专利名称：苯甲酰胺腈衍生物的制作方法
半胱氨酸蛋白酶被视为末端蛋白质降解的溶酶体介体。但是，几个新发现的此酶类的成员是具有受限制的组织表达的可调型蛋白酶，其暗示在细胞生理中的专门的作用，并且因此可以特异性地靶向这些活性，而不干涉一般的溶酶体蛋白质降解。开发特异性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂有希望提供一种改进免疫性，骨质疏松症，神经变性，慢性炎症，癌症和疟疾的新的药物[Brmme，Drug News Perspect 1273-82(1999)；Chapman等，Annu.Rev.Phys.5963-88(1997)]。
半胱氨酸蛋白酶可分成两个超家族涉及白细胞介素1β转化酶(ICE)的酶的家族，和半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。目前，至少有12种其序列已被获得的木瓜蛋白酶家族的人蛋白酶(组织蛋白酶B，L，H，S，O，K，C，W，F，V(L2)，Z(X)和博来霉素水解酶)。组织蛋白酶K首先被发现为显著地存在于兔破骨细胞中的cDNA并且被称为OC-2[Tezuka等，J.Biol.Chem.2691106-1109(1994)]。最近的研究表明组织蛋白酶K是迄今描述的最强的哺乳动物弹性蛋白酶。组织蛋白酶K，以及组织蛋白酶S和L，也是强的胶原蛋白酶和明胶酶。在特定的情况下，巨噬细胞显得能将内体和/或溶酶体区室活性蛋白酶固定到细胞表面。在这种情况下，细胞表面/基质介面成为从中排除了内源性的抑制剂的区室并且可被视为溶酶体的生理延伸。此类生理过程是破骨细胞，一种骨巨噬细胞，的天然特征并且还可以被炎症过程中的其它巨噬细胞或者细胞所利用。组织蛋白酶K在破骨细胞中的丰度提示组织蛋白酶K在骨吸收中起着重要的作用。研究表明组织蛋白酶K是破骨细胞中主要的半胱氨酸蛋白酶并且是在人破骨细胞中特异性地表达。已经报道了半胱氨酸蛋白酶活性抑制和骨吸收之间的相关性[Lerner等，J.Bone Min.Res.7433(1992)；Everts等，J.Cell.Physiol.150221(1992)]。已经在RA患者的滑膜成纤维细胞和小鼠过度生长的软骨细胞中检测了组织蛋白酶K[Hummel等，J.Rheumatol.251887-1894(1998)]。结果都表明组织蛋白酶K在软骨侵蚀中的直接作用。Libby等[J.Clin.invest.102576-583(1998)]Hei/26.5.2004报道正常动脉含有极少的或者不含有组织蛋白酶K或者S，而动脉粥样化中的巨噬细胞却含有丰富的免疫反应性的组织蛋白酶K和S。较之于非-动脉粥样硬化的动脉，与人动脉粥样化相关的组织抽提物的大部分的弹性蛋白裂解(elastolytic)活性可以被E64，一种非选择性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂所抑制。
肿瘤发展和转移的特征在于肿瘤侵袭到相邻的组织以及癌症细胞脱离原发肿瘤和转移细胞浸润入器官。这些过程与细胞外基质蛋白质的降解相关并且因此需要蛋白酶水解活性。已经在原发性乳腺肿瘤，以及乳腺肿瘤-衍生的骨转移[Littlewood-Evans等，Cancer Res.575386-5390(1997)]和前列腺癌[Brubaker等，Journal of Bone and Mineral Research 18222-230]中鉴定了组织蛋白酶K。
已经鉴定了不同种类的化合物，例如醛类化合物，α-酮基羰基化合物，卤代甲基酮类化合物，二偶氮甲基酮类化合物，(酰氧基)甲基酮类化合物，酮基甲基锍盐，环氧琥珀酰基化合物，乙烯基砜类化合物，氨基酮类化合物，和酰肼类化合物作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂[Schirmeister等，Chem.Rev.97，133-171(1997)；Veber等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA9414249-14254(1997))。这些化合物的缺点包括缺乏选择性，不良的溶解度，快速的血浆清除和细胞毒性。因此，需要新的抑制剂，用于治疗由病理学水平的蛋白酶，特别是半胱氨酸蛋白酶，包括组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶K引起的疾病。
本发明涉及新的苯甲酰胺腈衍生物，它们的制备和作为药物的应用。特别是，本发明涉及式(I)的新腈类化合物及其药用盐，溶剂化物或前药， 其中m为1-3；
n为1或2；A为-(CRaRb2)p-；-O-(CRaRb2)s-，-NRc-(CRaRb2)t-；或-CH＝CH-；其中p和s各自单独地为0-3，t为1-3，Ra，Rb和Rc各自独立地为氢或烷基；R1是卤素；烷基；链烯基；烷氧基；羟基；氨基；芳基；杂芳基；杂环基；-S(O)q-Rd；-NRdS(O)q-Re；或-S(O)q-NRdRe，其中q为0-2，Rd是氢，烷基或任选取代的苯基，Re是氢，烷基或吡啶基甲基；R2，R3，R4和R5各自独立地是氢或烷基；和R6是氢，烷基，任选取代的苄基，噻吩基甲基，吡啶基甲基，环烷基，或-(CRfRg)rS(O)q-Rh，其中Rf，Rg和Rh各自独立地是氢或烷基和n是0-2；条件是当R1是卤素或任选取代的苯基时，R6是任选取代的苄基，噻吩基甲基，吡啶基甲基，或-(CRfRg)rS(O)q-Rh。
本发明的化合物具有对半胱氨酸蛋白酶，更具体地对木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，甚至更具体地对组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最具体地对组织蛋白酶K的抑制活性。令人惊异地发现，这种对组织蛋白酶K的抑制作用相对于其它组织蛋白酶是选择性的。尽管通式(I)的化合物很有效地抑制组织蛋白酶K，但是抑制其它蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶S，组织蛋白酶L和组织蛋白酶B要弱得多。因此，通式(I)的新的化合物用于特异性地抑制组织蛋白酶K。因此，它们用于那些与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。因此，本发明涉及预防性和/或治疗性治疗那些与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病的方法，该方法包括对人或动物给药一种式(I)的化合物。本发明也涉及含有式(I)的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。而且，本发明涉及这些化合物制备治疗那些与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的药物的用途。本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法。
除非另外指明，用以下定义说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语″低级″用于指由1-7个，优选地1-4个碳原子组成的基团。
术语″烷基″指1-8个碳原子的支链或直链的一价饱和脂族烃基。
术语″低级-烷基″指1-6个碳原子，优选地1-4个碳原子的支链或者直链一价烷基。此术语进一步地例举为诸如是甲基，乙基，正丙基，异丙基，n-丁基，s-丁基，t-丁基以及类似基团的基团。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基等。
术语″环烷基″是指由单环或双环组成的一价饱和碳环基团。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中每个取代基独立地是羟基，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，氨基，一烷基氨基或二烷基氨基，除非另外特别指明。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物，如环己烯基，环戊烯基等。
“环烷基烷基”是指式-R′-R″的基团，其中R′是亚烷基和R″是此处定义的环烷基。
″烷基氨基″或″一烷基氨基″是指基团-NHR，其中R表示本文定义的烷基，环烷基或环烷基-烷基。代表性的实例包括但不限于甲基氨基，乙基氨基，异丙基氨基，环己基氨基等。
″二烷基氨基″是指基团-NRR′，其中R和R′独立地表示本文定义的烷基，环烷基或环烷基烷基。代表性的实例包括但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，(环己基)(甲基)氨基，(环己基)(乙基)氨基，(环己基)(丙基)氨基，(环己基-甲基)(甲基)氨基，(环己基甲基)(乙基)氨基等。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
″卤代烷基″是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
″杂烷基″是指其中一个、两个或三个氢原子被取代基所替换的如本文所定义的烷基，所述取代基独立地选自由-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)组成的组，条件是杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基，或环烷基烷基，和当n是1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，一烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基-磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基等。
″杂芳基″是指5-12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个芳环，该芳环含有一个、两个或三个选自N，O或S的杂原子，其余环原子是C，条件是杂芳基的连接点是在芳环上。杂芳环任选地独立地被一个或多个取代基、优选一个或两个取代基所取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，羟基烷基，杂烷基，酰基，亚烷基-C(O)-XR(其中X是键，O或NR′(其中R′是氢或低级烷基)和R是氢，烷基，链烯基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基或二烷基氨基)酰基氨基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，NR′C(O)OR″(其中R′是氢或烷基和R″是烷基或链烯基)，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR′R″(其中R′和R″各自独立地为氢，烷基，环烷基或环烷基-烷基)，NRSO2R′(其中R是氢或低级烷基，和R′是烷基，环烷基，环烷基-烷基，氨基，一烷基-氨基或二烷基氨基)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，氰基烷基，巯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，苄氧基，杂环基烷氧基或任选取代的苯基。杂芳基基团的实例包括但不限于任选取代的咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基，苯并噻吩基，苯硫基，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫代吡喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，1，5二氮杂萘基，蝶啶基，咔唑基，氮杂环庚烯基(azepinyl)，二氮杂环庚烯基，吖啶基，thazinanyl等，包括其部分氢化的衍生物。
可以交换使用的″杂芳基烷基″和″杂芳烷基″是指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基和Rb是如上定义的杂芳基；例如噻吩基甲基，吡啶基甲基，咪唑基乙基，吡唑基丙基等是杂芳基烷基的实例。
″杂环基″是指3-8个环原子的饱和或不饱和非芳族环基团，其中一个或两个环原子是选自N，N(O)，O或S(O)n(其中n是0-2的整数)的杂原子，其余环原子是C。杂环基环可以任选地独立地被一个，两个或三个取代基所取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，卤素，硝基，氰基烷基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基或二烷基氨基。杂环基基团的实例包括但不限于任选取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，氮杂环庚烯基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，benzoazolylidinyl，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉基(thiamorpholinyl)，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基等，包括其部分不饱和的衍生物。
″杂环基烷基″是指基团-Rx-Ry，其中Rx是亚烷基和Ry是杂环基。代表性的实例包括但不限于2-(吗啉-4-基)-乙基，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基，3-(哌啶-1-基)丙基等。
″杂环基-烷氧基″是指基团-ORx-Ry，其中Rx是亚烷基且Ry是杂环基。代表性的实例包括但不限于2-(吗啉-4-基)乙氧基，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基等。
″羟基烷基″是指被一个或多个(优选一个、两个或三个)羟基取代的本文定义的烷基基团，条件是相同的碳原子不携带多于一个羟基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。因此，如本文所述，术语″羟基烷基″是用于定义杂烷基的子集。
术语″烷氧基″是指基团R″-O-，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团R″-O-，其中R′是低级烷基。
术语“链烯基”单独或与其它基团联合，表示含有烯键的直链或支链烃基，可达20、优选可达16个碳原子。术语“低级链烯基”是指含有烯键和可达7个、优选可达4个碳原子的直链或支链烃基。
“芳基”是指单环或双环芳族烃基，其任选地被一个或多个(优选一个，两个或三个)取代基所取代，取代基优选选自由下列各项组成的组烷基，卤代烷基，羟基烷基，杂烷基，酰基，酰基氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR′R″(其中R′和R″独立地为氢或烷基)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体地术语芳基包括但不限于苯基，氯苯基，氟苯基，甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基及其衍生物。
可以交换使用的″芳基烷基”和”芳烷基″是指基团-RaRb，其中Ra是本文定义的亚烷基和Rb是本文定义的芳基；例如苄基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
术语“药用盐”包括式(I)的化合物与无机或者有机酸，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸和类似的酸的盐，这些酸对活的生物体是非毒性的。
术语″药用酯″包括式(I)的化合物的酯类，其中羟基基团已经用无机或者有机酸，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸和类似的酸转化为相应的酯基，这些酸对活的生物体是非毒性的。
在本公开内容中的所有参考文献，专利和出版物通过参考完整地结合于此。
通常，用于本申请的命名法是基于AutoNom，一种针对IUPAC系统命名法产生的BeilStein Institute计算机化系统。此处显示的化学结构是使用ISIS2.2版本制作的。此处结构中碳、氮或氧上所示的任何断开的化合价表示氢的存在。腈或氰基在本文中也表示为-CN和-≡N，其可以交换使用。
本发明的化合物具有对半胱氨酸蛋白酶，更具体地对木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，甚至更具体地对组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最具体地对组织蛋白酶K的抑制活性。令人惊异地发现，这种对组织蛋白酶K的抑制作用相对于其它组织蛋白酶是选择性的。尽管通式(I)的化合物很有效地抑制组织蛋白酶K，但是抑制其它蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶S，组织蛋白酶L和组织蛋白酶B要弱得多。因此，通式(I)的新的化合物用于特异性地抑制组织蛋白酶K。相应地，它们用于那些与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。
其中在式I的化合物中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg或Rh是烷基，它们在许多实施方案中是低级烷基，即C1-C6烷基，更特别是C1-C4烷基。
在一个其中R1是芳基的实施方案中，优选它是任选取代的苯基。
其中R1是杂芳基，R1可以是任选取代的选自下列各项的杂芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基和吡唑基。在某些实施方案中，R1可以选自吡咯-1-基，1，3-噻唑-4-基，1，3-噻唑-2-基，2-甲基-1，3-噻唑-4-基，2-(哌啶-4-基-氨基)-1，3-噻唑-4-基，2-[氨基哌啶-(1-羧酸烯丙酯)-4-基]-1，3-噻唑-2-基，4-氯甲基-1，3-噻唑-2-基，1，3-噁唑-5-基，噁唑-4-基，噻吩-2-基，5-溴噻吩-2-基，5-甲基噻吩-2-基，咪唑-1-基，咪唑-5-基，1-甲基咪唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1，2，4-三唑基，2-呋喃基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，6-甲基吡啶-3-基，5-甲基吡啶-3-基，6-甲基-吡啶-2-基，吡唑-5-基，吡唑-1-基和1-甲基吡唑-3-基。
在其中R1是杂环基的实施方案中，R1可以是任选取代的选自下列各项的杂环基吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基，thiazinanyl，氧硫代吗啉基(oxidothiomorpholinyl)，二氧硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代吗啉基。在某些实施方案中，R1可以选自哌啶-4-基，哌啶-(1-羧酸烯丙酯)-4-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-正丙基哌嗪-1-基，4-异丙基哌嗪-1-基，4-苄基哌嗪-1-基，哌啶-1-基，1-正丙基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-(2-甲氧基-乙基)哌啶-4-基，4-(1，1，4-三氧硫代吗啉-4-基)，4-(1，1-二氧-1，2-thiazinan-2-基，吡咯烷-1-基和4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)。
在其中R6烷基的本发明的实施方案中，R6可以是异丁基。当R6是环烷基时，R6可以是任选取代的苄基，如3，4-二氟苄基或4-硝基苄基。在其中R6是杂芳基烷基的实施方案中，R6可以是噻吩基甲基如噻吩-3-基-甲基，或吡啶基-甲基如吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基和吡啶-4-基甲基，其可以任选地被取代。
在一个实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2。在另一个实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2和n是1。在另一个实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是0。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是0，R1是卤素，烷基，链烯基，烷氧基，羟基，氨基或任选取代的苯基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是0，R1是氯，溴，甲氧基，乙基，异丙烯基，苯基，4-羟基苯基或4-甲磺酰氨基苯基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，和R1是选自下列各项的杂芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，和R1选自下列各项吡咯-1-基，1，3-噻唑-4-基，1，3-噻唑-2-基，2-甲基-1，3-噻唑-4-基，2-(哌啶-4-基-氨基)-1，3-噻唑-4-基，2-[氨基哌啶-(1-羧酸烯丙酯)-4-基]-1，3-噻唑-2-基，4-氯甲基-1，3-噻唑-2-基，1，3-噁唑-5-基，噁唑-4-基，噻吩-2-基，5-溴噻吩-2-基，5-甲基噻吩-2-基，咪唑-1-基，咪唑-5-基，1-甲基咪唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1，2，4-三唑基，2-呋喃基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，6-甲基吡啶-3-基，5-甲基吡啶-3-基，6-甲基吡啶-2-基，吡唑-5-基，吡唑-1-基和1-甲基吡唑-3-基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，和R1是选自下列各项的杂环基吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基，thiazinanyl，氧硫代吗啉基，二氧硫代吗啉基，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代吗啉基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，和R1是哌啶-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-(1-羧酸烯丙酯)-4-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-正丙基哌嗪-1-基，4-异丙基哌嗪-1-基，4-苄基哌嗪-1-基，哌啶-1-基，1-正丙基哌啶-4-基，1-乙基哌啶-4-基，1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基，4-(1，1，4-三氧硫代吗啉-4-基)，4-(1，1-二氧-1，2-thiazinan-2-基和4-(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是0，和R1是-NRdS(O)q-Re，其中Rd是氢，q是2和Re是甲基或4-甲基苯基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是1。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是1，R1是选自下列各项的杂芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是1，R1是5-甲基吡啶-3-基或咪唑-1-基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是2。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是2，R1是选自下列各项的杂芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是2，和R1是-NRdS(O)q-Re，其中Rd是氢，q是2和Re是甲基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是2，和R1是选自下列各项的杂环基吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基，thiazinanyl，氧硫代吗啉基，二氧硫代吗啉基，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代吗啉基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是3。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是3，R1是选自下列各项的杂芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是3，和R1是吡啶-3-基，吡啶-4-基或咪唑-1-基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是0。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是0，R1是任选取代的苯基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是0，R1是4-甲磺酰基氨基苯基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是0，R1是选自下列各项的杂芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是0，R1是4-甲基吡啶-3-基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是2。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是2，R1是选自下列各项的杂芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是2，R1是吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡咯-1-基或咪唑-1-基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是2，R1是选自下列各项的杂环基吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基，thiazinanyl，氧硫代吗啉基，二氧硫代吗啉基，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代吗啉基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是2，R1是吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是3。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是3，R1是选自下列各项的杂芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是3，R1是吡啶-4-基，吡啶-3-基或吡啶-2-基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-，s是3，R1是选自下列各项的杂环基吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基，thiazinanyl，氧硫代吗啉基，二氧硫代吗啉基，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代吗啉基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中m是2，n是1和A是-(CRaRb2)p-，其中p是0，和R1是-NRdS(O)q-Re，其中Rd是氢，q是2和Re是4-吡啶-1-基。
在一个实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc(CRaRb2)t-。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是1。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是1，R1是选自下列各项的杂芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是1，R1是吡啶-3-基，5-甲基噻吩-2-基，1，3-噻唑-2-基，吡唑-1-基，2-呋喃基，咪唑-1-基和1-甲基咪唑-2-基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是1，R1是任选取代的苯基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是1，R1是4-甲氧基苯基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc(CRaRb2)t-，其中t是2。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是2，R1是选自下列各项的杂芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是2，R1是选自下列各项的杂环基吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基，thiazinanyl，氧硫代吗啉基，二氧硫代吗啉基，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代吗啉基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是2，R1是吗啉-4-基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是3。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是3，R1是吡啶-3-基，5-甲基噻吩-2-基，1，3-噻唑-2-基，吡唑-1-基，2-呋喃基，咪唑-1-基和1-甲基咪唑-2-基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-，其中t是3，R1是选自下列各项的杂环基吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基，thiazinanyl，氧硫代吗啉基，二氧硫代吗啉基，oxidothiazinanyl，dioxidothiazinanyl，1，1，3-三氧硫代吗啉基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-CH＝CH-。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-CH＝CH-，R1是选自下列各项的杂芳基吡咯基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，咪唑基，三唑基，呋喃基，吡啶基，和吡唑基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中A是-CH＝CH-，R1是吡啶-4-基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是烷基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是异丁基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是噻吩基甲基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是噻吩-3-基甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是环烷基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是环丙基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是-(CRfRg)rS(O)q-Rh。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是-(CRfRg)rS(O)q-Rh，其中Rf和Rg是氢，Rh是烷基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是-(CRfRg)rS(O)q-Rh，其中Rf和Rg是氢，r是1，q是0，Rh是乙基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是-(CRfRg)rS(O)q-Rh，其中Rf和Rg是氢，r是2，q是2，Rh是甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是任选取代的苄基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是2，3-二氟苄基。在另一实施方案中，本发明提供式1的化合物，其中R6是4-硝基苄基。
在许多实施方案中，m是2，n是1，R2，R3，R4，R5，Ra，Rb，Rc，Rf和Rg是氢，基团R1-A-在相对于与苯甲酰胺官能团相邻的4-位上。在这些实施方案中，本发明的化合物可以由式(II)表示 其中A，R1和R6如本文所定义。在某些实施方案中，主题化合物的立体化学可以如式(III)的化合物所示 其中A，R1和R6再次如本文所定义。
按照本发明的代表性化合物如表1所示。在表1中提及与各个化合物的制备相关的实验实施例(方法)。
方法本发明还涉及一种预防性和/或治疗性治疗疾病的方法，所述疾病与半胱氨酸蛋白酶相关，如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病，该方法包含向人或动物施用式(I)的化合物。
本发明还提供上述化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。在一个实施方案中本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防骨质疏松症，不稳定性心绞痛，或者斑破裂。这些药物包含如上定义的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种预防性和/或治疗性治疗在其中组织蛋白酶K起着重要的病理学作用的疾病的方法，该方法包括对人或动物给药一种上文定义的的化合物，所述的在其中组织蛋白酶K起着重要的病理学作用的疾病例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。本发明的一个优选的实施方案涉及一种预防性和/或治疗性治疗骨质疏松症，不稳定性心绞痛，或者斑破裂(plaque rupture)的方法，该方法包括对人或动物给药一种上文定义的的化合物。
本发明还提供联合疗法和方法，包括向需要其的患者或受试者施用式(I)的化合物以及一种或多种另外的式(I)的化合物，或以及一种或多种另外的活性成分。在一个实施方案中，本发明的联合疗法包含向受试者或患者施用式(I)的化合物以及治疗量的双膦酸，双膦酸酯，或其药用盐。例举性的用于与式(I)的化合物的联合疗法的双膦酸和酯类包括例如4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸(阿仑膦酸)和4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸一钠三水合物(阿仑膦酸一钠三水合物)，其在US 4,922,007；US5,019,651；US 5,510,517；和US 5,648,491中描述；环庚基氨基亚甲基-1，1-双膦酸(cimadronic acid)，在US 4,970,335中描述；1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸(clondronic acid)及其钠盐，在BE 672,205和在J.Org.Chem 324111(1967)中描述；1-羟基-3-吡咯烷-1-基亚丙基-1，1-双膦酸(EB-1053)；1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(依替膦酸)；1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亚丙基-1，1-双膦酸(伊班膦酸)，在US4,927,814中描述；6-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸(奈立膦酸)；3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸(奥帕膦酸)；3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸(帕米膦酸)；2-吡啶-2-基亚乙基-1，1-双膦酸(pyridonic acid)，在US 4,761,406中描述；1-羟基-2-比啶-3-基亚乙基-1，1-双膦酸(利塞膦酸)；4-氯苯硫基亚甲基双膦酸(替鲁膦酸)；和1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基-1，1-双膦酸(唑来膦酸)。
在某些实施方案中，联合疗法可以包含向需要其的患者或受试者施用有效量的式(I)的化合物并组合以阿仑膦酸，cimadronic acid，氯膦酸，替鲁膦酸，依替膦酸，伊班膦酸，利塞膦酸，pyridronic acid，帕米膦酸，唑来膦酸，或其药用盐或溶剂化物，及其混合物。
本发明另外涉及一种生产或制备通式(I)的化合物的方法，该方法包含a)将式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应 其中X是离去基团如卤素、烷氧基或甲苯磺酰基，并且R1，R2，R3，
A和m如本文所定义； 其中R4，R5，R6和n如本文所定义；或者b)将式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应 其中R2，R3，R4，R5和R6如本文所定义， 其中X是离去基团并且R1和A如本文所定义；以提供以上式(I)的化合物。
用于制备这些化合物的原材料和试剂通常可从商业供应商获得，所述商业供应商如Aldrich Chemical Co.，或者通过本领域技术人员已知的方法制备，根据在参考文献中阐明的方法，所述参考文献如Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，1991，卷1-20；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，ElSevier Science Publishers，1989，卷1-5和增刊；和Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，卷1-40。下列合成反应路线只是举例说明可以合成本发明化合物的一些方法，对这些合成反应路线可以进行各种改进，并且在参照本申请所含公开内容后对于本领域技术人员是有启示的。
如果需要可以使用常规技术分离和纯化合成反应路线的原材料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤，蒸馏，结晶，色谱法等。这些物质可以使用常规方法(包括物理常数和光谱数据)表征。
除非相反指出，本文所述反应优选在大气压下在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的温度范围内和最优选和便利地在约室温(或环境)温度(下文RT)例如约20℃下进行。
本发明还涉及如上所述的方法，该方法包括制备药用盐和/或药用酯。酯类和/或盐类的形成可以在方法的不同阶段进行，例如使用式(I)的化合物或用相应的原材料。式(IV)的化合物与式(V)的化合物的反应可以通过本领域技术人员已知的方法进行。反应可以便利地通过将化合物(IV)，化合物(V)，TPTU(O-1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐)和Hünigs碱(N-乙基-二异丙基胺)进行溶解在乙腈中，在RT下搅拌混合物6-16小时进行。可以浓缩反应混合物和通过本领域技术人员已知的方法获得产物，例如通过萃取和柱色谱。备选地，式(IV)的化合物可以溶解在CH2Cl2中，并且与式(V)的化合物在N-甲基吗啉，HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)和碳二亚胺如EDCI(1-(3-二-甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)的存在下在室温下反应6-16小时。该产物可以通过本身已知的方法分离，例如通过萃取和HPLC。
式(IV)的化合物与式(V)的化合物的反应可以方便地通过制备式(IV)的化合物的CH2Cl2溶液和加入式(V)的化合物的CH2Cl2溶液来进行。向此混合物中加入三乙基胺，并且在室温下振摇6-16小时后，加入甲酸。该产物可以通过本身已知的方法分离和纯化，例如通过蒸发溶剂和HPLC。
对于式(I)的化合物，可以从式(I)的化合物或较早阶段制备相应的酯和/或盐类，例如形成相应的原材料的相应盐和/或酯类。制备如上定义的药用盐和/或药用酯的方法是本领域已知的。
式(IV)的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。便利地，所需立体化学的环状β-氨基如2-氨基环己烷羧酸(酸部分适当地用可去除的保护基保护)可以与所需的被-A-R1取代的苯甲酸连接，方式类似于以下实施例所述方法。获得的化合物(II)通过本身已知的方法分离，例如通过萃取和蒸发溶剂。
式(V)的化合物可以方便地通过如下方法获得加入相应的醛的CH2Cl2溶液到在0℃的NH4Cl和NaCN在H2O和MeOH中的溶液中。搅拌该混合物并且让其温至室温。加入NH3溶液并且完成该反应后，通过本领域的普通技术人员已知的方法例如通过萃取分离并且纯化该所得的式(V)的化合物。可以通过本身已知的各种方法制备相应的盐酸盐。
式(V)的手性化合物可以方便地通过加入碳酸氢铵到在15℃下的混合的酸酐(从合适的t-BOC保护的氨基酸和二碳酸二-叔-丁酯制备)而获得。将该反应混合物在室温下搅拌1-5h。该反应完成后，通过本领域的普通技术人员已知的各种方法例如通过萃取分离并且纯化该所得的t-BOC保护的氨基酸酰胺。将该Boc保护的氨基酸酰胺和三乙基胺溶解在0℃下的THF和三氟乙酸酐中。在-10℃下搅拌该混合物2h。例如通过蒸发溶剂和快速色谱分离并且纯化该所得的中间产物后，该t-BOC保护基团可以在乙酸中用HCl除去以得到所需的式(V)的化合物。
式(VI)的化合物可以方便地通过类似于上述的方法将相应的t-BOC保护的氨基酸与式(V)的化合物反应而获得。例如通过蒸发溶剂和快速色谱分离并且纯化该所得的中间产物后，该t-BOC保护基团可以用三氟-乙酸除去以得到所需的式(VI)的化合物。
式(VI)的化合物或者是市售的的或者是可以本领域已知的各种方法制备的。
本发明涉及通过上述任何一种方法制备的所有式(I)的化合物。
本发明包括药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂或稀释剂。组合物用于与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心机梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。在一个实施方案中，本发明涉及用于骨质疏松症、不稳定性心绞痛或斑破裂的药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
通常，本发明的化合物以治疗有效量通过对于用于类似功效的药物可接受的任何给药方式施用。适当的剂量范围典型地为1-500mg/天，优选1-100mg/天，和最优选1-30mg/天，这取决于多个因素如待治疗的疾病的严重性，受试者的年龄和相对健康，所用化合物的效力，给药途径和形式，给药针对的适应症，和参与的医师的偏好和经验。治疗该疾病的本领域技术人员在不经过过度实验下，依靠个人知识和本申请的公开内容，将能够确定本发明化合物对于给定疾病的治疗有效量。
通常，本发明的化合物将作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适用于口服(包括口腔和舌下)给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药、肺给药、阴道给药或肠胃外给药(包括肌内，动脉内，鞘内，皮下和静脉内给药)的那些，或者以适于通过吸入或吹入法给药的形式施用。给药的优选方式通常是口服，使用常规日剂量方案，其可以根据疾病程度调节。
本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规辅剂，载体或稀释剂可以配制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，有或没有另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有任何适当的有效量的活性成分，该有效量的活性成分与期望的施用的日剂量范围相称。药物组合物可以作为固体使用，例如作为片剂或填充胶囊，半固体，粉末，缓释制剂，或作为液体使用，如溶液，混悬剂，乳剂，酏剂，或用于口服使用的填充的胶囊；或以栓剂的形式使用，如用于直肠或阴道给药；或以用于肠胃外使用的无菌注射液的形式使用。每片含有约一(1)毫克活性成分或更宽地约0.01至约一百(100)毫克的制剂因此是适合的代表性单位剂量形式。
本发明的化合物可以以各种各样的口服给药剂型配制。药物组合物和剂型可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。对于粉末，载体通常是微细固体，其为微细活性组分的混合物。对于片剂，活性组分通常与具有所需结合能力的载体以适当比例混合并且以期望的形状和大小压制。粉末和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)％的活性化合物。适当的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可油等。术语“制剂”意欲包括活性化合物与包封材料如载体的制剂，提供其中活性组分(有或没有载体)被载体(与活性组分结合)包围的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂，粉末，胶囊，丸剂，扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固体形式。
其它适于口服给药的形式包括液体形式的制剂，包括乳剂，糖浆剂，酏剂，水溶液，水性混悬剂，或意欲在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液中制备，所述溶液例如丙二醇水溶液，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂，脱水山梨醇单油酸酯，或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解在水中和加入适当着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可以通过将精细活性组分用粘性物质分散在水中来制备，所述粘性物质如天然或合成树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素和其它公知的混悬剂。固体形式的制剂包括溶液，混悬剂和乳剂，并且除了活性组分还可以含有着色剂，调味剂，稳定剂，缓冲剂，人工和天然甜味剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如通过注射，例如推注注射或连续输注)和可以以单位剂量形式提供，如安瓿，预充注射器，小量输注液或以多剂量容器提供，其中加入防腐剂。组合物可以采取这些形式如油性或水性载体中的混悬剂，溶液或乳剂，例如聚乙二醇水溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄榄油)，和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或混悬剂、稳定剂和/或分散剂、备选地，活性成分可以是粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过在使用前从用于组构的溶液中与适当的载体(例如无菌无热源水)冻干而获得。
本发明的化合物可以配制用于局部给药于表皮，如作为软膏剂，乳膏剂或洗剂，或作为透皮贴片。软膏剂和乳膏可以例如用水性或油性基质(base)，加入适当增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，通常还含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，混悬剂，增稠剂或着色剂。适于口中局部给药的制剂包括锭剂，其含有调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂，其含有惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；和漱口液，其包含适当液体载体中的活性成分。
本发明的化合物可以配制作为栓剂给药。将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可油首先熔化和例如通过搅拌均匀分散活性组分。熔化的均匀混合物然后倒入适宜的一定大小的模，允许冷却和固化。
本发明的组分可以配制用于阴道给药。阴道栓剂，棉塞，乳膏剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂，其除了活性成分以外还含有在本领域已知的适当的载体。
本发明的化合物可以配制用于经鼻给药。将溶液或混悬剂通过常规方式直接施用于鼻腔，例如用滴管，移液管或喷雾器。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后者情形中，这可以通过患者施用适当的预定体积的溶液或混悬剂来实现。在喷雾器的情形中，这可以例如通过计量雾化喷雾泵的方式实现。
本发明的化合物可以配制用于气溶胶给药，特别是针对呼吸道，包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒径，例如约五(5)微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方式获得，例如通过微粉化。活性组分是以加压包装的形式提供，其中使用适当的推进剂如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适当的气体。气溶胶可以便利地还含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过定量阀控制。备选地，活性成分可以以干粉形式提供，例如在适当粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的化合物的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单剂量形式例如以例如明胶胶囊或药筒或水泡眼包装形式提供，从中通过吸入器可以施用粉末。
当需要时，制剂可以用肠溶包衣制备，其适用于缓释或控释给药活性成分。
药物组合物优选是单位剂量形式。在该形式中，制剂被分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有分开量的制剂，如在小瓶或安瓿中的包装片剂，胶囊，和粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊，片剂，扁囊剂，或其锭剂，或者它可以是包装形式的这些中任一的适当量。
其它适当的药物载体和它们的制剂在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，Martin编辑，Mack Publishing Company，9th版，Easton，Pennsylvania中描述。代表性的含有本发明化合物的药物制剂在下列实施例中描述。
提供下列实施例和制剂以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅仅是作为其举例说明和代表。用于实施例和制剂中的原材料或者可商购或者可以通过本领域已知的方法(e.g.来自DE 2624290；WO 98/0354；Chem.Pharm.Bull.38350-354(1990)，Chiral Synthon Obtained with Pig Liver EsteraseIntroductionof Chiral Centers into Cyclohexene Skeleton；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11411-1415(1994)，Asymmetric Synthesis of(-)-(1R，2S)-Cis-pentacin andRelated cis-and trans-2-Amino Cyclopentane-and Cyclohexane-1-carbox-ylicAcids)获得，或者可以通过类似于上述方法的方法获得。表2提供了用于下列实施例的试剂和溶剂的缩略词的列表。
表2
A.制备环丙基甘氨酸酰胺和腈制备1R，S-环丙基氨基腈按照WO 01/96285制备R，S-环丙基氨基腈。
制备2(S)-环丙基甘氨酸酰胺步骤1(S)-环丙基甘氨酸甲酯 向亚磺酰氯(7.6mL，104mmol)在无水甲醇(750mL)中的0℃溶液加入(S)-环丙基甘氨酸(10.0g，86.9mmol，Eastman Chemical Company，Kingsport，TN)。使得反应混合物升温至RT，然后回流4小时，然后冷却至RT，真空浓缩以获得粗制固体。用丙酮洗涤固体以提供8.94g(S)-环丙基甘氨酸甲酯HCl，为白色固体。产率62％，MS130(M+H+)，mp＝134.0-135.9℃。
步骤2(S)-环丙基甘氨酸酰胺 向弹瓶中的氨在甲醇中的0℃溶液(100mL，7M)加入(S)-环丙基甘氨酸甲酯HCl(5.04g，30.4mmol)。将弹瓶密封并放置在70℃油浴中两天。将反应混合物冷却至RT并浓缩直至形成混悬液。过滤混悬液，用甲醇∶丙酮(1∶1)洗涤收集的固体。以此方式从母液中获得另一批固体，将合并的固体干燥以获得3.52g白色粉末产物。产率100％，MS115(M+H+)，mp＝225.0-231.0℃，[α]25D＝+63.0(1.00，1M HCl)。
制备3(S)-环丙基甘氨酸腈步骤12-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-3-甲基-戊腈
向环丙基甲醛(10.27g，146.5mmol)在500mL无水二氯甲烷中的溶液加入(R)-苯基甘氨醇(glycinol)(20.06g，146.2mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2小时，然后用干冰/丙酮浴冷却至-26℃。通过注射器缓慢加入三甲代甲硅烷基氰化物(39.0mL，292mmol)，保持反应温度低于-23℃。将反应混合物升温至RT并搅拌过夜。加入100mL甲醇和150mL 1M HCl，搅拌反应混合物1小时。用150mL 1M的氢氧化钠中和反应混合物，分离有机层，用400mL水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得黄色液体。分离产物，为一盐酸盐，通过用乙醚中的1M HCl处理二氯甲烷中的游离胺，获得34.24g 2-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-3-甲基-戊腈，为白色固体(甘氨酸立构中心的S∶R比率为83∶17，通过1H NMR光谱学测定)，非对映异构体的混合物。产率93％，MS217(M+H+)，mp＝106.0-108.1℃。
步骤2(S)-环丙基甘氨酸腈 在1分钟期间内向步骤1的甘氨醇加合物在70mL甲醇和35mL二氯甲烷中的0℃溶液中逐份加入四乙酸铅(9.15g，20.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，将获得的混悬液过滤通过硅藻土垫。用2×100mL二氯甲烷洗涤收集的固体，分离有机层，用200mL水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩至亚胺(3.55g，97％)，为澄清液体。通过溶解在乙醚中和在冰浴中用1M HCl处理，将亚胺直接水解以获得环丙基-甘氨酸腈。水解后接着TLC，监视亚胺(Rf＝0.43，10∶90EtOAc∶己烷)的消失。在完全水解后，分离水层，用乙醚洗涤，然后在旋转蒸发器上小心浓缩(30-42℃水浴)，真空浓缩以获得(S)-环丙基甘氨酸腈，为吸湿性白色固体。
B.羧酸类的制备制备44-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸，以及以下提及的其它苯甲酸类，是通过还原性胺化相应的4-氨基苯甲酸甲酯接着水解而制备的。
向200mg(1.32mmol)4-氨基苯甲酸甲酯和167mg(1.32mmol)5-甲基-2-噻吩甲醛溶解在8mL二氯甲烷中的混合物加入420mg(1.98mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。RT下搅拌混合物过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供316mg(1.2mmol)4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯。然后将该产物溶解在10mL甲醇中，用溶解在5mL水中的127mg(3.0mmol)氢氧化锂处理。RT下搅拌混合物过夜，然后在乙酸乙酯和1N HCl之间分配，通过硫酸镁干燥和浓缩以提供276mg(92％产率)4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸(用于表1中化合物64的制备)，为淡黄色固体。
将上述方法用于提供在表1中通过化合物号表示的各种化合物的制备中使用的下列酸4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸(化合物63)；4-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸(化合物66)4-[(吡唑-1-基甲基)-氨基]-苯甲酸(化合物68)；4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸(化合物72)；和4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸(化合物82)制备5通过按照WO 01/58886所报道的方法用胺类亲核置换4-氟苯甲酸甲酯，接着水解为如上所述的相应羧酸来制备下列酸4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(化合物25和26)；
4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(化合物27和28)；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(化合物33)；4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(化合物36)；4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-苯甲酸(化合物46)；和4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-苯甲酸(化合物81)。
制备6按照WO 01/58886中报道的方法，接着水解为如上所述相应的羧酸，制备分别用于表1中化合物34，35，48和50的4-[1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酸氢氯化物，4-[1-(2-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酸氢氯化物，和4-[1-(2-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酸氢氯化物。
制备7按照WO 00/48993中报道的方法制备下列酸并且用于制备所示化合物4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯甲酸(化合物52)；4-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-苯甲酸(化合物53)；4-(3-吡啶-3-基-丙基)-苯甲酸(化合物65)；和4-(3-吡啶-4-基-丙基)-苯甲酸(化合物70和71)。
制备8按照Synlett 2000，No.6，829所报道的方法制备用于化合物31，37和38的制备的取代的苯甲酸类。
制备9使用Almirante等，Tetrahedron Lett.393287(1998)概述的方法制备4-(2H-比唑-3-基)-苯甲酸(用于化合物59和62)。
制备10按照在Journal ofMedicinal Chemistry 301342-1347(1987)中报道的方法制备用于化合物76的4-咪唑-1-基甲基-苯甲酸。
制备11按照Journal de la Societe Algerienne de Chimie 4171-177(1994)制备用于化合物78的4-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]thiazinan-2-基)-苯甲酸。
制备12按照DE 3000377制备用于化合物83的4-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-苯甲酸。
制备13按照DE 4326344制备用于化合物84的4-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯甲酸。
制备14按照Journal of Medicinal Chemistry 241139-1148(1981)所报道的方法制备用于化合物85的4-(3-咪唑-1-基-丙基)-苯甲酸。
制备154-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸 使用类似于Masahiro等(Pivsa-Art等，Bull.Chem.Soc.Jpn.71，1998，467.)所述的方法，制备4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸甲酯。在烧瓶中在150℃真空干燥Cs2CO3(3.29g，12mmol)1.5小时。在冷却至环境温度后，N-甲基咪唑(0.5mL，6mmol)，4-碘-苯甲酸甲酯(3.29g，12mmol)，Pd(OAc)2(0.14g，0.6mmol)，PPh3(4.09g，12mmol)，和20mL二甲基甲酰胺。将混合物在氮下在140℃搅拌24小时，在环境温度下另外搅拌16小时。将混合物倒入10％NaOH水溶液中，用二氯甲烷萃取，通过硫酸钠干燥。通过色谱法(5％MeOH/CHCl3)纯化，获得0.50g(37％)4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸甲酯。在氮下在环境温度下搅拌4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸甲酯(216mg，1mmol)，氢氧化锂(44.0mg，1mmol)，四氢呋喃(0.6mL)，水(0.6mL)，和甲醇(0.6mL)的溶液24小时。真空浓缩混合物，然后冻干，获得242g粗制物质，其不经进一步纯化而用于制备表1的化合物42。
制备164-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸
将4-乙酰基苯甲酸甲酯(7.59g，43mmol)和乙酸(100mL)的混合物加热至70℃。一旦苯甲酸酯溶解，将反应冷却至30℃。在30分钟期间内滴加溴(2.2mL，43mmol)。在氮下环境温度下搅拌反应19小时。经冰浴冷却后形成沉淀。过滤沉淀物，用1∶1MeOH/H2O冷溶液洗涤。将粗制物质(5.05g)不经进一步纯化而用于下一反应。在氮气下将4-溴乙酰基-苯甲酸甲酯(0.50g，1.9mmol)，乙醇(6.5mL)，和硫代乙酰胺(0.29mg，3.9mmol)的溶液回流5小时。在冷却后，将反应倒入水(75mL)中并搅拌10分钟。过滤沉淀和用水洗涤。收集产物，为淡黄色粉末0.43g(95％)。在氮气下在环境温度下搅拌4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸甲酯(400mg，1.7mmol)，氢氧化锂(108mg，2.6mmol)，四氢呋喃(2mL)，水(2mL)，和甲醇(1.5mL)16小时。浓缩反应物，用水(10mL)稀释，用HCl(4mL，1M)酸化，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥，浓缩，提供0.35g(94％)4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酸，其用于表1的化合物47的制备。
制备17(1R，2S)-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]氨基}环己烷羧酸乙酯 用1g碳酸钾处理200mg(1R，2S)-2-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]环己烷羧酸乙酯在5mL DMF中的溶液，接着用500mg N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐处理。在氮气氛下和磁力搅拌下，将反应加热至100℃8小时，然后在50℃下搅拌5天。在冷却后，用乙酸乙酯稀释反应，用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水层两次。使用硫酸镁干燥合并的有机层，然后过滤，去除溶剂，提供(1R，2S)-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰基]氨基}环己烷羧酸乙酯。将该物质继续用于表1化合物14和15的制备。
制备18N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺 向溶解在10mL二氯甲烷中的912mg(5.03mmol)(1R，2S)-2-氨基-N-(氰基甲基)环己烷甲酰胺(按照方法C制备)和895μL(11.07mmol)吡啶溶液加入1.12g(5.03mmol)4-(氟磺酰基)苯甲酰氯。搅拌混合物30分钟，在二氯甲烷和1N HCl之间分配，通过硫酸镁干燥，浓缩，提供1.54g(84％产率)粗产物，1H NMR纯。向溶解在5mL二氯甲烷中的100mg(0.272mmol)上述粗制的N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-氟苯甲酰胺和114μL(0.817mmol)三乙胺的混合物加入88mg(0.817mmol)4-吡啶甲基胺。RT下搅拌混合物3天，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱法分离，用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，提供59mg(48％产率)N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-{[(吡啶-4-基-甲基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺，其用于制备表1中的化合物58。
实施例1合成N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1，1′-联苯基-4-甲酰胺(方法A的实施例)
步骤1(1R，2S)-2-[(1，1′-联苯基-4-基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯 向溶解在6mL DMF中的191mg(0.76mmol)(1R，2S)-2-氨基环己烷羧酸乙酯HBr盐[Xu等，TetrahedronAsymmetry 91635(1988)]加入150mg(0.76mmol)4-联苯基羧酸，145mg(0.76mmol)EDCI，102mg(0.76mmol)HOBT和0.291mL(2.65mmol)N-甲基吗啉。RT下搅拌反应混合物过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥和浓缩，提供粗制(1R，2S)-2-[(1，1′-联苯基-4-基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯。
步骤2(1R，2S)-2-[(1，1′-联苯基-4-基羰基)氨基]环己烷羧酸 将步骤1中的粗制反应混合物溶解在10mL甲醇中，加入溶解在2mL水中的79mg(1.88mmol)氢氧化锂。将反应混合物搅拌过夜，在二氯甲烷和1NHCl之间分配，通过硫酸镁干燥，浓缩，提供242mg(1R，2S)-2-[(1，1′-联苯基-4-基羰基)氨基]环己烷羧酸。
步骤3N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1，1′-联苯基-4-甲酰胺
向溶解在5mL DMF中的242mg(0.75mmol)上述酸中加入69mg(0.75mmol)氨基乙腈盐酸盐，143mg(0.75mmol)EDCI，101mg(0.75mmol)HOBT和0.288mL(2.62mmol)N-甲基吗啉，将反应混合物在RT下搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱法分离，用二氯甲烷中的10％丙酮洗脱，提供188mg标题化合物N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1，1′-联苯基-4-甲酰胺。
通过表1所示的上述方法制备另外的化合物。
实施例2合成N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)-环己基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(方法B的实施例) 步骤1N-[2-(1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
如上述方法A所述制备(1R，2S)-2-{[4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}环己烷羧酸。按照WO 01/58886所报道的方法制备4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酸前体。向溶解在5ml DMF中的200mg(0.54mmol)该酸加入89mg(0.54mmol)L-亮氨酰胺盐酸盐，73mg(0.54mmol)HOBT，104mg(0.54mmol)EDCI和0.208ml(1.89mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在RT下搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥，浓缩，以获得粗产物，为白色固体。
步骤2N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 向所述酰胺和无水吡啶(4mL)的0℃溶液滴加三氟乙酸酐(0.153ml，1.08mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后缓慢加入15mL 1MHCl水溶液。将产物萃取到乙酸乙酯中，用1M HCl水溶液洗涤，直至水层保持酸性。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱法分离，用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，获得标题化合物(75mg)，为灰白色固体。
通过上述方法制备的另外的化合物在表1中显示。
实施例3合成((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(方法C的实施例) 步骤1(1R，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯 向溶解在30mL THF和3.25mL(23.79mmol)三乙胺中的6.0g(23.79mmol)(1R，2S)-2-氨基环己烷羧酸乙酯HBr加入5.71g(23.79mmol)二碳酸二叔丁酯。将反应混合物在RT下搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩，以提供6.05g粗制的(1R，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯。
步骤2(1R，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸 向溶解在25mL甲醇中的6.05g(22.3mmol)步骤1的酯加入溶解在10mL水中的2.6g(55.74mmol)氢氧化锂一水合物。搅拌混合物48小时，在乙酸乙酯和1N HCl之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩，获得5.05g粗制(1R，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸。
步骤3(1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基氨基甲酸叔丁酯 向溶解在40mL DMF中的5.05g(20.75mmol)步骤2的酸加入1.92g(20.75mmol)氨基乙腈盐酸盐，3.98g(20.75mmol)EDCI，2.80g(20.75mmol)HOBT和7.98mL(72.63mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在RT下搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩，以获得5.83g粗制的(1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基氨基甲酸叔丁酯。
步骤4(1R，2S)-2-氨基-N-(氰基甲基)环己烷甲酰胺 将步骤3(5.82g，20.68mmol)的腈化合物溶解在69mL(0.3M)甲酸中并在RT下搅拌5小时至完成。蒸发甲酸并将残余物在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间分配，用新鲜乙酸乙酯重复萃取三次。合并有机层，通过硫酸镁干燥并浓缩，以获得2.22g粗制的(1R，2S)-2-氨基-N-(氰基甲基)环己烷甲酰胺。
步骤5N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-[1-(2-甲氧基-乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺
向溶解在10mL DMF中的105mg(0.58mmol)来自步骤3的胺加入175mg(0.58mmol)1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酸(该酸按照WO 01/58886所述的方法制备)，110mg(0.58mmol)EDCI，78mg(0.58mmol)HOBT和0.22mL(2.02mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在RT下搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间分配，通过硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱法分离，用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，提供27.8mg标题化合物N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺。
以类似方式，使用如WO 01/68645所述制备的Alloc-保护的哌啶基氨基-5H-噻唑基苯甲酸，制备4-({4-[4-({[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]氨基}羰基)苯基-1，3-噻唑-2-基}氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯。在标准条件(Tet.Lett.1992，447-480)下脱保护提供N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)-环己基]-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐。
通过上述方法制备的另外的化合物在表1中显示。
实施例4合成N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺方法D的实施例
步骤1(2-乙酰基-环己基)-氨基甲酸苄酯 向顺-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯HBr盐(22.34g，88.6mmol)在250mL二氯甲烷中的0℃溶液加入氯甲酸苄酯(12.6mL，88.3mmol)和250mL碳酸钠水溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。分离有机层，用250mL水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗制液体。通过柱色谱法(10-50∶90-50乙酸乙酯/-己烷)纯化产物，获得26.45g(2-乙酰基-环己基)-氨基甲酸苄酯，为澄清液体。产率98％，MS306(M+H+)。
步骤22-苄基氧基羰基氨基-环己烷羧酸 将步骤1的酯(26.45g，86.62mmol)溶解在250mL四氢呋喃中，用氢氧化锂一水合物(10.65g，256mmol)在250mL水中的溶液处理并在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物冷却至0℃，用300mL 1N HCl溶液中和。加入乙酸乙酯(400mL)，分离有机层，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩，获得粗制固体。通过从乙酸乙酯/己烷中重结晶纯化产物，获得19.60g白色固体。产率82％，MS278(M+H+)，mp＝120.1-123.1℃。
步骤3[2-(1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-氨基甲酸苄酯
向步骤2的羧酸(10.2g，36.9mmol)，L-亮氨酰胺盐酸盐(6.18g，40.5mmol)，EDCI盐酸盐(5.48g，40.6mmol)，和HOBT(5.48g，40.6mmol)在100mL无水DMF中的溶液加入N-甲基吗啉(12.0mL，109mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物24小时，然后加入300mL水和400mL乙酸乙酯。分离有机层，用两份300mL的0.5M HCl溶液，300mL水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得13.2g[2-(1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-氨基甲酸苄酯，为白色固体。产率92％，MS412(M+Na+)，mp＝188.0-189.5℃。
步骤4[2-(1-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-氨基甲酸苄酯 在3分钟期间内向步骤3的酰胺(13.2g，33.9mmol)在150mL无水吡啶中的0℃溶液缓慢滴加三氟乙酸酐(5.50mL，38.9mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后倒入冰和1N HCl溶液的淤浆。用500mL乙酸乙酯萃取混合物，用三份400mL 1N HCl，400mL水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供粗制固体。从乙酸乙酯/己烷中重结晶获得11.3g[2-(1-氰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-氨基甲酸苄酯，为白色固体。产率90％，MS394(M+Na+)，mp＝103.6-106.5℃。
步骤52-氨基-环己烷羧酸(1-氰基-3-甲基-丁基)-酰胺
将步骤4的氨基甲酸酯(11.3g，30.4mmol)和活性炭上的钯(1.0g，10wt％)在250mL乙酸乙酯中的溶液在氢气氛下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩，然后用1N HCl乙醚溶液(35mL)处理。过滤获得的混悬液并干燥，以获得5.96g 2-氨基-环己烷羧酸(1-氰基-3-甲基-丁基)-酰胺的盐酸盐，为白色吸湿性粉末。产率72％，MS238(M+H+)，mp＝133.3-135.0℃。
步骤6N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺 向上述胺(157mg，0.66mmol)，4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酸(132mg，0.69mmol)，EDCI盐酸盐(145mg，0.76mmol)，HOBT(106mg，0.78mmol)在6.0mL DMF中的溶液加入N-甲基吗啉(0.15mL，1.36mmol)，在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物在50mL水和50mL乙酸乙酯之间分配。用两份50mL 1N HCl溶液，50mL水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤浓缩，通过柱色谱法(甲醇/二氯甲烷，3∶97)纯化，获得170mgN-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺，为白色固体。产率63％，MS409(M+H+)，mp＝156.0-158.9℃。
通过上述方法制备的另外的化合物在表1中显示。
实施例5合成4-氯-N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)环己基]苯甲酰胺(方法E的实施例) 向在大玻璃扩散器中的5.033g 9H-芴-9-基甲氧基-2，4-二甲氧基苯基(4-羟基苄基)氨基甲酸酯Rink聚苯乙烯树脂加入20％哌啶/DMF(80mL)。用氮鼓泡反应体系30分钟，过滤，用80mL CH2Cl2洗涤三次，用MeOH洗涤一次，再次用CH2Cl2洗涤。向悬浮在NMP中的树脂加入3eq.的EDCI(1.8g)，1eq.(0.42g)，HOBT，9eq(3.1mL)NMP和3eq(3.7g)FMOC-3-噻吩基Ala，用氮鼓泡树脂过夜。过滤反应物，用CH2Cl2然后用MeOH和再次用CH2Cl2洗涤3次。向树脂中加入80mL 20％哌啶/DMF。用氮鼓泡反应体系30分钟，过滤和用80mL CH2Cl2，然后用MeOH和再次用CH2Cl2洗涤三次。向树脂中加入3eq EDCI(1.8g)，1eq.(0.42g)，HOBT，9eq(3.1mL)NMP和3eq(3.4g)FMOC-环己烷羧酸。然后将树脂悬浮在NMP(80mL)中并鼓泡过夜。然后过滤反应物，用80mL CH2Cl2，然后用MeOH和再次用CH2Cl2洗涤三次，使得在真空干燥器中干燥。
在固相萃取小瓶中向250mg该树脂中加入20％哌啶/DMF(2.5mL)。使得反应静置30分钟，过滤，用4mL CH2Cl2洗涤三次，用MeOH洗涤一次，再次用CH2Cl2洗涤。向树脂中加入3eq DIC(49L)，0.05eq.DMAP(49μL 0.116M在THF中的溶液)，和3eq.4-氯-苯甲酸(49mg)。然后将树脂悬浮在CH2Cl2(2.5mL)中并旋转过夜。然后过滤反应物，用4mL CH2Cl2洗涤三次，用MeOH洗涤一次，再次用CH2Cl2洗涤。然后用10％TFA/CH2Cl2(2.5mL)处理树脂30分钟，过滤和用2.5mL CH2Cl2洗涤两次。在Speed-Vac上蒸发滤液，溶解在CH2Cl2(2.5mL)中。加入Burgess试剂(2eq，50mg)，搅拌反应物过夜。然后在Speed-Vac上蒸发反应物，通过反相高压液相色谱法纯化，产生3.7mg 4-氯-N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)环己基]苯甲酰胺，为92％纯的样品。
通过上述方法制备的另外的化合物在表1中显示。
实施例6本发明化合物对组织蛋白酶K，S，L和B的抑制活性在室温下，在96-孔不透明的白色聚苯乙烯孔板(Costar)中测定了这些化合物对组织蛋白酶K，S，L和B的抑制活性。该组织蛋白酶K抑制活性的检测过程如下将5μl的在5mM磷酸钠，NaCl 15mM pH 7.4(含有1％DMSO)(终浓度10-0.0001μM)稀释的抑制剂用35μl的在检测缓冲液(100mM乙酸钠pH 5.5，含有5mM EDTA和20mM半胱氨酸)中稀释的人重组组织蛋白酶K(终浓度1nM)预温育10分钟。加入10μl的在检测缓冲液中稀释的荧光底物Z-Leu-Arg-MCA(终浓度5μM)后，每45sec.测定荧光(在390nm激发和在460nm发射)的增加，共检测7.5分钟。起始速度(RFU/min)产生于该11个检测点的线性拟合。
在与测定组织蛋白酶K抑制活性相同的条件下，在1nM的终浓度下，用人肝脏组织蛋白酶B(Calbiochem)检测组织蛋白酶B抑制活性。
在与测定组织蛋白酶K抑制活性相同的条件下，在3nM的终浓度下，用人肝脏组织蛋白酶L(Calbiochem)检测组织蛋白酶L抑制活性。
在与测定组织蛋白酶K抑制活性类似的条件下检测组织蛋白酶S抑制活性，除了缓冲液是100mM磷酸钾，5mM EDTA，5mM DTT(新鲜地加入的)，0.01％ Triton X-100，pH 6.5和荧光底物是Z-Val-Val-Arg-MCA(Bachem)(终浓度20μM)。在0.5nM的终浓度下使用人重组组织蛋白酶S(Wiederanders等，Eur.J.Biochem.1997，250，745-750)。
使用上述测定，发现本发明的化合物选择性地抑制组织蛋白酶K。
实施例7制剂如下列各表所示配制通过各种途径递送的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物
将各成分混合并分配到胶囊中，各自含有约100mg；一个胶囊近似一个总日剂量。
用于口服给药的组合物
将各成分合并并且使用溶剂如甲醇制粒。制剂然后干燥和用适当压片机成型为片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
混合各成分以形成用于口服给药的混悬剂。
肠胃外制剂
将活性成分溶解在一份注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，使得溶液等渗。用剩余的注射用水将溶液补足至重量，滤过0.2μm膜滤器，在无菌条件下包装。
栓剂制剂
将各成分熔化在一起并在蒸气浴上混合，倒入模中，其总共含有2.5g。
局部制剂
在搅拌下将所有成分(除了水)合并并加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的约60℃的水以乳化各成分，然后加入适量水至约100g。
鼻腔喷雾剂制剂将含有约0.025-0.5％活性化合物的几种水混悬剂制备为鼻腔喷雾剂制剂。该制剂任选地含有非活性成分如例如微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。鼻腔喷雾剂制剂可以通过鼻腔喷雾剂计量泵来递送，典型地每次传动递送约50-100微升制剂。典型地剂量给药方案是每4-12小时2-4次喷雾。
尽管参考其具体实施方案已经描述了本发明，本领域技术人员应当理解可以进行各种改变和用等价物替换而不背离本发明的真正精神和范围。另外，可以对本发明的客观精神和范围进行许多改进以适合特定的情形，材料，物质组成，工艺，工艺的一个步骤或多个步骤。所有这些修改意欲包含在后附权利要求的范围内。
权利要求
1.式(I)的化合物及其药用盐、溶剂化物或前药， 其中m为1-3；n为1或2；A为-(CRaRb2)p-；-O-(CRaRb2)s-，-NRc-(CRaRb2)t-；或-CH＝CH-；其中p和s各自单独地为0-3，t为1-3，Ra，Rb和Rc各自独立地为氢或烷基；R1是卤素；烷基；链烯基；烷氧基；羟基；氨基；芳基；杂芳基；杂环基；-S(O)q-Rd；-NRdS(O)q-Re；或-S(O)q-NRdRe，其中q为0-2，Rd是氢，烷基或任选取代的苯基，Re是氢，烷基或吡啶基甲基；R2，R3，R4和R5各自独立地是氢或烷基；和R6是氢，烷基，任选取代的苄基，噻吩基甲基，吡啶基甲基，环烷基，或-(CRfRg)rS(O)q-Rh，其中Rf，Rg和Rh各自独立地是氢或烷基和n是0-2；条件是当R1是卤素或任选取代的苯基时，R6是任选取代的苄基，噻吩基甲基，吡啶基甲基，或-(CRfRg)rS(O)q-Rh。
2.权利要求1的化合物，其中m为2。
3.权利要求2的化合物，其中n为1。
4.权利要求3的化合物，其中A是-(CRaRb2)p-。
5.权利要求1的化合物，其中A是-O-(CRaRb2)s-。
6.权利要求1的化合物，其中A是-NRc-(CRaRb2)t-。
7.权利要求1的化合物，其中A是-CH＝CH-。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物 其中A，R1和R6如权利要求1中所定义。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(III)的化合物 其中A，R1和R6如权利要求1中所定义。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列各项4-氯-N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)环己基]苯甲酰胺；N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)环己基]-4-甲氧基苯甲酰胺；N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)环己基]-4-乙基苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；4-溴-N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)环己基]-苯甲酰胺；N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基}羰基)环己基]-4-甲氧基苯甲酰胺；4-溴-N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基}羰基)环己基]-苯甲酰胺；4-溴-N-[2-({[(1R)-1-氰基-2-(乙硫基)乙基]氨基}羰基)环己基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-2-噻吩-3-基乙基]氨基}羰基)环己基]-4-异-丙烯基苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-4-羟基-苯甲酰胺；4-溴-N-[2-({[(1S)-1-氰基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}羰基)环己基]-苯甲酰胺；4-({4-[4-({[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-氨基}羰基)苯基-1，3-噻唑-2-基}氨基)哌啶-1-羧酸烯丙酯；N-[(1S，2R)-2-({[氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(S)-氰基(环丙基)甲基]氨基}羰基)环己基]-4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺；4-[4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基]-N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}-环己基)苯甲酰胺；4-氨基-N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-1，1′-联苯基-4-甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4′-羟基-1，1′-联苯基-4-甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-噻吩-2-基苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-{4-[(甲磺酰基)-氨基]苯氧基}苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(4-异-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(1，3-噁唑-4-基)苯甲酰胺；4-(5-溴噻吩-2-基)-N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(1-乙基哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-苯甲酰胺；4-(5-溴噻吩-2-基)-N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(2-呋喃基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-吡啶-3-基苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(6-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-氯-N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-(甲磺酰基)丙基]氨基}羰基)环己基]苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(甲磺酰基)氨基]-苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-{[(4-甲基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-[(6-甲基-吡啶-3-基)氧基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-[(5-甲基-吡啶-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(2-吡啶-4-基乙氧基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(3-吡啶-4-基丙氧基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(3-吡啶-3-基丙氧基)苯甲酰胺；N-(1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(3-吡啶-4-基丙氧基)-苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-[(吡啶-3-甲基)氨基]苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-{[(5-甲基噻吩-2-基)-甲基]氨基}苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(3-吡啶-3-基丙基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-[(1，3-噻唑-2-基甲基)-氨基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-[(1H-吡唑-1-基甲基)-氨基]苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-[(4-甲氧基苄基)-氨基]苯甲酰胺；N-((1S，2R)-2-{[(氰基甲基)氨基]羰基}环己基)-4-(3-吡啶-4-基丙基)-苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(3-吡啶-4-基丙基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-[(2-呋喃基-甲基)氨基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(1，1-二-氧硫代吗啉-4-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(2-吡啶-3-基乙氧基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-硫代吗啉-4-基苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(1，1-二-氧-1，2-thiazinan-2-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(1，1，4-三氧硫代吗啉-4-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-{2-[(甲基-磺酰基)氨基]乙基}苯甲酰胺；N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]苯甲酰胺；和N-[(1S，2R)-2-({[(1S)-1-氰基-3-甲基丁基]氨基}羰基)环己基]-4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯甲酰胺。
11.一种含有权利要求1的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
12.一种治疗骨质疏松症，肿瘤转移，不稳定性心绞痛和/或斑破裂的方法，该方法包含向人或动物施用权利要求1的化合物。
13.一种治疗骨质疏松症，肿瘤转移，不稳定性心绞痛和/或斑破裂的方法，该方法包含向需要其的受试者施用有效量的权利要求1的化合物以及有效量的选自阿仑膦酸、cimadronic acid、氯膦酸、替鲁膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、pyridronic acid、帕米膦酸、唑来膦酸的膦酸或膦酸酯，或其药用盐或溶剂化物，或其混合物。
14.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物，和选自阿仑膦酸、cimadronic acid、氯膦酸、替鲁膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、pyridronic acid、帕米膦酸、唑来膦酸的膦酸或膦酸酯，或其药用盐或溶剂化物，或其混合物。
15.按照权利要求1的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
16.权利要求1的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗骨质疏松症，肿瘤转移，不稳定性心绞痛和/或斑破裂。
17.一种制备权利要求1的化合物的方法，包含a)将式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应 其中X是离去基团，并且R1，R2，R3，A和m如权利要求1中所定义； 其中R4，R5，R6和n如权利要求1中所定义；或者b)将式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应 其中R2，R3，R4，R5和R6如权利要求1中所定义， 其中X是离去基团，并且R1和A如权利要求1中所定义；以提供式(I)的化合物。
18.如本文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中m，n，A，R
文档编号A61K31/36GK1798729SQ200480015394
公开日2006年7月5日 申请日期2004年5月28日 优先权日2003年6月2日
发明者T·加夫列尔, N·E·克劳斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司