专利名称：曲普立啶提供醒来时精神振作的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及已知化合物的新用途，尤其是可消耗性膜形式的化合物在治疗人经受的睡眠障碍中的用途，而无论这些疾病的原因如何。
本发明也涉及治疗或预防从睡眠中醒来时的软弱无力、困倦或嗜睡的方法，也涉及可消耗性膜形式的曲普立啶作为醒来时精神振作的辅助剂的用途以及可消耗性膜形式的曲普立啶作为睡眠辅助剂及其之后醒来时精神振作的工具。
尽管对于各种睡眠药物制剂作为睡眠辅助剂的用途已知很多，但睡眠辅助能使个体醒来时精神振作而不是仅仅经受不同程度的延续效应如软弱无力、困倦、嗜睡等的可能性很少有报道。
或者偶尔或者慢性基础上的，很多人经历获得满意量睡眠的困难。这种问题可以归因于外部因素，如引起压力或焦虑的因素、或归因于过度使用或误用兴奋剂(如咖啡因)或镇静剂(如醇)的、归因于个人生活方式的暂时性失调如倒班或穿过不同时区的长途旅行。睡眠困难也可因慢性疼痛如坐骨神经痛等引起的疼痛引起。无论什么原因，该状态可被一般的认为是睡眠障碍并且通常被当作“失眠”。它可以表现为在预期睡眠的时期难以入睡和/或清醒状态，导致睡眠时间缩短和/或正常睡眠模式的破坏。
这些困难的结果通常是清醒期间的疲劳，它本身可导致压力和使问题恶化。
可用各种产品帮助使用者克服上述类型的问题。这些产品通常称为“安眠药”，然而它们可能有不利的副作用。例如，尽管产品可以有效的使使用者入睡，它们的作用可能是短时间的，导致过早清醒。另外一些情况下，使用者可以达到需要长度的睡眠但醒来时可能感到软弱无力(“延续”效应)。这些产品也可能是成瘾性的。也可能产生药物耐受从而导致效果降低。
在另一些情况下，个人可能没有类似睡眠障碍，但可能只是希望获得特别好的夜晚睡眠。换句话说，使用这种产品可以是随意选择性的，而非限于因临床需要而必需。
除了这种充分记录的问题以外，很多人也经受醒来时的困难如软弱无力、嗜睡和困倦；完全变警觉的困难和缺乏精神振作的感觉。这些现象不必然与若干小时睡眠相关或者不是作为睡前用药如醇、药物等的结果总是遇到。而且清醒期间感觉劳累的个体和有失眠困难的其它个体在试图增加或改善睡眠时间休息时求助于睡眠辅助剂。但是，睡眠辅助剂的不利副作用也可能是醒来时感觉软弱无力增加，对此也已有充分记录。
曲普立啶，(E)-2[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]吡啶，是第一代抗组胺药并在市场上单独以及与伪麻黄碱(解充血剂)组合销售用于治疗变应性鼻炎。曲普立啶已知具有镇静作用并已经显示对使用者的认知功能有不利作用。这些是抗组胺药的不希望的副作用并可以解释曲普立啶已经在临床实践中应用的受限制范围。更近期开发的、第二代抗组胺药更少倾向于这些副作用，并且在最近关于曲普立啶的研究中已经使用这种化合物作为阳性对照与更现代的抗组胺化合物进行比较。这些研究一般用健康志愿者在白天服药后进行，而不是患有任何形式睡眠障碍的人，并集中关注药物对白天效果的影响。
已知一项研究调查了曲普立啶(包括其它抗组胺药)对睡眠的直接影响(Nicolson et al，Neuropharmacology(1985)24，3，245-250)。在该研究中单剂曲普立啶(10mg或20mg持续释放)在临睡前给予志愿者。发现与安慰剂比较曲普立啶不显著改变“睡眠开始潜伏期”(即入睡需要的时间)。也发现，与安慰剂比较，曲普立啶在睡眠或整个睡眠期间对清醒没有影响。
已经发现，与根据以前研究的预期相反，曲普立啶能用于诱导、延长或增强睡眠，并且与其它已知用于此目的的化合物比较，它的使用伴随重要的不能被预期的优点。
也已经发现，如果睡前服用曲普立啶，令人惊奇的增加醒来后感觉的精神恢复水平。有利的是，当也使用曲普立啶作为睡眠辅助剂用于帮助产生第一阶段睡眠并同时增强睡眠时，也观察到这种作用。
睡前服用曲普立啶后醒来时感觉精神振作水平的增加不能被预期并且已知没有公开以前遇到这种作用。
使用可消耗性膜对于经口腔和消化道递送药物是熟知的，WO99/17753，WO 98/26780，WO 98/20862和WO 98/26763。WO 00/18365公开了生理可接受的膜，其中包括水溶性成膜聚合物如支链淀粉和抗微生物有效量的精油麝香草酚、水杨酸甲酯、桉油醇和薄荷醇。膜也可以包括药用活性剂。盐酸曲普立啶被作为一种这样的药用活性剂公开。也公开了生产这种膜的方法。
根据本发明的第一个方面，提供可消耗性膜的用途，所述膜包含曲普立啶或其盐或水合物作为辅助剂活性成分，所述辅助剂用于睡眠后醒来时精神振作。
根据本发明的第二个方面，提供可消耗性膜用于制备组合物的用途，所述膜包含曲普立啶或其盐或水合物作为活性成分，所述组合物用于使个体在睡眠后醒来时精神振作。
根据本发明的第三个方面，提供可消耗性膜用于制备药物的用途，所述膜包含曲普立啶或其盐或水合物作为活性成分，所述药物用于使个体在睡眠后醒来时精神振作。
根据本发明的第四个方面，提供可消耗性膜用于制备睡眠辅助剂的用途，所述膜包含曲普立啶或其盐或水合物，所述睡眠辅助剂也能使个体在睡眠后醒来时精神振作。
根据本发明的第五个方面，提供可消耗性膜的用途，所述膜包含曲普立啶或其盐或水合物作为睡眠辅助剂活性成分，所述睡眠辅助剂也能使个体在睡眠后醒来时精神振作。
根据本发明的第六个方面，提供可消耗性膜用于制备治疗或预防睡眠障碍的药物的用途，所述膜包含曲普立啶或其盐或水合物作为活性成分，所述药物也能使个体在睡眠后醒来时精神振作。
根据本发明的第七个方面，提供治疗或预防哺乳动物中从睡眠醒来时的软弱无力、困倦或嗜睡的方法，其中包括向需要的哺乳动物在需要的睡眠时间之前给予可消耗性膜，所述可消耗性膜含无毒性有效剂量的曲普立啶或其盐或水合物。
根据本发明的第八个方面，提供能使个体在睡眠后醒来时精神振作的方法，其中包括向需要的个体并在需要的睡眠时间之前给予可消耗性膜，所述可消耗性膜含无毒性有效剂量的曲普立啶或其盐或水合物。
根据本发明的第九个方面，提供辅助个体睡眠并也使个体随后从睡眠中醒来时精神振作的方法，其中包括向需要的个体并在需要的睡眠时间之前给予可消耗性膜，所述可消耗性膜含无毒性有效剂量的曲普立啶或其盐或水合物。
根据本发明的第十个方面，提供含与可药用载体组合的可消耗性膜的醒来时精神振作的辅助剂，所述可消耗性膜含曲普立啶或其盐或水合物作为活性成分，所述辅助剂还包含在需要的睡眠时间或恰好该时间之前给药的说明。
根据本发明的第十一个方面，提供用于治疗或预防睡眠后醒来时的软弱无力、困倦或嗜睡的药物制剂，所述药物制剂的形式是与可药用载体组合的可消耗性膜，所述可消耗性膜含曲普立啶或其盐或水合物作为活性成分，所述药物制剂还包含在需要的睡眠时间或恰好该时间之前给药的说明。
根据本发明的第十二个方面，提供能使个体在睡眠后醒来时精神更振作的药物制剂，所述药物制剂的形式是与可药用载体组合的可消耗性膜，所述可消耗性膜含曲普立啶或其盐或水合物作为活性成分，所述药物制剂还包含在需要的睡眠时间或恰好该时间之前给药的说明。
根据本发明的第十三个方面，提供治疗患睡眠障碍的人的睡眠的方法，该方法包括向这种人给予含有效剂量曲普立啶作为活性成分的可消耗性膜。
根据本发明的第十四个方面，提供含曲普立啶作为活性成分的可消耗性膜用于制造治疗睡眠障碍的组合物的用途。
根据本发明的第十五个方面，提供诱导、延长和/或增强睡眠的方法，该方法包括向需要睡眠的人给予含有效剂量曲普立啶作为活性成分的可消耗性膜。
在本发明的相关方面中，提供曲普立啶作为活性成分用于制造可消耗性膜组合物的用途，所述可消耗性膜用于诱导、延长和/或增强睡眠。
也将明白，术语“诱导、延长和/或增强睡眠”可以包括治疗睡眠障碍，即由于内部或外部因素如疼痛、压力或焦虑、误用兴奋剂或镇静剂、或生活方式的暂时性干扰而引起的获得满意睡眠的困难。作为替代，它可以包括使用者获得特别有益睡眠阶段的部分的选择性需要。这种需要例如可以产生于对第二天重要事件的期待，对于该事件个人可能希望完全警觉和。在任何事件中，如此处所用的术语“睡眠障碍”应该被选取独立的包括前述任一种或多种和具体的，个体中的以下任一种或多种的任何客观或主观困难-入睡，尤其是第一阶段睡眠-保持睡眠-睡得好-醒来时精神振作-醒来时警觉-保持清醒-保持警觉-保持精神振作-第二天很好的工作本发明也扩展到曲普立啶用作睡眠辅助剂的用途。根据定义，睡眠辅助剂扩展到由选用睡眠辅助剂的健康个体使用，例如在重要事件之前。术语“睡眠辅助剂”如此处所用包括以下益处的任意一种或多种-更快进入第一阶段睡眠-增加睡眠期的时间-降低醒来的次数和时间-增加总睡眠时间-增加良好睡眠的可能性-改善失眠，尤其是慢性或轻度-中度失眠-降低睡眠期间的干扰-提高睡眠质量-如任何标准或已知主观或客观测量中确定，例如Karolinska量表(Karolinska scale)、Loughborough睡眠记录表(Loughboroughsleep log)或actimetry。
辅助个体睡眠的方法典型的表示在提供任何一种或多种上述益处的意义上的辅助。
典型的，睡前服用曲普立啶之后，睡醒后精神振作的个体的百分比范围是1-100％，更典型的5-70％，最典型的10-35％。如前述特别典型的范围是15-30％或甚至更特别的20-30％。典型的，术语“醒来时精神振作”或“精神振作地醒来”意思是个体感觉在醒来时至少精神振作，优选的，术语定义为根据Loughborough睡眠记录表，个体感觉非常精神振作或精神振作。
典型的，睡前服用曲普立啶之后，睡醒后精神振作的个体的百分比超过2％，更典型的超过8％，最典型的超过15％。如前述特别典型的水平是超过18％或甚至更特别的超过20％。
如此处所述术语睡眠意思是个体处于至少第一阶段睡眠。如此处所述术语睡眠时间意思是个体希望入睡的时间。
典型的，睡前服用曲普立啶之后，睡醒后感觉警觉的个体的百分比范围是1-100％，更典型的5-60％，最典型的10-30％。如前述特别典型的范围是15-30％或甚至更特别的20-30％。
典型的，睡前服用曲普立啶之后，睡醒后感觉警觉的个体的百分比超过2％，更典型的超过8％，最典型的超过12％。如前述特别典型的水平超过16％。
术语感觉警觉意思是个体感觉醒来时至少警觉。优选的，术语定义为根据Karolinska 9-分量表，个体感觉警觉、非常警觉或极度警觉。
典型的，睡前服用曲普立啶之后，睡醒后感觉困倦的个体的百分比小于25％，更典型的小于20％，最典型的小于15％。如前述特别典型的水平小于14％或甚至更特别的平均水平小于12％。
术语感觉困倦意思是个体醒来时感觉困倦。优选的，术语定义为根据Karolinska 9-分量表，个体感觉困倦或非常困倦。
优选的，在如此处定义的本发明应用中，醒来时精神振作的平均主观感觉例如以5分的标准确定，如根据Loughborough睡眠记录表的早晨记录表，与服用等价剂量的安慰剂比较，增加至少2％，更典型的至少4％，最典型的至少5％。
典型的，在如此处定义的的本发明应用中，醒来时精神振作的平均主观感觉例如以5分的标准确定，如根据Loughborough睡眠记录表的早晨记录表，与服用等价剂量的安慰剂比较，增加1-20％，更典型的1-15％，最典型的2-10％。
精神振作程度和睡眠质量可根据Loughborough睡眠记录表的“早晨”记录表确定，其中最高程度的精神振作或睡眠质量用1表示而最低的用5表示。因此，在这种条件下，精神振作或睡眠质量的增加百分比根据平均精神振作或睡眠质量的降低来测量。
优选的，根据本发明应用，醒来时精神非常振作或精神振作的反应，例如根据Loughborough睡眠记录表的“早晨”记录表确定，与服用等价剂量的安慰剂比较，提高至少20％，更优选的至少30％，最优选的至少40％。
典型的，根据本发明应用，醒来时精神非常振作或精神振作的反应，例如根据Loughborough睡眠记录表的“早晨”记录表确定，与服用等价剂量的安慰剂比较，提高5-100％，更典型的10-80％，最典型的20-60％，特别的40-55％，更特别的40-45％。
优选的，根据本发明应用，醒来时感觉极度警觉、非常警觉或警觉的反应，例如根据Karolinska 9-分量表确定，与服用等价剂量的安慰剂比较，提高至少2％，更优选的至少5％，最优选的至少10％。
典型的，根据本发明应用，醒来时感觉极度警觉、非常警觉或警觉的反应，例如根据Karolinska 9-分量表确定，与服用等价剂量的安慰剂比较，提高1-40％，更典型的2-30％，最典型的10-20％。特别优选的范围是10-30％。
优选的，根据本发明应用，例如根据Karolinska 9-分量表确定，与服用等价剂量的安慰剂比较，感觉困倦且需要一些努力以保持清醒或非常困倦的反应被改善(即降低)至少2％，更优选的至少4％，最优选的至少10％。
典型的，根据本发明应用，例如根据Karolinska 9-分量表确定，与服用等价剂量的安慰剂比较，感觉困倦且需要一些努力以保持清醒或非常困倦的反应被改善(即降低)1-100％，更典型的2-75％，最典型的4-60％。
优选的，根据本发明应用，例如根据Loughborough睡眠记录表的夜晚记录表确定，与服用等价剂量的安慰剂比较，睡眠时间仍清醒被降低2-40％，典型的10-35％，最典型的15-30％。特别优选的范围是15-40％。优选的，在如此处定义的本发明应用中，与服用等价剂量的安慰剂比较，睡眠时间仍清醒可以被降低超过5％，更优选超过10％，最优选超过15％。
优选的，在如此处定义的本发明应用中，睡眠干扰指数(SDI)，例如根据actimetry确定，与服用等价剂量的安慰剂比较，可以被降低超过5％，更优选超过10％，最优选超过15％。
优选的，在如此处定义的本发明应用中，与服用等价剂量的安慰剂比较，SDI可以被降低5-3％，更典型的5-25％，最典型的10-20％。特别优选的范围是10-30％，更特别的10-25％。
优选的，在如此处定义的本发明应用中，开始睡眠时间(TTSO)，例如根据actimetry确定，与服用等价剂量的安慰剂比较，可以被减少5-40％，更典型的15-35％，最典型的20-30％。特别优选的范围是20-40％，更特别的20-35％。
优选的，在如此处定义的本发明应用中，与服用等价剂量的安慰剂比较，开始睡眠时间(TTSO)可以被减少至少10％，更优选至少15％，最优选至少20％。
优选的，根据本发明的应用，作为醒来后感觉所体验的睡眠质量也被改善，与服用等价剂量的安慰剂比较，例如根据Loughborough睡眠记录表的早晨记录表确定，睡眠质量典型的改善2-30％，更典型的5-30％，最典型的10-20％。典型的，在如此处定义的本发明应用中，与服用等价剂量的安慰剂比较，睡眠质量被改善至少2％，更优选至少5％，最优选至少10％。
优选的，在本发明的应用中，与服用等价剂量的安慰剂比较，例如根据Loughborough睡眠记录表的夜晚记录表确定，入睡时间减少1-40％，更典型的5-35％，最典型的10-30％。特别优选的范围是10-40％，更特别的10-35％。典型的，在如此处定义的本发明应用中，与服用等价剂量的安慰剂比较，前述入睡时间被减少至少2％，更典型的至少5％，最典型的至少10％。
优选的，根据本发明的应用，与服用等价剂量的安慰剂比较，例如根据Loughborough睡眠记录表的早晨记录表确定，极度良好或非常良好的睡眠的反应典型的改善至少20％，更优选至少35％，最优选至少50％。
优选的，根据本发明的应用，例如根据Loughborough睡眠记录表的早晨记录表确定，极度良好或非常良好的睡眠的反应典型的在至少20％的个体中发现，更优选至少25％，最优选至少30％。例如超过35％的个体有这种反应。
典型的，根据本发明的应用，与服用等价剂量的安慰剂比较，例如根据Loughborough睡眠记录表的早晨记录表确定，极度良好或非常良好的睡眠的反应改善10-200％，最典型的20-150％，更典型的25-135％。典型的，根据本发明的应用，与服用等价剂量的安慰剂比较，例如根据Loughborough睡眠记录表的早晨记录表确定，极度良好或非常良好的睡眠的反应在25-100％的个体中发现，更典型的在30-80％，最典型的35-70％。特别优选的是在至少35-60％的个体有这种反应，更特别的35-45％。
将会明白此处所用“曲普立啶”包括化合物(E)-2-[1-(4-甲基苯基-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]吡啶及其向人体给药可接受的盐。特别可以提到酸加成盐，包括氢溴酸和盐酸盐。盐酸盐，即盐酸曲普立啶根据本发明特别优选。曲普立啶的溶剂合物，尤其是水合物，如单水合物，并且某种程度上曲普立啶可以多晶型形式存在，所有这些多晶型物都在本发明范围内。
如此处所用术语“精神振作”意思是睡前已经给予曲普立啶之后个体醒来时精神振作或警觉。在此条件下，可通过主观测试确定个体是否感觉“精神振作”。主观测试的实例是测量警觉程度，例如根据Karolinska量表或测量精神振作的感觉，例如根据Loughborough睡眠记录表。作为替代，精神振作可以基于根据Karolinska量表测定的精神振作与困倦相对水平之间的反比关系。
如此处所用术语个体意思是任何哺乳动物或人。
根据本发明给予活性成分可以是有益的，这是因为有证据表明使用者感觉醒来时精神更振作，这是在睡眠障碍的其它治疗中没有的，或者实际上缺少任何治疗，并且在需要数小时的睡眠之后不感觉软弱无力或“延迟”效应。对于与曲普立啶作用模式相当的其它活性成分已经报道有这种感觉，考虑到这种事实这是令人惊奇的。而且，没有证据表明几天中重复使用该活性成分导致作用的任何丧失。
根据本发明给予活性成分也可以是有益的，这是因为它可以降低使用者入睡需要的时间，考虑到以前报道的志愿者研究这是令人惊奇的。此外，总睡眠时间可以增加并且使用者体验的夜晚时间醒来的发生率和时间可以被减少。
该活性成分可以与另一种药物活性剂共同给药，或者同时或者依次，优选制剂中含有曲普立啶作为唯一活性成分以及与另外的药物活性剂组合的曲普立啶。
本发明还包括药盒，其中含以曲普立啶作为活性剂的第一种药物活性剂型、第二种药物活性剂型和如何给予所述第一和第二种剂型的说明。
所述第一种和第二种剂型可以位于药物包装的分离的区室中。
所述剂型可以组合成组合剂型用于同时给药。
优选的，所述至少一种另外的活性药剂意图用于治疗以睡眠障碍作为症状或潜在症状的状况。
所述另外的活性药剂可以包括但不限于，抗酸剂、止痛剂、抗炎剂、抗生素、缓泻剂、减食欲剂、抗病毒剂、平喘剂、抗利尿剂、抗气胀药、抗偏头痛剂、解痉剂、另外的镇静剂、抗机能亢进药、安定剂、抗组胺药、解充血剂、β-阻滞剂、抗抑郁剂、激素及其组合。
更优选的，另外的活性药剂是用于治疗疼痛、变应性状况、偏头痛、咳嗽、感冒、流感、病毒感染、咽喉感染、紧张的活性剂。
优选的，所述另外的活性药剂是独立的用作、或用于治疗疼痛、变态反应、偏头痛、咳嗽、麻醉剂、抗病毒剂、消毒剂、焦虑、解充血剂或女性健康(如更年期或经期问题)。
优选的，所述至少一种另外的活性药剂是独立的选自用于治疗缓解疼痛、偏头痛、变态反应、感冒、流感、咳嗽、焦虑、或女性健康的活性剂；用作麻醉剂、抗病毒剂、解充血剂或消毒剂的活性剂。
更优选的，所述活性剂选自用于治疗缓解疼痛、变态反应、焦虑、偏头痛、感冒、流感、咳嗽以及作为解充血剂或抗病毒剂的活性成分。
最优选的，所述活性剂选自用于治疗感冒、咳嗽、缓解疼痛和流感的药剂。
优选的，所述至少一种另外的活性成分是独立的选自布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿司匹林、扑热息痛、醋氯芬酸、可待因、萘普生、消炎痛、双氯芬酸、Cox II、美洛昔康、氧化氮、咖啡因、阿伐司汀、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、特非那定、倍氯米松、氢化可的松、曲普坦类(Triptans)、阿莫曲坦、利扎曲普坦、纳拉曲坦、舒马曲坦、Zolmatriptan、多潘立酮、乙酰半胱氨酸、薄荷醇、氨溴索、羧甲司坦、右美沙芬、愈创木酚甘油醚、吐根、苯丙醇胺、甘草、药蜀葵(marshmallow)、海葱、蜜、甘油、茴香子、苯佐卡因、利多卡因、金刚胺、阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、金刚乙胺、喷昔洛韦、利巴韦林、万乃洛韦、神经酰胺酶抑制剂、Zanamir、Oseltamir(达菲)、苯扎氯铵、西吡氯铵、二氯苯甲醇(dcba)、戊间甲酚(amc)、地喹氯铵、己雷琐辛、桉树油、麝香草酚、炉甘石、普罗帕酮(Propranalol)、洋甘菊、蛇麻子(Hops)、西番莲、Valarian、褪黑激素、桉树脑、Phenylepherine、伪麻黄碱、酸果蔓(Cranberry)和双膦酸酯/盐(Bisphosphonate)或前述任一种的可药用的盐。
活性成分的更优选的范围独立的选自布洛芬、氟比洛芬、Cox II如美洛昔康、曲普坦类、多潘立酮、氨溴索、右美沙芬、愈创木酚甘油醚、利多卡因、金刚胺、己雷琐辛、dcba、amc、普罗帕酮、伪麻黄碱和双膦酸酯/盐或前述任一种的可药用的盐。
任选的，另外的活性药剂可以与曲普立啶以单剂型或以含至少两种剂型的药物包装形式组合，所述两种剂型中一种是曲普立啶而另一种是所述另一种活性药剂。优选的，所述包装包括如何服用和/或混合曲普立啶与所述另一种活性药剂的组合的说明。
优选的，所述另一种药物活性剂的剂量是适用于所选治疗的一种剂量。优选的，单剂型的所述药物活性剂的范围是0.1mg-2000mg，更优选0.2mg-1000mg，最优选0.5mg-1000mg。
典型的，根据另一种活性药剂的合适剂量水平，治疗疼痛中有药物活性的剂型是在1-2000mg范围，更优选5-1000mg。
典型的，根据另一种活性药剂的合适剂量水平，曲普立啶形式的有药物活性的剂型是在0.1-200mg范围，更优选0.5-100mg。
典型的，根据另一种活性药剂的合适剂量水平，治疗病毒感染中有药物活性的剂型是在1-1000mg范围，更优选50-300mg。
典型的，根据另一种活性药剂的合适剂量水平，治疗变态反应中有药物活性的剂型是在0.1-500mg范围，更优选0.5-200mg。
典型的，根据另一种活性药剂的合适剂量水平，治疗咳嗽和感冒中有药物活性的剂型是在0.1-500mg范围，更优选1-200mg。
典型的，根据另一种活性药剂的合适剂量水平，治疗上呼吸道问题中有药物活性的剂型是在0.1-100mg范围，更优选0.5-50mg。
典型的，根据另一种活性药剂的合适剂量水平，治疗焦虑中有药物活性的剂型是在0.1-200mg范围，更优选1-100mg。
该活性成分优选以这种方式配制，使得导致非持续的、基本上立即释放该活性成分，即制剂中优选没有意图或有效的延长或持续释放活性成分的成分。
通过可消耗性膜的方式给予根据本发明的活性成分。该膜可以是可食用的，并且该曲普立啶经崩解可以经口腔或消化道被吸收。优选的，配制曲普立啶经消化道吸收。合适的剂型公开于WO 00/118365，其中涉及可掺入盐酸曲普立啶的可消耗性膜剂型或生产这种剂型的方法的内容引入此处作为参考。
对于此处优选形式的剂型，活性成分一般与各种赋形剂以本身已知的方式组合。
用于可消耗性膜的适合的赋形剂公开于WO 00/18365，并且它们引入此处作为参考。
因此，根据本发明的另一个方面，提供使个体在睡眠后醒来时精神振作的可消耗性膜，该膜中包含与一种或多种合适赋形剂混合的曲普立啶作为唯一活性成分，膜中包含超过0.01mg和小于4.9mg曲普立啶并且膜中基本上没有薄荷醇、麝香草酚、水杨酸甲酯和桉叶醇。
该可消耗性膜适于粘附并溶于使用者口中，并且包含至少一种水溶性聚合物。优选的，所述水溶性聚合物选自pellulan、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄芪胶、瓜耳胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳素、壳聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆分离蛋白、乳清分离蛋白、酪蛋白及其混合物。
优选的，可以使用其它赋形剂并且它们可以选自水、抗微生物剂、另外的成膜剂、增塑剂、增香剂、硫沉淀剂、唾液刺激剂、缓冲剂、冷却剂、表面活性剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、粘合剂、着色剂、甜味剂、香料等。
也可以作为赋形剂加入唾液刺激剂。唾液刺激剂包括食品酸如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、富马酸、酒石酸。膜中唾液刺激剂的量是约0.01-约12wt％，优选约1wt％-约10wt％，甚至更优选约2.5wt％-约6wt％。
缓冲剂包括前述酸的盐如上述食品酸的碱金属盐。特别优选的缓冲剂是柠檬酸钠。缓冲剂的量可以合适的补充上述唾液刺激剂，但典型的是0.01-12wt％。
优选的增塑剂包括三醋精(triacetin)，其量在约0-约20wt％范围，优选约0-2wt％。其它合适的增塑剂包括一醋精和二醋精。
优选的冷却剂包括琥珀酸单甲酯，其量在约0.001-2.0wt％范围，优选约0.2-约0.4wt％。含琥珀酸单甲酯的冷却剂可以从Mane.Inc.获得。其它合适的冷却剂包括WS3、WS23、Ultracool II等。
优选的表面活性剂包括脂肪酸单和二甘油酯和聚氧乙烯山梨醇酯如Atmos 300和Polysorbate 80。表面活性剂可以加入量的范围是膜的约0.5-约15wt％，优选约1-约5wt％。其它合适的表面活性剂包括pluronic acid、十二烷基硫酸钠等。
优选的稳定剂包括黄原胶、槐豆胶和卡拉胶，其量范围是膜的约0-约10wt％，优选约0.1-约2wt％。其它合适的稳定剂包括瓜耳胶等。
优选的乳化剂包括硬脂酸三乙醇胺、季铵化合物、金合欢、明胶、卵磷脂、膨润土、veegum等，其量范围是膜的约0-约3wt％，优选约0.01-约0.7wt％。
优选的增稠剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素等，其量范围是约0-约20wt％，优选约0.01-约5wt％。
优选的粘合剂包括淀粉，其量范围是膜的约0-约10wt％，优选约0.01-约2wt％。
合适的甜味剂可包括本领域公知的甜味剂，与之相似，增香剂和着色剂可以包括本领域公知的那些。甜味剂、增香剂和着色剂的合适定义可在以下发现WO 00/18365，12页17行-16页19行，其中内容引入此处作为参考。
根据期望作用等，准备单剂给予的活性成分的量可以在非常宽范围内变化。然而，制剂中通常含有至少0.01和最高达20mg的活性成分，更常见的至少0.5mg并小于10mg的活性成分，最常见的不超过5mg，如1.25或2.5mg。速溶制剂的剂量预期将更迅速和高效递送活性成分，可以含有更少活性成分，如0.1-1.0mg，如约0.5mg。优选的，这些制剂含有活性成分的范围在0.01-2.5mg，更优选0.05-1.0mg，最优选0.1-0.5mg。
一般来说，在期望组合物发挥作用的期望时间之前由使用者服用期望的剂量(其中可包含一个或多个单位剂量，如一个或两个膜)。最常见的，将在夜间服用，即在使用者若干小时的黑暗中睡眠之前。典型的，因而可以在晚上8pm以后或更晚如9pm以后或10pm以后服药。典型的可推荐使用者在他或她希望入睡之前的0.5分钟和2小时之间服用组合物，更常见在1分钟和2小时之间。最常见的，可在该时间之前的约10到30分钟之间服用组合物。此外，然而，活性成分可以对恢复睡眠有效，尤其是在更低剂量，如对于夜晚时间醒来的事件。
优选的，如此处定义的在本发明的任何方面中使用曲普立啶是指它用作活性成分。优选的，如此处定义的在本发明的任何方面中曲普立啶是非毒性有效剂量的形式，优选适用于任何给定哺乳动物或人并根据年龄和体重确定。
优选的，为获得醒来时的或此处定义的其它益处，睡眠时间前给予的曲普立啶活性成分小于10mg，典型的小于5mg，更优选小于4.5mg，最优选小于4.0mg。特别优选的是小于3.5mg的前述剂量，最特别优选的是小于3.0mg的剂量。典型的，曲普立啶剂量为0.01和10.0mg，优选0.01-4.9mg，更优选0.1-4.5mg，最优选0.5-4mg。特别优选的是1-3.5mg的剂量，更特别优选2.0-3.0mg的剂量。最特别优选的是约2.5mg或1.25mg的前述剂量。优选的，以上剂量水平是基于盐酸曲普立啶单水合物并且其它盐或水合物的量相应变化以递送相当量的活性成分。
本发明的可消耗性膜可以称作含片(buccal wafer)而无论它们是否经口腔或消化道吸收。在本发明的含片制剂中，曲普立啶可以是任意合适的释放形式如缓慢释放、持续释放、立即释放或不控制的释放形式。
优选的，根据本发明的曲普立啶的剂量可以被个体在希望入睡之前服用，优选睡眠时间之前2小时以内，更优选睡眠时间之前1小时以内，最优选睡眠时间之前20分钟以内。特别优选的是在睡眠时间之前15分钟以内服用曲普立啶。
优选的，曲普立啶的剂量是每天(24小时周期)小于4剂，更优选小于3剂/天，最优选小于2剂/天。特别优选的是1剂/天。
如此处定义本发明的包装可以是任意合适的形式，例如膜分配器等。本发明的包装可以与任何特性、或此处定义的本发明的优选特性的说明书相结合。
为避免疑问，参考此处的“本发明应用”应该包括“发明方法”和“药物制剂的应用”以及本发明本身的应用。
有利的，与其它睡眠辅助剂或睡眠障碍治疗法比较，本发明中应用曲普立啶导致延续效应或早晨软弱无力效应降低。更有利的，根据Loughborough睡眠记录表或Karolinska量表确定并与安慰剂比较，本发明中应用曲普立啶提供醒来时精神恢复程度的改善或更精神振作的感觉。
为避免疑问，提到此处的曲普立啶的量应该是指盐酸单水合物(HCl.H2O)形式的量。然而应该知道本发明包括其它形式，包括它的所有药物活性的盐和水合物。
如此处所用术语精神振作可以被以下任何术语替换警觉、精力充沛、恢复活力、恢复兴奋、再充沛、复原、注意的、清醒的或有类似效应或等价的一般意义的词，并且术语精神振作的也可以被前述词中的语法等价物替换。此外，如此处所用术语警觉可以被以上替代性术语替换。
可用于本发明的制剂的实例如下实施例1实施例1根据以下组成制备并当作试验制剂，除非此后另外说明。患者接受一片2.5mg剂量和两片5.0mg剂量。
成分名 mg/片1.曲普立啶HCl.H2O 2.52.微晶纤维素29.03.乳糖H2O 60.04.硬脂酸镁 1.05.Croscarmellose sodium 10.0方法(a)盐酸曲普立啶(1)与大约一半的成分(2)-(5)混合并完全混合。加入剩余的成分(2)-(5)并继续混合以获得活性成分在混合物中的均匀分布。
(b)混合物在压片机中压成片，每个含2.5mg活性成分。
实施例2含片制剂
制造方法一起混合以上赋形剂形成悬液。分散HPMC在水中直至均匀。将黄原胶和卡拉胶加入混合物中。将曲普立啶在水中混合。混合曲普立啶和胶混合物，并加入柠檬酸和柠檬酸钠随后加入着色剂和增香剂。
将悬液涂覆到加工薄片上并用多阶段干燥工艺干燥。
干燥后切成约50mg的各个片并包装。
临床试验睡眠时间之前服用曲普立啶后醒来时使患者感觉精神振作或警觉的曲普立啶的功效用具有睡眠障碍史的患者并用根据实施例1制备的曲普立啶进行调查。
此处的研究使用以下测定方法(a)Karolinska量表如下定义Int.J.Neuroscience5229-37(1990)；和-如下确认Sleep 18(2)127-134(1994)(b)Loughborough睡眠记录表如下定义Sleep 17(2)146-159(1994)；和Sleep 18(2)127-134(1995)(c)Actimetry-AW4actimeter(Cambridge Neurotechnology)在整个研究中连续佩戴。当夜晚受试对象希望入睡时按下按钮，并在早晨醒来时再次按按钮。以Horne et al(Sleep，17(2)146-159)定义的方式分析actimeter研究的结果。
如下计算SDI％ 这是以下的量度1.入睡所花的时间长度2.整个睡眠周期中任何醒来表示为床上度过总时间的％。
研究目的-评价两个剂量的曲普立啶与安慰剂相比的作用。
研究设计多剂量、安慰剂作对照的、平行组、双盲、随机研究调查2.5mg和5mg曲普立啶对有暂时性睡眠干扰患者的影响。
以本地广告的方式招募年龄18岁及以上的男性和女性候选人到五个研究中心中的一个。以电话问卷调查筛选候选人，入选的候选人邀请到研究中心面谈。用于选择候选人参与研究的关键入选标准是-每周至少两个晚上睡眠质量差的记录-至少一周但不超过3个月的睡眠质量差的记录-睡眠干扰不是因潜在疾病引起-没有过量使用醇或药物-睡眠干扰影响白天工作候选人在星期四或五来到研究中心并佩戴腕部actimeter(Cambridge Technology的AW4)以建立SDI的基线测量值并得到日记卡用于记录Loughborough睡眠记录表和Karolinska困倦量表的主观评价。他们在星期一回到调查地点并被分发给研究组合物(2.5mg曲普立啶、5mg曲普立啶或安慰剂)。调查人员打电话到中央随机中心，在那里受试者被用动态平衡随机算法随机分到具体处理组。受试者被给予三剂分给他们的研究药物，并被指导从那晚开始连续三个晚上在他们想入睡之前20分钟单次服用两片。要求他们在醒来时完成Loughborough睡眠记录表和Karolinska困倦量表的日记卡。
下星期五候选人回到研究中心。
参数评价候选人被要求完成调查问卷，根据5分量表、Loughborough睡眠记录表对醒来后15分钟的精神振作的感觉进行评价。
根据Karolingska 9分量表、即困倦量表，也对醒来后20分钟、2小时和4小时白天困倦程度进行评价。
结果198位候选人完成了研究，其中178位提供了有价值的数据。(61位安慰剂，60位2.5mg曲普立啶和57位5mg曲普立啶)。2.5mg剂量的受试者服用一片和安慰剂，5mg剂量的受试者服用2×2.5mg片。安慰剂受试者服用与活性治疗匹配的一剂(2片)。
关键结果如下-有证据表明缺少白天困倦与服用任一剂量的曲普立啶患者之间的相关性-与治疗每晚安慰剂组比较，两个治疗组的SDI被降低-与治疗每晚安慰剂组比较，两个治疗组的睡眠等待时间(sleeplatency onset)被减少。
从服用2.5mg曲普立啶的患者获得以下结果。平均三个晚上-醒来后15分钟，服用曲普立啶的患者记录比安慰剂组感觉更精神振作，经Loughborough睡眠记录表确定(p＜0.05)。
-经Karolinska量表测定，与安慰剂组比较，服用2.5mg曲普立啶的人有更高百分比醒来时感觉警觉、非常警觉或极度警觉。
-经Karolinska量表测定，与安慰剂组比较，服用2.5mg曲普立啶的人有更低百分比醒来时感觉困倦且需要作一些努力、或非常困倦且需要作很大努力保持清醒。
-没有证据表明药物有残余的延续效应/早晨软弱无力。
-与安慰剂组比较，SDI显著降低(p＜0.01)。
-与安慰剂组比较，睡眠等待时间减少(p＜0.05)。
进一步分析表明与醒来时精神恢复程度相关的曲普立啶的有利作用。
研究设计用3组。平均而言，3组(安慰剂、2.5mg曲普立啶和5mg曲普立啶)中每组的个体数是60±10位患者。
试验中，在7天期间对患者进行测试，用这期间中间三天的平均进行结果分析。在表1中将剂量水平2.5mg和5mg曲普立啶的作用与安慰剂进行比较。
表1数据组(a)-(g)-主要分析
表1(续)
统计分析通常治疗组的人口统计学数据被良好平衡。除非另外说明，所有组数据用ANOVA分析。在两种情况下，即，Loughborough睡眠记录表中醒来后15分钟和Karolinska困倦量表中醒来后20分钟时患者感觉如何。通过包括周末和周五/周六/周日晚上的平均值作为协变量用ANOVA分析两种变量。方法是封闭检验程序(closed test procedure)(Williams’检验)。每个检验在5％水平进行。次要终点(secondaryendpoint)分析相似的用Student’s t-检验对从以上给出的变量模型分析中估计的参数进行。
以下是一份“Loughborough睡眠记录表调查问卷”，在研究中由患者使用并提供表1中数据组a和b的数据。
“Loughborough睡眠记录表”调查问卷以下将在醒来后15分钟完成。
就寝时间记录上床时间__________ 关灯时间___________窗户关闭_________没关闭_______早晨记录醒来时间__________今天早晨我离开床的时间__________
今天早晨醒来后15分钟我感觉______昨晚我睡觉时______a)精神非常振作 a)极好b)精神振作 b)非常好c)既非精神振作也不累 c)还算好d)累 d)相当坏e)非常累 e)极坏夜晚日记晚上窗户开着______关闭______晚上第二层玻璃窗开着______关闭______晚上我的伴侣和我睡在同一张床上________和我睡在不同床上__________根据我所能记忆，昨晚我花了_____分钟入睡根据我所能记忆，昨晚我醒来_____次请在下表中记录你能记得的任何醒来时的细节。
时间清醒的时间长度(分钟) 醒来原因表2表示与数据组(a)相关的另外数据，其中表示反应于2.5mg盐酸曲普立啶单水合物的精神振作的改善。
表2 Loughborough睡眠记录表醒来精神非常振作或精神振作反应
与之相似，表3表示相应的与数组(b)相关的另外数据。
表3 Loughborough睡眠记录表昨晚我睡得极好或非常好的反应
Karolinska困倦量表在以下列出，安慰剂、2.5和5.0mg剂量曲普立啶的结果表示于表4和5。表4涉及经历Karolinska量表中1、2或3分的个体数，表5涉及经历8和9分的个体数。
Karolinska困倦量表这将在醒来后20分钟完成，然后在第5、6、7和8天的第一次评价后的2小时和4小时完成。
1.极度警觉2.非常警觉3.警觉4.相当警觉5.既不困倦也不警觉6.有些困倦的迹象7.困倦但保持清醒不费力8.困倦，保持清醒有些费力9.非常困倦，保持清醒很费力，与睡眠对抗表4 Karolinska 9分量表(a)我感觉极度警觉、非常警觉或警觉
表5(b)我感觉(i)困倦、并需要一些努力或(ii)非常困倦、需要很努力以保持清醒
请读者注意与本申请的说明书共同提交或之前的、并且向公众检查开放的所有论文和记录，所有这些论文和记录的内容被引入此处作为参考。
本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图
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本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)公开的每种特性，可用具有相同、等价或相似目的的替代特征替换，除非另外说明。因而，除非另外说明，公开的每种特征只是一般性系列的等价或相似特性的一个实例。
本发明不受前述实施方案的细节限制。本发明包括本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)公开的任意一种新的特征或任意新的特征组合，或包括此处公开的任何方法或工艺的任意新的一个步骤或任意新的步骤组合。
权利要求
1.可消耗性膜的用途，所述膜包含曲普立啶或其盐或水合物作为辅助剂活性成分，所述辅助剂用于睡眠后醒来时精神振作。
2.可消耗性膜用于制备组合物的用途，所述膜包含曲普立啶或其盐或水合物作为活性成分，所述组合物用于使个体在睡眠后醒来时精神振作。
3.可消耗性膜用于制备药物的用途，所述膜包含曲普立啶或其盐或水合物作为活性成分，所述药物用于使个体在睡眠后醒来时精神振作。
4.可消耗性膜用于制备睡眠辅助剂的用途，所述膜包含曲普立啶或其盐或水合物，所述睡眠辅助剂也能使个体在睡眠后醒来时精神振作。
5.可消耗性膜的用途，所述膜包含曲普立啶或其盐或水合物作为睡眠辅助剂活性成分，所述睡眠辅助剂也能使个体在睡眠后醒来时精神振作。
6.可消耗性膜用于制备治疗或预防睡眠障碍的药物的用途，所述膜包含曲普立啶或其盐或水合物作为活性成分，所述药物也能使个体在睡眠后醒来时精神振作。
7.可消耗性膜用于制备治疗睡眠障碍的组合物的用途，所述膜包含曲普立啶作为活性成分。
8.可消耗性膜用于制备组合物的用途，所述膜包含曲普立啶作为活性成分，所述组合物用于诱导、延长和/或增强睡眠和/或睡眠质量。
9.治疗或预防哺乳动物中从睡眠醒来时的软弱无力、困倦或嗜睡的方法，其中包括向需要的哺乳动物在需要的睡眠时间之前给予可消耗性膜，所述可消耗性膜含无毒性有效剂量的曲普立啶或其盐或水合物。
10.能使个体在睡眠后醒来时精神振作的方法，其中包括向需要的个体并在需要的睡眠时间之前给予可消耗性膜，所述可消耗性膜含无毒性有效剂量的曲普立啶或其盐或水合物。
11.辅助个体睡眠并也使个体随后从睡眠中醒来时精神振作的方法，其中包括向需要的个体并在需要的睡眠时间之前给予可消耗性膜，所述可消耗性膜含无毒性有效剂量的曲普立啶或其盐或水合物。
12.治疗患有睡眠障碍的人的睡眠的方法，所述方法包括向这种人给予含有效剂量曲普立啶作为活性成分的可消耗性膜。
13.诱导、延长和/或增强睡眠的方法，所述方法包括向需要获得睡眠的人给予含有效剂量曲普立啶作为活性成分的可消耗性膜。
14.与可药用载体组合的可消耗性膜形式的醒来时精神振作的辅助剂，所述可消耗性膜含曲普立啶或其盐或水合物作为活性成分，所述辅助剂中还包括在需要的睡眠时间或恰好该时间之前给药的说明。
15.用于治疗或预防睡眠后醒来时的软弱无力、困倦或嗜睡的药物制剂，所述药物制剂是与可药用载体组合的可消耗性膜形式，所述可消耗性膜含曲普立啶或其盐或水合物作为活性成分，所述药物制剂中还包括在需要的睡眠时间或恰好该时间之前给药的说明。
16.能使个体在睡眠后醒来时精神更振作的药物制剂，所述药物制剂的是与可药用载体组合的可消耗性膜形式，所述可消耗性膜含曲普立啶或其盐或水合物作为活性成分，所述药物制剂中还包括在需要的睡眠时间或恰好该时间之前给药的说明。
17.权利要求1-8中任意一项的用途，其中在睡眠时间前向使用者给予的曲普立啶的剂量是0.01mg-20mg。
18.权利要求1-8中任意一项的用途，其中在睡眠时间前向使用者给予的曲普立啶的剂量是最高至20mg。
19.权利要求9-13中任意一项的方法，其中给予的曲普立啶活性成分的剂量是0.01mg-20mg之间。
20.权利要求9-13中任意一项的方法，其中给予的曲普立啶活性成分的剂量是最高至20mg。
21.权利要求15或16中任意一项的药物制剂，其中给药说明指导在睡眠时间之前单剂的曲普立啶活性成分最高达20mg。
22.权利要求15或16中任意一项的药物制剂，其中给药说明指导在睡眠时间之前单剂的曲普立啶活性成分是0.01mg-20mg。
23.权利要求14的醒来时精神振作的辅助剂，其中给药说明指导在睡眠时间之前单剂的曲普立啶活性成分最高达20mg。
24.权利要求14的醒来时精神振作的辅助剂，其中给药说明指导在睡眠时间之前单剂的曲普立啶活性成分是0.01mg-20mg。
25.权利要求9-13、19或20中任意一项的方法，其中所述曲普立啶的形式是盐酸曲普立啶。
26.权利要求9-13、19、20或25中任意一项的方法，其中所述人患有睡眠障碍。
27.权利要求9-13、19、20或25中任意一项的方法，其中所述人不患有睡眠障碍但醒来时需要获得醒来时精神振作的感觉。
28.权利要求9-13、19、20或25-27中任意一项的方法，其中所述活性成分在睡眠之前1分钟-2小时给予。
29.权利要求1-8、17或18中任意一项的用途，其中所述曲普立啶的形式是盐酸曲普立啶。
30.权利要求1-8、17、18或29中任意一项的用途，其中所述组合物是可食用膜。
31.权利要求1-8、17、18、29或30中任意一项的用途，其中所述活性成分是可以经消化道吸收的形式。
32.权利要求29-31中任意一项的用途，其中没有意图或有效支持或延长活性成分释放的成分。
33.如此前所述并参考实施例的曲普立啶的用途。
34.如此前所述并参考实施例的治疗软弱无力的方法。
35.如此前所述并参考实施例的膜。
36.如此前所述并参考实施例的药物制剂。
37.如此前所述并参考实施例的醒来时精神振作的辅助剂。
38.如此前所述并参考实施例的使个体在睡眠后醒来时精神振作的方法。
39.如此前所述并参考实施例的一种醒来时精神振作的辅助剂。
40.如此前所述并参考实施例的一种药物制剂。
41.如此前所述并参考实施例的曲普立啶作为活性成分用于制备用于治疗睡眠障碍的组合物的用途。
42.如此前所述并参考实施例的曲普立啶作为活性成分用于制备用于诱导、延长和/或增强睡眠的组合物的用途。
43.如此前所述并参考实施例的治疗患有睡眠障碍的人的睡眠的方法，所述方法包括向这种人给予含有效剂量曲普立啶作为活性成分的可消耗性膜。
44.如此前所述并参考实施例的诱导、延长和/或增强睡眠的方法，所述方法包括向需要睡眠的人给予含有效剂量曲普立啶作为活性成分的可消耗性膜。
全文摘要
本发明公开了含曲普立啶的可消耗性膜的用途，用于使个体在睡眠后清醒时恢复精神，和用曲普立啶处理个体的方法。还描述了含曲普立啶作为活性成分的可消耗性膜在制造用于治疗睡眠障碍的组合物中的用途。还描述了治疗患有睡眠障碍的人的睡眠的方法，该方法包括将含有效剂量曲普立啶作为活性成分的可消耗性膜给予这种人。在人即将希望入睡前给予所述曲普立定，优选口服且最常见以片剂形式，其中含可最高达20mg如0.1mg、1.25mg或2.5mg的活性成分。所述曲普立啶在使个体更易睡眠上也是有效的。
文档编号A61P43/00GK1829515SQ200480021859
公开日2006年9月6日 申请日期2004年5月26日 优先权日2003年5月30日
发明者P·孙德拉, A·谢泼德, H·琼斯 申请人:布茨公司