抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的稠合化合物的制作方法

专利名称：抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的稠合化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗香草素受体活性引起或加剧的疾病的式(I)化合物、包含式(I)化合物的药用组合物。本发明化合物可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症、或尿失禁。
背景技术：
伤害感受器是被许多有害刺激(包括化学、机械、热和质子(pH＜6)感觉)激活的初级感觉传入(C和Aδ纤维)神经元。亲脂性香草素(辣椒素)通过特异性细胞表面辣椒素受体(克隆为VR1)激活初级感觉纤维。皮内给予辣椒素的特征是最初产生灼热感，然后是持续的痛觉缺失。VR1受体激活作用的止痛成分被认为是通过初级感觉传入末端的辣椒素诱导性脱敏作用介导。因而，辣椒素的持久抗伤害效应促进临床上使用辣椒素类似物作为止痛药。此外，辣椒素受体拮抗剂capsazepine可以减少动物模型中炎症诱导性痛觉过敏。VR1受体还位于感觉传入，它促使膀胱活动。已证实将辣椒素或resiniferatoxin注射到膀胱后，可改善失禁症状。
VR1受体被称为有害刺激的“多型信号探测器”，因为它可被多种方式激活。受体通道被辣椒素和其它香草素激活，由此归为配体门离子通道。辣椒素的VR1受体激活作用可以被竞争性的VR1受体拮抗剂capsazepine阻断。受体通道还可被质子激活。在弱酸性条件(pH 6-7)下，辣椒素对VR1受体的亲和力增加，而在pH＜6时，直接激活所述通道。另外，当细胞膜温度达到43℃时，受体通道打开。因此在没有配体下，热可以直接控制通道的开启。辣椒素类似物capsazepine是辣椒素的竞争性拮抗剂，它阻断所述通道响应辣椒素、酸或热的激活作用。
所述通道是非特异性阳离子导体。细胞外的钠和钙均通过通道孔进入，导致细胞膜去极化。这种去极化作用增加了神经元兴奋性，导致动作电位点燃，有害神经脉冲传递到脊髓。此外，外周末端的去极化可能导致释放炎性肽(例如P物质和CGRP)，从而增强组织的外周致敏作用。
最近，两个研究小组报告了缺少VR1受体(VR1(-/-))的“敲出”小鼠的产生方法。使用这些小鼠进行感觉神经元(背根神经节)的电生理学研究，显示其对包括辣椒素、热和pH降低的有害刺激明显没有反应。这些小鼠没有显示出任何明显的行为障碍症状，并且与野生型小鼠相比，对急性无害的热刺激和机械刺激的响应也没有差别。VR1(-/-)小鼠对神经损伤诱导性机械或热的伤害感受的敏感性没有降低。但是，VR1敲出小鼠对皮下辣椒素、酷热(50-55℃)的有害影响不敏感，并且在皮内给予角叉菜胶后没有形成热痛觉过敏。
本发明化合物是新型VR1拮抗剂，可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症或尿失禁。
发明概述本发明公开了新型化合物、使用这些化合物抑制哺乳动物VR1受体的方法、控制哺乳动物疼痛的方法、包含这些化合物的药用组合物以及制备这些化合物的方法。更具体地讲，本发明涉及下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物
其中---不存在或为单键；X1为N或CR1；X2为N或CR2；X3为N、NR3或CR3；X4为化学键、N或CR4；X5为N或C；前提条件是至少X1、X2、X3和X4之一为N；Z1为O、NH或S；Z2为化学键、NH或O；Ar1选自以下基团 和 R1、R3、R5、R6和R7各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；R2和R4各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)烷基羰基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基、(ZAZBN)磺酰基、(ZAZBN)C(＝NH)-、(ZAZBN)C(＝NCN)NH-和(ZAZBN)C(＝NH)NH-；R8a为氢或烷基；R8b不存在或为氢、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、卤素或羟基；R9、R10、R11和R12各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、杂芳基、杂环、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基，其中ZA和ZB各自独立为氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳基烷基，前提条件是至少R9、R10、R11或R12之一不是氢，或者R10和R11与它们连接的原子一起构成环烷基、环烯基或杂环；R13选自氢、烷基、芳基、杂芳基和卤素；RA为氢或烷基；RB为烷基、芳基或芳基烷基；前提条件是当X5为N时，R8b不存在。
附图简介本发明将就附图作进一步介绍，其中

图1显示实施例13A的化合物的差示扫描量热法(DSC)测试结果。
图2显示实施例13A的化合物的X射线衍射(XRD)测试结果。
图3显示实施例13B的化合物的DSC测试结果。
图4显示实施例13B的化合物的XRD测试结果。
图5显示实施例13C的化合物的DSC测试结果。
图6显示实施例13C的化合物的XRD测试结果。
图7显示实施例13D的化合物的DSC测试结果。
图8显示实施例13D的化合物的XRD测试结果。
发明详述(1)实施方案在主要实施方案中，公开了下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物 ---不存在或为单键；X1为N或CR1；X2为N或CR2；X3为N、NR3或CR3；X4为化学键、N或CR4；X5为N或C；
前提条件是至少X1、X2、X3和X4之一为N；Z1为O、NH或S；Z2为化学键、NH或O；Ar1选自以下基团 和 R1、R3、R5、R6和R7各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；R2和R4各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)烷基羰基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基、(ZAZBN)磺酰基、(ZAZBN)C(＝NH)-、(ZAZBN)C(＝NCN)NH-和(ZAZBN)C(＝NH)NH-；R8a为氢或烷基；R8b不存在或为氢、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、卤素或羟基；
R9、R10、R11和R12各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、杂芳基、杂环、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基，其中ZA和ZB各自独立为氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳基烷基，前提条件是至少R9、R10、R11或R12之一不是氢，或者R10和R11与它们连接的原子一起构成环烷基、环烯基或杂环；R13选自氢、烷基、芳基、杂芳基和卤素；RA为氢或烷基；RB为烷基、芳基或芳基烷基；前提条件是当X5为N时，R8b不存在。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R8b不存在；R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a、R9、R10、R11、R12和R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1为
和 R1、R4、R5、R6、R7和R8a为氢；R8b不存在；R2、R9、R10、R11、R12和R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1为 和 R1、R4、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和杂环；R2为氢或烷基；R8b不存在；R2和R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1为 和 R1、R4、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、卤素和卤代烷基；R2为氢或烷基；R8b不存在；R2和R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1为 和 R1、R4、R5、R6、R7和R8a为氢；R8b不存在；R2和R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1为 和 R1、R4、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和杂环；R2为氢或烷基；R8b不存在；R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1为 和 R1、R4、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、卤素和卤代烷基；R2为氢或烷基；R8b不存在；R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R8b不存在；R1、R3、R5、R6、R7、R8a、R9、R10、R11、R12和R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基、卤素和羟基烷基；R3、R5、R6、R7和R8a为氢；R8b不存在；R9、R10、R11、R12和R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和
R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和杂环；R8b不存在；R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基；R8b不存在；R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，本文公开了式(I)化合物的无定形形式。
在本发明另一个实施方案中，本文公开了式(I)化合物的盐形式。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3选自烷氧基羰基、烷基和烷基羰基；R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基；R8b不存在；R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一为杂环；R8b不存在；R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一选自以下基团氮杂二环辛基、氮杂二环庚基、异喹啉基、吗啉基、氧氮杂庚烷基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基或六氢-1H-氮杂庚因基；R8b不存在；R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和
R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3选自烷氧基羰基和烷基羰基；R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一选自以下基团氮杂二环辛基、氮杂二环庚基、异喹啉基、吗啉基、氧氮杂庚烷基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基或六氢-1H-氮杂庚因基；R8b不存在；R13为式(I)中的定义。
在本发明另一个实施方案中，公开了这样的式(I)化合物其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和杂环；R8b不存在；R13为式(I)中的定义。
本发明另一个实施方案涉及通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疼痛的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗尿失禁的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗炎性热痛觉过敏的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及制备具有结构式(VI)的化合物的方法， 其中R1为氢或烷基，该方法包括以下所有步骤(a)将2-烷基取代的3-硝基-苯胺(VIa)的乙酸溶液用亚硝酸钠处理，得到式(VIb)化合物 (b)将式(VIb)化合物用氯甲酸烷基酯和碱处理，得到式(VIc)化合物 (c)将式(VIc)化合物用氢气和钯碳在溶剂(例如甲醇)中处理，得到式(VId)化合物
(d)将式(VId)化合物用式(VIe)化合物在溶剂(例如乙腈)中处理，得到式(VI)化合物 本发明另一个实施方案涉及制备具有结构式(VI)的化合物的方法，在步骤(b)中使用氯甲酸甲酯和碱(例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)，然后进行步骤(c)和(d)，得到式(VI)化合物。
本发明另一个实施方案公开了制备具有结构式(VII)的化合物的方法， 其中R9、R10、R11和R12为式(I)中的定义，该方法包括以下所有步骤(a)将3-氯丙酰氯用三氯化铝在二氯甲烷中处理，然后加入取代的苯(VIIa)，其中R9、R10、R11和R12为式(I)中的定义，得到式(VIIb)化合物
(b)将式(VIIb)化合物用浓硫酸处理，得到式(VIIc)化合物 (c)在酸(例如三氟乙酸或对甲苯磺酸)存在或不存在下，将式(VIIc)化合物、式(VIId)化合物和甲苯(或类似溶剂)在配备Dean-Stark脱水装置的烧瓶中加热，直到收集到基于初始原料的约等摩尔量的水后，在约0℃或0℃以下将混合物加入硼氢化钠的乙醇溶液，随后搅拌约3h或更长时间，直到式(VIIc)化合物耗尽，接着缓慢加入水，然后用乙酸乙酯萃取，得到式(VIIe)化合物，任选在提纯后用于步骤(d) (d)在酸存在下，将式(VIIe)化合物用约40psi的氢气以及约5-20％钯碳在溶剂中处理，得到式(VII)化合物，任选将其提纯
在本发明另一个实施方案中，在步骤(c)中用氢气、钯碳或铂碳以及诸如甲醇的溶剂替代硼氢化钠和乙醇，然后进行步骤(d)，将获得式(VII)化合物。
在本发明另一个实施方案中，制备具有结构式(VII)的化合物的方法在步骤(d)中使用甲醇作为溶剂，得到式(VII)化合物。
在本发明另一个实施方案中，制备具有结构式(VII)的化合物的方法在步骤(d)中使用溶剂(包括含1％乙酸的甲醇水溶液)，得到式(VII)化合物。
在本发明另一个实施方案中，制备具有结构式(VII)的化合物的方法在步骤(d)中使用含6％乙酸的甲醇，得到式(VII)化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(VII)化合物的方法，其中在步骤(d)之前，通过利用酸制备盐和再结晶进一步提纯式(VIIe)化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(VII)化合物的方法，其中在步骤(d)之前，通过制备甲苯磺酸盐和再结晶进一步提纯式(VIIe)化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(VII)化合物的方法，其中通过利用酸制备盐和再结晶进一步提纯式(VII)化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(VII)化合物的方法，其中通过制备甲苯磺酸盐和再结晶进一步提纯式(VII)化合物。
本发明另一个实施方案中，公开了制备具有结构式(VIII)的化合物的方法， 其中R1为氢或烷基，R9、R10、R11和R12为式(I)中的定义，该方法包括以下所有步骤(a)将式(VI)化合物用式(VII)化合物处理，得到式(VIIIa)化合物 (b)将式(VIIIa)化合物用氢氧化钠或氢氧化钾在甲醇中处理，得到式(VIII)化合物 本发明另一个实施方案中，公开了在制备式(VIII)化合物的方法中式(VI)化合物的用途，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物。
本发明另一个实施方案中，公开了在制备式(VIII)化合物的方法中式(VI)化合物的用途，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疾病，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案中，公开了在制备式(VIII)化合物的方法中式(VI)化合物的用途，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可用于治疗哺乳动物疼痛，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案中，公开了在制备式(VIII)化合物的方法中式(VII)化合物的用途，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物。
本发明另一个实施方案中，公开了在制备式(VIII)化合物的方法中式(VII)化合物的用途，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疾病，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案中，公开了在制备式(VIII)化合物的方法中式(VII)化合物的用途，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可用于治疗哺乳动物疼痛，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及制备具有结构式(IX)的化合物的方法， 该方法包括以下所有步骤(a)将2-甲基-3-硝基-苯胺(IXa)的乙酸溶液用亚硝酸钠处理，得到式(IXb)化合物 (b)将式(IXb)化合物用氯甲酸甲酯和碱(例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)处理，得到式(IXc)化合物
(c)将式(IXc)化合物用氢气和钯碳在溶剂(例如甲醇)中处理，得到式(IXd)化合物 (d)将式(IXd)化合物用式(IXe)化合物在溶剂(例如乙腈)中处理，得到式(IX)化合物 本发明另一个实施方案涉及制备具有结构式(X)的化合物的方法， 该方法包括以下所有步骤(a)将3-氯丙酰氯用三氯化铝在二氯甲烷中处理，然后加入叔丁基苯(Xa)，得到式(Xb)化合物
(b)将式(Xb)化合物用浓硫酸处理，得到式(Xc)化合物 (c)在酸(例如三氟乙酸或对甲苯磺酸)存在或不存在下，将式(Xc)化合物、式(Xd)化合物和甲苯在配备Dean-Stark脱水装置的烧瓶中加热，在约0℃将混合物加入硼氢化钠的乙醇溶液，随后搅拌，接着缓慢加入水，然后用乙酸乙酯萃取，得到式(Xe)化合物，任选在提纯后用于步骤(d) (d)在酸存在或不存在下，将式(Xe)化合物用40psi的氢气以及约5-20％钯碳在溶剂中处理，得到式(X)化合物，任选将其提纯 本发明另一个实施方案中，在步骤(c)中用氢气、钯碳或铂碳和诸如甲醇的溶剂替代硼氢化钠和乙醇，然后进行步骤(d)，得到式(X)化合物。
在另一个实施方案中，制备具有结构式(X)的化合物的方法在步骤(d)中使用甲醇作为溶剂，得到式(X)化合物。
在又一个实施方案中，制备具有结构式(X)的化合物的方法在步骤(d)中使用溶剂(包括含1％乙酸的甲醇水溶液)，得到式(X)化合物。
在另一个实施方案中，制备具有结构式(X)的化合物的方法在步骤(d)中使用含6％乙酸的甲醇，得到式(X)化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(X)化合物的方法，其中在步骤(d)之前，通过利用酸制备盐和再结晶进一步提纯式(Xe)化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(X)化合物的方法，其中在步骤(d)之前，通过制备甲苯磺酸盐和再结晶进一步提纯式(Xe)化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(X)化合物的方法，其中通过利用酸制备盐和再结晶进一步提纯式(X)化合物。
在本发明另一个实施方案中，公开了制备式(X)化合物的方法，其中通过制备甲苯磺酸盐和再结晶进一步提纯式(X)化合物。
本发明另一个实施方案涉及制备具有结构式(XI)的化合物的方法， 该方法包括以下所有步骤(a)将式(IX)化合物用式(X)化合物处理，得到式(XIa)化合物
(b)将式(XIa)化合物用氢氧化钠在甲醇中处理，得到式(XI)化合物 本发明另一个实施方案涉及在制备式(I)化合物的方法中式(IX)化合物的用途。
本发明另一个实施方案涉及在制备式(XI)化合物的方法中式(IX)化合物的用途，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疾病，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及在制备式(XI)化合物的方法中式(IX)化合物的用途，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可用于治疗哺乳动物疼痛，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及在制备式(I)化合物的方法中式(X)化合物的用途。
本发明另一个实施方案涉及在制备式(XI)化合物的方法中式(X)化合物的用途，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疾病，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明另一个实施方案涉及在制备式(XI)化合物的方法中式(X)化合物的用途，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可用于治疗哺乳动物疼痛，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明还提供包含本发明化合物的药用组合物。包含本发明化合物的药用组合物可以与一种或多种药学上可接受的无毒载体一起配制。
本发明药用组合物可以通过以下途径给予人或其它哺乳动物口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过散剂、软膏剂或滴剂)、含服，或者作为口喷雾剂或鼻喷雾剂给药。
可以用作药学上可接受载体材料的部分例子包括糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇、磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容的润滑剂，例如硫酸月桂酯钠和硬脂酸镁，以及着色剂、防粘剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和香味剂，防腐剂和抗氧剂也可根据配方设计者的判断加入组合物中。
胃肠外注射用本发明药用组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂以及在临用前重构为无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)以及它们的合适混合物。可以通过例如以下方式维持合适的流动性使用包被材料(例如卵磷脂)、在为分散体情况下保持必需的粒径、以及使用表面活性剂。
这些组合物还可以包含佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以加入各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等)防止微生物的作用。还可能需要包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。可以通过加入延迟吸收作用的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)获得延长吸收的注射药用剂型。
在某些情况下，为了延长药物的效力，需要减缓皮下或肌内注射药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的悬浮液实现。这样，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体尺寸和晶形。或者，使药物溶于或悬浮于油类溶媒，从而实现胃肠外给予的药物剂型的延迟吸收。
用可生物降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)形成药物的微胶囊基质，从而制备注射用贮库剂型。根据药物与聚合物的比例以及所用具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂，也可以制备贮库注射制剂。
注射制剂可以通过例如以下方式灭菌通过细菌过滤器过滤，或者在无菌固体组合物中加入灭菌剂，这些组合物可以在临用前溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质。
口服固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和粒剂。在这样的剂型中，活性化合物可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增补剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液延迟剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠以及它们的混合物。在为胶囊剂、片剂和丸剂时，制剂中还可包含缓冲剂。
相似类型的固体成分还可以用作软质和硬质填充明胶胶囊剂的填充剂，使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等载体。
片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和粒剂的固体剂型可以包括包衣和外壳，例如肠包衣和药学配制领域公知的其它包衣。它们任选包含遮光剂，还可以为这样的组合物任选以延迟方式，只在或优选在肠道的某部分释放活性成分。可以使用的包埋成分的例子包括聚合物质和蜡。
活性化合物还可以为微囊化形式，如果适合，可包含一种或多种上述载体。
口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
除活性化合物外，混悬剂还可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、水合氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、西黄蓍胶以及它们的混合物。
直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可以将本发明化合物与合适的无刺激载体或载体混合制备栓剂，所述载体为例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在常温为固体，而在体温为液体，因此在直肠或阴道熔化，释放出活性化合物。
本发明化合物还可以脂质体形式给药。正如本领域已知那样，脂质体通常用磷脂或其它脂类物质获得。脂质体由单层或多层水合液晶形成，它分散于水性介质。可以使用能够形成脂质体的任何生理上可接受的、可代谢的无毒脂类。除本发明化合物以外，本发明脂质体形式的组合物还可以包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是单独或一起使用的天然及合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott主编，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33以及以下所述的。
本发明化合物局部给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或发射剂混合。眼部制剂、眼用软膏剂、散剂和溶液剂也属于本发明范围。
本发明药用组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便在特定患者、组合物以及给药模式下获得有效实现所需治疗反应的活性化合物剂量。所选剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗疾病的严重程度、患者的疾病以及患者以前的病史。
在以上或其它治疗方法中使用时，一种治疗有效量的本发明化合物可以其纯净形式使用，或者以药学上可接受的盐、酯或前体药物形式(存在这样的形式时)使用。但是，应当理解的是本发明化合物和组合物的总日剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定患者的具体治疗有效量将取决于各种因素，包括所治疗疾病、疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径、以及所用具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域公知的类似因素。
本发明化合物可以使用其衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如S.M.Berge等详细介绍的药学上可接受的盐(J.Pharmaceutical Sciences，Vol.66 p.l以及以下所述的，1977)。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和提纯步骤在原位制备，或者通过游离碱官能团与合适的有机酸反应而单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于苯磺酸盐、硫酸氢盐、氯苯磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、硫氰酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、硫酸盐和对甲苯磺酸盐。例如，可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸包括诸如盐酸、氢溴酸和硫酸的无机酸。
碱性加成盐可以在本发明化合物的最终分离和提纯步骤在原位制备，通过含羧酸部分与合适的碱反应，所述碱包括但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等，以及无毒季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于制备碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本发明包括通过合成方法或者前体药物的体内生物转化形成的式I化合物。本发明前体药物可以在体内快速转化(通过例如血液中水解)为式(I)化合物。
本发明化合物可能以非溶剂化物以及溶剂化物(包括水合物，例如半水合物)形式存在。用于本发明时，与药学上可接受的溶剂(尤其是水和乙醇)的溶剂合物形式通常等价于非溶剂化物形式。
给予人或低等动物的本发明化合物的总日剂量可以为约0.01至约100mg/kg/天。对于口服给药，更优选的剂量可以是约0.1至约25mg/kg/天。如果需要，有效日剂量可以分为多个分剂量给药；因此，单一剂量组合物可以包含构成日剂量的剂量或其分剂量。
(2)术语定义以下术语在整个说明书和所附权利要求书中具有下面的含义本文使用的术语“烯基”是指直链或支链烃，其中含2-10个碳以及至少一个通过脱去两个氢形成的碳碳双键。烯基的代表性例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文使用的术语“烷氧基”是指此通过氧原子连接到母体分子的此处定义的烷基。烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过此处定义的烷氧基连接到母体分子的此处定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基和2-乙氧基乙氧基。
本文使用的术语“烷氧基烷基”是指通过此处定义的烷基连接到母体分子的此处定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性例子包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文使用的术语“烷氧基羰基”是指通过此处定义的羰基连接到母体分子的此处定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性例子包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文使用的术语“烷氧基羰基烷基”是指通过此处定义的烷基连接到母体分子的此处定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性例子包括但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本文使用的术语“烷基”是指1-10碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文使用的术语“烷基羰基”是指通过此处定义的羰基连接到母体分子的此处定义的烷基。烷基羰基的代表性例子包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文使用的术语“烷基羰基烷基”是指通过此处定义的烷基连接到母体分子的此处定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性例子包括但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
本文使用的术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子连接到母体分子的此处定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性例子包括但不限于乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文使用的术语“烷基磺酰基”是指通过此处定义的磺酰基连接到母体分子的此处定义的烷基。烷基磺酰基的代表性例子包括但不限于甲磺酰基和乙磺酰基。
本文使用的术语“烷硫基”是指通过硫原子连接到母体分子的此处定义的烷基。烷硫基的代表性例子包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁基硫基和己基硫基。
本文使用的术语“炔基”是指直链或支链烃基，其中含2-10个碳原子以及至少一个碳碳三键。炔基的代表性例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文使用的术语“Ar1”是指选自以下的芳基二氢-1H-茚基、1H-茚基、四氢萘基或二氢萘基。Ar1基团通过任何位置连接到母体分子。代表性例子包括但不限于2，3-二氢-1H-茚-1-基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-4-基、2，3-二氢-1H-茚-5-基、1H-茚-1-基、1H-茚-2-基、1H-茚-3-基、1H-茚-4-基、1H-茚-5-基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1，2，3，4-四氢-2-萘基、1，2，3，4-四氢-5-萘基、1，2，3，4-四氢-6-萘基、1，2-二氢-1-萘基、1，2-二氢-2-萘基、1，2-二氢-3-萘基、1，2-二氢-4-萘基、1，2-二氢-5-萘基、1，2-二氢-6-萘基、1，2-二氢-7-萘基、1，2-二氢-8-萘基、3，4-二氢萘-1-基和3，4-二氢萘-2-基。
本发明的Ar1可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基或(NZAZB)磺酰基，其中ZA和ZB各自独立为氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳基烷基。取代的Ar1的代表性例子包括但不限于5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基、5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-2-基、5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基、(3R)-5-叔丁基-3-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基和(3S)-5-叔丁基-3-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基。
本文使用的术语“芳基”是指苯基、或二环-或三环-稠合环系，其中一个或多个稠合环为苯基。二环稠合环系的例子有稠合此处定义的环烷基或稠合另一个苯基的苯基。三环稠合环系的例子有稠合此处定义的环烷基或稠合另一个苯基的二环稠合环系。芳基的代表性例子包括但不限于蒽基、甘菊环基、芴基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。
本发明芳基可以被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、乙二氧基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、亚甲二氧基、巯基、巯基烷基、硝基、-NZCZD、(NZCZD)烷基、(NZCZD)羰基、(NZCZD)羰基烷基、(NZCZD)磺酰基、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA和-S(O)2RA，其中RA和RB为本文中的定义。
本文使用的术语“芳基烷基”是指通过此处定义的烷基连接到母体分子的此处定义的芳基。芳基烷基的代表性例子包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文使用的术语“芳氧基”是指通过氧原子连接到母体分子的此处定义的芳基。芳氧基的代表性例子包括但不限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。
本文使用的术语“芳硫基”是指通过硫原子连接到母体分子的此处定义的芳基。芳硫基的代表性例子包括但不限于苯硫基、萘-2-基硫基和5-苯基己基硫基。
本文使用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本文使用的术语“羧基”是指-CO2H。
本文使用的术语“羧基烷基”是指通过此处定义的烷基连接到母体分子的此处定义的羧基。羧基烷基的代表性例子包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本文使用的术语“氰基”是指-CN。
本文使用的术语“氰基烷基”是指通过此处定义的烷基连接到母体分子的此处定义的氰基。氰基烷基的代表性例子包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文使用的术语“环烷基”是指3-8个碳原子的饱和单环环系。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文使用的术语“乙二氧基”是指-O(CH2)2O-，其中乙二氧基的氧原子连接到母体分子的一个碳原子构成5元环，或者乙二氧基的氧原子连接到母体分子的两个相邻碳原子构成6元环。
本文使用的术语“甲酰基”是指-C(O)H。
本文使用的术语“卤基”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
本文使用的术语“卤代烷氧基”是指至少一个此处定义的卤素通过此处定义的烷氧基连接到母体分子。卤代烷氧基的代表性例子包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊基氧基和五氟乙氧基。
本文使用的术语“卤代烷基”是指至少一个此处定义的卤素通过此处定义的烷基连接到母体分子。卤代烷基的代表性例子包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文使用的术语“卤代烷硫基”是指至少一个此处定义的卤素通过此处定义的烷硫基连接到母体分子。卤代烷硫基的代表性例子包括但不限于三氟甲硫基。
本文使用的术语“杂环”是指含1-2个独立选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元环。三元环含有0个双键。4-5元环含有0-1个双键。6元环含有0-2个双键。7-8元环含有0-3个双键。本发明杂环基可以通过碳原子或氮原子连接母体分子。杂环的代表性例子包括但不限于氮杂二环[2.2.1]庚烷基、氮杂二环[2.2.1]辛烷基、氮杂环丁烷基、六氢-1H-氮杂庚因基、六氢吖辛因-(2H)-基、吲唑基、吗啉基、八氢异喹啉、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基和硫代吗啉基。
本发明杂环可以被0、1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、哌啶基和氧代。
本文使用的术语“羟基”是指-OH。
本文使用的术语“羟基烷基”是指至少一个此处定义的羟基通过烷基连接到母体分子。羟基烷基的代表性例子包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
本文使用的术语“巯基”是指-SH。
本文使用的术语“巯基烷基”是指通过此处定义的烷基连接到母体分子的此处定义的巯基。巯基烷基的代表性例子包括但不限于2-巯基乙基和3-巯基丙基。
本文使用的术语“亚甲二氧基”是指-OCH2O-，其中亚甲二氧基的氧原子连接到母体分子的两个相邻碳原子。
本文使用的术语“硝基”是指-NO2。
本文使用的术语“-NZAZB”是指ZA和ZB两个基团通过氮原子连接到母体分子。ZA和ZB各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基。-NZAZB的代表性例子包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、苯基氨基和乙酰基甲基氨基。
本文使用的术语“(NZAZB)烷基”是指通过此处定义的烷基连接到母体分子的此处定义的-NZAZB。(NZAZB)烷基的代表性例子包括但不限于氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基和(乙基甲基氨基)甲基。
本文使用的术语“(NZAZB)羰基”是指通过此处定义的羰基连接到母体分子的此处定义的-NZAZB。(NZAZB)羰基的代表性例子包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文使用的术语“(NZAZB)羰基烷基”是指通过此处定义的烷基连接到母体分子的此处定义的(NZAZB)羰基。(NZAZB)羰基烷基的代表性例子包括但不限于(氨基羰基)甲基、2-((甲基氨基)羰基)乙基和((二甲基氨基)羰基)甲基。
本文使用的术语“(NZAZB)磺酰基”是指通过此处定义的磺酰基连接到母体分子的此处定义的-NZAZB。(NZAZB)磺酰基的代表性例子包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
本文使用的术语“-NZCZD”是指ZC和ZD两个基团通过氮原子连接到母体分子。ZC和ZD各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基和芳基烷基。-NZCZD的代表性例子包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、苯基氨基和乙酰基甲基氨基。
本文使用的术语“(NZCZD)烷基”是指通过此处定义的烷基连接到母体分子的此处定义的-NZCZD。(NZCZD)烷基的代表性例子包括但不限于氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基和(乙基甲基氨基)甲基。
本文使用的术语“(NZCZD)羰基”是指通过此处定义的羰基连接到母体分子的此处定义的-NZCZD。(NZCZD)羰基的代表性例子包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文使用的术语“(NZCZD)羰基烷基”是指通过此处定义的烷基连接到母体分子的此处定义的(NZCZD)羰基。(NZCZD)羰基烷基的代表性例子包括但不限于(氨基羰基)甲基、2-((甲基氨基)羰基)乙基和((二甲基氨基)羰基)甲基。
本文使用的术语“(NZCZD)磺酰基”是指通过此处定义的磺酰基连接到母体分子的此处定义的-NZCZD。(NZCZD)磺酰基的代表性例子包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
本文使用的术语“氧代”是指＝O。
本文使用的术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
本文使用的术语“胃肠外”是指给药模式，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节腔内注射及输注。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指无毒、惰性的固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、胶囊材料或任何类型的制剂用助剂。
术语本发明化合物“治疗有效量”是指治疗疾病的化合物的有效量，对于任何医学治疗具有合理的受益/风险比。
术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐在合理的医学判断内，适合与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，具有合理的受益/风险比。
本文使用的术语“药学上可接受的前体药物”或“前体药物”是指本发明化合物的这样的前体药物在合理的医学判断内，适合与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，具有合理的受益/风险比，可有效用于它们的预定目的。
本文使用的术语“无定形”是指基本没有结晶度的固体。关于缺乏结晶度的术语“基本没有”是指至少约95％无定形，优选约97％无定形，更优选约99％无定形，最优选约100％无定形。
本发明化合物可能以立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。立体异构体指定为(R)或(S)，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。本文使用的术语(R)和(S)是IUPAC 1974 Recommendations forSection E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.Vol.45，p13-30(1976)中定义的构型。本发明包括各种立体异构体以及它们的混合物，明确包括在本发明范围内。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的单独立体异构体可以用含不对称或手性中心的市售初始原料合成制备，或者先制备外消旋混合物，然后拆分，拆分是本领域普通技术人员公知的技术。拆分方法举例如下(1)将对映异构体混合物固定在手性手性辅助剂，通过再结晶或色谱法分离所得非对映异构体混合物，从辅助剂释放旋光纯产物，(2)在手性色谱柱直接分离旋光性对映异构体的混合物，或者(3)先制备非对映异构体盐，然后选择性再结晶一种非对映异构体盐。
本发明化合物由ACD/ChemSketch 5.0版(Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，ON，Canada)命名，或者指定的名称与ACD命名规则一致。
缩写以下是流程和实施例中使用的缩写atm大气压；DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCC 1，3-二环己基碳化二亚胺；DMAP 4-二甲基氨基吡啶；DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲亚砜；EDCI或EDC 1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亚胺盐酸盐；Et CH3CH2；HPLC高压液相色谱；Me CH3；Ph苯基；psi磅/平方英寸；THF四氢呋喃。
(3)制备本发明化合物结合以下的合成流程及实施例能够更好地理解本发明的化合物和方法，所述流程和实施例示例说明制备本发明化合物的方法。
流程1 通式(4)的脲，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和Ar1为式(I)中的定义，可以按照流程1制备。通式(1)的5-氨基异喹啉(购买的或用本领域普通技术人员已知的标准化学方法制备)可以用三氯乙酰氯和碱(例如三乙胺)在溶剂(例如二氯甲烷)中处理，得到通式(2)的三氯乙酰胺。通式(2)的三氯乙酰胺可以用通式(3)的胺和非亲核碱(例如DBU)在溶剂(例如乙腈)中处理获得通式(4)的脲。
通式(6)的氨基甲酸酯，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和Ar1为式(I)中的定义，也可以按照流程1制备。通式(2)的三氯乙酰胺可以用通式(5)的醇和非亲核碱(例如DBU)在溶剂(例如乙腈)中处理，得到通式(6)的氨基甲酸酯。
流程2 通式(4)的脲，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和Ar1为式(I)中的定义，可以按照流程2制备。通式(3)的胺可以用光气或三光气和DMAP在溶剂(例如二氯甲烷)中处理，得到通式(8)的异氰酸酯。通式(1)的5-氨基异喹啉可以用通式(8)的异氰酸酯在溶剂(例如甲苯或THF或它们的组合)中处理，获得通式(4)的脲。
流程3 通式(4)的脲，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和Ar1为式(I)中的定义，可以按照流程3制备。通式(1)的5-氨基异喹啉可以用光气或三光气和DMAP在溶剂(例如二氯甲烷)中处理，得到通式(10)的异氰酸酯。通式(10)的异氰酸酯可以用通式(3)的胺在溶剂(甲苯或THF或它们的组合)中处理，获得通式(4)的脲。
流程4 通式(20)的脲，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和Ar1为式(I)中的定义，以及通式(21)的氨基甲酸酯，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和Ar1为式(I)中的定义，可以按照流程4制备。通式(19)的4-氨基吲哚(购买的或用本领域普通技术人员已知的标准化学方法制备)可以按照流程1-3制备，获得通式(20)的脲和通式(21)的氨基甲酸酯。
通式(23)的脲，其中R1、R3、R5、R6、R7和Ar1为式(I)中的定义，以及通式(24)的氨基甲酸酯，其中R1、R3、R5、R6、R7和Ar1为式(I)中的定义，可以按照流程4制备。通式(22)的4-氨基吲唑(购买的或用本领域普通技术人员已知的标准化学方法制备)可以按照流程1-3制备，获得通式(23)的脲和通式(24)的氨基甲酸酯。
流程5 通式(32)的酰胺，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和Ar1为式(I)中的定义，可以按照流程5制备。通式(1)的胺可以用酸(例如浓硫酸)和N-溴丁二酰亚胺(NBS)处理，得到通式(27)的溴化物。通式(27)的溴化物可以用有机锂试剂(例如正丁基锂)和乙二酸二乙酯在溶剂(例如THF)中处理，得到通式(28)的酮酯。通式(28)的酮酯可以用还原剂(例如10％Pd/C)在氢气氛(50psi)下在溶剂(例如乙醇)中处理，得到通式(29)的羟基酯。通式(29)的羟基酯可以用酰基氯(例如乙酰氯)在溶剂(例如吡啶)中处理，得到通式(30)的二酯。通式(30)的二酯可以用10％Pd/C和碱(例如三乙胺)在氢气氛(60psi)下在溶剂(例如乙醇)中处理，得到通式(31)的酯。通式(31)的酯可以用通式(3)的胺处理，得到通式(32)的酰胺。或者，通式(31)的酯可以用碱水溶液(例如氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液)处理得到酸，然后可以将酸用通式(3)的胺在本领域公知的标准DCC或EDCI偶合方法处理，转化为通式(32)的酰胺。
通式(33)的酯，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和Ar1为式(I)中的定义，可以按照流程5制备。通式(31)的酯可以用通式(5)的醇按照本领域公知的标准酯交换反应条件处理，得到通式(33)的酯。
流程6 通式(39)的脲和通式(40)的脲，其中R5、R6、R7和Ar1为式(I)中的定义，R为本文定义的烷基，可以按照流程6制备。通式(35)的硝基苯胺可以用亚硝酸钠和酸(包括但不限于乙酸)在水中处理，获得通式(36)的吲唑。通式(36)的吲唑可以用氯甲酸酯处理，获得通式(37)的吲唑。通式(37)的吲唑可以用过渡金属催化剂(包括但不限于钯碳)在氢气氛下(约1atm至约60atm)处理，获得通式(38)的吲唑。通式(38)的吲唑可以按照流程1-3制备，获得通式(39)的吲唑。通式(39)的吲唑可以用碱(包括但不限于氢氧化钠或氢氧化钾)处理，获得通式(40)的吲唑。
流程7 通式(44)的2，3-二氢-1H-茚-1-基胺，其中R为1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、-NRAS(O)2RB、-S(O)2ORA、-S(O)2RB、-NZAZB、(NZAZB)烷基、(NZAZB)羰基、(NZAZB)羰基烷基或(NZAZB)磺酰基，其中ZA和ZB各自独立为氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳基烷基，可以按照流程7制备。通式(42)的茚满-1-酮可以用羟基胺(包括但不限于O-甲基羟基胺)处理，得到通式(43)的肟。通式(43)的肟可以用钯碳在氢气氛(约1atm至约60atm)下处理，得到通式(44)的2，3-二氢-1H-茚-1-基胺。
流程8 如流程8所示，将式(45)的2-烷基取代的3-硝基-苯胺化合物(其中R1为烷基)用亚硝酸钠的乙酸溶液处理，得到式(46)化合物。将式(46)化合物用氯甲酸烷基酯和碱(例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)处理，得到式(47)化合物。将式(47)化合物用氢气和钯碳在溶剂(例如甲醇)中处理，得到式(48)化合物。或者，溶剂可以包括含1％乙酸的甲醇水溶液或者含6％乙酸的甲醇溶液。将式(48)化合物用式(49)化合物在溶剂(例如乙腈)中处理，得到式(50)化合物。
流程9 如流程9所示，将氯丙酰氯用氯化铝在溶剂(例如二氯甲烷)中处理，然后加入式(51)化合物，得到式(52)化合物。将式(52)化合物用浓硫酸处理，然后加热，得到式(53)化合物。在催化量酸存在或不存在下，将式(53)化合物和式(54)化合物的甲苯溶液在Dean-Stark条件下加热一段时间，直到除去摩尔当量水，然后用硼氢化钠的乙醇溶液还原，得到式(55)化合物。在钯碳催化剂存在下，将式(55)化合物用40psi氢气在含催化量乙酸的溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理，得到式(56)化合物。
流程10 如流程10所示，将式(56)化合物用式(50)化合物处理获得式(57)化合物。典型溶剂包括但不限于乙腈或DMF。将式(57)化合物用氢氧化钠处理得到式(58)化合物，式(58)化合物是本发明的典型化合物。典型溶剂包括但不限于甲醇、乙醇和溶剂混合物(例如DMF和甲醇)。以上两个步骤可以在分离或不分离产物(57)的情况下顺序进行。
流程8-10概述的一般方法式(46)化合物4-硝基-3-取代的-1H-吲唑将亚硝酸钠(1.5-2.7当量)和水(0.5-2.5mL/g苯胺)搅拌直到所有固体溶解，然后冷却至约0-10℃。将2-烷基取代的-3-硝基苯胺(式(45)化合物，其中3位可以被氢或烷基替代)和乙酸(10-50mL/g苯胺)在第二个反应器中混合，冷却至约10-30℃。将亚硝酸钠溶液尽快转移到第二个反应器。搅拌混合物，监测苯胺的消耗情况。减压浓缩混合物，得到橙色固体。将固体用水(10-50mL/g苯胺)再调成浆状物，过滤，用水洗涤，然后在约40-90℃干燥获得4-硝基-3-取代的-1-H-吲唑(通常80-85％收率)。
式(47)化合物4-硝基-3-取代的-吲唑-1-羧酸烷基酯将4-硝基-3-取代的-吲唑(式(46)化合物，其中3位可被氢或烷基替代)和DMF(5-15mL/g硝基吲唑)在反应器中搅拌，直到所有固体溶解，冷却至约0-20℃。将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.0-2.5当量)加入反应器，然后加入氯甲酸甲酯(1.0-2.5当量)。监测混合物中硝基吲唑的消耗情况，此后将10％磷酸二氢钾水溶液(1-10mL/g硝基吲唑)加入反应器。滤出固体，依次用10％磷酸二氢钾水溶液、水洗涤，然后在盘架干燥器中于约40-90℃干燥。将深褐色固体用醋酸异丙酯(5-30mL/g吲唑)制成浆状，过滤，用新鲜的醋酸异丙酯洗涤，然后在约40-90℃干燥获得4-硝基-3-取代的-吲唑-1-羧酸烷基酯(式(47)化合物)(通常80-90％收率)。
式(48)化合物4-氨基-3-烷基-吲唑-1-羧酸烷基酯，HCl盐将4-硝基-3-取代的-吲唑-1-羧酸烷基酯(式(47)化合物)和THF(5-20mL/g硝基吲唑)加入压力反应器。将5％钯碳(0.1-0.5g/g硝基吲唑氨基甲酸酯)加入反应器。将混合物脱气，然后在20-60psi氢气氛下振荡。监测混合物中初始原料的消耗情况。滤出催化剂，用新鲜THF冲洗，滤液用12M HCl(1.0-3.0当量无水HCl)处理。滤出固体沉淀，用异丙醇洗涤，然后在约40-90℃干燥，得到式(48)化合物4-氨基-3-取代的-吲唑-1-羧酸烷基酯HCl盐(通常80-90％收率)。
式50化合物活化的氨基甲酸酯3-烷基-吲唑将4-氨基吲唑-1-甲酸甲酯HCl盐(式(48)化合物)(1.0当量)和乙腈(5-20mL/g盐)加入压力反应器。将N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.0-3.0当量)加入反应器，然后加入吡啶(1.0-3.0当量)。将混合物加热至约25-60℃最少15-25h。冷却混合物至15-35℃。滤出固体，用乙腈洗涤，在约40-90℃干燥，得到式(50)化合物活化的氨基甲酸酯吲唑(通常80-90％收率)。
式(52)化合物1-(取代的-苯基)-3-氯-丙-1-酮在-10至20℃将3-氯丙酰氯加入氯化铝(1.0-1.5eq)与溶剂(例如二氯甲烷)的浆状物。搅拌混合物1-3h，此后在-10-25℃将式(51)化合物(1.0-1.5eq)加入混合物，搅拌混合物1-15h。混合物用盐酸水溶液稀释，分离各层。减压浓缩有机层，得到标题化合物。
式(53)化合物(4，5，6，7-取代的)茚酮将式(52)化合物加入12摩尔硫酸(3-15ml/g)，在70-110℃加热1-3h。混合物用水稀释，用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。分离出有机层，减压浓缩，得到油状标题化合物(通常80％收率)。
式(55)化合物N-[(1R)-2，3-二氢-(4，5，6，7取代的)-1H-茚-1-基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]胺反应容器中加入式(53)化合物(其中4，5，6和7位可以替代为式(I)的R9、R10、R11和R12)(分析确定1.0eq)、溶剂(甲苯或庚烷或THF，5-15vol；最好8vol甲苯)、(R)-甲基苄基胺(1.0-5.0eq；最好2.0eq)，使用或不使用催化剂，例如＜1％TFA，＜2％ TsOH-H2O，＜2.0eqMgSO4，＜2eq CaSO4，＜2.0eq TiCl4，＜2.0eq Ti(OEt)4，＜200wt％ 4A分子筛。将溶液加热至80-120℃6-29h。以上装置可以使用Dean-Stark装置或冷凝器或常压蒸馏装置。将反应容器中的NaBH4(1.0-2.5eq；最好2.0eq)的EtOH(5-15vol；最好10vol)悬浮液冷却至＜10℃(最好0℃)。用加液漏斗加入亚胺溶液，同时保持内部温度为＜10℃(最好0℃)。用乙醇冲洗，加入反应混合物。将混合物在＜10℃(最好0-5℃)搅拌。加入水猝灭反应物。减压浓缩混合物的体积。
将蒸馏残余物溶于水和EtOAc，然后分离。水层用EtOAc再次萃取。合并有机层，用10％NaCl洗涤，然后浓缩。将残余物溶于甲苯和EtOAc。将产物萃取到1M H3PO4中。合并水层，用MTBE洗涤。
为了分离仲胺，将水性馏分与MTBE混合，将pH调节至10。浓缩所得有机层，得到粗制油状物。将粗制油状物用于下一步骤无需再提纯。
式(56)化合物(1R)-2，3-(4，5，6，7取代的)-二氢-1H-茚-1-基胺反应容器中装入式(55)化合物(1.0eq)、MeOH(4-10vol；最好4vol)、酸(HOAc、H3PO4、H3BO3，1-5eq；最好2.5eq HOAc)、水(0-50wt％)以及催化剂(不同装载量的Pd/C或Pd(OH)2/C或Pt/C，PtO2，0-50wt％)。对混合物施加一定压力的H2(40-100psi；最好40psi)，在室温振荡。过滤混合物，除去溶剂，得到标题化合物。
通过形成N-Ac-D-亮氨酸盐拆分式(56)化合物反应容器中装入N-Ac-D-亮氨酸(0.8-1.5eq；最好1.1eq)、胺(分析确定1.0eq)和溶剂(MeOH或EtOH，8-20vol；最好13vol)。在将混合物加热至回流后，分批加入更多的溶剂以溶解所有固体。将溶液冷却至室温，过滤浆状物。洗涤湿滤饼，在真空烘箱干燥。
将白色固体溶于苛性碱溶液，胺用质子惰性有机溶剂(IPAc或MTBE或甲苯或CH2Cl2)萃取。合并有机层，浓缩。将粗制胺无需提纯直接用于偶合反应。
式(56)化合物的其它制备方法将式(53)化合物(其中4，5，6和7可以被式(I)的R9、R10、R11和R12替代)(分析确定1.0eq)、(R)-甲基苄基胺(1.0-5.0eq；最好2.0eq)与溶剂(甲苯或庚烷或THF，5-15vol；最好8vol甲苯)的混合物(包含或不包含乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸)加热至80-120℃6-29h。混合物中加入催化剂(不同装载量的Pd/C或Pd(OH)2/C或Pt/C，PtO2，0-50wt％)和溶剂(MeOH或EtOH)。将混合物在0-40℃、H2压力下(40-100psi)氢化。反应混合物中装入酸催化剂(HOAc、H3PO4、H3BO3，1-5eq；最好2.5eq HOAc)。在H2气氛(40-100psi)、室温至40℃下进行脱苄基化反应。在反应完全后，滤出催化剂，用溶剂洗涤。
将反应容器中的产物和TsOH-H2O(0.8-2.0eq；最好是相对产物的1.0eq，通过溶液分析确定)的溶液减压浓缩。加热稠油状物，然后将水缓慢加入沉淀产物。任选进行加热/冷却循环。过滤收集粗制的晶体，湿滤饼用水洗涤。将湿滤饼与甲苯和甲醇(0-3％相对甲苯的体积；最好1％)一起重新加入烧瓶。任选进行加热/冷却循环。过滤分离所需产物，湿滤饼用甲苯洗涤。在真空烘箱干燥产物。
式58化合物N-[(1R)-2，3-二氢-(4，5，6，7取代的)1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲在0-40℃，将二异丙基乙胺(2-3eq)加入式(57)化合物、式(56)化合物(其中4，5，6和7位可以被式(I)的R9、R10、R11和R12替代)(0.9-1.3eq)与DMF的浆状物。然后在0-40℃将氢氧化钠的甲醇溶液(2-3eq)加入混合物中。在10min后，混合物用水稀释，过滤收集标题化合物。
(4)实施例以下实施例仅用于说明，而不是限制本发明的范围，本发明范围由所附的权利要求书界定。
实施例1N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲实施例1A1-(4-叔丁基苯基)-3-氯-1-丙酮在0℃，将叔丁基苯(31ml，200mmol)和3-氯-丙酰氯(19ml，200mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液滴加到氯化铝(29.33g，220mmol)的二氯甲烷(300ml)悬浮液。让反应混合物升至室温，搅拌16h，滴加水猝灭。反应混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
或者，配备机械搅拌器、氮气入口、热电偶和加液漏斗的烧瓶中装入三氯化铝(67.2g，0.505mol)和二氯甲烷(600mL)。将悬浮液冷却至～1℃，在5min内加入3-氯丙酰氯(64.1g，0.505mol)。所得澄清溶液中用加液漏斗加入叔丁基苯(64.4g，0.48mol)，同时保持内部温度低于5℃。在0-1℃搅拌20min后，HPLC发现反应完全，将混合物缓慢转移到盐酸水溶液(通过960mL水与240ml浓盐酸混合制备)，保持内部温度低于5℃。分离有机层，用5％盐酸(600mL)洗涤。分离有机层，用庚烷(150ml)稀释，用硫酸镁(10g)干燥。过滤后真空浓缩，得到氯代酮中间体112g(99％收率)，将其用60ml二氯甲烷稀释，用于环化步骤。
实施例1B5-叔丁基-1-茚酮将1-(4-叔丁基苯基)-3-氯-1-丙酮(22.25g，99mmol)溶于浓硫酸(100ml)，用水浴在95℃加热2.5h。冷却反应混合物，倾在冰上，用乙醚萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
或者，在2h内将氯代酮中间体加入加热至90℃的浓硫酸(600mL)。在90℃再过1h后，HPLC监测反现反应完全，冷却混合物至15℃。将混合物缓慢转移到水(1.2L)、MTBE(0.3L)和庚烷(0.3L)的混合物(预先冷却至0℃)，同时保持内部温度＜10℃。分离有机层，用碳酸钾水溶液(10％，200mL)洗涤。真空浓缩有机层，用庚烷(100mL)溶解(chase)。所得黄色油状物在冷却至室温后结晶，得到71g茚酮(89％收率)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)7.68ppm(br.d，1H)，7.47(br.s.，1H)，7.42(br.d，1H)，4.14-4。06(m，2H)，3.12(m，2H)，2.68(m，2H)，1.36(s，9H)。
实施例1C5-叔丁基-1-茚酮O-甲基肟将5-叔丁基-1-茚酮(13.41g，71.23mmol)和甲氧基胺盐酸盐(6.68g，80mmol)溶于吡啶(75ml)，在室温搅拌16h。减压蒸发混合物，将残余物在水和乙醚(X2)间分配。合并的有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
实施例1D5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺将5-叔丁基-1-茚酮O-甲基肟(4.37g，20.2mmol)和10％钯碳(2.2g)在甲醇(50ml)和氨水(10ml)中混合，放入Parr装置中，将该装置充满氢(60psi)。在50℃振荡反应物16h。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。残余物用乙醚(100ml)处理，用盐酸(1N，3×50ml)萃取。合并的水性萃取液用氢氧化钠(6g)的水(25ml)溶液中和，用乙醚萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
实施例1E5-异氰酸基异喹啉光气(20ml，20％甲苯溶液，Fluka)的CH2Cl2(300mL)溶液在0℃用DMAP(10g)的CH2Cl2(100mL)溶液缓慢处理。在完全加入后，混合物中滴加5-氨基异喹啉(5g)的CH2Cl2(100mL)溶液。让混合物升至室温，然后搅拌过夜。减压除去溶剂。固体残余物用乙醚(400mL)萃取。过滤乙醚溶液，得到标题化合物的乙醚浅黄色溶液。将乙醚溶液用于随后的反应无需再提纯。
实施例1FN-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(150mg，1.13mmol)的乙醚(10mL)溶液用5-异氰酸基异喹啉的乙醚溶液处理。搅拌混合物2h，过滤，滤饼用乙醚洗涤，得到标题化合物。NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.78-1.90(m，1H)，2.43-2.54(m，1H，位于DMSO下)，2.76-3.05(m，2H)，5.19(m，1H)，7.27(m，2H)，7.31(m，1H)，7.43(d，1H)，7.89(t，1H)，8.05(d，1H)，8.63(d，1H)，8.69(d，1H)，9.33(s，1H)，9.73(s，1H)；MS(ESI+)360(M+H)+；元素分析C23H25N3O·HCl·0.5H2O计算值C68.22，H6.72，N10.38；实测值C68.31，H6.81，N10.16。
实施例2N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲实施例2A5-异氰酸基-3-甲基异喹啉标题化合物按照实施例1E的方法制备，用3-甲基-5-异喹啉胺替代5-氨基异喹啉。
实施例2BN-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲标题化合物按照实施例1F的方法制备，用5-异氰酸基-3-甲基异喹啉替代5-异氰酸基异喹啉。NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.78-1.91(m，1H)，2.43-2.53(m，1H，位于DMSO下)，2.75(s，3H)，2.79-2.87(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，5.19(m，1H)，7.29(m，4H)，7.80(t，1H)，7.97(d，1H)，8.40(s，1H)，8.61(d，1H)，9.13(s，1H)，9.64(s，1H)；MS(ESI+)374(M+H)+；元素分析C24H27N3O·HCl·0.8H2O计算值C67.93，H7.03，N9.90；实测值C67.85，H7.06，N9.66。
实施例3(+)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲将外消旋的N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲用手性HPLC拆分，使用Chiralcel OD，20微米，5cm ID×25cm柱，流动相90/10至92/8己烷(含0.1％DEA)/乙醇。流速为50ml/min，样品装载量为100-200mg/次。[α]D+14.4°(c 1.0；MeOH)；NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.78-1.91(m，1H)，2.43-2.53(m，1H，位于DMSO下)，2.75(s，3H)，2.79-2.87(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，5.19(m，1H)，7.29(m，4H)，7.80(t，1H)，7.97(d，1H)，8.40(s，1H)，8.61(d，1H)，9.13(s，1H)，9.64(s，1H)；MS(ESI+)374(M+H)+；元素分析C24H27N3O·HCl·0.9H2O计算值C67.64，H7.05，N9.86；实测值C67.77，H7.12，N9.77。
实施例4(-)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲标题化合物用实施例3中介绍的HPLC获得。[α]D-15.3°(c 0.89；MeOH)；NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.78-1.91(m，1H)，2.43-2.53(m，1H，位于DMSO下)，2.75(s，3H)，2.79-2.87(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，5.19(m，1H)，7.29(m，4H)，7.80(t，1H)，7.97(d，1H)，8.40(s，1H)，8.61(d，1H)，9.13(s，1H)，9.64(s，1H)；MS(ESI+)374(M+H)+；元素分析C24H27N3O·HCl·H2O计算值C67.36，H7.07，N9.82；实测值C67.29，H7.20，N9.91。
实施例5(-)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲将外消旋的N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲用手性HPLC拆分，使用Chiralcel OD，20微米，5cm ID×25cm柱，流动相90/10至92/8己烷(含0.1％DEA)/乙醇，流速为50ml/min。[α]D-29.4°(c 0.89；MeOH)；NMR(DMSO-d6)1.06(t，0.3H(EtOH))，1.29(s，9H)，1.78-1.90(m，1H)，2.43-2.54(m，1H，位于DMSO下)，2.76-3.05(m，2H)，3.44(q，0.2H(EtOH))，5.19(m，1H)，7.27(m，2H)，7.31(m，1H)，7.43(d，1H)，7.89(t，1H)，8.05(d，1H)，8.63(d，1H)，8.69(d，1H)，9.33(s，1H)，9.73(s，1H)；MS(ESI+)360(M+H)+；元素分析C23H25N3O.HCl·0.4H2O·0.1EtOH计算值C68.34，H6.77，N10.31；实测值C68.44，H6.77，N10.30。
实施例6(+)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲将外消旋的N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲用手性HPLC拆分，使用Chiralcel OD，20微米，5cm ID×25cm柱，流动相己烷(含0.1％DEA)/乙醇90/10至92/8，流速为50ml/min。[α]D+33.3°(c 0.84；MeOH)；NMR(DMSO-d6)1.06(t，0.6H(EtOH))，1.29(s，9H)，1.78-1.90(m，1H)，2.43-2.54(m，1H，位于DMSO下)，2.76-3.05(m，2H)，3.44(q，0.4H(EtOH))，5.19(m，1H)，7.27(m，2H)，7.31(m，1H)，7.43(d，1H)，7.89(t，1H)，8.05(d，1H)，8.63(d，1H)，8.69(d，1H)，9.33(s，1H)，9.73(s，1H)；MS(ESI+)360(M+H)+；元素分析C23H25N3O·HCl·0.2H2O·0.2EtOH计算值C68.76，H6.81，N10.28；实测值C68.69，H6.83，N10.27。
实施例7N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲实施例7A5-溴-1-茚酮O-甲基肟将5-溴-1-茚酮和O-甲基羟基胺盐酸盐在吡啶中合并，在室温搅拌16h。减压浓缩混合物，将残余物悬浮于乙醚。过滤悬浮液，滤饼用乙醚洗涤。滤液用水、1N HCl、水洗涤，然后浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.63(m，2H)，7.48(m，2H)，3.90(s，3H)，3.00(m，2H)，2.80(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 240(M+H)+。
实施例7B5-溴-1-氨基茚标题化合物用5-溴-1-茚酮O-甲基肟按照Synthesis，995-996(1988)的方法制备。
实施例7CN-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲标题化合物按照实施例1F的方法制备，用5-溴-1-氨基茚替代5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.80(s，1H)，9.52(s，1H)，8.72(m，3H)，8.08(d，1H)，7.90(t，1H)，7.67(d，1H)，7.49(m，1H)，7.40(m，1H)，7.31(d，1H)，5.20(m，1H)，3.02-2.80(m，3H)，1.83(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 382(M+H)+；C19H16N3OBr.1.0HCl.1.5H2O计算值C 51.20；H 4.52；N 9.43。实测值C 51.21；H 4.18；N 8.90。
实施例84-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯实施例8A4-硝基-1H-吲唑在4℃，将2-甲基-3-硝基苯胺(20g)的乙酸(～200mL)溶液用NaNO2(20g)的水(50mL)溶液处理(机械搅拌)。让反应混合物升至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂。残余物用水(700mL)处理，过滤混合物。在真空烘箱于45℃干燥固体过夜，得到标题化合物。1H NMR(DMSO)88.56(s，1H)，8.2-8.05(dd，2H)，7.6(t，1H)。
或者，带夹套的四颈5L圆底烧瓶配备机械搅拌器和热电偶，向其加入硝基苯胺(100g，1.0eq.)和乙酸(2000mL)。将溶液冷却至14℃。快速一次性加入冷却至～1℃(冰水浴)的亚硝酸钠(100g，2.2eq.)的水(250mL)溶液。内部温度在5min内从14℃升至27.6℃，保持此温度5min，然后逐步冷却至15℃。搅拌混合物24h，此后真空浓缩至约500mL。在室温将残余物用水(1800mL)重新制成浆状物21h。过滤橙色固体，用水(3×250mL)洗涤，然后在真空烘箱于70℃干燥，获得97.0g鲜橙色固体4-硝基吲唑。
实施例8B4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯将NaH(0.3g，12.5mmol)的DMF(5mL)溶液用4-硝基-1H-吲唑(1.33g，10mmol)在0℃处理。让反应混合物升至室温，搅拌1h。混合物用氯甲酸甲酯(0.9mL)处理，在室温搅拌3h。混合物用水处理，过滤，得到固体标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.19(s，3H)，7.9(t，1H)，8.38(d，1H)，8.62(d，1H)，8.85(s，1H)。
或者，带夹套的三颈2L烧瓶配备机械搅拌器、热电偶和加液漏斗，向其加入95.2g 4-硝基吲唑和DMF(650mL)。将深色溶液冷却至10℃，用加液漏斗加入DBU(96.0g，1.1eq.)，保持内部温度不超过15℃。在混合物冷却至10℃后，用加液漏斗加入氯甲酸甲酯(108.5g，2.0eq.)，保持内部温度不超过25℃。在10℃搅拌1h后，加入10％磷酸二氢钾的水溶液(500mL)，搅拌混合物15h。过滤得褐色固体，反应容器用10％磷酸二氢钾的水溶液(2×150mL)冲洗。将冲洗液加入过滤器上的固体。所得固体用10％磷酸二氢钾的水溶液(2×200mL)、水(2×200mL)洗涤，在真空烘箱于70℃干燥获得122.2g深褐色固体。将固体用IPAc(2000mL)重新制成浆状物2h。滤出固体，用新鲜IPAc(2×250mL)洗涤，然后在真空烘箱于70℃干燥获得110.2g浅褐色固体4-硝基吲唑-1-甲酸甲酯。
实施例8C4-氨基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯将4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯1.66g，7.5mmol)和10％Pd/C在乙醇(20mL)中合并，暴露于氢气氛。将反应混合物在80℃加热20min，让其冷却至室温，通过Celite过滤。蒸发滤液，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.1(s，2H)，6.41(dd，1H)，7.21(m，2H)，8.42(s，1H)。
或者，反应容器中装入硝基吲唑氨基甲酸酯、MeOH(2000mL)和5％Pd/C(10.6g)。将混合物置于氢气氛(40psi)，在室温振荡。反应在1.5h内完成。过滤混合物获得产物的MeOH溶液。将37％浓HCl(100mL)加入反应混合物。浓缩产物溶液，获得浅褐色固体。将固体用IPA(200mL)重新制成浆状物15min。滤出固体，用新鲜IPA(3×50mL)洗涤，然后在真空烘箱干燥，得到94.9g浅褐色固体4-氨基吲唑-1-甲酸甲酯HCl盐。
实施例8D4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯4-氨基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(4.59g，24mmol)的甲苯(800ml)溶液用光气(20％甲苯溶液，25.4ml，48mmol)处理。将混合物回流加热3h，冷却，真空除去溶剂。过滤残余物的乙醚(800ml)和三乙胺(20ml)溶液，然后用5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(20mmol，用4.52gHCl盐制备的游离碱)处理。在室温搅拌16h后，真空除去溶剂，将残余物与1∶1乙醚己烷研磨，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，1.78-1.91(m，1H)，2.39-2.48(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，4.04(s，3H)，5.17(m，1H)，6.73(d，1H)，7.27(s，2H)，7.30(m，1H)，7.50(m，1H)，7.69(d，1H)，7.88(d，1H)，8.41(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI+)407(M+H)+；元素分析C23H26N4O3·0.35Et2O·0.15甲苯计算值C68.50，H6.93，N12.56；实测值C68.42，H6.66，N12.42。
实施例9N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(5.67g，14mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液用5M氢氧化钠的甲醇溶液(8ml，40mmol)处理。在搅拌30min后，反应混合物用水稀释，过滤。风干固体，然后用HCl的乙醇溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)δ1.06(t，1.8H，EtOH)，1.27(s，9H)，1.75-1.88(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，2.76-2.88(m，1H)，2.90-3.01(m，1H)，3.44(q，1.2H，EtOH)，5.12(m，1H)，6.84(br d，1H)，7.05(d，1H)，7.20，(m，1H)，7.26(s，2H)，7.31(s，1H)，7.69(d，1H)，8.10(s，1H)，8.70(s，1H)；MS(ESI+)349(M+H)+；元素分析C21H24N4O·HCl·0.6EtOH·0.6H2O计算值C62.98，H7.09，N13.23；实测值C63.09，H6.97，N13.18。
实施例104-[({[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯实施例10A(1S)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺将5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(25.51g，93％效力)、N-乙酰基-(L)-亮氨酸(23.34g)和甲醇(315mL)混合，在65℃加热1h。让溶液冷却至室温。滤出固体，用甲苯洗涤。然后将固体重新悬浮于甲醇(125mL)，使其回流。让溶液冷却至室温，滤出固体。在40℃减压干燥固体，得到标题化合物(98.7％ee)。
实施例10B4-[({[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例8D的方法制备，但是用(1S)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(用N-乙酰基-(L)-亮氨酸盐制备的游离碱)替代5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺。1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，1.78-1.91(m，1H)，2.39-2.48(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，4.04(s，3H)，5.17(m，1H)，6.73(d，1H)，7.27(s，2H)，7.30(m，1H)，7.50(m，1H)，7.69(d，1H)，7.88(d，1H)，8.39(s，1H)，8.84(s，1H)；MS(ESI+)407(M+H)+。
实施例114[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯实施例11A(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺将5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(11.70g，44.4％ee)、N-乙酰基-(D)-亮氨酸(11.78g)和甲醇(120mL)混合，在65℃加热1h。让溶液冷却至室温。滤出固体，用甲苯洗涤。然后将固体重新悬浮于甲醇(125mL)，使其回流。让溶液冷却至室温，滤出固体。在40℃减压干燥固体，得到标题化合物(98.7％ee)。
(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺的替代制备方法(1R)-(5-叔丁基-茚满-1-亚基)-(1-苯基-乙基)-胺5L圆底烧瓶中加入5-叔丁基-茚满-1-酮(370g，～95％纯度)、甲苯(3.2L，9vol)、(R)-甲基苄基胺(266mL，1.05eq)和TFA(0.5mL)。将溶液用Dean-Stark装置加热至回流。在回流～9.5h后撤去加热罩(HPLC分析显示～5％酮未反应)。将褐色亚胺溶液用冰浴进一步冷却，准备用于还原步骤。
(1R)-(5-叔丁基-茚满-1-基)-1-苯基-乙基)-胺将12L圆底烧瓶中NaBH4(148.7g，2.0eq)的EtOH(3.0L)悬浮液冷却至＜0℃。在～100min内用加液漏斗加入亚胺溶液。控制加入速率，使内部温度在加料期间不超过0℃。用乙醇(200mL)冲洗，加入反应混合物。将混合物在0±5℃搅拌。在2.75h后加入水(470mL)猝灭反应物。减压浓缩混合物体积至～2.2L。将反应容器中剩余的部分白色固体缓慢溶于水(200mL)。
将蒸馏残余物溶于水(1L)和EtOAc(2L)，然后分离。水层用EtOAc(0.5L)再次萃取。萃取时观测到气泡从水层冒出。合并有机层，用10％NaCl(1L)洗涤，然后浓缩。将残余物溶于甲苯(1L)和EtOAc(1L)。将产物萃取到1M H3PO4(2×2L)中。合并水层，用MTBE(1L)洗涤。
为了分离仲胺，将水性馏分与MTBE(2L)混合，加入10％K2CO3(3.5L)和50％NaOH(225mL)将pH调节至10。浓缩获得的有机层(绿色)得到405g油状物。将粗制油状物用于下一步骤无需再提纯。1H-NMR(CDCl3，400MHz)7.43-7.38ppm(m，2H)，7.35-7.28(m，3H)，7.25-7.19(m，3H)，4.14-4.06(m，2H)，2.92(m，1H)，2.69(m，1H)，2.21(m，1H)，1.70(m，1H)，1.37(d，J＝6.5Hz，3H)，1.31(s，9H)。13C-NMR(CDCl3，100MHz)150.0ppm，146.0，143.1，143.0，128.1，126.5，123.3，123.0，121.4，60.8，56.7，35.5，34.8，31.8，30.7，25.0。
或者，仲胺的甲苯磺酸盐可以从亚胺还原产物分离。浓缩4.3Kg仲胺得到油状物。将其溶于EtOAc(7.2Kg)，加入TsOH-H2O(1.25eq)的EtOAc(26.2Kg)溶液。析出大量固体。将混合物加热至-65℃，然后冷却至室温。过滤收集盐。湿滤饼用EtOAc(2×6.5Kg)洗涤，然后在40℃真空烘箱中干燥过夜。产量＝6.0Kg，白色固体，88％w/w收率。
5-叔丁基-茚满-基胺反应容器中装入仲胺(380g，75242-165)、MeOH(1900mL)、HOAc(10.5g)、水(190mL)和20％Pd(OH)2/C(190g)。将混合物置于氢气氛(40psi)，在室温振荡。在6.5h后过滤混合物，获得产物的MeOH溶液。浓缩产物溶液得到醋酸盐(逐渐固化的澄清油状物)。
粗步分析显示产量为212.0g胺，86.5％收率。GC观测显示相应的茚满为混合产物的次要成分，氨基茚满∶茚满＞30∶1。用醋酸盐制备Mosher酰胺，以确定胺混合物具有80.2％ee(9.1∶1，主要是R-胺)。
使粗产物在HCl水溶液(～1200mL)和有机溶剂(675mL，2∶1IPAc/MTBE)间分配，萃取到水层。用6N NaOH将水层pH调节至＞11，将产物胺用CH2Cl2萃取多次。合并有机层，用饱和NaCl溶液(400mL)洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，HPLC分析显示油状物为30.5g胺。将此产物直接使用无需再提纯。1H-NMR(CD3OD，400MHz)7.42-7.32ppm(m，3H)，4.87(bs，3H)，4.72(dd，J＝4.8Hz，7.8Hz，1H)，4.32(dd，J＝4.2Hz，9.9Hz，1H)，3.05(dddd，J＝8.6Hz，9.6Hz，15.3Hz，72.5Hz，2H)，2.58(m，1H)，2.08(m，1H)，1.95(s，3H)，1.75-1.45(m，3H)，1.31(s，9H)，0.93(dd，J＝3.6Hz，6.2Hz，6H)。13C-NMR(CD3OD，100MHz)179.2ppm，171.8，153.7，144.8，136.7，125.0，124.6，122.7，56.6，54.7，43.2，35.7，32.1，31.9，31.2，26.4，23.9，22.9，22.3。
或者，可以如下分离胺的甲苯磺酸盐将脱苄基作用的产物溶液(38.33g 5-叔丁基-氨基茚满)减压蒸馏至～390mL。加入甲苯(460mL)，然后再次减压蒸馏混合物至～390mL。使用甲苯的驱逐蒸馏再重复三次(每次460mL)，以有效减少甲醇和乙酸。在驱逐蒸馏期间析出产物。过滤得到产物。湿滤饼用甲苯洗涤，在真空烘箱干燥。收率＝96.4％(w/w)，99.2％纯度，99.6％ee。
通过形成N-Ac-D-亮氨酸盐拆分5-叔丁基-茚满-基胺带夹套的5L圆底烧瓶中装入N-Ac-D-亮氨酸(232.0g，1.1eq)、胺(分析确定230.5g)和MeOH(3L)。在将混合物加热至回流后，分批加入MeOH，以溶解所有的固体。为了获得澄清溶液总共需要4025mL MeOH(17.5vol)。
通过夹套温度控制将溶液在13h内冷却至室温。在室温搅拌至少4h后，过滤浆状物。湿滤饼用甲苯(460mL)洗涤，然后在真空烘箱于40℃干燥～20h。
获得的白色固体为243.9g，55.3％收率，100％有效(127.4g胺)。通过Mosher酰胺确定产物为98.8％ee(170∶1，主要是R-胺)。合并滤液，浓缩，放置在一边。此产物76.5％有效(包含92.0g胺)，61.5％ee(4.2∶1，主要是R-胺)。
将白色固体溶于0.5M NaOH(1.5L)，胺用CH2Cl2(2L，2×250mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，然后浓缩。
粗制胺重132.56g，93.7％纯度。将此黄色油状物无需提纯直接用于偶合反应。
N-乙酰基-D-亮氨酸可以用以上的水层回收(用0.5M NaOH游离碱化)。溶液中加入浓HCl直到pH达到～1。滤出白色固体，在真空烘箱于40℃干燥过夜。需要约75mL浓HCl完成pH调整。回收的白色固体为107.97g(93.0％w/w回收率)，95.7％PA(0.7％胺的PA)。剩余的水溶液仍然包含部分N-Ac-D-亮氨酸。
(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺的另一种替代制备方法2L三颈圆底烧瓶中装入5-叔丁基-茚满-1-酮(120.84g)、甲苯(906mL，7.5vol)和(R)-甲基苄基胺(165.5mL，2.0eq)。在弱氮气流下将溶液加热至110±10℃，以实现缓慢的常压蒸馏～22h。通过真空蒸馏进一步减少总体积至～420mL。
1L反应器中装入5％Pd/C(14.0g)、亚胺溶液(148g以上制备的溶液)和甲醇(350mL)。将混合物调节至～0℃，然后在40psi氢压力下氢化过夜。反应混合物中加入冰醋酸(34.4mL，2.5eq)。脱苄基反应在40psi氢压力、～40℃下进行。在反应完全后，滤出催化剂，用甲醇洗涤。
在1L三颈圆底烧瓶中，将产物和TsOH-H2O(43.31g，溶液分析确定相对产物1.0eq)的溶液减压浓缩至～245mL。将稠油状物加热至＞60℃，然后缓慢加入水(410mL)，同时保持内部温度为NLT 60℃。在～65℃混合～30min后，冷却混合物至室温。过滤收集粗制的晶体，湿滤饼用水(2×205mL)洗涤。将湿滤饼与甲苯(300mL)和甲醇(3.0mL)一起重新加入烧瓶。将混合物加热至～65℃～30min，然后冷却至室温。过滤分离所需产物，湿滤饼用甲苯(2×100mL)洗涤。在65℃真空烘箱干燥产物。收率＝77.9％(w/w)，100％ee。
实施例11B4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例8D的方法制备，但是用(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(用N-乙酰基-(D)-亮氨酸盐制备的游离碱)替代5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺。1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，1.78-1.91(m，1H)，2.39-2.48(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，4.04(s，3H)，5.17(m，1H)，6.73(d，1H)，7.27(s，2H)，7.30(m，1H)，7.50(m，1H)，7.69(d，1H)，7.88(d，1H)，8.39(s，1H)，8.84(s，1H)；MS(ESI+)407(M+H)+；元素分析C23H26N4O3计算值C67.96，H6.45，N13.78；实测值C67.85，H6.51，N13.56。
实施例12N-[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物按照实施例9的方法制备，但是用4-[({[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯替代4-[({[5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(Ex.10B)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，1.75-1.88(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，2.76-2.88(m，1H)，2.90-3.01(m，1H)，5.15(m，1H)，6.84(br d，1H)，7.05(d，1H)，7.20，(m，1H)，7.26(s，2H)，7.31(s，1H)，7.69(d，1H)，8.11(s，1H)，8.72(s，1H)；MS(ESI+)349(M+H)+；元素分析C21H24N4O·HCl·0.17己烷计算值C66.19，H6.91，N14.02；实测值C66.11，H6.94，N13.96实施例13N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物按照实施例9的方法制备，但是用4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯替代4-[({[5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(Ex.11B)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，1.75-1.88(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，2.76-2.88(m，1H)，2.90-3.01(m，1H)，5.15(m，1H)，6.84(br，1H)，7.05(d，1H)，7.20，(m，1H)，7.26(s，2H)，7.31(s，1H)，7.69(d，1H)，8.17(s，1H)，8.83(s，1H)；MS(ESI+)349(M+H)+；元素分析C21H24N4O·HCl计算值C65.53，H6.55，N14.56；实测值C65.29，H6.63，N14.23。
制备N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲的替代方法步骤A4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基羰基氨基)-吲唑-1-甲酸甲酯配备机械搅拌器和氮气入口的2L三颈烧瓶中装入氨基吲唑氨基甲酸酯(94.5g，1.0eq.)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(113.8g，1.07eq)和无水乙腈(950mL，KF＝0.06％)。将吡啶(32.8g，1.0eq)加入混合物，加热至40℃，搅拌15h，在此期间析出固体。滤出固体，用新鲜无水乙腈(3×100mL)洗涤，然后在40℃真空烘箱干燥获得130.1g(92.9％调整后效力)为浅褐色固体的活化琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯。
步骤B(1R)-4-[3-(5-叔丁基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯将吲唑琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯(33g，0.1mol)分两次加入(在5min内)茚满基胺(20.4g，0.105mol，1.05eq)和二异丙基乙胺(13.4g，0.104mol)的DMF(165mL)溶液，在氮气氛下用水浴将其冷却至20℃。观测到放热至24℃。在～1h后，形成澄清深褐色溶液，HPLC显示完全反应。
步骤C4-[3-(5-叔丁基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯将氢氧化钠的甲醇溶液[将氢氧化钠(4.8g 1.2eq)溶于甲醇(100mL)]加入上述脲的溶液(用水浴预先冷却至20℃)。在搅拌0.5h后，HPLC显示完全反应，将混合物倾入水(825mL)中。观测到放热至30℃。在冷却至室温后，滤出沉淀，用1∶1甲醇/水(200mL)洗涤。洗涤过程缓慢，因为湿滤饼容易吸收溶剂。在65℃真空干燥湿滤饼过夜得到34.1g产物，HPLC分析确定含30.7g产物。在回流下将粗产物溶于600mL甲醇。趁热过滤溶液，蒸馏至～180mL。将所得浆状物冷却至室温，混合2h，过滤，用甲醇(50mL)洗涤，在65℃真空干燥15h，得到27.8标题化合物(80％收率)。
实施例13AN-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲在室温真空蒸发实施例13的THF溶液(1g/30mL)，得到实施例13的无定形形式。图1和2分别展示了差示扫描量热法和X射线衍射的结果。
实施例13BN-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲盐酸盐将盐酸(37％aq，17mg)加入实施例13的化合物(60mg，0.17mmol)的THF 4mL溶液。在混合15h后，滤出沉淀，干燥得到27mg(40％)标题盐。图3和4分别展示了差示扫描量热法和X射线衍射的结果。
实施例13CN-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲甲苯磺酸盐将甲苯磺酸一水合物(33mg，0.17mmol)加入实施例13化合物(60mg，0.17mmol)的THF 4mL溶液。在混合15h后，滤出沉淀，干燥得到65mg(73％)标题盐。图5和6分别展示了差示扫描量热法和X射线衍射的结果。
实施例13DN-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲苯磺酸盐将苯磺酸(26mg)加入实施例13化合物(60mg，0.17mmol)的THF4mL溶液。在混合15h后，滤出沉淀，干燥得到45mg(52％)标题盐。图7和8分别展示了差示扫描量热法和X射线衍射的结果。
实施例144-[({[5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例8D的方法制备，但是用5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺替代5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺。1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-1.98(m，1H)，2.50-2.61(m，1H)，2.86-2.97(m，1H)，3.00-3.12(m，1H)，4.04(s，3H)，5.29(m，1H)，6.85(d，1H)，7.51(m，1H)，7.57(m，2H)，7.64(s，1H)，7.70(d，1H)，7.85(d，1H)，8.42(s，1H)，8.96(s，1H)；MS(ESI+)419(M+H)+；元素分析C20H17N4O3F3计算值C57.42，H4.10，N13.39；实测值C57.44，H4.21，N13.03。
实施例15N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物按照实施例9的方法制备，但是用4-[({[5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯替代4-[({[5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.06(t，2.4H，EtOH)，1.82-1.94(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，2.85-2.97(m，1H)，2.98-3.10(m，1H)，3.44(q，1.6H，EtOH)，5.28(m，1H)，7.08(m，2H)，7.21(m，1H)，7.56(m，2H)，7.63(s，1H)，7.69(d，1H)，8.17(s，1H)，8.91(s，1H)；MS(ESI+)361(M+H)+；元素分析C18H15N4OF3·HCl·0.8EtOH·0.1H2O计算值C54.06，H4.86，N12.87；实测值C54.02，H4.58，N12.62。
实施例164-({[(5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯实施例16A5-哌啶-1-基茚满-1-酮将5-氟茚满-1-酮(5g，33.3mmol)和哌啶(8.52g，100mmol，10ml)溶于吡啶(20ml)，加热至回流3h。冷却反应混合物，真空除去溶剂，残余物溶于乙醚。乙醚溶液用1N氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去滤液，得到标题化合物，将其直接使用无需再提纯。1H NMR(CDCl3)δ1.67(m，6H)，2.63(m，2H)，3.02(m，2H)，3.40(m，4H)，6.78(d，1H)，6.86(dd，1H)，7.62(d，1H)；MS(DCI)216(M+H)+。
实施例16B5-哌啶-1-基茚满-1-酮O-甲基肟5-哌啶-1-基茚满-1-酮(4.31g，20mmol)的吡啶(20ml)用甲氧基胺盐酸盐(1.84g，22mmol)处理。在室温搅拌40h后，真空除去溶剂，将残余物溶于水，用乙醚萃取。合并的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去滤液，得到标题化合物，将其直接使用无需再提纯。1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.73(m，6H)，2.78-2.89(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，3.20-3.30(m，2H)，3.95(s，3H)，6.78(m，1H)，6.84(m，1H)，7.54(d，1H)；MS(DCI)245(M+H)+。
实施例16C5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺将5-哌啶-1-基茚满-1-酮O-甲基肟(2.95g，12mmol)、10％钯碳(1.45g)和20％氨的甲醇溶液(80ml)放入Parr装置，Parr装置中充入氢气至60psi。在室温振荡混合物1h，过滤。真空除去滤液，得到标题化合物，将其直接使用无需再提纯。1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.60(m，2H)，1.65-1.79(m，4H)，2.42-2.53(m，1H)，2.69-2.81(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，3.12(t，4H)，4.31(t，1H)，6.82(m，2H)，7.20(d，1H)；MS(DCI)217(M+H)+。
实施例16D4-({[(5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例8D的方法制备，但是用5哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺替代5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺。1H NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.66(m，6H)，1.75-1.89(m，1H)，2.39-2.47(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.10(m，4H)，4.04(s，3H)，6.61(d，1H)，6.81(m，2H)，7.12(d，1H)，7.49(m，1H)，7.68(d，1H)，7.88(d，1H)，8.38(s，1H)，8.82(s，1H)；MS(ESI+)434(M+H)+；元素分析C24H27N5O3·0.3CH2Cl2计算值C63.59，H6.06，N15.26；实测值C63.68，H6.02，N15.14。
实施例17N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲标题化合物按照实施例9的方法制备，但是用4-({[(5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯替代4-[({[5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，1.2H，Et2O)，1.40-2.20(br m，7H)，2.52-2.59(m，1H)，2.84-2.96(m，1H)，2.96-3.07(m，1H)，3.38(q，0.8H，Et2O)，3.52(m，4H)，5.24(m，1H)，5.76(s，0.2H，CH2Cl2)，7.05(d，1H)，7.21(m，1H)，7.33(m，1H)，7.50(d，1H)，7.65-7.77(m，3H)，8.29(s，1H)，9.15(s，1H)；MS(ESI+)376(M+H)+；元素分析C22H25N5O·2HCl·0.1CH2C12·0.2Et2O计算值C58.31，H6.24，N14.85；实测值C58.22，H6.54，N15.00。
实施例184-({[(5-六氢-1H-氮杂庚因-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯实施例18A5-六氢-1H-氮杂庚因-1-基茚满-1-酮将5-氟茚满-1-酮(5g，33.3mmol)和氮杂庚烷(9.92g，100mmol)溶于吡啶(20ml)，回流加热3h，在室温搅拌16h，再回流加热6h。真空除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水间分配。有机层用1N氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩滤液。通过硅胶垫过滤残余物(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物，将其直接使用无需再提纯。1H NMR(CDCl3)δ1.56(m，4H)，1.81(m，4H)，2.62(m，2H)，3.02(m，2H)，3.55(t，4H)，6.59(d，1H)，6.68(dd，1H)，7.61(d，1H)；MS(DCI)230(M+H)+。
实施例18B5-六氢-1H-氮杂庚因-1-基茚满-1-酮0-甲基肟标题化合物按照实施例16B的方法制备，但是用5-六氢-1H-氮杂庚因-1-基茚满-1-酮替代5-哌啶-1-基茚满-1-酮。1H NMR(CDCl3)δ1.55(m，4H)，1.79(m，4H)，2.77-2.88(m，1H)，2.92-3.00(m，1H)，3.48(m，2H)，3.94(s，3H)，6.55(m，1H)，6.61(m，1H)，7.51(d，1H)MS(DCI)259(M+H)+。
实施例18C5-六氢-1H-氮杂庚因-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺标题化合物按照实施例16C的方法制备，但是用5-六氢-1H-氮杂庚因-1-基茚满-1-酮O-甲基肟替代5-哌啶-1-基茚满-1-酮O-甲基肟。1H NMR(CDCl3)δ1.55(m，4H)，1.60-1.74(m，1H)，1.77(m，4H)，2.41-2.52(m，1H)，2.69-2.69(m，1H)，2.86-2.97(m，1H)，3.43(t，4H)，4.31(t，1H)，6.57(m，2H)，7.16(d，1H)；MS(DCI)231(M+H)+。
实施例18D4-({[(5-六氢-1H-氮杂庚因-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例16D的方法制备，但是用5-六氢-1H-氮杂庚因-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺替代5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺。1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，0.21H，EtOAc)，1.45(m，4H)，1.71(m，4H)，1.76-1.86(m，1H)，1.99(s，0.21H，EtOAc)，2.35-2.48(m，1H)，2.69-2.80(m，1H)，2.84-2.95(m，1H)，3.45(t，4H)，4.03(q，0.14H，EtOAc)，4.04(s，3H)，5.06(m，1H)，6.56(m，3H)，7.12(d，2H)，7.50(m，1H)，7.67(d，1H)，7.89(d，1H)，8.38(s，1H)。8.79(s，1H)；MS(ESI+)448(M+H)+；元素分析C25H29N5O3·0.07EtOAc计算值C66.92，H6.57，N15.44；实测值C66.62，H6.85，N15.70。
实施例19N-(5-六氢-1H-氮杂庚因-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物按照实施例9的方法制备，但是用4-({[(5-六氢-1H-氮杂庚因-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯替代4-[({[5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.45(m，4H)，1.71(m，4H)，1.75-1.81(m，1H)，2.38-2.45(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，3.45(t，4H)，5.07(m，1H)，6.58(m，3H)，7.05(d，1H)，7.12(d，1H)，7.21(m，1H)，7.68(d，1H)，8.03(s，1H)，8.51(s，1H)，12.97(s，1H)；MS(ESI+)390(M+H)+。
实施例20N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1R)-5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲制备型手性分离(ChiralPak AD，Hex(0.2％二乙胺)∶EtOH∶MeOH＝8∶1∶1)N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲获得标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)13.00(宽s，1H)，8.60(s，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，1H)，7.18(m，2H)，7.03(d，1H)，6.80(m，2H)，6.66(d，1H)，5.05(m，1H)，3.10(m，4H)，2.78(m，1H)，2.41(m，1H)，1.80(m，1H)，1.68-1.45(m，7H)；MS(DCI/NH3)m/e 376(M+H)+。
实施例21N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1S)-5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲制备型手性分离(ChiralPak AD，Hex(0.2％二乙胺)∶EtOH∶MeOH＝8∶1∶1)N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲获得标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.00(宽s，1H)，8.61(s，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，1H)，7.18(m，2H)，7.03(d，1H)，6.80(m，2H)，6.66(d，1H)，5.05(m，1H)，3.10(m，4H)，2.78(m，1H)，2.41(m，1H)，1.80(m，1H)，1.68-1.45(m，7H)；MS(DCI/NH3)m/e 376(M+H)+。
实施例224-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸异丙酯实施例22A4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸异丙酯标题化合物按照实施例8B的方法制备，但是用氯甲酸异丙酯替代氯甲酸甲酯。
实施例22B4-氨基-1H-吲唑-1-甲酸异丙酯标题化合物按照实施例8C的方法制备，但是用4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸异丙酯替代4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯。
实施例22C4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-H-吲唑-1-甲酸异丙酯标题化合物按照实施例8B介绍的4步法制备，但是在实施例8B中用氯甲酸异丙酯替代氯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，8.40(s，1H)，7.90(d，1H)，7.68(d，1H)，7.50(m，1H)，7.29(d，2H)，6.67(d，1H)，5.20(m，2H)，2.92(m，1H)，2.83(m，1H)，2.41(m，1H)，1.84(m，1H)，1.40(d，6H)，1.30(s，9H)；MS(DCI/NH3)m/e 435(M+H)+；C25H30N4O3计算值C 69.10；H 6.96；N12.89。实测值C 68.89；H 6.90；N 12.83。
实施例234-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸异丁酯实施例23A4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸异丁酯标题化合物按照实施例8B的方法制备，但是用氯甲酸异丁酯替代氯甲酸甲酯。
实施例23B4-氨基-1H-吲唑-1-甲酸异丁酯标题化合物按照实施例8C的方法制备，但是用4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸异丁酯替代4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯。
实施例23C4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸异丁酯标题化合物按照实施例8介绍的4步法制备，但是在实施例8B中用氯甲酸异丁酯替代氯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，8.40(s，1H)，7.90(d，1H)，7.68(d，1H)，7.50(m，1H)，7.29(d，2H)，6.70(d，1H)，5.19(m，1H)，4.23(d，2H)，2.88(m，1H)，2.80(m，1H)，2.41(m，1H)，2.10(m，1H)，1.84(m，1H)，1.40(d，6H)，1.27(s，9H)，1.00(d，6H)；MS(DCI/NH3)m/e 435(M+H)+；C26H32N4O30.2Et2O计算值C 69.47；H 7.40；N 12.09。实测值C69.49；H 7.72；N 12.21。
实施例24N-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例24A5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺标题化合物按照实施例57D介绍的条件制备，但是用5-氯-1-茚酮替代2-甲基-2-(1-氧代茚满-5-基)-丙腈。
实施例24BN-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物首先根据实施例8D介绍的条件制备，但是用5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺替代5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(MS 385(M+1))。用5M NaOH的甲醇溶液按照实施例9的方法将所得产物脱保护，获得标题化合物。NMR(DMSO-d6)8.92(s，1H)，8.20(s，1H)，7.68(d，J 7.5Hz，1H)，7.40-7.18(m，6H)，7.06(d，J 8Hz，2H)，5.20(m，1H)，3.00-2.78(m，3H)，1.83(m，1H)。MS(DCI)327(M+1)。元素分析C17H15N4ClO·1.0HCl·0.6H2O计算值C 54.59，H 4.63，N14.98；实测值C54.22，H4.42，N15.18。
实施例25N-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例25A5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5-氟-1-茚酮替代5-叔丁基-1-茚酮。
实施例25BN-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物首先根据实施例8D介绍的条件制备，但是用5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺替代5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(MS 369(M+1))。用5M NaOH的甲醇溶液按照实施例9的方法将所得产物脱保护，获得标题化合物。NMR(DMSO-d6)8.9(s，1H)，8.20(s，1H)，7.70(d，J 7.5Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.23-7.00(m 5H)，5.20(m，1H)，3.00-2.78(m，3H)，1.83(m，1H)。MS(DCI)311(M+1)。元素分析C17H15N4FO·1.0HCl·0.6H2O计算值C 57.10，H 4.85，N 15.67；实测值C 56.90，H 4.78，N15.94。
实施例26N-(4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例26A4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用4，5-二甲氧基-1-茚酮替代5-叔丁基-1-茚酮。
实施例26B4-[3-(4，5-二甲氧基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)411(M+1)。
实施例26CN-(4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用4-[3-(4，5-二甲氧基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。NMR(DMSO-d6)13.0(宽s，1H)，8.60(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J 7.5Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.04(m，2H)，6.92(d，J 8Hz，1H)，6.65(d，J 8Hz，1H)，5.15(m，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，2.92(m，1H)，2.80(m，1H)，2.43(m，1H)，1.82(m，1H)。MS(DCI)353(M+1)。元素分析C19H20N4O3计算值C 64.76，H 5.72，N15.90；
实测值C 64.41，H 5.80，N 16.26。
实施例27N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲实施例27A5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5-甲氧基-1-茚酮替代5-叔丁基-1-茚酮。
实施例27B4-[3-(5-二甲氧基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)380(M+1)。
实施例27CN-1H-吲唑-4-基-N′-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲标题化合物用4-[3-(5-甲氧基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。NMR(DMSO-d6)13.0(宽s，1H)，8.60(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J7.5Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.06(d，J 8Hz，1H)，6.88(d，J 1.5Hz，1H)，6.80(dd，J 1.5和8Hz，1H)，6.63(d，J 8Hz，1H)，5.13(m，1H)，3.72(s，3H)，3.00-2.70(m，2H)，2.42(m，1H)，1.80(m，1H)。MS(DCI)323(M+1)。元素分析C18H18N4O2·0.2H2O计算值C66.32，H 5.69，N 17.19；实测值C 65.99，H 5.64，N 17.84。
实施例28N-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例28A5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5，6-二甲氧基-1-茚酮替代5-叔丁基-1-茚酮。
实施例28B4-[3-(5，6-二甲氧基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)411(M+1)。
实施例28CN-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用4-[3-(5，6-二甲氧基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。NMR(DMSO-d6)13.0(宽s，1H)，8.60(s，1H)，8.07(s，1H)，7.70(d，J 7.5Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.04(d，J，8Hz，1H)，6.92(d，J 8Hz，1H)，6.65(d，J 8Hz，1H)，5.17(m，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.00-2.70(m，2H)，2.43(m，1H)，1.80(m，1H)。MS(DCI)353(M+1)。元素分析C19H20N4O3·0.4H2O计算值C 63.47，H 5.83，N 15.58；实测值C 63.21，H 5.82，N 15.77。
实施例29N-1H-吲唑-4-基-N′-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲实施例29A6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用6-甲氧基-1-茚酮替代5-叔丁基-1-茚酮。
实施例29B4-[3-(6甲氧基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)381(M+1)。
实施例29CN-1H-吲唑-4-基-N′-(6甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲标题化合物用4-[3-(6-甲氧基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。NMR(DMSO-d6)13.0(宽s，1H)，8.60(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J 7.5Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.05(d，J 8Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.82(d，J 1.5Hz，1H)，6.72(dd，J 1.5和8Hz，1H)，5.18(m，1H)，3.72(s，3H)，2.95-2.68(m，2H)，2.42(m，1H)，1.82(m，1H)。MS(DCI)323(M+1)元素分析C18H18N4O2·0.4H2O计算值C 65.60，H 5.75，N 17.00；实测值C 65.20，H 5.49，N 17.39。
实施例30N-(1-乙酰基-1H-吲唑-4-基)-N′-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲1-(5，6-二甲氧基-茚满-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(0.1g，0.28mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入乙酰氯(0.5mL)，在室温搅拌混合物15h。将混合物悬浮于乙酸乙酯，过滤。将沉淀与乙醚研磨两次，干燥获得42mg(38％)所需黄色固体产物。NMR(DMSO-d6)8.98(s，1H)，8.72(s，1H)，7.60(d，J 7.5Hz，1H)，7.32-7.18(m，2H)，6.90(d，J 8Hz，2H)，6.53(d，J 8Hz，1H)，5.16(m，1H)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.00-2.70(m，5H)，2.43(m，1H)，1.82(m，1H)。MS(DCI)395(M+1)。元素分析C18H18N4O2·0.2H2O计算值C 63.37，H 5.67，N 14.08；
实测值C 63.07，H 5.49，N 13.94。
实施例31N-(1-乙酰基-1H-吲唑-4-基)-N′-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲1-(5-叔丁基-茚满-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(0.34g，0.98mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入乙酰氯(1.0mL)，在室温搅拌混合物15h。浓缩反应混合物，色谱法处理(EtOAc-己烷，1∶4)获得54mg(14％)所需产物。NMR(DMSO-d6)8.92(s，1H)，8.40(s，1H)，7.85(m，2H)，7.50(m，1H)，7.28(m，3H)，6.71(d，J 8Hz，1H)，5.18(m，1H)，3.00-2.78(m，2H)，2.70(s，3H)，2.43(m，1H)，1.83(m，1H)。MS(DCI)391(M+1)。元素分析C18H18N4O2计算值C 70.75，H 6.71，N14.35；实测值C 70.72，H 7.11，N 14.44。
实施例32N-[(1S)-4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-(4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲(ex.26)制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)13.0(宽s，1H)，8.60(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J 7.5Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.04(m，2H)，6.92(d，J 8Hz，1H)，6.65(d，J 8Hz，1H)，5.15(m，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，2.92(m，1H)，2.80(m，1H)，2.43(m，1H)，1.82(m，1H)。MS(DCI)353(M+1)。
实施例33N-[(1R)-4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-(4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲(ex.26)制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)13.0(宽s，1H)，8.60(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J 7.5Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.04(m，2H)，6.92(d，J 8Hz，1H)，6.65(d，J 8Hz，1H)，5.15(m，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，2.92(m，1H)，2.80(m，1H)，2.43(m，1H)，1.82(m，1H)。MS(DCI)353(M+1)。
实施例34N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲(ex.27)制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)13.0(宽s，1H)，8.60(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J 7.5Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.06(d，J 8Hz，1H)，6.88(d，J 1.5Hz，1H)，6.80(dd，J 1.5和8Hz，1H)，6.63(d，J 8Hz，1H)，5.13(m，1H)，3.72(s，3H)，3.00-2.70(m，2H)，2.42(m，1H)，1.80(m，1H)。MS(DCI)323(M+1)。
实施例35N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1R)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲(ex.27)制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)13.0(宽s，1H)，8.60(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J 7.5Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.06(d，J 8Hz，1H)，6.88(d，J 1.5Hz，1H)，6.80(dd，J 1.5和8Hz，1H)，6.63(d，J 8Hz，1H)，5.13(m，1H)，3.72(s，3H)，3.00-2.70(m，2H)，2.42(m，1H)，1.80(m，1H)。MS(DCI)323(M+1)。
实施例36N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例36A(3-溴-苯基)-乙酸甲酯3-溴苯基乙酸(5.0g，23.3mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入乙酰氯(5.0mL)，回流所得溶液2.5h。冷却混合物至室温，用乙醚稀释，用水洗涤两次。分离出有机层，浓缩获得5.4g油状粗产物。NMR(DMSO-d6)7.50(m，2H)，7.28(m，2H)，3.72(s，2H)，3.61(s，3H)。MS(DCI)246(M+NH4)。
实施例36B2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯NaH(1.65g，68.8mmol，95％)的THF(100mL)悬浮液中滴加粗制的(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(～23.3mmol)，在20min后加入MeI(7.8g，55.0mmol)。在室温搅拌乳状溶液15h，用i-PrOH和H2O猝灭。所得混合物用乙醚萃取。有机层用aq.NH4Cl和水洗涤，分离后蒸发，获得所需油状产物(5.0g，85％)。NMR(DMSO-d6)7.48(m，2H)，7.30(m，2H)，3.60(s，3H)，1.50(s，6H)。MS(DCI)274(M+NH4)。
实施例36C2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙-1-醇LiAlH4(0.71g，18.7mmol)的THF(100mL)搅拌悬浮液中滴加2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(4.0g，15.6mmol)。在2h后，混合物用i-PrOH和H2O猝灭，用乙醚萃取。有机层用水洗涤两次，分离，浓缩获得所需醇(3.5g，98％)。NMR(DMSO-d6)7.52(m，1H)，7.38(m，2H)，7.24(m，1H)，4.72(t，J 3.5Hz，1H)，3.40(d，J 3.5Hz，2H)，1.10(s，6H)。MS(DCI)246(M+NH4)。
实施例36D1-溴-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯在室温向NaH(0.22g，9.00mmol，95％)的THF(30mL)悬浮液滴加2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙-1-醇(1.7g，7.46mmol)的THF(10mL)溶液。在10min后加入MeI(0.8mL，15mmol)，在室温搅拌混合物3h。混合物用乙醚稀释，用水洗涤两次。分离出有机层，浓缩获得所需澄清油状产物(1.64g，91％)。NMR(DMSO-d6)7.52(m，1H)，7.40(m，2H)，7.26(m，1H)，3.38(s，2H)，3.20(s，3H)，1.12(s，6H)。MS(DCI)260(M+NH4)。
实施例36E[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基乙炔基]-三甲基-硅烷1-溴-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯(1.62g，6.69mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.2mL，8.7mmol，1.3eq.)的MeCN-Et3N(50mL，7∶3)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.23g，0.33mmol 0.05eq.)、CuI(0.038g，0.2mmol，0.03eq.)，回流混合物16h。在冷却至室温后，减压浓缩。残余物用色谱法(EtOAc-己烷，2∶98)处理获得1.54g(89％)所需产物。NMR(DMSO-d6)7.28-7.00(m，4H)，3.16(s，2H)，2.98(s，3H)，1.00(s，6H)，0.1(s，9H)。MS(DCI)261(M+1)。
实施例36F5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-酮标题化合物按照实施例57C介绍的环羰基化方法制备，但是用[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基乙炔基]-三甲基-硅烷替代2-甲基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基苯基)-丙腈。NMR(DMSO-d6)7.58(m，2H)，7.43(m，1H)，3.42(s，2H)，3.20(s，3H)，3.09(m，2H)，2.60(m，2H)，1.24(s，6H)。MS(DCI)219(M+1)。
实施例36G5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-酮替代5-叔丁基-1-茚酮。NMR(DMSO-d6)7.26-7.11(m，3H)，4.18(t，J 7.5Hz，1H)，3.31(s，2H)，3.20(s，3H)，2.80(m，1H)，2.66(m，1H)，2.30(m，1H)，1.55(m，1H)，1.11(s，6H)。MS(DCI)220(M+1)。
实施例36H4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基羰基氨基)-吲唑-1-甲酸甲酯在氮气氛下，将4-氨基-吲唑-1-甲酸甲酯(1.9g，10mmol)和二琥珀酰亚胺基碳酸酯(2.8g，11mmol)在MeCN(100mL)中混合48h。滤出固体，用MeCN(10mL)洗涤，在室温真空干燥得到所需乳白色固体产物(2.56g，77％)。
实施例36I4-{3-[5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯在氮气氛、室温下，将4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基羰基氨基)-吲唑-1-甲酸甲酯(0.66g，2.00mmol)加入5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺(0.46g，2.1mmol)和二异丙基乙胺(0.26g，2.00mmol)的DMF(6mL)溶液。在30min后，混合物用水(6mL)稀释。滤出所得沉淀，用MeCN水溶液洗涤两次，干燥获得所需产物(0.48g，55％)。NMR(DMSO-d6)8.82(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(s，1H)，7.88(d，J 7.5Hz，1H)，7.69(d，J 8Hz，1H)，7.52(t，J 8Hz，1H)，7.24(m，2H)，6.70(d，J 7.5Hz，1H)，5.18(m，1H)，4.02(m，3H)，3.38(s，2H)，3.20(s，3H)，3.10-2.72(m，2H)，2.42(m，1H)，1.83(m，1H)，1.14(s，6H)。MS(DCI)437(M+1)。
实施例36N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物按照实施例9介绍的条件制备，用4-{3-[5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯替代N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲。NMR(DMSO-d6)13.0(宽s，1H)，8.58(s，1H)，8.02(s，1H)，7.68(d，J 7.5Hz，1H)，7.23(m，4H)，7.08(d，J 8Hz，1H)，6.70(d，J 8Hz，1H)，5.19(m，1H)，3.38(s，2H)，3.20(s，3H)，3.01-2.70(m，2H)，2.42(m，1H)，1.82(m，1H)，1.23(s，6H)。MS(DCI)379(M+1)。
实施例37N-[5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物按照实施例36介绍的方法制备，用1-溴-3-(2-叔丁基-二甲基甲硅烷基-1，1-二甲基-乙基)-苯替代1-溴-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯。利用5M NaOH的甲醇溶液脱去保护(实施例9)获得标题化合物。NMR(DMSO-d6)8.80(宽s，1H)，8.08(s，1H)，7.70(d，J 7.5Hz，1H)，7.23(m，4H)，7.06(d，J 8Hz，1H)，6.86(d，J 8Hz，1H)，5.18(m，1H)，3.40(s，2H)，3.00-2.73(m，2H)，2.41(m，1H)，1.80(m，1H)，1.10(s，6H)。MS(DCI)365(M+1)。
实施例38N-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例38A6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5，6-二氢-[1]吡啶-7-酮(J.Org.Chem.Vol 49，p2208(1984))替代5-叔丁基-1-茚酮。
实施例38B4-[3-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-脲基]吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基胺替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)352(M+1)。
实施例38CN-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用4-[3-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-脲基]吲唑-1-甲酸甲酯按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。NMR(DMSO-d6)13.0(s，1H)，8.80(s，1H)，8.40(m，1H)，8.02(s，1H)，7.70(m，2H)，7.30-6.80(m，4H)，5.04(m，1H)，3.02-2.58(m，3H)，1.82(m，1H)。MS(DCI)294(M+1)。元素分析C16H15N5O·1.5H2O计算值C 59.99，H 5.66，N 21.86；实测值C 60.06，H 5.12，N 21.49。
实施例39N-(5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例39A5-叔丁基-2-氟-茚满-1-酮将5-叔丁基-茚满-1-酮(7.53g，40mmol)溶于甲醇(400ml)。加入Accufluor(32.18g)，将反应物加热至回流2h。在冷却并真空除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷，过滤。滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂得到5-叔丁基-2-氟-茚满-1-酮，将其直接使用无需再提纯。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.73(d，1H)，7.48(d，1H)，7.45(s，1H)，5.18-5.35(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.12-3.29(m，1H)，1.36(s，9H)。MS(CSI)m/e 224(M+NH4)+
实施例39B5-叔丁基-2-氟-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例57D介绍的条件制备，但是用5-叔丁基-2-氟-茚满-1-酮替代2-甲基-2-(1-氧代茚满-5-基)-丙腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.24-7.37(m，3H)，4.83-5.29(m，1H，2种非对映异构体)，4.27-4.46(m，1H，2种非对映异构体)，2.97-3.37(m，2H)，1.20-1.34(m，9H，2种非对映异构体+旋转异构体)MS(CSI)m/e 208(M+H)+实施例39C4-[3-(5-叔丁基-2-氟-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-叔丁基-2-氟-茚满-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)425(M+1)。
实施例39N-(5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用4-[3-(5-叔丁基-2-氟-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)[显示两种非对映异构体]MS(DCI/NH3)m/e 367(M+H)+。C21H23FN4O·1.6H2O计算值C 63.81；H 6.68；N14.17。实测值C 63.93；H 6.79；N 14.00。
实施例40N-[(1R，2S)-5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-(5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲(Ex.39)制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)13.01(宽s，1H)，8.87(s，1H)，8.08(s，1H)，7.71(d，1H)，7.33(s，1H)，7.30(d，1H)，7.21(m，2H)，7.09(d，1H)，6.87(d，1H)，5.33-5.46(m，2H)，3.05-3.27(m，2H)，1.27(s，9H)。MS(DCI/NH3) m/e 367(M+H)+。[α]D-32.75°(c＝0.800，1∶1 MeOH∶CH2Cl2)。ROESY NMR确定为顺式结构，任意指定绝对立体化学构型。
实施例41N-[(1S，2S)-5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-(5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲(Ex.39)制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)13.01(宽s，1H)，8.87(s，1H)，8.08(s，1H)，7.71(d，1H)，7.33(s，1H)，7.30(d，1H)，7.21(m，2H)，7.09(d，1H)，6.87(d，1H)，5.33-5.46(m，2H)，3.05-3.27(m，2H)，1.27(s，9H)。MS(DCI/NH3) m/e 367(M+H)+。[α]D+19.69°(c＝0.975，1∶1 MeOH∶CH2Cl2)。ROESY NMR确定为反式结构，任意指定绝对立体化学构型。
实施例42N-[(1S，2R)-5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物N-(5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲(Ex.39)制备标题化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)13.01(宽s，1H)，8.87(s，1H)，8.08(s，1H)，7.71(d，1H)，7.33(s，1H)，7.30(d，1H)，7.21(m，2H)，7.09(d，1H)，6.87(d，1H)，5.33-5.46(m，2H)，3.05-3.27(m，2H)，1.27(s，9H)。MS(DCI/NH3)m/e 367(M+H)+。[α]D+22.67°(c＝0.935，1∶1 MeOH∶CH2Cl2)。ROESY NMR确定为顺式结构，任意指定绝对立体化学构型。包含17％反式(-)非对映异构体。
实施例43N-1H-吲唑-4-基-N′-(6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲实施例43A6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用6-氟-茚满-1-酮替代5-叔丁基-1-茚酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.15(m，1H)，7.02(m，1H)，6.88(m，1H)，4.35(t，1H)，2.90(m，1H)，2.75(m，1H)，2.52(m，1H)，1.75(m，1H，在H2O峰下)。MS(CSI)m/e 152(M+H)+实施例43B4-[3-(6-氟-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)369(M+1)。
实施例43CN-1H-吲唑-4-基-N′-(6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲标题化合物用4-[3-(6-氟-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯(Ex.43B)按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)13.00(宽s，1H)，8.63(s，1H)，8.05(s，1H)，7.68(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.22(m，1H)，7.03-7.15(m，3H)，6.80(d，1H)，5.20(m，1H)，2.88-2.99(m，1H)，2.75-2.87(m，1H)，2.46-2.58(m，1H，DMSO下)，1.80-1.93(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/e311(M+H)+C17H15FN4O计算值C 65.80；H 4.87；N 18.05。实测值C 65.55；H 4.71；N 17.76。
实施例44N-1H-吲唑-4-基-N′-(6-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲实施例44A6-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用6-甲基-茚满-1-酮替代5-叔丁基-1-茚酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.15(s，1H)，7.11(d，1H)，7.01(d，1H)，4.32(t，1H)，3.47(MeOH)，2.86-2.96(m，1H)，2.70-2.81(m，1H)，2.44-2.55(m，1H)，2.35(s，3H)，1.64-1.75(m，1H)MS(CSI)m/e 148(M+H)+实施例44B4-[3-(6-甲基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用6-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(Ex.44A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)365(M+1)。
实施例44CN-1H-吲唑-4-基-N′-(6-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲标题化合物用4-[3-(6-氟-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯(Ex.44B)按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)12.99(宽s，1H)，8.62(s，1H)，8.06(s，1H)，7.70(d，1H)，7.03-7.25(m，5H)，6.71(d，1H)，5.16(m，1H)，2.69-2.97(m，2H)，2.41-2.54(m，1H，DMSO下)，2.30(s，3H)，1.73-1.87(m，1H)。MS(DCI/NH3) m/e 307(M+H)+C18H18N4O·0.8H2O计算值C 67.40；H 6.16；N 17.47。实测值C67.35；H 5.82；N 17.34。
实施例48N-(6-氟-5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例48A5，6-二氟-茚满-1-酮将3-(3，4-二氟-苯基)-丙酸(5g，26.9mmol)和多磷酸(50g)一起在90℃加热2h。将反应混合物倾在冰上，用乙醚萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到产物和初始原料的混合物(～3∶2，NMR测定)。将此混合物溶于乙醚-己烷(～1∶1)，用3M碳酸钾水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到2.49g所需产物，将其直接使用无需再提纯。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.53(t，1H)，7.27(t，1H)，3.11(m，2H)，2.73(m，2H)。MS(CSI)m/e 169(M+H)+实施例48B6-氟-5-哌啶-1-基-茚满-1-酮将5，6-二氟-茚满-1-酮(2.49g，14.8mmol)和哌啶(4.4ml，3.78g，44.4mmol)溶于吡啶(10ml)，加热至回流16h。冷却反应物，真空除去溶剂。将残余物溶于乙醚，用1N氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到2.97g所需黑色固体产物，将其直接使用无需再提纯。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.32(d，1H)，6.88(d，1H)，3.19(m，4H)，3.03(m，2H)，2.66(m，2H)，1.73(m，4H)，1.62(m，2H)。MS(CSI)m/e 234(M+H)+实施例48C6-氟-5-哌啶-1-基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用6-氟-5-哌啶-1-基-茚满-1-酮替代5-叔丁基-1-茚酮。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.06(d，1H)，6.84(d，1H)，4.13(t，1H)，3.03(m，1H)，2.89(m，4H)，2.74-2.84(m，1H)，2.56-2.71(m，1H)，2.26-2.38(m，1H)，1.45-1.68(m，6H)。MS(DCI/NH3)m/e 235(M+H)+。
实施例48D4-[3-(6-氟-5-哌啶基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用6-氟-5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(Ex.48C)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)452(M+1)实施例48CN-(6-氟-5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用4-[3-(6-氟-5-哌啶基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯(Ex.48D)按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱去保护的方法(实施例9)制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.88(s，1H)，8.18(s，1H)，7.68(d，1H)，7.00-7.25(m，5H)，5.08(m，1H)，3.09(br，4H)，2.87-3.00(m，1H)，2.72-2.85(m，1H)，2.43-2.55(m，1H，位于DMSO下)，1.81-1.92(m，1H)，1.73(br，4H)，1.55(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/e394(M+H)+。C22H24FN5O·2HCl计算值C 56.66；H 5.62；N 15.02。实测值C 57.02；H 5.74；N 15.39。
实施例50N-(5-叔丁基-2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例50A5-叔丁基-2，2-二氟-茚满-1-酮将5-叔丁基-2-氟-茚满-1-酮(0.21g，1mmol)和三乙胺(0.84ml，0.61g，6mmol)溶于4ml二氯甲烷。将溶液冷却至0℃，加入叔丁基-二甲基甲硅烷基三氟磺酸酯。让反应物升至室温，搅拌16h，用乙醚稀释。有机溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液、1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到甲硅烷基烯醇醚，将其立即使用。将甲硅烷基烯醇醚溶于10ml乙腈，加入Accuflor(0.64g，1mmol)。在室温搅拌反应物3h。然后真空蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，过滤。滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂得到0.35g 5-叔丁基-2，2-二氟-茚满-1-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.80(d，1H)，7.52(d，1H)，7.46，(s，1H)，3.54(t，2H)，1.37(s，9H)。MS(CSI) m/e 242(M+NH4)+实施例50B5-叔丁基-2，2-二氟-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例57D介绍的条件制备，但是用5-叔丁基-2，2-二氟-1-茚酮替代2-甲基-2-(1-氧代茚满-5-基)-丙腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.35(s，2H)，7.23(s，1H)，4.41(t，1H)，3.30-3.40(m，2H)，1.31(s，9H)。MS(CSI)m/e 226(M+H)+实施例50C4-[3-(5-叔丁基-2，2-二氟-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-叔丁基-2，2-二氟-茚满-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)443(M+1)。
实施例50DN-(5-叔丁基-2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用实施例50C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)13.06(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.06(s，1H)，7.70(d，1H)，7.37(m，2H)，7.25(m，2H)，7.11(d，1H)，7.00(d，1H)，5.49-5.61(m，1H)4.03(q，EtOAc)，3.27-3.66(m，2H)，1.99(s，EtOAc)，1.29(s，9H)，1.17(t，EtOAc)。MS(DCI/NH3)m/e 385(M+H)+。C21H22F2N4O·0.1H2O·0.1EtOAc计算值C 65.07；H 5.87；N 14.18。实测值C 65.08；H 5.86；N 14.13。
实施例511-(5-叔丁基-茚满-2-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲实施例51A5-叔丁基-茚满-1，2-二酮2-肟将5-叔丁基-茚满-1-酮(9.39g，39mmol)溶于150ml甲醇。加入亚硝酸异戊酯(5g，43mmol)和浓HCl(5ml)，在室温搅拌反应物44h。真空除去溶剂得到11.67g粗产物，将其直接使用无需再提纯。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.82(d，1H)，7.51(s，1H)，7.49(d，1H)，3.83(s，2H)，3.50(s，1H，OH)1.34(s，9H)。MS(CSI)m/e 218(M+H)+，235(M+NH4)+实施例51B5-叔丁基-茚满-2-基胺将5-叔丁基-茚满-1，2-二酮2-肟(11.67g)用10％钯碳催化剂(2.95g)氢化，用233ml乙酸和15.6ml浓硫酸的混合物作为溶剂。反应在室温、60psi氢气氛下进行17h。过滤除去催化剂后，滴加～30ml浓氢氧化铵猝灭滤液。猝灭的混合物用乙醚萃取，有机萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到3.50g产物，将其直接使用无需再提纯。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.17(m，3H)，3.84(m，1H)，3.14(m，2H)，2.67(m，2H)，1.31(s，9H)。MS(CSI)m/e 190(M+H)+。
实施例51C4-[3-(5-叔丁基-茚满-2-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-叔丁基-茚满-2-基胺(Ex.51B)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)407(M+1)。
实施例51D1-(5-叔丁基-茚满-2-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲标题化合物用实施例51C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.66(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，1H)，7.32(s，1H)，7.19(m，2H)，7.03(d，1H)，6.81(br，1H)，4.46(br，1H)，3.44(q，EtOH)3.14-3.26(m，2H)，2.71-2.82(m，2H)，1.27(s，9H)，1.06(t，EtOH)。MS(DCI/NH3)m/e 349(M+H)+。C21H24N4O·HCl·0.33H2O·0.5EtOH计算值C 63.84；H 6.98；N 13.54。实测值C 63.89；H 7.30；N 13.75。
实施例52N-1H-吲唑-4-基-N′-(7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲实施例52A7-甲基-茚满-1-酮将多磷酸(15g)用水浴加热至85℃。加入3-间甲苯基-丙酸(2.0g，12.2mmol)，在75-85℃搅拌反应物1h。冷却反应物，用冰和水猝灭。猝灭的混合物用乙醚萃取，有机物用饱和碳酸氢钠洗涤。将溶液用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。残余物用色谱法处理(用1∶10乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂)，得到0.66g 7-甲基-茚满-1-酮和0.76g 5-甲基-茚满-1-酮。7-甲基-茚满-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)7.42(t，1H)，7.23(d，1H)，7.10(d，1H)，3.09(m，2H)，2.66(m，2H)，2.64(s，3H)。MS(CSI)m/e 147(M+H)+。
实施例52B7-甲基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用7-甲基-茚满-1-酮替代5-叔丁基-1-茚酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.05-7.15(m，3H)，6.97(d，1H)，4.48(dd，1H)，3.07-3.18(m，1H)，2.80(ddd，1H)，2.41(s，3H)，2.26-2.40(m，1H)，1.81-1.91(m，1H)。MS(CSI)m/e 148(M+H)+。
实施例52C4-[3-(-7-甲基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用7-甲基-茚满-1-基胺(Ex.52B)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)365(M+1)。
实施例52DN-1H-吲唑-4-基-N′-(7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲标题化合物用实施例52C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)12.97(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.01(s，1H)，7.70(d，1H)，7.12-7.24(m，3H)，7.05(m，2H)，6.67(d，1H)，5.26(m，1H)，2.99-3.10(m，1H)，2.81(ddd，1H)，2.24-2.37(m，1H)，2.31(s，3H)，1.92-2.02(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/e 307(M+H)+。C21H24N4O·HCl·0.4THF计算值C 70.23；H 6.37；N 16.71。实测值C 70.03；H 6.30；N 16.52。
实施例53N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲实施例53A5-甲基-茚满-1-酮将多磷酸(15g)用水浴加热至85℃。加入3-间甲苯基-丙酸(2.0g，12.2mmol)，在75-85℃搅拌反应物1h。冷却反应物，用冰和水猝灭。猝灭的混合物用乙醚萃取，有机物用饱和碳酸氢钠洗涤。将溶液用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。残余物用色谱法处理(用1∶10乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂)，得到0.66g 7-甲基-茚满-1-酮和0.76g 5-甲基-茚满-1-酮。5-甲基-茚满-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)7.65(d，1H)，7.28(s，1H)，7.18(d，1H)，3.09(m，2H)，2.67(m，2H)，2.44(s，3H)。MS(CSI)m/e 147(M+H)+。
实施例53B5-甲基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5-甲基-茚满-1-酮替代5-叔丁基-1-茚酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.22(d，1H)，7.04(s，1H)，7.03(d，1H)，4.34(t，1H)，2.93(ddd，1H)，2.71-2.83(m，1H)，2.44-2.55(m，1H)，2.33(s，3H)，1.64-1.75(m，1H)。MS(CSI)m/e 148(M+H)+。
实施例53C4-[3-(-5-甲基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-甲基-茚满-1-基胺(Ex.53B)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)365(M+1)。
实施例53DN-1H-吲唑-4-基-N′-(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲标题化合物用实施例53C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.65(s，1H)，8.06(s，1H)，7.68(d，1H)，7.22(m，2H)，7.06(m，2H)，6.75(d，1H)，5.15(m，1H)，2.87-2.97(m，1H)，2.73-2.84(m，1H)，2.41-2.51(m，1H，位于DMSO下)，2.30(s，3H)，1.74-1.87(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/e 307(M+H)+，329(M+Na)+.，C21H24N4O·HCl·0.25THF计算值C 71.57；H 6.86；N 15.90。实测值C71.82；H 6.90；N 15.73。
实施例54N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-异丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲实施例54A3-氯-1-(4-异丙基-苯基)-丙-1-酮标题化合物按照实施例1A介绍的方法制备，但是用异丙基苯替代叔丁基苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.90(d，2H)，7.33(d，2H)，3.92(t，2H)，3.43(t，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。MS(CSI)m/e 211(M+H)+，看到C1同位素型式。
实施例54B5-异丙基-茚满-1-酮标题化合物按照实施例1B介绍的方法制备，但是用实施例54A的化合物替代1-(4-叔丁基苯基)-3-氯-1-丙酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，1H)，3.11(m，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.68(m，2H)，1.27(d，6H)。MS(CSI)m/e 175(M+H)+。
实施例54C5-异丙基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用5-异丙基-茚满-1-酮(Ex.54B)替代5-叔丁基-1-茚酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.69(d，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，1H)，3.11(m，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.68(m，2H)，1.27(d，6H)。MS(CSI)m/e 175(M+H)+实施例54D4-[3-(-5-异丙基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-异丙基-茚满-1-基胺(Ex.54C)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)393(M+1)。
实施例54EN-(1H-吲唑-4-基)-N′-(5-异丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲标题化合物用实施例54D的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)12.97(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.03(s，1H)，7.67(d，1H)，7.05-7.27(m，5H)，6.68(d，1H)，5.15(m，1H)，2.73-3.00(m，2H)，2.40-2.50(m，1H，位于DMSO下)，1.77-1.88(m，1H)，1.20(d，6H)。MS(DCI/NH3)m/e 335(M+H)+C21H24N4O·HCl·0.2THF·0.2NaOH计算值C 68.68；H 6.07；N 17.04。实测值C 68.61；H 5.75；N 16.95。
实施例56N-1H-吲唑-4-基-N′-(4-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲实施例56A4-溴-茚满-1-酮O-甲基-肟在氮气氛下，将4-溴茚满-1-酮(5.08g，24.1mmol)加入甲氧基胺盐酸盐(2.21g，26.5mmol)和吡啶(40mL)的混合物，在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯(200mL)，用3N盐酸(200mL)洗涤，用盐水和无水硫酸钠干燥，然后浓缩。获得橙色液体4-溴茚满-1-酮O-甲基肟(5.66g，98％)。MS(DCI/NH3)m/z239.94[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ2.83(m，2H)，2.96(m，2H)，3.91(s，3H)，7.25(t，1H)，7.56(d，1H)，7.60(d，1H)。
实施例56B4-哌啶-1-基-茚满-1-酮O-甲基-肟在氮气氛下，将4-溴茚满-1-酮O-甲基肟(6.40g，26.7mmol)加入哌啶(2.72g，31.9mmol)、叔丁醇钠(3.84g，40.0mmol)、Pd2(dba)3(0.74g，0.81mmol)、BINAP(1.49g，2.39mmol)和二噁烷(50mL)的混合物。将搅拌混合物用微波在170℃加热5min。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物，然后用硅胶(25％乙酸乙酯/己烷)过滤。将滤液浓缩为褐色油状物，硅胶色谱法处理(4％乙酸乙酯/己烷)。获得橙色油状4-哌啶-1-基茚满-1-酮O-甲基肟(4.33g，66％)。MS(ESI)m/z245.00[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.64(m，4H)，2.79(m，2H)，2.91(m，6H)，3.87(s，3H)，6.94(dd，1H)，7.19(m，2H)。
实施例56C4-哌啶-1-基-茚满-1-基胺在不锈钢高压釜中，将4-哌啶-1-基茚满-1-酮O-甲基肟(4.33g，17.7mmol)加入20％氨的甲醇溶液(200mL)和Raney 2800镍(43g)的混合物。将反应器密封，通入氮气，然后通入氢气(60psi)。在室温搅拌混合物90min。滤出Raney镍，用甲醇洗涤，浓缩滤液。获得黄色油状4-哌啶-1-基茚满-1-基-胺(3.81g，99％)。MS(DCI/NH3)m/z217.13[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，3H)，1.62(m，4H)，1.77(s，2H)，2.28(m，1H)，2.62(m，1H)，2.80(m，3H)，2.94(m，2H)，4.14(t，1H)，6.71(d，1H)，6.95(d，1H)，7.09(t，1H)。
实施例56D4-[3-(4-哌啶-1-基-茚满-1-基)-脲基]吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-哌啶-1-基-茚满-1-基胺(Ex.56C)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)434(M+1)。
实施例56E1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-茚满-1-基)-脲在氮气氛、室温下，将4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基-氧基羰基氨基)-吲唑-1-甲酸甲酯(5.57g，16.8mmol)加入4-哌啶-1-基茚满-1-基胺(3.81g，17.6mmol)和DIPEA(3.0mL，17.2mmol)的DMF(80mL)溶液。在30min后，反应溶液用水(350mL)稀释，滤出所得米色沉淀，用水洗涤，风干。将湿滤饼加入甲醇(200mL)、水(3mL)和TEA(7.0mL，50.2mmol)的溶液。回流混合物90min，冷却至室温，用水(200mL)稀释，过滤收集米色沉淀，用水冲洗，风干。真空干燥湿滤饼至恒重，获得米色固体1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基茚满-1-基)-脲(5.89g，93％)。MS(ESI)m/z376.00[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ1.56(m，2H)，1.65(m，4H)，1.78(m，1H)，2.44(m，1H)，2.77(m，1H)，2.85(m，3H)，2.95(m，2H)，5.16(q，1H)，6.66(d，1H)，6.81(d，1H)，6.95(d，1H)，7.07(d，1H)，7.22(m，2H)，7.68(d，1H)，8.05(s，1H)，8.62(s，1H)，13.00(s，1H)。C22H25N5O计算值C，70.38；H，6.71；N，18.65。实测值C，70.24；H，6.72；N，18.47。
实施例571-[5-(氰基-异丙基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲实施例57A2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙腈标题化合物按照实施例36B介绍的方法制备，但是用3-溴苯基-乙腈替代3-溴苯基-乙酸甲酯。
实施例57B2-甲基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丙腈在氮气氛下，将乙炔基三甲基硅烷(4.0mL，28.9mmol)加入ACN(100mL)、TEA(25mL)、2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈(5.0g，22.3mmol)、(Ph3P)2PdCl2(780mg，1.11mmol)和碘化铜(I)(130mg，0.68mmol)的混合物。回流反应混合物3h，冷却至室温，浓缩至黑色残余物，通过硅胶(20％乙酸乙酯/己烷)过滤。浓缩滤液至红色油状物，硅胶色谱法(2％乙酸乙酯/己烷)处理。获得橙色油状2-甲基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基苯基)-丙腈(4.00g，74％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.24(s，9H)，1.69(s，6H)，7.43(m，2H)，7.56(m，2H)。
实施例57C2-甲基-2-(1-氧代-茚满-5-基)-丙腈在不锈钢高压釜中，将2-甲基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基苯基)-丙腈(4.00g，16.6mmol)加入THF(35mL)、TEA(4.82mL，34.6mmol)、水(3.12mL，173mmol)、[Rh(COD)Cl]2(83mg，168μmol)和三苯基膦(1.81g，6.90mmol)的混合物。将反应器密封，通入一氧化碳，然后用一氧化碳增压(500psi)。将搅拌混合物在160℃加热4h。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩至黑色残余物，硅胶色谱法(20-40％乙酸乙酯/己烷)处理。获得褐色固体2-甲基-2-(1-氧代-茚满-5-基)-丙腈(2.71g，82％)。。MS(DCI/NH3)m/z200.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ1.73(s，6H)，2.65(m，2H)，3.14(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.74(d，1H)。
实施例57D2-(1-氨基-茚满-5-基)-2-甲基-丙腈在氮气氛、室温下，将2-甲基-2-(1-氧代茚满-5-基)-丙腈(6.00g，30.1mmol)加入醋酸铵(69.6g，903mmol)和IPA(600mL)的混合物。在搅拌1h后，将氰基硼氢化钠(6.62g，105mmol)加入混合物，回流2h。将反应溶液冷却至室温，加入3N氢氧化钠(300mL)，用TBME(2×500mL)萃取，浓缩有机萃取液为油状物。溶于乙酸乙酯(500mL)，用1N盐酸(3×300mL)萃取，合并水层，加入3N氢氧化钠(400mL)，用乙酸乙酯(2×1L)萃取，用盐水和无水硫酸钠干燥，然后浓缩。获得黄色油状2-(1-氨基茚满-5-基)-2-甲基丙腈(4.26g，71％)。MS(DCI/NH3)m/z201.10[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(m，1H)，1.66(s，6H)，1.93(br，2H)，2.35(m，1H)，2.74(m，1H)，2.86(m，1H)，4.17(t，1H)，7.32(m，3H)。
实施例57E1-[5-(氰基-异丙基)-茚满-1-基}-3-(1H-吲唑-4-基)-脲在氮气氛、室温下，将4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基-氧基羰基氨基)-吲唑-1-甲酸甲酯(3.31g，9.96mmol)加入2-(1-氨基茚满-5-基)-2-甲基丙腈(2.09g，10.5mmol)和DIPEA(1.8mL，10.3mmol)的DMF(40mL)溶液。在1h后，反应溶液用水(200mL)稀释，滤出所得白色沉淀，用水洗涤，风干。将湿滤饼加入甲醇(100mL)、水(3mL)和TEA(2.8mL，20.1mmol)溶液。回流混合物30min，冷却溶液至室温，用水(500mL)稀释，过滤收集白色沉淀，用水冲洗，风干。真空干燥湿滤饼至恒重，获得白色固体1-[5-(氰基-异丙基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(3.32g，93％)。MS(ESI)m/z360.07[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ1.69(s，6H)，1.87(m，1H)，2.47(m，1H)，2.89(m，1H)，2.98(m，1H)，5.19(q，1H)，6.73(d，1H)，7.08(d，1H)，7.22(t，1H)，7.39(s，2H)，7.44(s，1H)，7.66(d，1H)，8.04(s，1H)，8.59(s，1H)，13.00(s，1H)。C21H21N5O·0.4H2O计算值C，68.80；H，5.99；N，19.10。实测值C，68.94；H，5.72；N，18.95。
实施例58N-1H-吲唑-4-基-N′-{5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}脲实施例58A5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施例16A中用4-三氟甲基哌啶替代哌啶。
实施例58B4-{3-[5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.58A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)502(M+1)。
实施例58CN-1H-吲唑-4-基-N′-[5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}脲标题化合物用实施例58B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z444.1[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.56(m，2H)，1.79(m，1H)，1.83(m，2H)，2.46(m，1H)，2.71(t，2H)，2.80(m，1H)，2.91(m，1H)，3.73(d，2H)，5.09(q，1H)，6.61(d，1H)，6.87(m，2H)，7.07(d，1H)，7.21(m，2H)，7.67(d，1H)，8.04(s，1H)，8.55(s，1H)，12.99(s，1H)。
实施例59N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-顺-八氢异喹啉-2(1H)-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲实施例59A5-(顺-八氢-异喹啉-2-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施例16A中用八氢异喹啉替代哌啶。
实施例59B4-{3-[5-(顺-八氢-异喹啉-2-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-(八氢-异喹啉-2-基)-茚满-1-基胺(Ex.59A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)488(M+1)。
实施例59CN-1H-吲唑-4-基-N′-(5-顺-八氢异喹啉-2(1H)-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲标题化合物用实施例59B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(m，1H)，1.47(m，4H)，1.57(m，3H)，1.78(m，4H)，2.44(m，1H)，2.78(m，1H)，2.88(m，3H)，5.09(q，1H)，6.60(d，1H)，6.81(m，2H)，7.07(d，1H)，7.14(d，1H)，7.21(t，1H)，7.67(d，1H)，8.04(s，1H)，8.56(s，1H)，12.98(s，1H)。
实施例60N-[5-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例60A5-[1，4′]联哌啶基-1′-基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施例16A中用[1，4′]联哌啶基替代哌啶。
实施例60B4-[3-(5-[1，4′]联哌啶基-1′-基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-[1，4′]联哌啶基-1′-基-茚满-1-基胺(Ex.60A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)517(M+1)。
实施例60CN-[5-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用实施例60B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z459.20[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.39(m，2H)，1.48(m，5H)，1.75(m，3H)，2.32(m，1H)，2.45(m，5H)，2.61(t，2H)，2.78(m，1H)，2.88(m，1H)，3.67(d，2H)，5.07(q，1H)，6.60(d，1H)，6.83(m，2H)，7.07(d，1H)，7.21(m，2H)，7.67(d，1H)，8.03(s，1H)，8.55(s，1H)，12.99(s，1H)。C27H34N6O·0.25H2O计算值C，70.03；H，7.51；N，18.15。实测值C，69.97；H，7.36；N，18.29。
实施例61N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(4-苯基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例61A5-(4-苯基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施例16A中用4-苯基-哌啶替代哌啶。
实施例61B4-{3-[5-(4-苯基-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-(4-苯基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.61A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)510(M+1)。
实施例61CN-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(4-苯基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物用实施例61B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z452.20[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.8(m，5H)，2.44(m，1H)，2.75(m，3H)，2.92(m，1H)，3.76(d，2H)，5.12(q，1H)，6.64(d，1H)，6.89(m，2H)，7.07(d，1H)，7.21(m，3H)，7.29(m，4H)，7.67(d，1H)，8.04(s，1H)，8.56(s，1H)，12.99(s，1H)。C28H29N5O·0.1H2O计算值C，74.18；H，6.49；N，15.45。实测值C，74.09；H，6.35；N，15.58。
实施例62N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(4-苯基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例62A5-(4-苯基-哌嗪-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施例16A中用4-苯基-哌嗪替代哌啶。
实施例62B4-{3-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-(4-苯基-哌嗪-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.62A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)511(M+1)。
实施例62CN-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(4-苯基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物用实施例62B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z453.16[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.82(m，1H)，2.44(m，1H)，2.82(m，1H)，2.93(m，1H)，3.27(s，8H)，5.10(q，1H)，6.62(d，1H)，6.81(t，1H)，6.92(m，2H)，7.01(d，2H)，7.07(d，1H)，7.21(q，4H)，7.67(d，1H)，8.04(s，1H)，8.56(s，1H)，12.99(s，1H)。C27H28N6O计算值C，71.66；H，6.24；N，18.57。实测值C，71.40；H，6.10；N，18.62。
实施例63N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(4-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例63A5-(4-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施例16A中用4-甲基-哌啶替代哌啶。
实施例63B4-{3-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-(4-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.63A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)448(M+1)。
实施例63CN-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(4-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物用实施例62B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z390.12[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ0.94(d，3H)，1.23(m，2H)，1.48(m，1H)，1.65(d，2H)，1.80(m，1H)，2.45(m，1H)，2.63(t，2H)，2.78(m，1H)，2.90(m，1H)，3.60(d，2H)，5.10(q，1H)，6.59(d，1H)，6.83(m，2H)，7.07(d，1H)，7.15(d，1H)，7.21(t，1H)，7.67(d，1H)，8.03(s，1H)，8.54(s，1H)，12.98(s，1H)。C23H27N5O计算值C，70.92；H，6.99；N，17.98。实测值C，70.75；H，6.63；N，17.74。
实施例64N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(3-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例64A5-(3-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施例16A中用3-甲基-哌啶替代哌啶。
实施例64B4-{3-[5-(3-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-(3-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.64A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)448(M+1)。
实施例64CN-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(3-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物用实施例64B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z390.10[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ0.92(d，3H)，1.02(m，1H)，1.58(m，1H)，1.72(m，4H)，2.28(t，1H)，2.45(m，1H)，2.57(m，1H)，2.78(m，1H)，2.90(m，1H)，3.56(m，2H)，5.10(q，1H)，6.61(d，1H)，6.83(m，2H)，7.07(d，1H)，7.18(q，2H)，7.67(d，1H)，8.03(s，1H)，8.55(s，1H)，12.97(s，1H)。C23H27N5O·0.2H2O计算值C，70.27；H，7.03；N，17.82。实测值C，70.15；H，6.63；N，17.74。
实施例65N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(2-氧代哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例65A1-(1-氨基-茚满-5-基)-哌啶-2-酮标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施例16A中用哌啶-2-酮替代哌啶。
实施例65B4-{3-[5-(2-氧代-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用1-(1-氨基-茚满-5-基)-哌啶-2-酮(Ex.65A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)448(M+1)。
实施例65CN-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(2-氧代哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物用实施例65B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z390.07[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.85(m，5H)，2.37(t，2H)，2.47(m，1H)，2.85(m，1H)，2.94(m，1H)，3.57(t，2H)，5.17(q，1H)，6.73(d，1H)，7.08(t，2H)，7.16(s，1H)，7.22(t，1H)，7.32(d，1H)，7.67(d，1H)，8.05(s，1H)，8.60(s，1H)，13.00(s，1H)。C22H23N5O2·0.8H2O计算值C，65.43；H，6.14；N，17.34。实测值C，65.40；H，6.45；N，17.41。
实施例66N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(2-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例66A5-(2-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例16A-16C介绍的条件制备，但是在实施例16A中用2-甲基-哌啶替代哌啶。
实施例66B4-{3-[5-(2-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-(2-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.66A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)448(M+1)。
实施例66CN-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(2-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物用实施例66B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z390.17[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ0.93(d，3H)，1.54(m，4H)，1.77(m，3H)，2.43(m，1H)，2.79(m，1H)，2.87(m，2H)，3.13(m，1H)，3.91(m，1H)，5.08(q，1H)，6.61(d，1H)，6.82(m，2H)，7.07(d，1H)，7.18(q，2H)，7.67(d，1H)，8.03(s，1H)，8.55(s，1H)，12.99(s，1H)。C23H27N5O·0.6H2O计算值C，69.01；H，7.10；N，17.49。实测值C，68.78；H，6.71；N，17.48。
实施例68N-(4-氮杂庚烷-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例68A4-氮杂庚烷-1-基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用氮杂庚烷替代哌啶。
实施例68B4-[3-(4-氮杂庚烷-1-基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-氮杂庚烷-1-基-茚满-1-基胺(Ex.68A)替代5-(2-甲氧基-1，1二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)434(M+1)。
实施例68CN-(4-氮杂庚烷-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用实施例68B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z390.14[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.59(s，4H)，1.75(s，5H)，2.44(m，1H)，2.85(m，1H)，2.94(m，1H)，5.11(q，1H)，6.66(d，1H)，6.74(d，1H)，6.79(d，1H)，7.07(m，2H)，7.21(t，1H)，7.67(d，1H)，8.05(s，1H)，8.61(s，1H)，12.99(s，1H)。C23H27N5O·0.6H2O计算值C，69.01；H，7.10；N，17.49。实测值C，69.26；H，6.95；N，16.89。
实施例69N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(4-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例69A4-(4-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用4-甲基-哌啶替代哌啶。
实施例69B4-{3-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(4-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.69A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)448(M+1)。
实施例69CN-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(4-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基1脲标题化合物用实施例69B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z390.15[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ0.98(d，3H)，1.28(m，2H)，1.49(m，1H)，1.74(m，3H)，2.43(m，1H)，2.55(m，1H)，2.67(m，1H)，2.77(m，1H)，2.84(m，1H)，3.20(d，1H)，5.18(q，1H)，6.66(d，1H)，6.81(d，1H)，6.95(d，1H)，7.07(d，1H)，7.15(t，1H)，7.21(t，1H)，7.67(d，1H)，8.05(s，1H)，8.61(s，1H)，12.99(s，1H)。C23H27N5O·0.2H2O计算值C，70.27；H，7.03；N，17.82。实测值C，70.36；H，7.20；N，1769。
实施例70N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(3-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例70A4-(3-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用3-甲基-哌啶替代哌啶。
实施例70B4-{3-[4-(3-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(3-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.70A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)448(M+1)。
实施例70CN-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(4-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物用实施例70B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z390.15[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6))δ0.93(t，3H)，1.05(m，1H)，1.62(m，1H)，1.75(m，4H)，2.27(m，1H)，2.46(m，1H)，2.62(m，1H)，2.82(m，2H)，3.18(m，2H)，5.18(q，1H)，6.70(d，1H)，6.81(d，1H)，6.95(d，1H)，7.07(d，1H)，7.21(m，2H)，7.67(d，1H)，8.05(s，1H)，8.62(s，1H)，12.99(s，1H)。C23H27N5O·0.5H2O计算值C，69.32；H，7.08；N，17.57。实测值C，69.24；H，7.06；N，17.36。
实施例71N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例71A4-(2-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用2-甲基-哌啶替代哌啶。
实施例71B4-{3-[4-(2-甲基-哌啶-1-基]-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(2-甲基-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.71A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)448(M+1)。
实施例71CN-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物用实施例70B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z390.10[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ0.87(t，3H)，1.44(m，2H)，1.62(m，5H)，2.39(m，1H)，2.65(m，1H)，2.74(m，1H)，2.87(m，1H)，3.06(m，1H)，5.20(m，1H)，6.69(m，1H)，6.95(m，3H)，7.19(m，2H)，7.67(d，1H)，8.05(d，1H)，8.62(d，1H)，13.00(s，1H)。C23H27N5O·0.9H2O计算值C，68.09；H，7.15；N，17.26。实测值C，67.98；H，6.81；N，17.12。
实施例72N-1H-吲唑-4-基-N′[(1R)-4-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-茚满-1-基)-脲(Ex.56E)制备标题化合物。[α]D+89.5°(HCl盐，c1.02，MeOH)。MS(ESI)m/z376.00[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ1.56(m，2H)，1.65(m，4H)，1.78(m，1H)，2.44(m，1H)，2.77(m，1H)，2.85(m，3H)，2.95(m，2H)，5.16(q，1H)，6.66(d，1H)，6.81(d，1H)，6.95(d，1H)，7.07(d，1H)，7.22(m，2H)，7.68(d，1H)，8.05(s，1H)，8.62(s，1H)，13.00(s，1H)。C22H25N5O计算值C，70.38；H，6.71；N，18.65。实测值C，70.45；H，6.91；N，18.00。
实施例73N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1S)-4-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-茚满-1-基)-脲(Ex.56E)制备标题化合物。[α]D-98.5°(HCl盐，c1.02，MeOH)。MS(ESI)m/z376.00[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ1.56(m，2H)，1.65(m，4H)，1.78(m，1H)，2.44(m，1H)，2.77(m，1H)，2.85(m，3H)，2.95(m，2H)，5.16(q，1H)，6.66(d，1H)，6.81(d，1H)，6.95(d，1H)，7.07(d，1H)，7.22(m，2H)，7.68(d，1H)，8.05(s，1H)，8.62(s，1H)，13.00(s，1H)。C22H25N5O计算值C，70.38；H，6.71；N，18.65。实测值C，70.18；H，6.93；N，18.42。
实施例74N-1H-吲唑-4-基-N′-(4-吡咯烷-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲实施例74A4-吡咯烷-1-基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用吡咯烷替代哌啶。
实施例74B4-[3-(4-吡咯烷-1-基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-吡咯烷-1-基-茚满-1-基胺(Ex.74A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)420(M+1)。
实施例74CN-1H-吲唑-4-基-N′-(4-吡咯烷-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲标题化合物用实施例74B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z362.11[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.73(m，1H)，1.90(m，4H)，2.42(m，1H)，2.99(m，1H)，3.06(m，1H)，5.09(q，1H)，6.51(d，1H)，6.71(dd，2H)，7.07(m，2H)，7.21(t，1H)，7.68(d，1H)，8.05(s，1H)，8.60(s，1H)，12.99(s，1H)。C21H23N5O计算值C，67.07；H，6.16；N，18.62。实测值C，67.08；H，6.14；N，18.39。
实施例75N-[(1R)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物1-[5-(氰基-异丙基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(Ex.57E)制备标题化合物。[α]D+35.4°(c1.04，MeOH)。MS(ESI)m/z360.07[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ1.69(s，6H)，1.87(m，1H)，2.47(m，1H)，2.89(m，1H)，2.98(m，1H)，5.19(q，1H)，6.73(d，1H)，7.08(d，1H)，7.22(t，1H)，7.39(s，2H)，7.44(s，1H)，7.66(d，1H)，8.04(s，1H)，8.59(s，1H)，13.00(s，1H)。C21H21N5O·0.3H2O计算值C，69.14；H，5.97；N，19.20。实测值C，69.08；H，5.95；N，19.31。
实施例76N-[(1S)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲用手性柱ChiralCel OD手性分离相应的外消旋化合物1-[5-(氰基-异丙基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(Ex.57E)制备标题化合物。MS(ESI)m/z360.07[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ1.69(s，6H)，1.87(m，1H)，2.47(m，1H)，2.89(m，1H)，2.98(m，1H)，5.19(q，1H)，6.73(d，1H)，7.08(d，1H)，7.22(t，1H)，7.39(s，2H)，7.44(s，1H)，7.66(d，1H)，8.04(s，1H)，8.59(s，1H)，13.00(s，1H)。C21H21N5O·0.45H2O计算值C，68.63；H，6.01；N，19.05。实测值C，68.82；H，5.89；N，18.36。
实施例77N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例77A4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用2-甲基-吡咯烷替代哌啶。
实施例77B4-{3-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.77A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)420(M+1)。
实施例77CN-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物用实施例77B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z376.12[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.00(t，3H)，1.57(m，1H)，1.79(m，1H)，1.91(m，1H)，2.14(m，1H)，2.30(m，1H)，2.88(m，2H)，3.12(m，2H)，3.55(m，1H)，3.89(m，1H)，5.18(m，1H)，6.59(t，1H)，6.66(d，1H)，6.73(dd，1H)，7.08(m，2H)，7.22(t，1H)，7.67(d，1H)，8.06(d，1H)，8.64(m，1H)，12.99(s，1H)。C22H25N5O计算值C，70.38；H，6.71；N，18.65。实测值C，65.16；H，5.42；N，16.53。
实施例78N-[4-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例78A4-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用2-氮杂二环[2.2.1]庚烷替代哌啶。
实施例78B4-{3-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-茚满-1-基胺(Ex.78A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)446(M+1)。
实施例78CN-[4-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用实施例78B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z388.13[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.30(m，1H)，1.46(d，1H)，1.64(m，4H)，1.79(m，1H)，2.27(m，1H)，2.87(m，3H)，3.15(m，1H)，3.62(m，1H)，4.10(d，1H)，5.09(m，1H)，6.42(dd，1H)，6.61(m，2H)，7.05(m，2H)，7.21(t，1H)，7.67(d，1H)，8.05(d，1H)，8.63(d，1H)，12.99(s，1H)。C23H25N5O·1.7H2O计算值C，66.07；H，6.85；N，16.75。实测值C，66.18；H，6.77；N，16.24。
实施例79N-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例79A4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用8-氮杂二环[3.2.1]辛烷替代哌啶。
实施例79B4-{3-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-茚满-1-基胺(Ex.79A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)460(M+1)。
实施例79CN-[4-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用实施例79B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z401.98[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.42(d，2H)，1.48(m，1H)，1.67-1.90(m，7H)，1.96(m，1H)，2.45(m，1H)，2.83(m，H)，2.91(m，1H)，3.98(d，1H)，4.07(d，1H)，5.12(q，1H)，6.64(d，1H)，6.72(d，1H)，6.79(d，1H)，7.07(m，2H)，7.21(t，1H)，7.68(d，1H)，8.05(s，1H)，8.61(s，1H)，13.00(s，1H)。C24H27N5O·0.5H2O·0.2TEA计算值C，70.27；H，7.25；N，16.91。实测值C，70.08；H，7.50；N，17.36。
实施例80N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例80A4-三氟甲基-茚满-1-酮标题化合物按照实施例57B-57C介绍的方法制备，但是在实施例57B中用2-三氟甲基-溴苯替代2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈。
实施例80B4-三氟甲基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用4-三氟甲基-茚满-1-酮(Ex.80A)替代5-叔丁基-1-茚酮。
实施例80C4-[3-(4-三氟甲基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-三氟甲基-茚满-1-基胺(Ex.80B)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)419(M+1)。
实施例80DN-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物用实施例80C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z360.92[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.93(m，1H)，2.54(m，1H)，3.02(m，1H)，3.13(m，1H)，5.27(q，1H)，6.81(d，1H)，7.09(d，1H)，7.22(t，1H)，7.46(t，1H)，7.65(m，3H)，8.06(s，1H)，8.65(s，1H)，13.00(s，1H)。C18H15N4OF3计算值C，60.00；H，4.20；N，15.55。实测值C，59.73；H，3.98；N，15.24。
实施例81N-(4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例81A4-氯-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例57D介绍的条件制备，但是用4-氯-茚满-1-酮替代2-甲基-2-(1-氧代茚满-5-基)-丙腈。
实施例81B4-[3-(4-氯-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-氯-茚满-1-基胺(Ex.81A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)385(M+1)。
实施例81CN-(4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用实施例81B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z326.92[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.88(m，1H)，2.54(m，1H)，2.88(m，1H)，2.99(m，1H)，5.31(q，1H)，6.79(d，1H)，7.09(d，1H)，7.22(t，1H)，7.31(m，3H)，7.65(d，1H)，8.05(s，1H)，8.64(s，1H)，13.00(s，1H)。C17H15N4OCl计算值C，62.48；H，4.63；N，17.14。实测值C，62.29；H，4.41；N，16.85。
实施例83N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲实施例83A4-三氟甲氧基-茚满-1-酮标题化合物按照实施例57B-57C介绍的方法制备，但是在实施例57B中用2-三氟甲氧基-溴苯替代2-(3-溴苯基)-2甲基丙腈。
实施例83B4-三氟甲氧基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用4-三氟甲氧基-茚满-1-酮(Ex.83A)替代5-叔丁基-1-茚酮。
实施例83C4-[3-(4-三氟甲氧基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-三氟甲氧基-茚满-1-基胺(Ex.83B)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)435(M+1)。
实施例83DN-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲标题化合物用实施例83C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z376.88[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.91(m，1H)，2.54(m，1H)，2.90(m，1H)，3.02(m，1H)，5.30(q，1H)，6.81(d，1H)，7.09(d，1H)，7.22(m，2H)，7.40(m，2H)，7.65(d，1H)，8.05(s，1H)，8.63(s，1H)，13.00(s，1H)。C18H15N4O2F3计算值C，57.45；H，4.02；N，14.89。实测值C，57.25；H，3.96；N，14.68。
实施例84N-(4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例84A4-溴-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例57D介绍的条件制备，但是用4-溴-茚满-1-酮替代2-甲基-2-(1-氧代茚满-5-基)-丙腈。
实施例84B4-[3-(4-溴-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-溴-茚满-1-基胺(Ex.84A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)431(M+1)。
实施例84CN-(4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用实施例84B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z372.78[M+H]+1HNMR(DMSO-d6)δ1.88(m，1H)，2.53(m，1H)，2.86(m，1H)，2.94(m，1H)，5.30(q，1H)，6.80(d，1H)，7.09(d，1H)，7.22(m，2H)，7.34(d，1H)，7.46(d，1H)，7.65(d，1H)，8.06(s，1H)，8.64(s，1H)，13.00(s，1H)。C17H15N4OBr计算值C，55.00；H，4.07；N，15.09。实测值C，54.89；H，3.81；N，14.93。
实施例85N-1H-吲唑-4-基-N′-(4-八氢异喹啉-2(1H)-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲实施例85A4-(八氢-异喹啉-2-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用八氢-异喹啉替代哌啶。
实施例85B4-{3-[4-(八氢-异喹啉-2-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(八氢-异喹啉-2-基)-茚满-1-基胺(Ex.85A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)488(M+1)。
实施例85CN-1H-吲唑-4-基-N′-(4-八氢异喹啉-2(1m-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲标题化合物用实施例85B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z430.13[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.20-2.04(m，13H)，2.38-3.22(m，7H)，5.16(m，1H)，6.68(d，1H)，6.81(d，1H)，6.93(t，1H)，7.07(d，1H)，7.15(t，1H)，7.22(t，1H)，7.67(d，1H)，8.04(s，1H)，8.62(d，1H)，13.00(s，1H)。C26H31N5O·0.5H2O计算值C，71.21；H，7.35；N，15.97。实测值C，71.10；H，7.67；N，15.95。
实施例86N-[4-(氰基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲实施例86A4-氰基甲基-茚满-1-酮标题化合物按照实施例57B-57C介绍的方法制备，但是在实施例57B中用2-氰基甲基-溴苯替代2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈。
实施例86B(1-氨基-茚满-4-基)-乙腈标题化合物按照实施例1C和1D介绍的条件制备，但是用4-氰基甲基-茚满-1-酮(Ex.86A)替代5-叔丁基-1-茚酮。
实施例86C4-[3-(4-氰基甲基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用(1-氨基-茚满-4-基)-乙腈(Ex.86B)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)390(M+1)。
实施例86DN-[4-(氰基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲标题化合物用实施例86C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z331.96[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.85(m，1H)，2.54(m，1H)，2.85(m，1H)，2.98(m，1H)，4.01(s，2H)，5.22(q，1H)，6.74(d，1H)，7.08(d，1H)，7.22(d，1H)，7.27(m，2H)，7.33(m，1H)，7.66(d，1H)，8.05(s，1H)，8.61(s，1H)，13.00(s，1H)。C19H17N5O计算值C，68.87；H，5.17；N，21.13。实测值C，68.49；H，4.91；N，20.92。
实施例87N-1H-吲唑-4-基-N′-(4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲实施例87A4-甲基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例57D介绍的条件制备，但是用4-甲基-茚满-1-酮替代2-甲基-2-(1-氧代茚满-5-基)-丙腈。
实施例87B4-[3-(4-甲基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-甲基-茚满-1-基胺(Ex.87A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)365(M+1)。
实施例87CN-1H-吲唑-4-基-N′-(4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲标题化合物用实施例87B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z306.96[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.81(m，1H)，2.25(s，3H)，2.48(m，1H)，2.76(m，1H)，2.89(m，1H)，5.21(q，1H)，6.68(d，1H)，7.05-7.24(m，5H)，7.67(d，1H)，8.04(s，1H)，8.59(s，1H)，12.99(s，1H)。C18H18N4O计算值C，70.57；H，5.92；N，18.29。实测值C，70.35；H，5.80；N，18.00。
实施例881-[(R)-5-氯-茚满-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲实施例88A5-(R)-氯-茚满-1-基胺将5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(3.13g，18.7mmol)、N-乙酰基-(D)-亮氨酸(3.24g，18.7mmol)溶于回流下的乙醇(125mL)。让溶液冷却至室温。滤出固体，用冷EtOH冲洗。然后将固体重新悬浮于乙醇(45mL)，使其回流。让溶液冷却至室温，滤出固体。在40℃减压干燥固体，得到标题化合物的盐(0.9g)。
实施例88B4-[3-(R)5-氯-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-(R)-氯-茚满-1-基胺(Ex.88A)作为游离碱替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)385(M+1)。
实施例88C1-[(R)-5-氯-茚满-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲标题化合物用实施例88B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。[α]D+33.2°(c1.0，1∶1MeOH∶DMSO)MS(ESI)m/z327.02[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ1.85(m，1H)，2.53(m，1H)，2.87(m，1H)，2.96(m，1H)，5.17(q，1H)，6.78(d，1H)，7.08(d，1H)，7.22(t，1H)，7.29(d，1H)，7.34(m，2H)，7.66(d，1H)，8.07(s，1H)，8.66(s，1H)，13.00(s，1H)。C17H15N4OCl计算值C，62.48；H，4.63；N，17.14。实测值C，62.57；H，4.52；N，17.17。
实施例901-[5-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲实施例90A5-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用硫代吗啉1，1-二噁烷替代哌啶。
实施例90B4-{3-[5-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用5-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-茚满-1-基胺(Ex.90A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)484(M+1)。
实施例90C1-[5-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲标题化合物用实施例90B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z425.91[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.82(m，1H)，2.46(m，1H)，2.81(m，1H)，2.92(m，1H)，3.11(s，4H)，3.75(s，4H)，5.10(q，1H)，6.63(d，1H)，6.90(d，1H)，6.95(s，1H)，7.07(d，1H)，7.22(m，2H)，7.66(d，1H)，8.04(s，1H)，8.55(s，1H)，12.97(s，1H)。C21H23N5O3S·0.6H2O·0.4Ni计算值C，54.87；H，5.31；N，15.23。实测值C，54.85；H，5.32；N，15.48。
实施例911-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吗啉-4-基-茚满-1-基)-脲实施例91A4-吗啉-4-基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用吗啉替代哌啶。
实施例91B4-[3-(4-吗啉-4-基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-吗啉-4-基-茚满-1-基胺(Ex.91A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)436(M+1)。
实施例91C1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吗啉-4-基-茚满-1-基)-脲标题化合物用实施例91B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z377.91[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.79(m，1H)，2.44(m，1H)，2.79(m，1H)，2.90(m，3H)，2.99(m，2H)，3.74(m，4H)，5.16(q，1H)，6.67(d，1H)，6.83(d，1H)，7.00(d，1H)，7.07(d，1H)，7.19(q，2H)，7.67(d，1H)，8.05(s，1H)，8.62(s，1H)，12.99(s，1H)。C21H23N5O2计算值C，66.83；H，6.14；N，18.55。实测值C，66.63；H，5.99；N，18.29。
实施例921-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-[1，4]氧氮杂庚烷-4-基-茚满-1-基)-脲实施例92A4-[1，4]氧氮杂庚烷-4-基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用[1，4]氧氮杂庚烷替代哌啶。
实施例92B4-[3-(4-[1，4]氧氮杂庚烷-4-基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用3-[1，4]氧氮杂庚烷-4-基-茚满-1-基胺(Ex.92A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)450(M+1)。
实施例92C1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-[1，4]氧氮杂庚烷-4-基-茚满-1-基)-脲标题化合物用实施例92B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z392.12[M+H]+1HNMR(DMSO-d6)δ1.76(m，1H)，1.93(m，2H)，2.43(m，1H)，2.82(m，1H)，2.89(m，1H)，3.33(m，4H)，3.75(m，4H)，5.13(q，1H)，6.65(d，1H)，6.80(d，1H)，6.87(d，1H)，7.07(d，1H)，7.12(t，1H)，7.21(t，1H)，7.67(d，1H)，8.05(s，1H)，8.61(s，1H)，12.99(s，1H)。C22H25N5O2·0.26MeOH计算值C，66.87；H，6.56；N，17.52。实测值C，67.06；H，6.32；N，17.11。
实施例931-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲实施例93A4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用2，6-二甲基-吗啉替代哌啶。
实施例93B4-{3-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-茚满-1-基胺(Ex.93A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)463(M+1)。
实施例93C1-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲标题化合物用实施例93B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z406.18[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.13(t，5H)，1.26(dd，1H)，1.79(m，1H)，2.24(t，1H)，2.39(t，1H)，2.46(m，1H)，2.80(m，1H)，2.85(m，1H)，3.12(d，1H)，3.19(d，1H)，3.72&4.05(一对m，2H)，5.16(q，1H)，6.67(d，1H)，6.81(d，1H)，6.99(d，1H)，7.08(d，1H)，7.18(t，1H)，7.22(t，1H)，7.67(d，1H)，8.05(s，1H)，8.61(s，1H)，13.00(s，1H)。C23H27N5O2计算值C，68.13；H，6.71；N，17.27。实测值C，68.28；H，6.71；N，16.98。
实施例941-(1H-吲唑-4-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-茚满-1-基]-脲实施例94A4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用1-甲基-哌嗪替代哌啶。
实施例94B4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.94A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)449(M+1)。
实施例941-(1H-吲唑-4-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-茚满-1-基]-脲标题化合物用实施例94B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z391.13[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.78(m，1H)，2.24(s，3H)，2.44(m，1H)，2.48(m，4H)，2.77(m，1H)，2.89(m，3H)，3.00(m，2H)，5.16(q，1H)，6.67(d，1H)，6.82(d，1H)，6.97(d，1H)，7.08(d，1H)，7.17(t，1H)，7.22(t，1H)，7.68(d，1H)，8.05(s，1H)，8.62(s，1H)，13.00(s，1H)。C22H26N6O·0.8H2O·1.2MeOH计算值C，62.85；H，7.37；N，18.96。实测值C，62.73；H，7.48；N，18.91。
实施例951-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-3-基-茚满-1-基)-脲实施例95A4-吡啶-3-基-茚满-1-酮O-甲基-肟将4-溴茚满-1-酮O-甲基肟(720mg，3.0mmol)加入吡啶-3-硼酸(406mg，3.3mmol)、碳酸钠(477mg，4.5mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(122mg，0.15mmol)和7∶2∶3 DME∶EtOH∶H2O(15mL)的混合物。将搅拌混合物用微波在160℃加热3min。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物，然后用硅胶(乙酸乙酯)过滤。浓缩滤液为褐色油状物，硅胶色谱法(70％乙酸乙酯/己烷)处理。获得黄色油状4-吡啶-3-基-茚满-1-酮O-甲基肟(667mg，93％)。MS(ESI)m/z239.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ2.81(m，2H)，3.08(m，2H)，3.92(s，3H)，7.45(m，2H)，7.48&7.51(一对dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.94&7.97(一对dd，1H)，8.60(dd，1H)，8.72(dd，1H)。
实施例95B4-吡啶-3-基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例1D介绍的条件制备，但是用4-吡啶-3-基-茚满-1-酮O-甲基-肟替代5-叔丁基-1-茚酮O-甲基肟。
实施例95C4-[3-(4-吡啶-3-基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-吡啶-3-基-茚满-1-基胺(Ex.95B)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)428(M+1)。
实施例951-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-3-基-茚满-1-基)-脲标题化合物用实施例95C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z370.07[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.84(m，1H)，2.47(m，1H)，3.00(m，2H)，5.30(q，1H)，6.77(d，1H)，7.09(d，1H)，7.23(t，1H)，7.39(m，3H)，7.50&7.53(一对dd，1H)，7.68(d，1H)，7.92(dt，1H)，8.07(t，1H)，8.59(dd，1H)，8.66(s，1H)，8.72(dd，1H)，13.00(s，1H)。C22H19N5O计算值C，71.53；H，5.18；N，18.96。实测值C，71.27；H，5.21；N，18.90。
实施例961-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-4-基-茚满-1-基)-脲实施例96A4-吡啶-4-基-茚满-1-酮O-甲基-肟标题化合物按照实施例95A介绍的方法制备，但是用吡啶-3-硼酸替代吡啶-3-硼酸。
实施例96B4-吡啶-4-基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例1D介绍的条件制备，但是用4-吡啶-4-基-茚满-1-酮O-甲基肟替代5-叔丁基-1-茚酮O-甲基肟。
实施例96C4-[3-(4-吡啶-4-基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-吡啶-4-基-茚满-1-基胺(Ex.96B)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)428(M+1)。
实施例961-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-4-基-茚满-1-基)-脲标题化合物用实施例96C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z370.00[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.84(m，1H)，2.47(m，1H)，3.03(m，2H)，5.28(q，1H)，6.78(d，1H)，7.09(d，1H)，7.23(t，1H)，7.41(m，3H)，7.52(dd，2H)，7.68(d，1H)，8.06(s，1H)，8.66(m，3H)，13.01(s，1H)。C22H19N5O计算值C，71.53；H，5.18；N，18.96。实测值C，71.22；H，5.07；N，18.79。
实施例971-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-2-基-茚满-1-基)-脲实施例97A4-吡啶-2-基-茚满-1-酮O-甲基-肟在氮气氛下，将2-吡啶基溴化锌(10mL，5mmol，0.5M THF溶液)加入4-溴茚满-1-酮O-甲基-肟(600mg，2.5mmol)和Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)。将搅拌溶液用微波在120℃加热10min。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物，然后用硅胶过滤(乙酸乙酯)。浓缩滤液至褐色油状，硅胶色谱法(20-40％乙酸乙酯/己烷)处理。获得黄色油状4-吡啶-2-基茚满-1-酮O-甲基肟(326mg，55％)。MS(DCI/NH3)m/z239.09[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ2.82(m，2H)，3.29(m，2H)，3.92(s，3H)，7.36&7.38(一对dd，1H)，7.43(t，1H)，7.64(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.75(dt，1H)，7.91(td，1H)，8.68 & 8.69(一对dd，1H)。
实施例97B4-吡啶-2-基-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例1D介绍的条件制备，但是用4-吡啶-2-基-茚满-1-酮O-甲基-肟替代5-叔丁基-1-茚酮O-甲基肟。
实施例97C4-[3-(4-吡啶-2-基-茚满-1-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-吡啶-2-基-茚满-1-基胺(Ex.97B)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)428(M+1)。
实施例971-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-2-基-茚满-1-基)-脲标题化合物用实施例97C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z370.0[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.83(m，1H)，2.47(m，1H)，3.12(m，2H)，5.29(q，1H)，6.78(d，1H)，7.09(d，1H)，7.23(t，1H)，7.38(m，3H)，7.63(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.70(dt，1H)，7.91(td，1H)，8.06(s，1H)，8.64(s，1H)，8.69 & 8.70(一对dd，1H)，13.01(s，1H)。C22H19N5O·0.16H2O计算值C，70.97；H，5.23；N，18.81。实测值C，70.93；H，5.21；N，18.91。
实施例981-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲实施例98A4-(4-氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用4-氟-哌啶替代哌啶。
实施例98B4-{3-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(4-氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.98A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)452(M+1)。
实施例98C标题化合物用实施例98B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z394.08[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.75-2.08(m，5H)，2.45(m，1H)，2.74-3.14(m，6H)，4.76&4.92(一对7，1H)，5.19(q，1H)，6.67(d，1H)，6.85(d，1H)，6.98(d，1H)，7.07(d，1H)，7.17(t，1H)，7.22(t，1H)，7.67(d，1H)，8.05(s，1H)，8.62(s，1H)，13.00(s，1H)。C22H24N5OF·0.38H2O计算值C，66.01；H，6.23；N，17.49。实测值C，66.10；H，6.54；N，17.22。
实施例991-[4-(3-氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲实施例99A4-(3-氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用3-氟-哌啶替代哌啶。
实施例99B4-{3-[4-(3-氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(3-氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.99A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)452(M+1)。
实施例99C1-[4-(3-氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲标题化合物用实施例99B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z394.11[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.62-1.98(m，5H)，2.44(m，1H)，2.73-3.03(m，5H)，3.11(m，1H)，4.72 & 4.88(一对m，1H)，5.19(q，1H)，6.69(d，1H)，6.84(d，1H)，6.98(d，1H)，7.08(d，1H)，7.18(t，1H)，7.22(t，1H)，7.67(d，1H)，8.05(s，1H)，8.62(d，1H)，12.99(s，1H)。C22H24N5OF·0.18H2O计算值C，66.61；H，6.19；N，17.65。实测值C，66.66；H，6.61；N，17.51。
实施例1001-[4-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲实施例100A4-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用3，3-二氟-哌啶替代哌啶。
实施例100B4-{3-[4-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.100A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)470(M+1)。
实施例100C1-[4-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲标题化合物用实施例100B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z412.04[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.82(m，3H)，2.04(7，2H)，2.46(m，1H)，2.81(m，2H)，2.93(m，1H)，3.05(m，1H)，3.19(t，1H)，3.29(t，1H)，5.20(q，1H)，6.67(d，1H)，6.86(d，1H)，7.01(d，1H)，7.08(d，1H)，7.19(q，2H)，7.67(d，1H)，8.05(s，1H)，8.63(s，1H)，13.00(s，1H)。C22H23N5OF2·0.98H2O计算值C，61.58；H，5.86；N，16.32。实测值C，61.63；H，5.32；N，15.95。
实施例1011-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲实施例101A4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺标题化合物按照实施例56B-56C介绍的条件制备，但是在实施例56B中用4，4-二氟-哌啶替代哌啶。
实施例101B4-{3-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯标题化合物按照实施例36I介绍的条件制备，但是用4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基胺(Ex.101A)替代5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚满-1-基胺。MS(DCI)470(M+1)。
实施例101C1-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲标题化合物用实施例101B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇溶液脱保护的方法(实施例9)制备。MS(ESI)m/z412.04[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)δ1.80(m，1H)，2.12(m，4H)，2.46(m，1H)，2.81(m，1H)，2.88(m，1H)，3.05(m，2H)，3.11(m，2H)，5.20(q，1H)，6.68(d，1H)，6.89(d，1H)，7.01(d，1H)，7.08(d，1H)，7.22(q，2H)，7.67(d，1H)，8.05(s，1H)，8.62(s，1H)，13.00(s，1H)。C22H23N5OF2计算值C，64.22；H，5.63；N，17.02。实测值C，64.49；H，5.50；N，16.72。
(5)测定生物活性(a)体外数据-测定抑制效能Dulbecco改良的Eagle培养基(D-MEM)(含4.5mg/mL葡萄糖)和胎牛血清从Hyclone Laboratories，Inc.(Logan，Utah)获得。Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)(含1mg/mL葡萄糖和3.6mg/l丙酮酸钠，无酚红)、L-谷酰胺、潮霉素B和LipofectamineTM从Life Technologies(Grand Island，NY)获得。G418硫酸盐从Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego，CA)获得。辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)从Sigma-Aldrich，Co.(St.Louis，MO)获得。Fluo-4 AM(N-[4-[6-[(乙酰基氧基)甲氧基]-2，7-二氟-3-氧代-3H-呫吨-9-基]-2-[2-[2-[双[2-[(乙酰基氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[(乙酰基氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘氨酸，(乙酰基氧基)甲酯)购自Molecular Probes(Eugene，OR)。
使用引物进行人小肠poly A+RNA(Clontech(Palo Alto，CA))进行逆转录酶-聚合酶链式反应(RT-PCR)，从而分离出人VR1受体的cDNA，所设计的引物围绕与公开序列(Hayes等，Pain Vol.88，p205-215，2000)一致的起始密码子和终止密码子。将所得cDNA PCR产物亚克隆到pCIneo哺乳动物表达载体(Promega)，使用荧光染料终结剂(Prism，Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)和Perkin-ElmerApplied Biosystems Model 373 DNA测序仪或Model 310基因分析仪全部测序。用LipofectamineTM将编码hVR1cDNA的表达质粒分别转染到1321N1人星细胞瘤细胞。在转染48小时后，用含800μg/mLGeneticin(Gibco BRL)的生长培养基选择耐新霉素细胞。分离出存活的各个集落，筛选VR1受体活性。在37℃、润湿的5％CO2气氛下，将表达重组同聚VR1受体的细胞在含4mM L-谷酰胺、300μg/mLG418(Cal-biochem)和10％胎牛血清的D-MEM中维持。
化合物对VR1受体的功能活性利用Ca2+内流分析和细胞内Ca2+水平([Ca2+]i)测量来确定。所有化合物测试11个点的半对数浓度。化合物溶液用D-PBS(4x终浓度)制备，使用Biomek 2000自动工作站(Beckman-Coulter，Inc.，Fullerton，CA)在96孔v型底组织培养板连续稀释。0.2μM VR1激动剂辣椒素溶液也用D-PBS制备。莹光性Ca2+螯合染料fluo-4用作96孔板中[Ca2+]i相对水平的指示剂，采用Fluorescence Imaging Plate Reader(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)。细胞在96孔黑壁组织培养板中生长至融合。然后在分析前，在23℃向每孔细胞加入100μL fluo-4 AM(2μM，溶于D-PBS)作用1-2h。洗涤细胞以除去细胞外fluo-4 AM(2×1mL D-PBS/孔)，然后将细胞放入FLIPR设备的读数室。在实验的第10秒将50μL化合物溶液加入细胞。在3min后，在第190秒加入50μL辣椒素溶液(0.05μM终浓度)(最终体积＝200μL)激活VRl受体。实验持续的时间为240s。在整个实验过程中以1-5秒的间隔对荧光性读数。计算从190秒直到实验结束的相对荧光单位(减去基础值)的峰值增量，表达为0.05μM辣椒素(对照)反应的百分数。在GraphPadPrism(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)使用四参数逻辑Hill方程进行数据的曲线拟合，计算IC50值。
发现本发明化合物是香草素受体亚型1(VRl)的拮抗剂，IC50为约2200nM至约1.0nM。在优选范围中，受试化合物的IC50为约200mM至约1.0nM。
(b)体内数据-测定抗疼痛效力本实验采用400只成年雄性129J小鼠(Jackson Laboratories，BarHarbor，ME)，重量20-25g，以及雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver，Wilmington，MA)，重量200-300g。将老鼠在生态饲养室喂养，维持在22℃，12h交替光/黑暗循环，食物和水任取。所有实验均在光循环阶段进行。将老鼠随机分为单独的组(每组6只)。每只老鼠只用于一种实验，在完成实验后立即处死。所有的动物处理以及实验操作都得到IACUC Committee许可。
抗疼痛测试法采用改进的腹部收缩分析法(Collier等，Br.J.Pharmacol.Chemother.Vol.32，p295-310，(1968)。对所有动物腹膜内(i.p.)注射0.3mL含0.6％乙酸的生理盐水，引起扭曲。将动物单独放在透明圆筒中观察，定量腹部收缩。腹部收缩定义为轻微收缩，从尾部沿着腹壁的伸展(伴随躯干轻微扭曲)，然后是后肢向两侧的伸展。记录注射乙酸后5-20分钟的腹部收缩总数。基于i.p.注射确定ED50。
其它抗疼痛测试采用Complete Freund′s Adjuvant-induced ThermalHyperalgesia(CFA)测定法(Pircio等，Eur J Pharmacol.Vol.31(2)，p207-215(1975))。向一组大鼠的右后足底表面注射弗氏完全佐剂(CFA，50％，150μl)，引起慢性炎性痛觉过敏，在注射48小时后测试。在三组不同的大鼠测量热疼痛阀值。基于口服给药确定ED50。
发现本发明受试化合物具有抗疼痛作用，ED50为约1mg/kg至约500mg/kg。
体外及体内数据证明本发明化合物拮抗VR1受体，可用于治疗疼痛。
本发明化合物还可改善或预防其它疾病，例如炎性热痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁，参见Nolano，M.等，Pain Vol.81，p135(1999)；Caterina，M.J.和Julius，D.，Annu.Rev.Neurosci.Vol.24，p487-517(2001)；Caterina，M.J.等，Science Vol.288，p306-313(2000)；Caterina，M.J.等，Nature Vol.389，p816-824(1997)；Fowler，C.UrologyVol.55，p60(2000)；Davis，J.等，Nature Vol.405，p183-187(2000)。
权利要求
1.一种下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物 其中---不存在或为单键；X1为N或CR1；X2为N或CR2；X3为N、NR3或CR3；X4为化学键、N或CR4；X5为N或C；前提条件是至少X1、X2、X3和X4之一为N；Z1为O、NH或S；Z2为化学键、NH或O；Ar1选自以下基团 和 R1、R3、R5、R6和R7各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；R2和R4各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)烷基羰基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基、(ZAZBN)磺酰基、(ZAZBN)C(＝NH)-、(ZAZBN)C(＝NCN)NH-和(ZAZBN)C(＝NH)NH-；R8a为氢或烷基；R8b不存在或为氢、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、卤素或羟基；R9、R10、R11和R12各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、齿代烷硫基、卤素、杂芳基、杂环、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基，其中ZA和ZB各自独立为氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳基烷基，前提条件是至少R9、R10、R11或R12之一不是氢，或者R10和R11与它们连接的原子一起构成环烷基、环烯基或杂环；R13选自氢、烷基、芳基、杂芳基和卤素；RA为氢或烷基；RB为烷基、芳基或芳基烷基；前提条件是当X5为N时，R8b不存在。
2.权利要求1的化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R8b不存在。
3.权利要求1的化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1为 和 R1、R4、R5、R6、R7和R8a为氢；R8b不存在。
4.权利要求1的化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1为 和 R1、R4、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和杂环；R2为氢或烷基；R8b不存在。
5.权利要求1的化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1为 和 R1、R4、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、卤素和卤代烷基；R2为氢或烷基；R8b不存在。
6.权利要求5的化合物，所述化合物为(1)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲；(2)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；(3)(+)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；(4)(-)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；(5)(-)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲；(6)(+)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲；或(7)N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲。
7.权利要求1的化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1为 和 R1、R4、R5、R6、R7和R8a为氢；R8b不存在。
8.权利要求1的化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1为 和 R1、R4、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和杂环；R2为氢或烷基；R8b不存在。
9.权利要求1的化合物，其中---为单键；X1为CR1；X2为CR2；X4为CR4；X3和X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1为 和 R1、R4、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、卤素和卤代烷基；R2为氢或烷基；R8b不存在。
10.权利要求1的化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R8b不存在。
11.权利要求1的化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基、卤素和羟基烷基；R3、R5、R6、R7和R8a为氢；R8b不存在。
12.权利要求1的化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和杂环；R8b不存在。
13.权利要求1的化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基；R8b不存在。
14.权利要求13的化合物，所述化合物选自以下的化合物(1)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；(2)N-[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(3)N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(4)N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(5)N-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；(6)N-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；(7)N-(4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；(8)N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(9)N-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；(10)N-1H-吲唑-4-基-N′-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(11)N-[(1S)-4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(12)N-[(1R)-4，5-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(13)N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(14)N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1R)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(15)N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(16)N-[5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(17)N-(5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；(18)N-[(1R，2S)-5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(19)N-[(1S，2S)-5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(20)N-[(1S，2R)-5-叔丁基-2-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(21)N-1H-吲唑-4-基-N′-(6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(22)N-1H-吲唑-4-基-N′-(6-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(23)N-(5-叔丁基-2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；(24)1-(5-叔丁基-茚满-2-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲；(25)N-1H-吲唑-4-基-N′-(7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(26)N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(27)N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-异丙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(28)1-[5-(氰基-异丙基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲；(29)N-[(1R)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(30)N-[(1S)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(31)N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(32)N-(4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；(33)N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(34)N-(4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；(35)N-[4-(氰基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(36)N-1H-吲唑-4-基-N′-(4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲。
15.-种无定形化合物N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲。
16.一种选自以下的化合物N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲盐酸盐；N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲甲苯磺酸盐；N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲苯磺酸盐。
17.权利要求1的化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3选自烷氧基羰基、烷基和烷基羰基；R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基；R8b不存在。
18.权利要求17的化合物，所述化合物选自以下的化合物(1)4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；(2)4-[({[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；(3)4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；(4)4-[({[5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯；(5)4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸异丙酯；(6)4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸异丁酯；(7)N-(1-乙酰基-1H-吲唑-4-基)-N′-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(8)N-(1-乙酰基-1H-吲唑-4-基)-N′-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲。
19.权利要求1的化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一为杂环；R8b不存在。
20.权利要求1的化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一选自氮杂二环辛基、氮杂二环庚基、异喹啉基、吗啉基、氧氮杂庚烷基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基或六氢-1H-氮杂庚因基；R8b不存在。
21.权利要求18的化合物，所述化合物选自以下的化合物(1)N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(2)N-(5-六氢-1H-氮杂庚因-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；(3)N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1R)-5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(4)N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1S)-5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(5)N-(6-氟-5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；(6)N-1H-吲唑-4-基-N′-(4-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(7)N-1H-吲唑-4-基-N′-{5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}脲；(8)N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-顺-八氢异喹啉-2(1H)-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(9)N-[5-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(10)N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(4-苯基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(11)N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(4-苯基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(12)N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(4-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(13)N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(3-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(14)N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(2-氧代哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(15)N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(2-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(16)N-(4-氮杂庚烷-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；(17)N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(4-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(18)N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(3-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(19)N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(20)N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1R)-4-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(21)N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1S)-4-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(22)N-1H-吲唑-4-基-N′-(4-吡咯烷-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(23)N-1H-吲唑-4-基-N′-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；(24)N-[4-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；(25)N-1H-吲唑-4-基-N′-(4-八氢异喹啉-2(1H)-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；(26)1-[5-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲；(27)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吗啉-4-基-茚满-1-基)-脲；(28)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-[1，4]氧氮杂庚烷-4-基-茚满-1-基)-脲；(29)1-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲-唑-4-基)-脲；(30)1-(1H-吲唑-4-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-茚满-1-基]-脲；(31)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-3-基-茚满-1-基)-脲；(32)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-4-基-茚满-1-基)-脲；(33)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-2-基-茚满-1-基)-脲；(34)1-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲；(35)1-[4-(3-氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲；(36)1-[4-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲；(37)1-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-茚满-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲。
22.权利要求1的化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3选自烷氧基羰基和烷基羰基；R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一选自氮杂二环辛基、氮杂二环庚基、异喹啉基、吗啉基、氧氮杂庚烷基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基或六氢-1H-氮杂庚因基；R8b不存在。
23.权利要求1的化合物，其中---不存在；X1为CR1；X2为N；X3为NR3；X4为化学键；X5为N；Z1为O；Z2为NH；Ar1选自以下基团 和 R1选自氢、烷基和羟基烷基；R3、R5、R6、R7和R8a为氢；至少R9、R10、R11和R12之一独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和杂环；R8b不存在。
24.一种通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
25.权利要求24的方法，其中所述疾病是疼痛。
26.权利要求24的方法，其中所述疾病是膀胱过度活动症。
27.权利要求24的方法，其中所述疾病是尿失禁。
28.权利要求24的方法，其中所述疾病是炎性热痛觉过敏。
29.一种制备具有结构式(VI)的化合物的方法， 其中如权利要求1定义，R1为氢或烷基，该方法包括以下所有步骤(a)将2-烷基取代的3-硝基-苯胺(VIa)的乙酸溶液用亚硝酸钠处理，得到式(VIb)化合物 (b)将式(VIb)化合物用氯甲酸烷基酯和碱处理，得到式(VIc)化合物 (c)将式(VIc)化合物用氢气和钯碳在溶剂中处理，得到式(VId)化合物 (d)将式(VId)化合物用式(VIe)化合物在溶剂中处理，得到式(VI)化合物
30.一种制备具有结构式(VII)的化合物的方法， 其中R9、R10、R11和R12为权利要求1中的定义，该方法包括以下所有步骤(a)将3-氯丙酰氯用三氯化铝在二氯甲烷中处理，然后加入取代的苯(VIIa)，其中R9、R10、R11和R12为权利要求1中的定义，得到式(VIIb)化合物 (b)将式(VIIb)化合物用浓硫酸处理，得到式(VIIc)化合物 (c)在酸存在或不存在下，将式(VIIc)化合物、式(VIId)化合物和甲苯在配备迪安-斯达克脱水装置的烧瓶中加热，在约0℃或0℃以下将混合物加入硼氢化钠的乙醇溶液，随后搅拌，接着缓慢加入水，然后用乙酸乙酯萃取，得到式(VIIe)化合物，任选在提纯后用于步骤(d) (d)在酸存在或不存在下，将式(VIIe)化合物用约40psi的氢气以及约5-20％钯碳在溶剂中处理，得到式(VII)化合物，任选将其提纯
31.权利要求30的方法，其中在步骤(d)之前，通过利用酸制备盐和再结晶进一步提纯式(VIIe)化合物。
32.权利要求30的方法，其中在步骤(d)之前，通过制备制备甲苯磺酸盐和再结晶进一步提纯式(VIIe)化合物
33.权利要求30的方法，其中通过利用酸制备盐和再结晶进一步提纯式(VII)化合物。
34.权利要求30的方法，其中通过制备甲苯磺酸盐和再结晶进一步提纯式(VII)化合物。
35.一种制备具有结构式(VIII)的化合物的方法， 其中R1为氢或烷基，R9、R10、R11和R12为权利要求1中的定义，该方法包括以下所有步骤(a)将式(VI)化合物用式(VII)化合物处理，得到式(VIIIa)化合物 (b)将式(VIIIa)化合物用氢氧化钠在甲醇中处理，得到式(VIII)化合物
36.权利要求29的式(VI)化合物，它用于制备式(VIII)化合物的方法，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物。
37.权利要求29的式(VI)化合物，它用于制备式(VIII)化合物的方法，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疾病，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
38.权利要求29的式(VI)化合物，它用于制备式(VIII)化合物的方法，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可用于治疗哺乳动物疼痛，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
39.权利要求30的式(VII)化合物，它用于制备式(VIII)化合物的方法，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物。
40.权利要求30的式(VII)化合物，它用于制备式(VIII)化合物的方法，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疾病，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
41.权利要求30的式(VII)化合物，它用于制备式(VIII)化合物的方法，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可用于治疗哺乳动物疼痛，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
42.一种制备具有结构式(IX)的化合物的方法， 该方法包括以下所有步骤(a)将2-甲基-3-硝基-苯胺(IXa)的乙酸溶液用亚硝酸钠处理，得到式(IXb)化合物 (b)将式(IXb)化合物用氯甲酸甲酯和碱处理，得到式(IXc)化合物 (c)将式(IXc)化合物用氢气和钯碳在溶剂中处理，得到式(IXd)化合物 (d)将式(IXd)化合物用式(IXe)化合物在溶剂中处理，得到式(IX)化合物
43.一种制备具有结构式(X)的化合物的方法， 该方法包括以下所有步骤(a)将3-氯丙酰氯用三氯化铝在二氯甲烷中处理，然后加入叔丁基苯(Xa)，得到式(Xb)化合物 (b)将式(Xb)化合物用浓硫酸处理，得到式(Xc)化合物 (c)在酸存在或不存在下，将式(Xc)化合物、式(Xd)化合物和甲苯在配备迪安-斯达克脱水装置的烧瓶中加热，在约0℃将混合物加入硼氢化钠的乙醇溶液，随后搅拌，接着缓慢加入水，然后用乙酸乙酯萃取，得到式(Xe)化合物，任选在提纯后用于步骤(d) (d)在酸存在或不存在下，将式(Xe)化合物用40psi的氢气以及约5-20％钯碳在溶剂中处理，得到式(X)化合物，任选将其提纯
44.权利要求43的方法，其中在步骤(d)之前，通过利用酸制备盐和再结晶进一步提纯式(Xe)化合物。
45.权利要求43的方法，其中在步骤(d)之前，通过制备甲苯磺酸盐和再结晶进一步提纯式(Xe)化合物。
46.权利要求43的方法，其中通过利用酸制备盐和再结晶进一步提纯式(X)化合物。
47.权利要求43的方法，其中通过制备甲苯磺酸盐和再结晶进一步提纯式(X)化合物。
48.一种制备具有结构式(XI)的化合物的方法， 该方法包括以下所有步骤(a)将式(IX)化合物用式(X)化合物处理，得到式(XIa)化合物 (b)将式(XIa)化合物用氢氧化钠在甲醇中处理，得到式(XI)化合物
49.权利要求42的式(IX)化合物，它用于制备式(XI)化合物的方法，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物。
50.权利要求42的式(IX)化合物，它用于制备式(XI)化合物的方法，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疾病，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
51.权利要求42的式(IX)化合物，它用于制备式(XI)化合物的方法，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可用于治疗哺乳动物疼痛，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
52.权利要求43的式(X)中间体，它用于制备式(XI)化合物的方法，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物。
53.权利要求43的式(X)化合物，它用于制备式(XI)化合物的方法，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可通过抑制哺乳动物香草素受体亚型1治疗疾病，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
54.权利要求43的式(X)化合物，它用于制备式(XI)化合物的方法，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可用于治疗哺乳动物疼痛，所述治疗包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
全文摘要
本发明公开了新的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物(其中X
文档编号A61K31/472GK1835924SQ200480022885
公开日2006年9月20日 申请日期2004年6月10日 优先权日2003年6月12日
发明者A·戈姆特赛安, E·K·贝博特, C·-H·李, J·R·克尼, R·施密德特, K·卢金, G·钱布尔尼尔, M·苏, M·R·利纳, R·D·钦克 申请人:艾博特公司