专利名称：阿尔茨海默氏病及相关病症的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗性治疗人体的方法和物质的用途。特别地，本发明提供与脑内β-淀粉状蛋白沉积有关的疾病如阿尔茨海默氏病的治疗方法，或者提供预防或延迟与这些疾病有关的痴呆的发病的方法。
背景技术：
阿尔茨海默氏病(AD)是痴呆的最常见形式。它的诊断描述在theDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4thed.，中，由the American Psychiatric Association(DSM-IV)出版。它是一种神经变性疾病，临床上特征在于进行性记忆丧失和一般认知功能，以及病理上特征在于细胞外蛋白斑块沉积在患者的皮质和相关脑区域中。这些斑块主要包含β-淀粉状蛋白肽(Aβ)的纤维状凝聚体。Aβ由淀粉样前体蛋白(APP)通过分离包含酶β-分泌酶和γ-分泌酶的胞内蛋白水解事件生成。由γ-分泌酶介导的蛋白水解位置的差异将导致Aβ链长变化，例如Aβ(1-38)、Aβ(1-40)和Aβ(1-42)。在脑中还发现N-末端的截断如Aβ(4-42)，可能是由于由β-分泌酶介导的蛋白水解位置差异导致的结果。为方便起见，在此所使用的表达如″Aβ(1-40)″和″Aβ(1-42)″包括这些N-末端截断的变体。分泌到胞外介质中后，Aβ形成最初可溶的凝聚体，其普遍被认为是AD中的关键神经毒剂(参见Gong等人，PNAS，100(2003)，10417-22)，并且其最终产生不溶性沉积和稠密的神经炎斑块，这些稠密的神经炎斑块是AD的病理学特征。
其它与脑内Aβ沉积有关的痴呆病症包括大脑淀粉样血管病、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆(dementia pugilistica)和唐氏综合症。
已经提出在斑块形成过程中的各种介入用于治疗性治疗AD(例如参见，Hardy and Selkoe，Science，297(2002)，353-6)。已经提出的这样一种治疗方法是，例如通过抑制β-或γ-分泌酶阻碍或减弱Aβ的产生。抑制γ-分泌酶的化合物公开在WO 01/53255、WO 01/66564、WO01/70677、WO 01/90084、WO 01/77144、WO 02/30912、WO 02/36555、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 03/018543、WO 03/013506、WO03/013527、WO 03/014075、WO 03/093252、WO 2004/031137、WO2004/031138、WO 2004/031139、WO 2004/039800和WO 2004/039370中。抑制β-分泌酶的化合物公开在WO 03/037325、WO 03/030886、WO 03/006013、WO 03/006021、WO 03/006423、WO 03/006453、WO02/002122、WO 01/70672、WO 02/02505、WO 02/02506、WO02/02512、WO 02/02520、WO 02/098849和WO 02/100820中。抑制Aβ形成或释放的其它化合物包括在WO 98/28268、WO 02/47671、WO99/67221、WO 01/34639、WO 01/34571、WO 00/07995、WO 00/38618、WO 01/92235、WO 01/77086、WO 01/74784、WO 01/74796、WO01/74783、WO 01/60826、WO 01/19797、WO 01/27108、WO 01/27091、WO 00/50391、WO 02/057252、US 2002/0025955和US 2002/0022621中公开的那些。
另外还报道了抑制糖原合酶激酶-3(GSK-3)，特别是抑制GSK-3α，可以阻碍Aβ的形成(参见Phiel等，Nature，423(2003)，435-9)。
已提出的另一种这样的治疗方法是调节γ-分泌酶的作用，以便选择性地减弱Aβ(1-42)的产生。这样导致优先分泌Aβ的较短链同工型，其被认为具有减少自聚集和蚀斑形成的倾向，由此更容易从脑中清除和/或使神经毒害性变得更小。表现出这种作用的化合物包括某些非甾体消炎药(NSAIDs)和它们的类似物(参见WO 01/78721和US2002/0128319)。调节PPARα和/或PPARδ活性的化合物也报道具有降低Aβ1-42的作用(WO 02/100836)。据报道，能够释放氧化一氮的NSAID衍生物在动物模型中表现出改善的抗神经炎作用和/或减少脑内Aβ沉积(WO 02/092072；Jantzen等，J.Neuroscience，22(2002)，226-54)。
已经提出的另一种这样的治疗方法是给予一种阻碍Aβ凝集的化合物。具有这种性质的化合物包括螯合剂如氯碘羟喹(Gouras和Beal，Neuron，30(2001)，641-2)和公开在WO 99/16741中的化合物，特别地其被称为DP-109(Kalendarev等，J Pharm.Biomed.Anal.，24(2001)，967-75)。其它Aβ凝集抑制剂包括在WO 96/28471、WO 98/08868和WO 00/052048中所公开的化合物，包括被称为ApanTM(Praecis)的化合物，WO 00/064420、WO 03/017994、WO 99/59571以及被称为AlzhemedTM(Neurochem)的化合物，WO 00/149281以及被称为PTI-777和PTI-00703(ProteoTech)的组合物，WO 96/39834、WO 01/83425、WO 01/55093、WO 00/76988、WO 00/76987、WO 00/76969、WO00/76489、WO 97/26919、WO 97/16194和WO 97/16191中公开的化合物。
已经提出的另一种这样的治疗方法是给予选择性结合Aβ的抗体。这些抗体可以是脑渗透剂并且能够与不溶解的Aβ结合，例如WO99/60024和WO 00/72880中所述。或者，这些抗体能够从生物流体中螯合可溶性Aβ，不必是脑渗透剂。人们相信，在这些情况中，从血清中除去未结合的Aβ增加了脑和血清间的相应浓度梯度，造成Aβ从脑中流到血清中。这种方法描述在WO 03/016466、WO 03/016467、WO 03/015691和WO 01/62801中。还提出了对Aβ衍生的可扩散配体(ADDLS)具有特异性的抗体的用途(WO 2004/031400)。
已提出生长激素用于治疗AD。因此，US 4,902,680提出给予AD晚期患者生长激素，而WO 00/13650公开了脑中生长激素水平增加提供了一种神经保护作用，特别是可以挽救神经元，否则由于损伤如与神经变性疾病如AD有关的损伤，会导致所述的神经元死亡。考虑向脑中注射生长激素。
生长激素促泌剂(GHSs)是这样的化合物，其给予动物(如人)时，刺激或增加动物中内源性生长激素的释放。它们的作用方式和临床效用通过Ankersen等，Drug Discovery Today，4(1999)，497-506；Casanueva和Dieguez，TEM，10(1999)，30-8；Smith等，ibid.，10(1999)，128-35；Betancourt和Smith，J.Anti-Aging Med.，5(2002)，63-72；以及Ghigo等，ibid.，5(2002)，345-56进行了综述，但是没有提及治疗AD或任何其它神经变性病症。披露化合物是GHSs的专利和专利申请包括US 5,767,124、US 5,536,716、WO 94/13696、EP 0615977B、US5,578,593；WO 01/04119、WO 98/25897、WO 98/10653、WO 97/36873、WO 97/34604、WO 97/15574、WO97/11697、WO 96/32943、WO96/13265、WO 96/02530、WO 95/34311、WO 95/14666、WO 95/13069、WO 94/19367、WO 94/05634和WO 92/16524(所有都转让给Merck &Co.，Inc.)；EP 1002802A、EP 0995748A、WO 98/58948、WO 98/58947和WO 97/24369(所有都转让给Pfizer Inc.)；WO 01/34593、WO00/26252、WO 00/01726、WO 99/64456、WO 99/58501、WO 99/36431、WO 98/58950、WO 98/08492、WO 98/03473、WO 97/40071、WO97/40023、WO 97/23508、WO 97/00894、WO 96/24587、WO 96/24580、WO 96/22997、WO 95/17423和WO 95/17422(所有都转让给NovoNordisk A/S)；WO 96/15148(Genentech Inc.)；WO97/22620(Deghenghi)；WO 02/32888、WO 02/32878、WO 00/49037、WO 00/10565和WO 99/08699(所有都转让给Eli Lilly and Co.)；WO02/057241和WO 02/056873(两者都转让给Bayer Corp.)；以及WO01/85695、WO 00/54729和WO 00/24398(所有都转让给Bristol-MyersSquibb Co.)。所述的化合物被推荐在促进食品动物生长、治疗人特征为生长激素分泌不足的生理学或医学病症、以及通过生长激素的合成代谢作用得以改善的医学病症中使用。在一些上面所列举的公开内容中，可治疗的病症的目录包括AD。
在上述US 5,767,124中公开的化合物在与AD无关的治疗领域中已经成为许多临床试验的对象(例如参见Murphy等，J.Bone Miner.Res.，14，(1999)，1182-8；Chapman等，J.Clinical Endocrinology andMetabolism，81，(1996)，4249-57；ibid.，82，(1997)，3455-63；以及Svensson等，ibid.，83，(1998)，362-9)。
根据本发明，提供了一种生长激素促分泌剂和至少一种改变脑中Aβ产生或加工的试剂的组合，所述的至少一种试剂选自(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)选择性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物；以及(d)与Aβ选择性结合的抗体；用于治疗或预防与脑内Aβ沉积有关的疾病。
根据本发明，本发明还提供一种治疗或预防与脑内Aβ沉积有关的疾病的方法，所述方法包含给予有此需要的患者治疗有效量的生长激素促分泌剂(GHS)以及与其结合的治疗有效量的至少一种改变脑内Aβ产生或加工的试剂，所述至少一种试剂选自(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)选择性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物；以及
(d)与Aβ选择性结合的抗体。
所述疾病典型地是阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样血管病、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐底综合症，优选阿尔茨海默氏病。
本发明还提供一种治疗、预防或延迟与阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样血管病、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合症有关的痴呆的发病的方法，该方法包含给予有此需要的患者治疗有效量的生长激素促分泌剂以及与其结合的治疗有效量的至少一种如上所定义的改变脑内Aβ产生或加工的试剂。
在此所使用的表达″与其结合的″要求给予受试者治疗有效量的GHS和改变脑内Aβ产生或加工的试剂(以下称为″淀粉样调节剂″)两者，但是对其实现的方式没有限制。因此，两种物质可以结合在单一剂型中以同时给予受试者，或者可以以单独剂型提供，以同时或依次给予受试者。依次给药可以在很短的时间内进行或者相隔很长时间进行，例如在早上给予一种物质，而在晚上给予另一种物质。单独的物质可以以相同的频率或不同的频率给药，例如一种物质一天给药一次，而另一种物质一天给药两次或更多次。单独的物质可以通过相同的途径或不同的途径给药，例如一种物质口服给药，而另一种物质胃肠外给药，尽管如果可能的话，优选两种物质都是口服给药。当所述的淀粉样调节剂是一种抗体时，它典型地通过胃肠外给药并且与GHS分开进行。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体、生长激素促分泌剂和选自下面的淀粉样调节剂(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)选择性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；以及(c)抑制Aβ凝集的化合物。
本发明进一步提供一种生长激素促分泌剂和选自下面的淀粉样调节剂在制备用于治疗或预防与脑内Aβ沉积有关的疾病的药物中的用途(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)选择性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；以及(c)抑制Aβ凝集的化合物。
所述疾病典型地是阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样血管病、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合症，优选阿尔茨海默氏病。
GHS和淀粉样调节剂在降低脑内Aβ累积方面起协同作用。因此，本发明的另一方面是提供一种延迟、阻止或预防脑内Aβ累积的方法，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有效量的生长激素促分泌剂以及与其结合的治疗有效量的如上所定义的淀粉样调节剂。
由于上述协同的相互作用，通过给予所讨论的所述化合物的剂量有可能获得有益的疗效，其中该剂量要小于单独给予同样的化合物所使用的典型剂量。例如，抑制Aβ分泌的化合物(例如γ-分泌酶抑制剂)可以以不完全抑制Aβ产生的水平给药，但是由于共同给予GHS的结果，因此仍然获得与完全抑制Aβ相比拟的疗效。这有可能潜在地预防由于抑制其它活性所产生的副作用，与Aβ产生不相关，例如切迹信号处理。
给予相关化合物后从脑中清除Aβ可以通过脑脊髓液和/或血浆中可溶性Aβ水平的增加来证实。或者(或此外)，可以使用成像技术例如磁共振成像、正电子发射层析成象、单光子发射计算机断层照相和多光子显微术监测脑内Aβ的沉积程度(例如参见，Bacskai等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，22(2002)，1035-41)。
在本发明的一种实施方案中，所述的GHS和淀粉样调节剂给予患有AD、大脑淀粉样血管病、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合症的患者，优选给予患有AD的患者。
在本发明的另一种实施方案中，所述的GHS和淀粉样调节剂给予患有轻度认知缺损或与年龄有关的认知下降的患者。这种治疗的有利结果是预防或延迟AD的发病。与年龄有关的认知下降和轻度认知缺损(MCI)是存在记忆缺乏的病症，但是不存在痴呆的其它诊断标准(Santacruz和Swagerty，American Family Physician，63(2001)，703-13)。(同样参见″The ICD-10 Classification of Mental and BehaviouralDisorders″，GenevaWorld Health Organisation，1992，64-5)。在此所使用的″与年龄有关的认知下降″是指下面至少一种中下降至少持续6个月记忆和学习；注意力和集中；思考；语言；以及视觉空间功能，和在标准化神经心理测试如MMSE中，评分低于标准的、一个以上的标准偏差。特别地，可以存在进行性记忆下降。在更严重的病症MCI中，记忆缺陷程度超出被认为是患者年龄段的标准的范围，但是不存在AD。MCI和轻度AD的鉴别诊断由Petersen等，Arch.Neurol.，56(1999)，303-8描述。对MCI鉴别诊断的详细情况由Knopman等，Mayo Clinic Proceedings，78(2003)，1290-1308提供。在一个对上了年纪的受试者的研究中，Tuokko等(Arch，Neurol.，60(2003)577-82)发现，在开始时表现出MCI的受试者在5年内形成痴呆的风险增加了三倍。
Grundman等人(J.Mol.Neurosci.，19(2002)，23-28)报道，在MCI患者中较低的基线海马体积预示着将随后患AD。类似地，Andreasen等人(Acta Neurol.Scand，107(2003)47-51)报道，总τ的高CSF水平、磷(phospho)-τ的高CSF水平以及Aβ42的CSF水平减少全部与从MCI发展成AD的风险增加有关。
在此实施方案中，所述的GHS和淀粉样调节剂有利地给予患有记忆功能损害但没有表现出痴呆症状的患者。这种记忆功能损伤典型地不是由于系统性疾病或大脑疾病如中风或由脑垂体功能障碍所引起代谢失调引起的。这些患者可以特别是年龄55或更大的人们，尤其是年龄60或更大的人们，以及优选年龄65或更大的患者。这些患者可以具有在他们年龄段的标准生长激素分泌方式和水平。然而，这些患者可能具有一种或多种形成阿尔茨海默氏病的额外风险因素。这些因素包括所述疾病的家族史；所述疾病的遗传倾向性；血清胆固醇升高；以及成年发病的糖尿病。
在本发明的一种具体实施方案中，给予患有与年龄有关的认知下降或MCI的患者GHS和淀粉样调节剂，所述患者还具有一种或多种形成AD的选自下面的危险因素所述疾病的家族史；所述疾病的遗传倾向性(predisposition)；血清胆固醇升高；成年发病的糖尿病；基线海马体积增加；总τ的CSF水平增加；磷-τ的CSF水平增加；以及Aβ(1-42)的CSF水平降低。
在若干基因的一种或多种中，包括APP、早老素-1和早老素-2基因，遗传倾向性(尤其是对早期发病的AD)可以由点突变产生。同样，同型结合载脂蛋白E基因的ε4同工型的患者形成AD的风险更大。
在本发明的治疗之前、期间和/或之后，有利地对患者认知下降或损伤的程度进行定期评估，这样可以测定其中的变化，例如减缓或停止认知下降。用于此目的的各种神经心理测试在本领域中是已知的，例如简短(Mini)精神状态检查(MMSE)，其具有对年龄和教育进行修正的标准(Folstein等，J.Psych.Res.，12(1975)，196-198，Anthony等，Psychological Med.，12(1982)，397-408；Cockrell等，Psychopharmacology，24(1988)，689-692；Crum等，J.Am.Med.Assoc′n.18(1993)，2386-2391)。MMSE是成年人认知状态的一种简短的、定量的量度。它可以用于筛选认知下降或损伤，评价给定地点和时间下的认知下降或损伤的严重程度，跟踪个体认知随时间变化的认知变化的过程，以及记录个体对治疗的反应。另一种合适的测试方法是阿尔茨海默病评估等级(ADAS)，特别是其认知部分(ADAS-cog)(参见Rosen等，Am.J.Psychiatry，141(1984)，1356-64)。
本发明进一步提供一种试剂盒，其包含含GHS的第一药物、含淀粉样调节剂的第二药物以及依次或同时给予患有AD、与年龄有关的认知下降、MCI、大脑淀粉样血管病、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合症的患者所述药物的说明书。
在本发明中使用的GHS可以是任何化合物，当给予患者如上述所列的专利和专利申请中公开的任何化合物时，其具有刺激或增强内源性生长激素分泌的性质。然而，适于口服给药的化合物是优选的。
适合在本发明中使用的第一类GHSs是在WO 94/13696中公开的那些，特别是在EP 0615977B中公开的子集，其公开内容在此引入本文作为参考。这类GHS的优选例子包括式I的化合物 命名为N-[1(R)-[(1，2-二氢-1-甲磺酰基螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺，及其药学上可接受的盐，特别是其甲磺酸盐，其可以如US5,767,124中所述的那样进行制备。
适合在本发明中使用的第二类GHS是在US 5,578,593中公开的那些，其公开内容在此引入本文作为参考。这类GHS的优选例子包括式II的化合物 及其药学上可接受的盐，其可以如US 5,578,593中所述的那样进行制备。
适合在本发明中使用的第三类GHS是在WO 92/16524中公开的那些，其公开内容在此引入本文作为参考。这类GHS的优选例子包括式III和IV的化合物 及其药学上可接受的盐，特别是其三氟乙酸盐，其可以如WO 92/16524中所述的那样进行制备。
适合在本发明中使用的第四类GHS是在WO 97/23508中公开的那些，其公开内容在此引入本文作为参考。这类GHS的优选例子包括式V的化合物，也称为NN703
及其药学上可接受的盐，其可以如WO 99/64456中所述的那样进行制备。
适合在本发明中使用的第五类GHS是在WO 97/24369中公开的那些，其公开内容在此引入本文作为参考。这类GHS的优选例子包括式VI的化合物 命名为2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺，及其药学上可接受的盐，特别是L-酒石酸盐，亦称为卡普瑞林，其可以如WO 97/24369中以及在Carpino等，Bioorg.Med.Chem.，11(2003)，581-90中所述的那样进行制备。
适合在本发明中使用的第六类GHS是在WO 98/58947中公开的那些，其公开内容在此引入本文作为参考。这类GHS的优选例子包括式VII的化合物
及其药学上可接受的盐，其可以如WO 98/58947中所述的那样进行制备。
适合在本发明中使用的第七类GHS是在WO 99/08699中公开的那些，其公开内容在此引入本文作为参考。这类GHS的优选例子包括式VIII的化合物 及其药学上可接受的盐，其可以如WO 99/08699和WO 02/32878中所述的那样进行制备。
适合在本发明中使用的其它GHS包括式IX的化合物；
及其药学上可接受的盐，其可以如De Vita等，J.Med.Chem.，41(1998)，1716-28中所述的那样进行制备，以及式X的化合物 及其药学上可接受的盐，其可以如Yang等，J.Med.Chem.，41(1998)，2439-41中所述的那样进行制备。
优选地，GHS选自上述式I、II、V、VI、VIII和IX的化合物，以及它们的药学上可接受的盐。最优选地，在本发明中使用的GHS是式I的化合物甲磺酸盐，其是在US 5,767,124中所述的一种多晶型物型式。
在本发明的一种实施方案中，所述的淀粉样调节剂是一种抑制Aβ分泌的化合物，例如一种γ-分泌酶的抑制剂(例如在WO 01/53255、WO 01/66564、WO 01/70677、WO 01/90084、WO 01/77144、WO02/30912、WO 02/36555、WO 02/081435、WO 02/081433、WO03/018543、WO 03/013506、WO 03/013527、WO 03/014075、WO03/093252、WO 2004/03437、WO 2004/031138、WO 2004/031139、WO 2004/039800和WO 2004/039370中公开的那些)，或一种β-分泌酶抑制剂(例如在WO 03/037325、WO 03/030886、WO 03/006013、WO 03/006021、WO 03/006423、WO 03/006453、WO 02/002122、WO01/70672、WO 02/02505、WO 02/02506、WO 02/02512、WO 02/02520、WO 02/098849和WO 02/100820中公开的那些)，或或抑制Aβ生成或释放的任何其它化合物，包括在WO 98/28268、WO 02/47671、WO99/67221、WO 01/34639、WO 01/34571、WO 00/07995、WO 00/38618、WO 01/92235、WO 01/77086、WO 01/74784、WO 01/74796、WO01/74783、WO 01/60826、WO 01/19797、WO 01/27108、WO 01/27091、WO 00/50391、WO 02/057252、US 2002/0025955和US 2002/0022621中公开的那些，还包括GSK-3抑制剂，特别是GSK-3α抑制剂，例如锂，如Phiel等，Nature，423(2003)，435-9中所述的那些。
在本实施方案中，所述的淀粉样调节剂有利地是一种γ-分泌酶抑制剂，其优选例子包括式XI的化合物 其中m是0或1；Z表示卤素、CN、NO2、N3、CF3、OR2a、N(R2a)2、CO2R2a、OCOR2a、COR2a、CON(R2a)2、OCON(R2a)2、CONR2a(OR2a)、CON(R2a)N(R2a)2、CONHC(＝NOH)R2a、杂环基、苯基或杂芳基，所述的杂环基、苯基或杂芳基具有0-3个选自卤素、CN、NO2、CF3、OR2a、N(R2a)2、CO2R2a、COR2a、CON(R2a)2和C1-4烷基的取代基；R1b表示H、C1-4烷基或OH；R1c表示H或C1-4烷基；条件是当m是1时，R1b和R1c不同时表示C1-4烷基；Ar1表示C6-10芳基或杂芳基，其任何一个具有0-3个独立地选自卤素、CN、NO2、CF3、OH、OCF3、C1-4烷氧基或C1-4烷基的取代基，其中所述取代基任选具有选自卤素、CN、NO2、CF3、OH和C1-4烷氧基的取代基；
Ar2表示C6-10芳基或杂芳基，其任何一个具有0-3个独立地选自卤素、CN、NO2、CF3、OH、OCF3、C1-4烷氧基或C1-4烷基的取代基；其中所述取代基任选具有选自卤素、CN、NO2、CF3、OH和C1-4烷氧基的取代基；R2a表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C2-6链烯基，其任何一个任选具有选自卤素、CN、NO2、CF3、OR2b、CO2R2b、N(R2b)2、CON(R2b)2、Ar和COAr的取代基；或R2a表示Ar；或两个R2a基团与它们共同相连的氮原子可以一起形成一个具有0-4个独立地选自＝O、＝S、卤素、C1-4烷基、CN、NO2、CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、CO2H、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、Ar和COAr的取代基的N-杂环基；R2b表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C2-6链烯基，其任何一个任选具有一个选自卤素、CN、NO2、CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、CO2H、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、Ar和COAr的取代基；或R2b表示Ar；或两个R2b基团与它们共同相连的氮原子可以一起形成一个具有0-4个独立地选自＝O、＝S、卤素、C1-4烷基、CN、NO2、CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、CO2H、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、Ar和COAr的取代基的N-杂环基；Ar表示具有0-3个选自卤素、C1-4烷基、CN、NO2、CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基的苯基或杂芳基；″杂环基″在其每次出现时是指具有最高达10个选自C、N、O和S的环原子的环状体系或多环体系，其中构成的环没有一个是芳香性的并且其中至少一个环原子不是C；以及″杂芳基″在其每次出现时是指具有最高达10个选自C、N、O和S的环原子的环状体系或多环体系，其中构成的环至少一个是芳香性的并且其中所述芳香族环的至少一个环原子不是C；或其药学上可接受的盐。
这些化合物可以如WO 03/018543中所述的那样进行制备。优选例子包括式XIa定义的那些
及其药学上可接受的盐，其中m是0或1，X是Cl或CF3，以及Y是OH、OC1-6烷基、NH2或NHC1-6烷基。具体例子包括那些其中m是1以及Y是OH(或其钠盐)的那些，以及那些其中m是0以及Y是NH2或NHC1-6烷基的那些。
在本发明的这种实施方案中使用的另一类优选的γ-分泌酶抑制剂是式XII定义的那些 其中X是任选具有包含1-5个碳原子的烃取代基的二价吡唑、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑或1，3，4-噁二唑残基，其中C1-5烃取代基任选被最高达3个卤原子所取代；以及R选自(i)CF3或最高达10个碳原子的任选被卤素、CF3、CHF2、CN、OH、CO2H、C2-6酰基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代的非芳香族烃基；(ii)包含最高达7个环原子其中最高达3个选自N、O和S以及其余的是碳的非芳香族杂环基，其具有0-3个独立地选自氧代、卤素、CN、C1-6烷基、OH、CF3、CHF2、CH2F、C2-6酰基、CO2H、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基的取代基；(iii)苯基或6元杂芳基，两者中的任何一个都具有0-3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；以及(iv)N(Ra)2，其中每个Ra独立地表示H或任选被卤素、CF3、CHF2、CN、OH、CO2H、C2-6酰基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基；或其药学上可接受的盐。
X非常合适地是5-取代-噻唑-2-基、5-取代-4-甲基噻唑-2-基、5-取代-1-甲基吡唑-3-基、1-取代-咪唑-4-基或1-取代-1，2，4-三唑-3-基。优选地，R表示任选取代的苯基或杂芳基如苯基、单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、氰基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、单卤代吡啶基和三氟甲基吡啶基，其中″卤代″是指氟代或氯代。特别优选的R-X-的标志包括5-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-3-基、5-(4-氯苯基)-1-甲基吡唑-3-基和1-(4-氟苯基)咪唑-4-基。这些化合物可以通过在WO 03/093252中公开的方法进行制备。
在本发明的这种实施方案中使用的另一类优选的γ-分泌酶抑制剂是式XIII定义的那些 其中吡唑基与星号所示的位置之一连接，并且X与其相邻的位置连接。
X表示H、OH、C1-4烷氧基、Cl或F；Ar表示苯基或6元杂芳基，两者之中任何一个都具有0-3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；R1表示任选被最高达3个卤原子取代的C1-5烃基；和R2表示H或任选被最高达3个卤原子取代的C1-10烃基；条件是当X是H时，R2不表示2，2，2-三氟乙基；或其药学上可接受的盐。
式XIII化合物的优选例子包括那些其中Ar是4-氟苯基，R1是甲基，X是H以及R2是苄基、正丙基、2，2-二甲丙基、正丁基、异丙基、叔丁基、3，3，3-三氟丙基、烯丙基、环丁基或环丙基甲基。这些化合物可以通过在WO 2004/039800中公开的方法进行制备。
在本发明的这种实施方案中使用的另一类优选的γ-分泌酶抑制剂是式XIV定义的那些 其中吡唑基与星号所示的位置之一连接，X与其相邻的位置连接；X表示H、OH、C1-4烷氧基、Cl或F；Y表示一条键、O或NR3；Ar表示苯基或6元杂芳基，两者之中任何一个都具有0-3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；R1表示任选被最高达3个卤原子取代的C1-5烃基；以及R2表示任选被最高达3个卤原子取代的C1-10烃基；或任选具有最高达3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基的5或6个环原子的杂芳基；或当Y表示NR3时，R2和R3可以一起形成一个具有最高达6元的杂环，该杂环任选具有最高达3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；R3表示H或C1-4烷基，或与R2一起形成一个如上所定义的杂环；或其药学上可接受的盐。
式XIV化合物的优选例子包括那些其中Ar是4-氟苯基，R1是甲基，X是H，任一个Y是一条键以及R2是正丁基、4-氟苯基、5-氯-2-噻吩基、5-异噻唑基、6-氯吡啶-3-基或2-噻吩基，或Y是NR3以及NR2R3是环丁基氨基、2，2，2-三氟乙基氨基、正丙氨基、N-甲基-正丙氨基、二甲氨基、吡咯烷-1-基或4-(三氟甲基)哌啶-1-基。这些化合物可以如WO 2004/039370中所述的那样进行制备。
在本发明的这种实施方案中使用的另一类优选的γ-分泌酶抑制剂是式XV定义的那些 其中n是1或2；R1表示CF3或C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-9环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基，其中任何一个可以具有最高达2个选自卤素、CN、CF3、OR3、COR3、CO2R3、OCOR4、SO2R4、N(R5)2和CON(R5)2的取代基，或R1表示芳基、芳基C1-6烷基、C-杂环基或C-杂环基C1-6烷基；R2表示H或C1-4烷基；R3表示H、C1-4烷基、苯基或杂芳基；R4表示C1-4烷基、苯基或杂芳基；R5表示H或C1-4烷基，或两个R5基团与它们共同相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或硫代吗啉-1，1-二氧化物环；Ar1和Ar2独立地表示苯基或杂芳基，两者之中任何一个都具有0-3个独立地选自卤素、CN、NO2、CF3、CHF2、OH、OCF3、CHO、CH＝NOH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C2-6酰基、C2-6链烯基和C1-4烷基的取代基，其中所述的取代基任选具有选自卤素、CN、NO2、CF3、OH和C1-4烷氧基的取代基；″芳基″在其每次出现时是指苯基或杂芳基，其任选具有最高达3个选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OR3、COR3、CO2R3、OCOR4、N(R5)2、CON(R5)2以及任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基或C2-6链烯氧基的取代基，其中所述的取代基选自卤素、CN、CF3、苯基、OR3、CO2R3、OCOR4、N(R5)2和CON(R5)2；以及″C-杂环基″和″N-杂环基″在其每次出现时各自是指通过碳或氮连接的杂环体系，所述的环体系是非芳香族的并且包含最高达10个原子，其中至少一个是O、N或S，并且任选具有最高达3个选自氧代、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OR3、COR3、CO2R3、OCOR4、OSO2R4、N(R5)2、CON(R5)2以及任选取代的苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基或C2-6链烯氧基的取代基，其中所述的取代基选自卤素、CN、CF3、OR3、CO2R3、OCOR4、N(R5)2和CON(R5)2；或其药学上可接受的盐。
式XV化合物的优选例子包括那些其中R1是CF3，Ar2是2，5-二氟苯基以及Ar1是4-氯苯基、4-三氟甲基苯基或6-三氟甲基吡啶-3-基的化合物。式XV的化合物可以如WO 2004/031139中所述的那样进行制备。
在本发明的第二种实施方案中，所述的淀粉样调节剂是选择性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物。这些化合物的合适例子包括在WO01/78721和US 2002/0128319中公开的非甾体消炎药(NSAIDs)及它们的类似物，例如舒林酸硫化物、氟芬那酸、布洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、甲芬那酸、吲哚美辛和(R)-氟比洛芬。优选例子是(R)-氟比洛芬。或者，可以使用能够释放氧化一氮的NSAID衍生物(例如在WO02/092072中和在Jantzen等，J.Neuroscience，22(2002)，226-54中公开的化合物)。释放NO的化合物的优选例子包括氟比洛芬的4-硝基氧基丁酯(由NiCox制备且也被称为HCT-1026)，该化合物是 被称为NCX-2216(NiCox)。作为本实施方案中的另一种选择，可以使用调节PPARα和/或RRARδ活性的化合物(如在WO 02/100836中公开的)。
在本发明的第三种实施方案中，淀粉样调节剂是抑制Aβ凝集的化合物。合适的例子包括螯合剂如氯碘羟喹(Gouras和Beal，Neuron，30(2001)，641-2)和在WO 99/16741中公开的化合物，特别是被称为DP-109的化合物(Kalendarev等，J.Pharm.Biomed.Anal.，24(2001)，967-75)。适合在本发明中使用的Aβ凝集的其它抑制剂包括在WO96/28471、WO 98/08868和WO 00/052048中公开的化合物，包括被称为ApanTM(Praecis)的化合物；WO 00/064420、WO 03/017994、WO99/59571和被称为AlzhemedTM(Neurochem)的化合物；WO 00/149281和被称为PTI-777和PTI-00703(ProteoTech)的组合物；WO 96/39834、WO 01/83425、WO 01/55093、WO 00/76988、WO 00/76987、WO00/76969、WO 00/76489、WO 97/26919、WO 97/16194和WO 97/16191中公开的化合物。
在本发明的第四种实施方案中，所述的淀粉样调节剂是与Aβ选择性结合的抗体。所述的抗体可以是多克隆的或单克隆的，但优选是单克隆的，并且优选是人或人化的。优选地，该抗体能够从生物流体中螯合可溶性Aβ，如WO 03/016466、WO 03/016467、WO 03/015691和WO 01/62801中所述。合适的抗体包括人化抗体266(在WO01/62801中所述)以及其在WO 03/016466中所述的其改进型。其它合适的抗体包括如WO 2004/031400中所述的对ADDLS特异性的那些。
在本发明的一种具体实施方案中，所述的淀粉样调节剂选自(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)选择性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物。
取决于它们是否一起给药或分开给药，所述的GHS和淀粉样调节剂典型地以单一药物组合物或多种药物组合物的形式提供，其中所述的药物组合物包含活性物质以及药学上可接受的载体。这些组合物优选是单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、经皮贴片、自动注射器装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或通过吸入或吹入给药。主要的活性成分典型地与药物载体混合，例如常规制片组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁和磷酸二钙、或树胶、分散剂、悬浮剂或表面活性剂如去水山梨糖醇单油酸酯和聚(乙二醇)，以及其它药物稀释剂如水，以制备含一种或两种活性物质或其药学上可接受的盐的均匀预制剂组合物。当这些预制剂组合物为均匀的形式时，它是指活性物质均匀地分散在整个组合物中，这样所述的组合物可以容易地再分成等效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后，将这些预制剂组合物再分成上述类型的单位剂型，所述的单位剂型通常含有0.01-约500mg的活性物质。典型的单位剂型含有0.05-100mg，例如0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、25、50或100mg的活性物质。药物组合物的片剂或丸剂可以进行包衣或否则混合以便提供能延长作用时间优点的剂型。例如，所述的片剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者以在前者中的包封形式存在。两种组分可以通过肠溶层分离，肠溶层用来阻止在胃中的崩解并让内组分完整的进入到十二指肠中或延迟释放。许多材料可以用作这些肠溶层或包衣，这些材料包括许多聚合酸及聚合酸与材料如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的混合物。
其中本发明中所用的药物组合物可以口服或注射给药的液体形式，包括水溶液、流体或凝胶填充的胶囊，适当调味的糖浆、含水或含油悬浮液、以及用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳剂，以及酏剂和类似的药物赋形剂。用于水混悬液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然的树胶如西黄蓍胶、阿拉伯胶、褐藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚(乙二醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)和明胶。
适于口服给药的药物组合物是优选的，但是当所述的淀粉样调节剂是抗体时除外，在这种情况下，通过肠胃外给予该抗体是优选的，例如通过皮下、静脉内或腹膜内注射给药。
对于AD的治疗或预防，所述的GHS和淀粉样调节剂可以以这样一种剂量水平给药，其对各自化合物的最初目的是有效的。因此，GHS将典型地以已知在人受试者中增加内源性生长激素分泌的剂量水平给药，淀粉样调节剂以已知引起Aβ或其1-42同工型分泌显著抑制的剂量水平给药，或视情况以已知显著抑制Aβ凝集或显著螯合可溶性Aβ的剂量水平给药。在很多情况下，这些剂量水平可以从公开的文献中获得，或者可以很容易地通过标准临床方法确定。然而，如上所述，考虑到与GHS的协同相互作用，还可能使用比所示更小剂量的淀粉样调节剂。
相关化合物的给药频率(例如每天一次、两次、三次或四次)可以根据有关化合物的药物动力学曲线进行选择。
在优选的式I的GHS的情况中，可以考虑约0.01-5.0mg/kg/天的剂量，优选约0.05-2.5mg/kg/天的剂量，更优选每天约0.1-1.0mg/kg体重。特别地，可以每天一次口服给予患者相当于5mg、10mg或25mg游离碱的剂量。
在抑制Aβ分泌的化合物的情况中，可以调整剂量以便完全抑制Aβ分泌或仅部分抑制Aβ分泌，例如Aβ分泌减少50％。在上面式XI或XII的γ-分泌酶抑制剂的情况中，可以考虑约25-500mg/人/天的口服剂量，特别是约25-250mg/人/天的口服剂量。
在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体、式I的化合物或其药学上可接受的盐以及式XI(a)的化合物或其药学上可接受的盐。式I的化合物优选是甲磺酸盐的形式。优选地，所述的药物组合物以适于口服给药的单位剂型的形式存在，例如片剂或胶囊。在一种具体的实施方案中，所述的单位剂型含有5、10或25mg当量的式I的游离碱以及25-250mg当量的式XI(a)的化合物。
权利要求
1.生长激素促分泌剂和至少一种改变脑内Aβ产生或加工的试剂的组合，所述的至少一种试剂选自(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)选择性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物；以及(d)与Aβ选择性结合的抗体；用于治疗或预防与脑内Aβ沉积有关的疾病。
2.生长激素促分泌剂和选自下面的淀粉样调节剂在制备用于治疗或预防与脑内Aβ沉积有关的疾病的药物中的用途(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)选择性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；以及(c)抑制Aβ凝集的化合物。
3.权利要求2的用途，其中所述的疾病是阿尔茨海默氏病。
4.权利要求3的用途，其中将所述的药物给予MCI患者。
5.权利要求4的用途，其中所述患者还具有一种或多种选自下面的形成AD的危险因素所述疾病的家族史；所述疾病的遗传倾向性；血清胆固醇上升；成年发病的糖尿病；基线海马体积增加；总τ的CSF水平增加；磷-τ的CSF水平增加以及Aβ(1-42)的CSF水平降低。
6.权利要求2-5任一项的用途，其中所述的生长激素促分泌剂是N-[1(R)-[(1，2-二氢-1-甲磺酰基螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐。
7.权利要求2-6任一项的用途，其中所述的淀粉样调节剂是γ-分泌酶抑制剂。
8.权利要求7的用途，其中所述的γ-分泌酶抑制剂是式XIa的化合物 及其药学上可接受的盐，其中m是0或1，X是Cl或CF3，以及Y是OH、OC1-6烷基、NH2或NHC1-6烷基。
9.权利要求2-6任一项的用途，其中所述的淀粉样调节剂是选择性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物。
10.权利要求9的用途，其中所述的淀粉样调节剂是R-氟比洛芬。
11.药物组合物，其包含药学上可接受的载体、生长激素促分泌剂和选自下面的淀粉样调节剂(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)选择性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；以及(c)抑制Aβ凝集的化合物。
12.试剂盒，其包含含生长激素促分泌剂的第一药物以及含选自下面的淀粉样调节剂的第二药物(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)选择性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物；以及(d)与Aβ选择性结合的抗体；以及依次或同时给予患有AD、与年龄有关的认知下降、MCI、大脑淀粉样血管病、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合症的患者所述药物的说明书。
13.一种用于治疗或预防与脑内Aβ沉积有关的疾病的方法，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有效量的生长激素促分泌剂(GHS)以及与其相结合的治疗有效量的至少一种改变脑内Aβ产生或加工的试剂，所述的至少一种试剂选自(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)选择性抑制Aβ1-42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物；以及(d)与Aβ选择性结合的抗体。
全文摘要
本发明公开了生长激素促分泌剂以及至少一种改变脑内Aβ产生或加工的试剂的组合，所述至少一种试剂选自(a)抑制Aβ分泌的化合物；(b)选择性抑制Aβ1－42同工型分泌的化合物；(c)抑制Aβ凝集的化合物；以及(d)与Aβ选择性结合的抗体；所述结合用于治疗或预防与脑内Aβ沉积有关的疾病。
文档编号A61P25/28GK1805746SQ200480016539
公开日2006年7月19日 申请日期2004年6月4日 优先权日2003年6月13日
发明者J·L·卡斯特罗皮奈罗 申请人:默克·夏普-道姆公司