专利6,464,986)，通过脊髓内给予毒素治疗疼痛(美国专利6,113,915)，通过颅内给予毒素治疗帕金森氏病和其他具有运动障碍的疾病(美国专利6,306,403)，肉毒毒素还被提及用于促进毛发生长，防止脱发(美国专利6,299,893)，治疗银屑病和皮炎(美国专利5,670,484)、受伤的肌肉(美国专利6,423,319、各种癌症(美国专利6,139,845)、胰腺障碍(美国专利6,143,306)、平滑肌障碍(美国专利5,437,291，包括注射肉毒毒素至上下食道、幽门和肛门括约肌))、前列腺障碍(美国专利6,365,164)、炎症、关节炎和痛风(美国专利6,063,768)、青少年脑性麻痹(美国专利6,395,277)、内耳障碍(美国专利6,265,379)、甲状腺紊乱(美国专利6,358,513)、甲状旁腺紊乱(美国专利6,328,977)和神经炎(美国专利6,063,768)。另外，已知有可控性释放的毒素植入剂(参见例如美国专利6,306,423和6,312,708)。
破伤风毒素及其衍生物(即带有非天然的靶向部分)、片段、杂合体和嵌合体也可以用于治疗用途。破伤风和肉毒毒素具有许多相似性。因此，破伤风毒素和肉毒毒素都是由梭菌属中亲缘关系相近的种(分别为破伤风梭菌和肉毒梭菌)合成的多肽。另外，破伤风毒素和肉毒毒素都是由轻链(分子量约50kD)通过一个二硫键共价结合于重链(分子量约100kD)所组成的双链蛋白。因此，破伤风毒素和七种肉毒毒素(未复合的)中每一种的分子量都在约150kD。而且，对于破伤风毒素和肉毒毒素来说，轻链具有呈现细胞内生物活性(蛋白酶)的结构域，而重链包括受体结合(免疫原性)和细胞膜移位的结构域。
此外，破伤风毒素和肉毒毒素对突触前的胆碱能神经元表面上的神经节(gangliocide)受体都呈现出具有特异性的高亲和力。破伤风毒素受到外周胆碱能神经元中由受体介导的内吞作用，引起逆向轴浆运输，阻断抑制性神经递质从中枢突触的释放以及痉挛性麻痹。相反，肉毒毒素受到外周胆碱能神经元中由受体介导的内吞作用几乎不引起逆向运输，但抑制乙酰胆碱从中毒的外周运动神经元的胞吐作用以及引起松弛性麻痹。
最后，破伤风毒素和肉毒毒素在生物合成和分子结构上都相似。因此，破伤风毒素和A型肉毒毒素的蛋白质序列之间总体上有34％的同一性，而且一些功能性结构域的同一性高达62％。Binz T.et al.，TheComplete Sequence of Botulinum Neurotoxin Type A and Comparison withOther Clostridial Neurotoxins，J Biological Chemistry 265(16)；9153-91581990。
乙酰胆碱尽管有证据表明同一神经元可以释放多种神经调质，但是典型的是，哺乳动物神经系统中一种类型的神经元仅释放一种类型的小分子神经递质。神经递质乙酰胆碱由许多脑区的神经元分泌，但是特异性地由皮层运动区的大锥体细胞、基底节中几种不同的神经元、支配骨骼肌的运动神经元、自主神经系统(包括交感和副交感)的节前神经元、肌梭纤维的袋1纤维、副交感神经系统的节后神经元以及交感神经系统的部分节后神经元分泌。基本上，只有支配汗腺、竖毛肌(piloerector muscles)和一些血管的交感神经节后纤维是胆碱能的，而大部分交感神经系统的节后神经元分泌神经递质去甲肾上腺素。在大多数情况下，乙酰胆碱具有兴奋作用。但是，已知一些外周副交感神经末梢的乙酰胆碱具有抑制作用，例如通过迷走神经抑制心率。
自主神经系统的传出信号经过交感神经系统或者副交感神经系统传送到机体。交感神经系统的节前神经元从位于脊髓中间侧角的交感节前神经元细胞的胞体伸出。从胞体伸出的交感神经节前纤维与位于椎旁交感神经节或者椎前神经节的节后神经元形成突触。由于交感和副交感神经系统的节前神经元都是胆碱能的，乙酰胆碱对神经节的作用会兴奋交感和副交感节后神经元。
乙酰胆碱激活两种类型的受体，即毒蕈碱受体和烟碱受体。毒蕈碱受体存在于所有被副交感神经系统的节后神经元所兴奋的效应细胞，以及交感神经系统的胆碱能节后神经元兴奋的细胞。烟碱受体存在于肾上腺髓质，以及自主神经节中，该神经节位于交感和副交感系统的节前和节后神经元之间的突触的节后神经元的细胞表面。烟碱受体还存在于许多非自主神经的末梢，例如神经肌接头处的骨骼肌纤维膜上。
当小而空的细胞内囊泡与神经元细胞突触前膜融合时乙酰胆碱从胆碱能神经元释放。多种类型的非神经性分泌细胞，例如肾上腺髓质(以及PC12细胞系)和胰岛细胞从大而具有致密核心的囊泡中分别释放儿茶酚胺和甲状旁腺激素。PC12细胞系是广泛用作研究交感肾上腺髓质进展的组织培养模型的大鼠嗜铬细胞瘤细胞克隆。肉毒毒素抑制两种类型的化合物从在体外被渗透化的(permeabilized)(象通过电穿孔)或者通过直接注射毒素至去神经支配的细胞形成的两种细胞中的释放。已知肉毒毒素也阻断神经递质谷氨酸从皮层突触小体细胞培养物中的释放。
神经肌接头在骨骼肌中通过轴突与肌细胞的靠近而形成。例如在神经肌接头的运动终板处，通过神经系统传递的信号导致在轴突终末产生动作电位，同时激活离子通道并从而引起神经递质乙酰胆碱从神经元内的突触囊泡中释放。乙酰胆碱穿过胞外空间从而与肌肉终板表面的乙酰胆碱受体蛋白相结合。一旦出现了足够量的结合，肌细胞的动作电位就引起特定的膜离子通道变化，从而导致肌细胞收缩。然后乙酰胆碱从肌细胞上被释放并在胞外空间被胆碱脂酶代谢。代谢物重新回到轴突终末从而再生成更多的乙酰胆碱。
因此所需的是治疗窦性头痛的有效方法。

发明内容
本发明满足这种需求并通过局部给予梭菌毒素提供有效治疗窦性头痛的方法。
根据本发明的方法可以通过给予患有窦性头痛的患者梭菌毒素来实现。所使用的梭菌毒素优选肉毒毒素(复合物或纯品[即约150kD的分子]形式，例如肉毒毒素A、B、C、D、E、F或G。肉毒毒素的给药可以通过经皮途径(即通过使用膏剂、贴剂或洗剂形式的梭菌毒素)、皮下途径(即皮下或肌内)、皮层内或者窦腔内给药途径。
正如以下更加具体说明的，本发明有效性的一种推测的生理原因是减少、抑制或消除患者感觉为疼痛的感觉从外周向中枢神经系统(包括向脑)的输入(传入的)。这种痛觉的输入能够通过对皮下感觉神经元施以低剂量的梭菌毒素来减轻或者消除。
根据本发明所使用的梭菌毒素剂量低于可用于使肌肉麻痹的毒素量，因为根据本发明的方法的目的不是为了麻痹肌肉而是为了降低痛觉从位于窦腔的肌肉中或肌肉上、皮肤中或皮肤下或者窦腔附近的感觉神经元的输出。
本发明有效性的另外一种生理基础是通过给予的梭菌毒素来减轻窦膜炎症。因此，本发明可以通过将梭菌毒素给予到窦腔或窦腔附近来实施。另外，本发明可以通过在皮层内、皮下、肌内或窦腔产生痛觉的感觉(疼痛)神经元附近给予梭菌毒素来实施。
在此运用以下定义“大约”的含义是近似地或者差不多，在本文给出数值或范围时表示引用或要求的数值或范围的±10％。
“缓解”的含义是窦性头痛发生的减少。因此，缓解包括窦性头痛的部分减少、显著减少、几乎完全减少和完全减少。缓解效果在临床上可以出现于给予患者梭菌毒素后的1到7天之内。
“肉毒毒素”的含义是纯毒素或复合物形式的肉毒神经毒素，不包括非神经毒素的肉毒毒素，例如细胞毒的肉毒毒素C2和C3。
“局部给药”的含义是通过非全身途径将药物试剂给予到(即通过皮下、肌内、皮下或皮层内途径)患者的肌肉、窦腔、皮下位置或其附近，或者头部。这样，局部给药排除了全身(即至血液循环系统)给药途径，如静脉注射或口服。外周给药的含义是给药至外周(即至患者四肢、躯干或头表面或里面的部位)，与内脏或肠(即内脏)给药相反。
“治疗”的含义是缓解(或者消除)至少一种窦性头痛的症状，可以是暂时性地或永久性地。
给予治疗有效量的梭菌神经毒素以缓解窦性头痛的疼痛。合适的梭菌神经毒素可以是由细菌产生的神经毒素，例如神经毒素可以由肉毒梭菌、丁酸梭菌(Clostridium butyricum)或巴氏梭菌(Clostridiumberatti)产生。在本发明的某些实施方案中，窦性头痛可以通过肌内(面部)给予患者肉毒毒素来治疗。所述肉毒毒素可以是A型、B型、C1型、D型、E型、F型或G型肉毒毒素。肉毒毒素缓解疼痛的作用可以持续大约1个月到5年之间。肉毒神经毒素可以是重组处理的肉毒神经毒素，例如由大肠杆菌产生的肉毒毒素。另外，肉毒神经毒素可以是被修饰的神经毒素，也就是与天然的相比至少有一个氨基酸发生缺失、修饰或置换的肉毒神经毒素，或者所述被修饰的肉毒神经毒素可以是由重组体产生的肉毒神经毒素或者其衍生物或片段。
根据本发明治疗窦性头痛的方法可以包括局部给予患有窦性头痛的患者肉毒毒素的步骤，从而缓解窦性头痛。所述肉毒毒素可以选自A、B、C、D、E、F和G型肉毒毒素。A型肉毒毒素是优选的肉毒毒素。所述肉毒毒素可以以大约1个单位到3,000个单位的量给药，窦性头痛的缓解可以维持大约1个月到5年。肉毒毒素可以局部给予到窦腔或其附近。另外，局部给药可以通过肌内注射或给予到患者感觉引发窦性头痛产生的皮下部位，典型地是在额头。
本发明的具体实施方案包括治疗窦性头痛的方法，所述方法包括局部给予患有窦性头痛的患者大约1个单位到3,000个单位的肉毒毒素(例如约1-50个单位之间的A型肉毒毒素或者约50-3,000个单位之间的B型肉毒毒素)，从而在大约1个月到5年之间缓解窦性头痛。


以下附图用于帮助理解本发明的各个方面和特征。
图1是说明鼻旁窦位置的人头部冠状面(正面)剖视图。
图2是通过鼻腔侧壁的部分人头部侧面剖视图。
图3是用来说明鼻旁窦位置的部分人头部的部分矢状面(侧面)剖视图。
图4是显示窦的位置并显示被感染的左上颌窦的部分人面部前视图。
图5是另外显示左上颌窦发炎的粘液层的图4视图。
具体实施例方式
本发明基于可以通过局部给予治疗有效量的肉毒毒素来治疗窦性头痛的发现。因此，可以将肉毒毒素(例如血清型为A、B、C、D、E、F和G型的肉毒毒素)注射到患有窦性头痛的患者的窦腔中或其附近，从而降低疼痛和/或治疗能成为窦性头痛发生因子的炎症。另外，肉毒毒素可以给予到皮层内或皮下的痛觉神经元，从而降低和治疗这类窦性头痛。
已知肉毒毒素能够抑制过量的腺体分泌，象在多汗症的治疗中一样。可以推测给予肉毒毒素(象通过注射到窦内部位)能够产生减轻鼻窦炎症和窦腺过量分泌的作用，从而缓解窦性头痛的疼痛。
本发明优选通过直接将肉毒毒素给予到一个鼻旁窦，也就是成对的额窦、筛窦、蝶窦和/或上颌窦中的一个或多个来实施。鼻旁窦是位于头面骨中覆盖有粘膜的成对的充气空腔。排除在本发明范围之外的是将肉毒毒素给予到鼻腔(包括鼻前庭、鼻甲或鼻道)，如同用来治疗鼻漏或鼻炎一样，因为有效实施本发明的方法非常适宜的是将肉毒毒素直接应用到发出传入的疼痛信号和/或具有发炎的窦膜的鼻腔组织。重要的是，应注意到鼻通道(nasal passage)(即鼻前庭、鼻甲或鼻道)与窦腔是不同的，但将肉毒毒素应用于鼻通道或鼻腔来治疗鼻炎或鼻漏时，由于鼻腔相对于鼻旁窦的解剖学位置，肉毒毒素也会被施用于窦腔，反之亦然。另外优选的实施本发明的方法是通过颅骨膜给予患有窦性头痛的患者肉毒毒素，就象通过肌内注射肉毒毒素至患有窦性头痛的患者的眉间、额和/或颞肌一样。
如果不受理论的束缚，可以提出本发明功效的生理机制。已知，肌肉具有复杂的神经支配和感觉传出系统。因而，位于脊髓灰质前角各个部分的前角运动神经元发出经过前根离开脊髓从而支配骨骼(梭外)肌纤维的传出α运动神经元和传出γ运动神经元。α运动神经元引起梭外骨骼肌纤维收缩，而γ运动神经元支配骨骼肌的梭内肌纤维。除了由这两种类型的传出前角运动神经元投射所产生的兴奋外，另外还有从肌梭和高尔基氏腱器发出投射并将关于各种肌肉参数状况的信息传递至脊髓、小脑和大脑皮层的传入感觉神经元。这些将来自肌梭的感觉中继下去的传入运动神经元包括Ia型和II型感觉传入神经元。参见例如Guyton A.C.et al.，Textbook of Medical Physiology，第686-688页，W.B.Saunders Company 1996，第九版。
显然，已经证实了肉毒毒素能够减少来自Ia型传入神经元的感觉信息传递。Aoki，K.，Physiology and pharmacology of therapeutic botuilnumneurotoxins，in Kreyden，O.，editor，Hyperhydrosis and botulinum toxin indermatology，Basel，Karger；2002；30第107-116页，109-110页。并且推测肉毒毒素能够直接作用于肌细胞感觉的传入并且加工这些传入到中枢神经系统的信号。参见例如Brin，M.，et al.，Botulinum toxin type Apharmacology，in Mayer N.，editor，Spasticityetiology，evaluation，management and the role of botulinum toxin，2002；第110-124页，at112-113；Cui，M.，et al，Mechanisms of the antinociceptive effect ofsubcutaneous BOTOXinhibition of peripheral and central nociceptiveprocessing，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002；365(supp 2)R17；Aoki，K.，et al.，Botuilnum toxin type A and other botulinum toxinserotypesa comparative review of biochemical and pharmacologicalactions，Eur J.Neurol 2001(suppl 5)；21-29。因而，已经证明肉毒毒素能够引起从肌肉到CNS和脑的感觉输出的改变。
重要的是，传入性输出能够通过根据本发明的方法而被抑制的感觉神经元并不需要位于肌肉上或其中，而是可以处于皮层内或者皮下的位置。
推测窦性头痛的疼痛是由于从传入的面部神经元的感觉(疼痛)输入。为了减少来自肌肉的感觉的输出，将肉毒毒素给予到面部肌肉或皮肤能够引起窦性头痛的疼痛缓解。
推测通过位于肌肉组织(即肌梭纤维和肌肉疼痛纤维)中或其上或者作为皮肤中或皮下感觉结构一部分的传入痛神经来传递的信号诱导了窦性头痛的痛觉，用肉毒毒素治疗偏头痛的情形可能就是如此。也就是说，从肌肉或皮肤结构传入的信号为大脑提供了感觉信息，然后大脑引起疼痛的产生。因而，局部给予到肌梭纤维、疼痛纤维或者其他位于肌肉中或其附近的传感器的肉毒毒素能够改变神经信号从这些肌肉向脑的传入性输出，并从而降低痛觉。
本发明的重要要素是，首先通过使用局部给予低剂量的肉毒毒素来实施。所选的低剂量不引起肌肉麻痹。其次，本发明通过局部给予低剂量的肉毒毒素至引发痛觉的肌肉或肌群或者至发炎的或产生疼痛信号的窦膜来实施。
根据公开的发明范围内的方法所给予的梭菌毒素的量可以根据被治疗的窦性头痛的具体特征而变化，包括它的严重性和其他来自不同患者的变量包括身高、体重、年龄和对治疗的反应。为了指导实施者，一般在每次专利方法治疗中对每个注射部位(即每个被注射的肌肉部分)给予不低于大约1个单位且不高于大约25个单位的A型肉毒毒素(如BOTOX)。对于例如DYSPORT的A型肉毒毒素来说，在每次专利方法治疗中对每个注射部位给予不低于大约2个单位且不高于大约125个单位的A型肉毒毒素。对于例如MYOBLOC的B型肉毒毒素来说，在每次专利方法治疗中对每个注射部位给予不低于大约40个单位且不高于大约1500个单位的B型肉毒毒素。分别低于大约1、2或40个单位(的BOTOX、DYSPORT和MYOBLOC)将不能达到预期的治疗效果，而分别高于大约25、125或1500个单位(的为BOTOX、DYSPORT和MYOBLOC)将导致明显的肌肉张力减退、无力和/或麻痹。
更优选在每次专利方法治疗中对每个注射部位分别给予不低于大约2个单位且不高于大约20个单位的A型肉毒毒素BOTOX；不低于大约4个单位且不高于大约100个单位DYSPORT；以及不低于大约80个单位且不高于大约1000个单位MYOBLOC。
最优选在每次专利方法治疗中对每个注射部位分别给予不低于大约5个单位且不高于大约15个单位的A型肉毒毒素BOTOX；不低于大约20个单位且不高于大约75个单位DYSPORT，；以及不低于大约200个单位且不高于大约750个单位MYOBLOC。重要的是，注意到每次对患者的治疗可以有多个注射部位(即注射模式)。
尽管提供了给药途径和剂量的实例，但是合适的给药途径和剂量通常由主治医生根据具体病例来决定。这对本领域(参见例如，Harrison’s Principles of Internal Medicine(1998)，Anthony Fauci et al.编辑，14thedition，McGraw Hill出版)的技术人员来说是常规。例如，根据本公开发明的神经毒素的给药途径和剂量可以根据诸如所选的神经毒素的溶解度特性以及所感觉到的疼痛的强度等标准来选择。
本发明基于发现局部给予肉毒毒素能够对窦性头痛提供显著和持久的缓解。此处公开的发明中所使用的梭菌毒素能够抑制化学或电信号在选定的参与窦性头痛的疼痛发生的神经元群(neuronal group)之间的传递。梭菌毒素优选对暴露于梭菌毒素的细胞没有细胞毒作用。梭菌毒素能够通过减少或阻止神经递质从暴露于梭菌毒素的神经元的胞吐作用，从而抑制神经传递。或者所应用的梭菌毒素能够通过抑制暴露于毒素的神经元的动作电位的发生，从而减少神经传递。由梭菌毒素提供的窦性头痛的疼痛缓解作用能够持续相对较长的一段时间，例如两个月以上，并且可能持续数年。
本发明范围内的梭菌毒素的实例包括由肉毒梭菌、丁酸梭菌或巴氏梭菌所产生的神经毒素。另外，用于本发明的方法中的肉毒毒素可以选自A、B、C、D、E、F和G型肉毒毒素。在本发明的一个实施方案中，给予患者的肉毒神经毒素是A型肉毒毒素。由于A型肉毒毒素在人中的高效能、易于获得以及通过肌内注射局部给药治疗骨骼肌和平滑肌障碍的用途，因此是理想的。本发明还包括使用(a)通过细菌培养、毒素提取、浓缩、保藏、冻干和/或复原处理获得的梭菌神经毒素；和/或(b)修饰的或重组的神经毒素，也就是通过已知的化学/生物化学氨基酸修饰方法或者通过使用已知的宿主细胞/重组载体的重组技术，人为地使一个或多个氨基酸或氨基酸序列缺失、修饰或置换的神经毒素，以及这样制得的神经毒素衍生物或者片段。这些神经毒素的变异体保留了抑制两个或多个神经元之间神经传递的能力，而且与天然的神经毒素相比，一些变异体提供的抑制作用更长，或者与暴露于神经毒素的神经元的结合特异性增加。这些神经毒素的变异体可以通过使用常规分析法筛选变异体来挑选，从而鉴别具有所需的抑制神经传递的生理作用的神经毒素。
根据本发明使用的肉毒毒素可以以冻干的、真空干燥形式在真空压力下在容器中或以稳定的液体形式保存。在冻干之前，肉毒毒素可以与药学上可接受的赋性剂、稳定剂和/或载体如白蛋白相结合。被冻干的物质可以通过盐溶液或水而复原，从而产生含有要给予患者的肉毒毒素的溶液或组合物。
尽管所述组合物可以仅含有一种类型的神经毒素，例如A型肉毒毒素，作为抑制神经传递的活性成分，但是其他治疗性组合物可以包括两种或两种以上神经毒素，从而提高对窦性头痛的治疗作用。例如，给予患者的组合物可以包括A型肉毒毒素和B型肉毒毒素。给予一种含有两种不同的神经毒素的组合物可以允许每种神经毒素的有效浓度低于仅给予患者一种神经毒素，但是仍然达到所需的治疗效果。给予患者的组合物也可以含有其他药学活性成分，例如蛋白受体或离子通道调节剂与神经毒素结合。这些调节剂可以有助于减少各种神经元之间的神经传递。例如，组合物可以含有增强由A型γ-氨基丁酸(GABA)受体介导的抑制作用的GABAA受体调节剂。GABAA受体通过有效分流穿越细胞膜的电流来抑制神经元的活性。GABAA受体调节剂可以增强GABAA受体的抑制作用并减少电或化学信号从神经元的传递。GABAA受体调节剂的实例包括苯二氮卓类，例如地西泮、奥沙西泮(oxaxepam)、劳拉西泮、普拉西泮、阿普唑仑、halazeapam、氯氮平和克罗西培(chlorazepate)。组合物还可以包括能降低由谷氨酸受体介导的兴奋作用的谷氨酸受体调节剂。谷氨酸受体调节剂的实例包括通过AMPA、NMDA和/或红藻氨酸型谷氨酸受体抑制电流的试剂。组合物还可以包括调节多巴胺受体如抗精神病药物、去甲肾上腺素受体和/或5-羟色胺受体的试剂。组合物还可以包括通过电压门控性的钙通道、钾通道和/或钠通道影响离子流的试剂。因而，用于治疗窦性头痛的组合物可以包括一种或多种神经毒素如肉毒毒素，除此之外还有能减少神经传递的离子通道型受体调节剂。
神经毒素可以由主治医生决定通过任何合适的方法给药。给药方法允许将神经毒素局部给予到所选的目标组织。给药方法包括按上述方法注射含有神经毒素的溶液或组合物，并且包括植入能将神经毒素可控制地释放到目标组织的可控释放系统。这种可控释放系统减少了对重复注射的需要。肉毒毒素的生物学活性在组织中的扩散似乎是剂量的函数并且是渐变的。Jankovic J.，et al Therapy With Botulinum Toxin，Marcel Dekker，Inc.，(1994)，第150页。因而，可以控制肉毒毒素的扩散以减少潜在不需要的会影响患者认知能力的副作用。例如，神经毒素可以这样给予，使神经毒素主要作用在被认为参与了窦腔中或其附近的疼痛和/或炎症发生的神经系统，并且对其他的神经系统没有不良反应。
一种聚酸酐聚合物Gliadel(Stolle R&D，Inc.，Cincinnati，OH)，即聚羧基苯基氧丙烷和癸二酸以20∶80比率的共聚物已被用于制造植入物，并且已被植入颅内来治疗恶性神经胶质瘤。聚合物和BCNU可以共溶于二氯甲烷并喷雾干燥放入微球中。然后微球通过压模成形压制成直径1.4cm，厚1.0mm的圆片，在氮气环境下包封入铝箔袋中并用2.2兆拉德的γ射线灭菌。所述聚合物能使卡氮芥在2-3周时间内释放，尽管聚合物大部分降解要花一年以上的时间。Brem，H.，et al，Placebo-Controlled Trialof Safety and Efficacy of Intraoperative Controlled Delivery byBiodegradable Polymers of Chemotherapy for Recurrent Gliomas，Lancet345；1008-10121995。
在实施本发明公开的方法中有效的植入物可以通过将所需量的稳定的神经毒素(例如未复原的BOTOX)与合适的聚合物溶于二氯甲烷的溶液相混合来制备。所述溶液可以在室温下制备。然后将溶液转移到培养皿中，二氯甲烷在真空干燥器中挥发。视所需的植入物大小以及由此决定的所包含的神经毒素的量，将合适量的包含干燥神经毒素的植入物，在模具中约8000p.s.i.下压制5秒钟或者3000p.s.i.下压制17秒钟，以形成封装有神经毒素的植入圆片。参见例如Fung L.K.et al.，Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmustine4-Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a BiodegradablePolymer Implant in the Monkey Brain，Cancer Research 58；672-6841998。
梭菌毒素如肉毒毒素的的局部给药能够产生局部治疗的高水平的毒素。能够向靶肌肉长期、局部释放梭菌毒素的可控释放聚合物使向靶组织有效的给药成为可能。如名称为“神经毒素植入物”的美国专利6,306,423所提出的，合适的植入物能够通过可控释放聚合物向靶组织直接引入化学治疗剂。使用的植入物聚合物优选为疏水的，从而保护与聚合物结合的神经毒素免受由水引起的降解，直至毒素被释放到靶组织周围。
根据本发明，肉毒毒素通过注射或植入到靶组织的局部给药为对患者全身给予药物以缓解窦性头痛的疼痛提供了很好的替代疗法。
根据本发明，选作对靶组织局部给药的梭菌毒素的量可以基于诸如被治疗的窦性头痛的严重性、要治疗的肌肉组织的范围、所选的神经毒素的溶解度特性以及患者的年龄、性别、体重和健康状况等标准而变化。例如，认为受影响的肌肉组织区域的范围应当与注射的神经毒素的量成比例，而对大部分的剂量范围来说，则认为抑制作用的程度应当与给予的梭菌毒素的浓度成比例。确定适合的给药途径和剂量的方法通常由主治医生根据具体病例来决定。这对本领域(参见例如Harrison’s Principles of Internal Medicine(1998)，Anthony Fauci et al.编辑，14thedition，McGraw Hill出版)的技术人员来说是常规的。
显然，本发明范围内的方法能够提供患者改善的功能。“患者改善的功能”可以定义为通过诸如减轻的疼痛、缩短的卧床时间、增加的活动、更健康的心态、更多样的生活方式和/或正常的肌肉张力所允许的康复等要素测得的改善。患者改善的功能与改善的生活质量(QOL)是同义的。QOL可以通过使用例如已知的SF-12或SF-36健康状况调查评分方法来评估。SF-36在身体机能、身体问题导致的功能限制、社会功能、身体的疼痛、总体精神健康状况、情感问题导致的角色限制、活力和总体健康感觉八个领域中来评估患者身体和精神的健康状况。得到的分数可以与公布的用于各种一般和患病人群的数值相比较。
图1是说明鼻旁窦位置的人头部冠状面(正面)剖视图。12是额窦。14是鼻腔。16是鼻中隔。18是筛细胞。20是中鼻甲。22是上颌窦开口。24是中鼻道。28是上颌窦的眶下隐窝(infraorbital recess)。30是上颌窦的颧隐窝(zygomatic recess)。32是上颌窦的牙槽隐窝(alveolarrecess)。34是上颌窦。36是下鼻道。38是下鼻甲，40是口腔。
图2是通过鼻腔侧壁的部分人头部侧面剖视图。50是上鼻甲。52是上鼻道。54是鼻丘。56是中鼻道前庭。58是鼻阈。62是蝶筛隐窝(sphenorthmoidal recess)。64是蝶窦开口。66是蝶窦，68是鼻后孔。
图3是用来说明鼻旁窦位置的部分人头部的部分矢状面(侧面)剖视图。70是额鼻管开口。72是半月裂孔，74是钩突。
实施例以下非限制性的实施例为本领域技术人员提供了在本发明范围内治疗疾病的特别优选的方法，并非为限制本发明的范围。在以下的实施例中，能够实现梭菌神经毒素的各种非全身给药方式。例如，通过肌内注射、皮下注射或者通过植入可控释放的植入物。
实施例1
A型肉毒毒素治疗窦性头痛一位32岁的女性患者诉述鼻旁窦区域疼痛。该疼痛被描述为持续、平缓和非搏动性的疼痛。该疼痛不伴随恶心、光线或噪音敏感性。诊断为窦性头痛并通过向眉间、额和颞肌分别注射10个单位的A型肉毒毒素(即BOTOX)(共30个单位的毒素)对患者予以治疗。或者，可以将大约10个单位的A型肉毒毒素直接注射到被报告为疼痛最剧烈的部位及其旁边的一个或多个窦(参见图1-3中窦的分布)中。在给予肉毒毒素后的1-7天内，患者报告窦性头痛的疼痛完全缓解，并且病情的缓解能够持续4-6个月。
以上使用的A型肉毒毒素可以用C、E、D、E、F和G型肉毒毒素代替，例如通过使用250个单位的B型肉毒毒素。
实施例2B型肉毒毒素治疗窦性头痛一位28岁的男性患者诉述在头的前部和面部有深部钝痛。他报告在俯下身时疼痛会加重。有呈绿色的鼻排泄物，鼻通道发红和肿胀并有轻微的发烧(101度C)。通过向每个窦腔中注射10个单位的A型肉毒毒素(即BOTOX)对患者予以治疗。可以将至少10个单位的毒素注射到感染的左上颌窦。图4说明了感染的左上颌窦。如果有炎症出现，可以给予另外5个单位的肉毒毒素。图5说明了伴有发炎的粘膜的左上颌窦。在给予毒素后的1-7天内，患者报告其窦性头痛完全缓解，并且其病情的缓解能够持续4-6个月。
在实施例1和2中，肉毒毒素可以使用美国专利5,437,291和5,674,205中所述的内窥镜注射器，通过如Anderson，T.，et al.，Surgicalintervention for sinusitis in adults，Curr Allergy Asthma Rep 2001 May；1(3)282-8中所提出的鼻窦内窥镜法给药。
尽管本发明具体描述了某些优选的方法，但是其他在本发明范围内的实施方案、形式和修改也是可能的。例如，多种神经毒素可以被有效地用在本发明的方法中。另外，本发明包括局部给药方法从而缓解窦性头痛的疼痛，其中同时或连续给予两种或更多的神经毒素，例如两种或更多的肉毒毒素。例如，可以在失去临床反应或者形成中和抗体时才给予A型肉毒毒素，随后给予B型肉毒毒素。或者，可以局部给予任何两种或更多的肉毒菌血清型A-G的结合，从而控制所需治疗效果的起效和持续时间。而且，可以在给予神经毒素之前、同时或之后给予非神经毒素化合物，以便在诸如肉毒毒素的神经毒素开始发挥其治疗作用之前，获得附加效果，例如去神经支配作用更强或起效更快。
根据此处公开的本发明的治疗疾病的方法具有许多益处和优点，包括以下1.窦性头痛的症状能够显著地减轻或消除。
2.每注射一次肉毒毒素窦性头痛的症状能够减轻或消除至少大约两至六个月，使用可控释放的神经毒素植入物能够减轻或消除大约一年到五年。
3.注射或植入的梭菌神经毒素显示极少或没有从肌内(或皮层内或皮下)注射或植入的部位扩散或被转运离开的倾向。
4.肌内(或皮层内或皮下)注射或植入梭菌神经毒素极少或不出现明显的不希望的副作用。
5.本方法能够引起期望的如患者更大的活动性、更积极的态度和改善的生活质量的副作用。
尽管本发明具体描述了某些优选的方法，但是其他在本发明范围内的实施方案、形式和修改也是可能的。例如，多种神经毒素可以被有效地用在本发明的方法中。另外，本发明包括局部给药方法，其中同时或连续给予两种或更多的梭菌神经毒素，例如两种或更多的肉毒毒素。例如，可以在失去临床反应或者形成中和抗体时才局部给予A型肉毒毒素，随后给予B型肉毒毒素。而且，可以在给予神经毒素之前、同时或之后给予非神经毒素的化合物，从而在例如肉毒毒素的神经毒素发挥其长效镇痛作用之前获得附加作用，例如镇痛作用更强或起效更快。
本发明在其范围内还包括例如肉毒毒素的神经毒素在制备通过局部给予梭菌神经毒素治疗强迫性障碍症的药物中的应用。
以上提出的所有参考文献、论文、专利、申请和出版物都在此全文引入本文。
因此，以下权利要求的实质和范围不应当限制在以上提出的优选
权利要求
1.一种治疗窦性头痛的方法，所述方法包括将肉毒毒素局部给药至患有窦性头痛的患者的步骤，从而治疗窦性头痛。
2.权利要求1的方法，其中所述肉毒毒素选自A、B、C、D、E、F和G型肉毒毒素。
3.权利要求1的方法，其中所述肉毒毒素是A型肉毒毒素。
4.权利要求1的方法，其中所述肉毒毒素以大约1个单位至大约3,000个单位之间的量给药。
5.权利要求1的方法，其中所述局部给药通过肌内或皮下给药至患者头上或头内的部位。
6.权利要求1的方法，其中所述肉毒毒素的局部给药给至患者面部的肌肉。
7.权利要求1的方法，其中所述局部给药给至患者的鼻旁窦腔膜。
8.权利要求1的方法，其中所述局部给药给至患者的前额。
9.权利要求1的方法，其中所述肉毒毒素的局部给药给至患者感到窦性头痛的疼痛发生的皮下部位或者肌肉部位。
10.一种治疗窦性头痛的方法，所述方法包括局部给予大约1个单位至大约3,000个单位之间的A型肉毒毒素的步骤，从而缓解窦性头痛。
全文摘要
窦性头痛可以通过对患者给予肉毒毒素来治疗。所述肉毒毒素可以是A型肉毒毒素并且所述肉毒毒素可以给予至患有窦性头痛的患者的窦膜或其附近。
文档编号A61K38/48GK1780664SQ200480011676
公开日2006年5月31日 申请日期2004年4月30日 优先权日2003年5月2日
发明者M·A·沃伊特 申请人:阿勒根公司