专利名称：Cf3－取代嘧啶的选择性合成的制作方法
背景技术：
2，4-二氨基嘧啶部分(1)是多种生物活性类药物(drug-like)分子的共同组份。人们已发现嘧啶衍生物适用于哺乳动物中异常细胞生长(例如癌症)的治疗。通常以嘧啶中间体2(其中″X″是离去基团；最通常为卤素)及1当量的胺3，HNR3R4(见以下流程1)起始来合成这些部分。对于涉及式2的嘧啶及式3的胺的大多数反应而言，已为人们所熟知的是，此首次胺加成优先(或仅仅)发生在更高反应性的嘧啶4-位置(Chemistry of Heterocyclic Compounds，The Pyrimidines，第52卷，Wiley，New York 1994，p.371.)，以提供中间体4。影响此初始胺加成的选择性的主要因素是与存在于嘧啶2及胺3两者中的取代基相关联的立体电子效应及影响程度更小的反应溶剂。随后4与第二胺(5)的加热提供了所要的2，4-二氨基嘧啶1。
流程1 上述化学的代表性实例可见于WO00391901中且强调于流程2中。利用此一般合成流程的其它实例包括Montebugnoli等人，Tetrahedron 2002，(58)，p.2147.Chemistry of HeterocyclicCompounds，The Pyrimidines，第52卷，Wiley，New York 1994，pp.371-417。选择性胺加成至2，4-二氯-5-甲酰氨基(carboxamido)嘧啶描述于WO 02/04429中。选择性胺加成至2，4-二氯-5-卤代嘧啶描述于WO 01/65655中。
流程2 尽管存在许多一般实例，其中特异性嘧啶(2)、胺(3)或反应条件提供2-氯-4-氨基-嘧啶(4)及异构体2-氨基-4-氯-嘧啶(6)的非选择性混合物(流程3)，但是不但由于他们缺乏选择性(及其对总产量的影响)而且因为所得异构体的分离通常极其困难，所以这些反应具有有限的实用性。通常需要制备性HPLC作为单独分离纯异构体(4及6)的工具，然后所述纯异构体可以进一步被分别转化为化合物，例如1或其异构体7。
流程3
提供异构体的混合物的这类反应的实例是加成4-甲基-苯胺至2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(流程4)。该缺电子嘧啶具有胺加成至嘧啶2-位置的轻微偏好。粗反应混合物的HPLC分析显示(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-对-甲苯基-胺(8)及(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基)-对-甲苯基-胺(9)的1.4比1的混合物。非选择性胺加成至2，4-二卤代嘧啶的其它实例描述于Chemistry of Heterocyclic Compounds，ThePyrimidines，第52卷，Wiley，New York 1994，pp.371-417.Luo等人Tetrahedron Lett.2002，(43)p.5739.Yoshida等人J.Chem.Soc，Perkin Trans.IOrganic and Bioorganic Chemistry，1992(7)p.919。EP 647639描述了哌啶至2，4-二氯嘧啶的加成。
流程4
与上述反应形成对比的是，仅有少数非常特异性的实例，其中胺(3)以选择性方式加成至式2的嘧啶以优先提供2-氨基-4-氯-嘧啶6。该类型反应的最值得注意的实例是加成N-甲基哌啶至2，4-二氯-5-甲基嘧啶以提供4-氯-5-甲基-2-哌啶基嘧啶(流程5)，其见于Yoshida等人J.Chem.Soc，Perkin Trans.IOrganic and BioorganicChemistry，1992(7)p.919。在该情况下，5-甲基取代基对嘧啶的空间效应结合胺亲核体是叔(而非伯或仲)胺的事实为哌啶至嘧啶2-位置的选择性加成做好了准备。
流程5 发明概述已令人惊奇地发现通过加成路易斯酸至反应媒介中，人们可选择性加成胺官能度至CF3取代嘧啶环的C-2位置。因此，本发明涉及一种制造式11的化合物的方法， 其中X2为离去基团，例如卤化物、芳基磺酸酯、烷基磺酸酯、全氟烷基磺酸酯、芳基亚磺酸酯或烷基亚磺酸酯；且R3及R4为独立选自由氢、芳族基及脂族基组成的组的取代基；或结合在一起-NR3R4可形成4至11员的芳族环或脂族环；其中该方法包含在路易斯酸及非亲核碱存在下，使式10的化合物与式3(HNR3R4)的胺反应以形成式11的化合物， 其中X1为离去基团，例如卤化物、芳基磺酸酯、烷基磺酸酯、全氟烷基磺酸酯、芳基亚磺酸酯或烷基亚磺酸酯。
在优选的实施方案中，胺3为芳族胺且使用相对于嘧啶10的量的0.25-10当量的路易斯酸，且优选使用相对于嘧啶10的0.5-3.0当量的路易斯酸。
在另一优选的实施方案中，胺3为脂族胺且使用相对于嘧啶10的量的0.5-10当量的路易斯酸，且优选使用相对于嘧啶10的1-4当量的路易斯酸。
在另一优选的实施方案中，X1及X2相同或不同且各自独立为卤化物，且路易斯酸为锌盐或镁盐。
在最优选的实施方案中，X1及X2为氯化物且路易斯酸为氯化锌。
通过本发明的方法制备的化合物包括式11的化合物的所有立体异构体(例如，顺式及反式异构体)及所有光学异构体(例如，R及S对映体)以及这类异构体的外消旋混合物、非对映异构体混合物及其它混合物。
通过本发明的方法制备的化合物及盐可以数种互变异构形式存在，包括烯醇及亚胺形式、酮及烯胺形式及其几何异构体和混合物。所有这类互变异构形式的制备包括在本发明范围内。互变异构体作为一组互变异构体的混合物存在于溶液中。以固态形式存在时，通常某一互变异构体占优势。虽然也许已经描述某一互变异构体的制备，但是本发明包涵本发明化合物的所有互变异构体的制备。
本发明亦包括本发明的阻转异构体(atropisomer)的制备。阻转异构体是指能够被分离成旋转受限制的异构体的式11化合物。
通过本发明的方法制备的化合物可含有类烯烃双键。在这类键存在时，所述化合物以顺式及反式构型以及以其混合物的形式存在，且本发明涵盖了这类化合物的制备。
如本文所用，术语″芳族″，且特定而言，″芳基″是指如本文所定义的芳基或杂芳基。
此外，″芳族胺″或″芳族胺基″是指任何结合于至少一个属于芳基或杂芳基一部分的sp2碳原子的胺或胺基。即使胺氮原子除了与一个sp2碳原子结合外，还与氢或sp3碳原子结合，胺或胺基也将被称作芳族胺或芳族胺基。因此，例如，尽管存在各个胺氮原子连接于非芳族取代基的事实，-HN(C6-C10)芳基及-N((C1-C6)烷基)((C6-C10)芳基)均是指如本文所定义的芳族胺基。
术语″芳基″是指芳族基，例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基及其类似物。″芳基″基团可任选被1至3个如本文所定义的适当取代基取代。″芳基″亦指稠合于非芳族杂环的苯基。这类基团的实例包括但不局限于任选被1至3个适当取代基取代的2-氧代-吲哚啉基、苯并二氢吡喃基、吲哚啉基及2-氧代-3，4-二氢喹啉基。
如本文所用，术语″杂芳基″是指芳族杂环基，该基通常在环中具有一个选自O、S及N的杂原子，其中该芳族杂环基可被至多三个如本文所定义的适当取代基取代。除所说的一个杂原子外，芳族杂环基可任选在环中具有至多4个N原子。杂芳基的实例包括但不局限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如，1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(例如，1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(例如，1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基及其类似物；其任选被1至3个适当取代基取代。或者，上述杂芳基的任何环碳、-CH-可被选自-C＝O或-SO2的基团置换。″杂芳基″亦指稠合于非芳族杂环的上述杂芳基之一。这类基团的实例包括但不局限于1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮，3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮，1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶及3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶。
″脂族基″是指如本文所定义的烷基、环烷基、杂环烷基。脂族基可被至多三个如本文所定义的适当取代基取代。
如本文所用，术语″脂族胺″或″脂族氨基″是指任何胺或胺基，其中该胺或胺基氮原子与属于烷基、环烷基或杂环烷基一部分的sp3碳结合。脂族胺基可被至多三个如本文所定义的适当取代基取代。
术语″烷基″是指C1-C10线性或分支的烷基(诸如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)，其任选被1至3个如本文所定义的适当取代基取代。
术语″环烷基″或″环基″是指C3-C12单环、双环或三环碳环(诸如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基及双环[5.2.0]壬烷基等)，其可任选被1至3个如本文所定义的适当取代基取代。双环或三环物质可为稠合、桥接或螺环的。因此，如本文所定义，″环烷基″或″环基″基团的实例包括但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.1.0]己基及螺[2.4]庚基。
术语″杂环烷基″或″杂环基″或″杂环″是指单环、双环或三环基团，其含有3至9个碳原子及1至4个选自-N、-NR、-O-、-S-、-SO或-SO2的杂原子，其中环基任选被1至3个如本文所定义的适当取代基取代。双环或三环物质可为稠合、桥接或螺环的。这类基团的实例包括但不局限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、硫代吗啉基、喹宁啶基、5-氮杂-螺[2.4]庚基及3-氮杂-双环[3.1.0]己基。
如本文所用，术语″卤素″包括氟、氯、溴或碘，或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
如本文所用，术语″羰基″或″(C＝O)″(如在诸如烷基羰基、烷基-(C＝O)-或烷氧基羰基短语中所用)是指＞C＝O部分与第二部分如烷基或氨基(即酰氨基)的结合体(joinder)。
当-NR3R4或-NR5R6结合在一起形成环胺时，该胺可为单环、双环或三环，其包含3至9个碳原子及0至3个选自-N、-O-、-S-、-SO或-SO2的杂原子(不包含-NR3R4或-NR5R6中的氮原子)。该环胺可任选被1至3个如本文所定义的适当取代基取代。双环或三环物质可为稠合、桥接或螺环的。这类环胺的实例包括但不局限于吗啉、氮杂环丁烷基、哌嗪、哌啶、吡咯烷、吲哚啉、硫代吗福啉。
″适当取代基″是用以指化学和医药学上可接受的官能基。上述芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环烷基的这类适当取代基可由本领域的技术人员进行常规描述。这类适当取代基的说明性实例包括但不局限于氢、卤基、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、羟基、氧代基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基、全氟烷基磺酸酯基、烷氧基、芳基或杂芳基、环烷基或杂环烷基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、HO-(C＝O)-基、氨基、烷基-及二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、二烷基磺酰氨基、酰氨基、N-酰基、芳基羰基、芳氧基羰基及其类似物。亚甲基亦可用于取代羰基(C＝O)。本领域的技术人员将了解，许多取代基可被另外的取代基取代。
如本文所用的″实施方案″是指化合物的特异性分组或形成不连续亚属的用途。这类亚属可根据一个特定取代基例如特异性R3或R4基团来辨识。其它亚属可根据不同取代基的组合来辨识，例如其中R3为氢且R4为任选被-(C3-C10)环基取代的(C1-C6)烷基的所有化合物。
本发明的详细说明 X＝离去基团式11的化合物可通过嘧啶10与伯或仲胺亲核体(3)于路易斯酸及非亲核碱存在下于有机溶剂或溶剂混合物中反应而制备。嘧啶10上适合置换的离去基团(X1，X2，其可相同或不同)包括但不局限于卤化物、磺酸酯及亚磺酸酯。优选地，各个离去基团均是卤化物。在更优选的实施方案中，卤化物是氯化物。适当伯及仲胺亲核体包括上述的芳族胺、脂族胺或环胺。路易斯酸包括但不局限于Zn、Mg、Sn、Ti、Al、B、Li、Ag、Na、K、Ca、Va、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、In、Zr、Sm及Cu的盐。在一个优选的实施方案中，优选Zn、Mg、Sn、Ti、Al、B、Li、Ag及Cu的盐。最优选地，使用Zn或Mg盐作为路易斯酸。为实现选择性胺加成所必需的相对于嘧啶10的路易斯酸的适当当量数，当胺亲核体为芳族时是介于自0.25-10当量(且优选的0.5-3当量)范围内，或当胺为脂族(或为能够与路易斯酸形成多齿配位体的芳族胺)时是介于0.5-10当量(且优选的1-4当量)范围内。适当有机溶剂包括但不局限于四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、叔-丁醇、醚、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯或其混合物，优选是卤化溶剂及醇溶剂的混合物。适当非亲核碱包括但不局限于三乙胺、N，N-二异丙基-乙胺、二氮杂-双环十一碳烯(DBU)或树脂结合碱例如MP-碳酸酯。此过程的温度介于自-30℃至50℃范围内；优选该反应在0℃至室温下进行。
该反应可以单一步骤或以几个连续步骤进行，其对反应总产量或反应选择性无任何不良效应。
式11的化合物在与伯或仲胺HNR5R6(5)相组合时可适用于式12的化合物的制备，式12的化合物中R5及R6独立代表氢、芳族基或脂族基，或NR5R6结合在一起可形成4至11元芳族环或脂族环。或者，式11的化合物可通过分别加成氧或硫亲核体而适用于式13a或13b的化合物的制备。式11的化合物(其中X是卤化物或全氟烷基磺酸酯)亦可经由钯催化的碳-碳键形成而适用于制备式14或15a/b的化合物，其中R7是芳族基或脂族基团。
式12至15的化合物例如适用于哺乳动物中异常细胞生长(例如癌症)的治疗。例如，化合物12至15是蛋白激酶的抑制剂。尤其是，式12的化合物是某些受体及非受体酪氨酸激酶(例如FAK(局部黏着斑激酶))的选择性抑制剂。诸如这些的化合物描述于美国专利申请案第10/734,039号(律师案号PC25339)及第10/733215号(律师案号PC25937)中。
实施例下列实例说明了本发明的化合物的制备。NMR数据以百万分之一份数来报导且其参照了来自样本溶剂的氘锁峰信号。商业级试剂未经进一步纯化而使用。THF是指四氢呋喃且DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。色谱法是指柱色谱法，其使用.040mm硅胶来进行且于急骤色谱法条件下执行。低分辨率质谱(LRMS)记录于Fisons大气压化学离子化平台，其使用以0.1％蚁酸作为离子化剂的乙腈/水的50/50混合物。所有非水溶液反应为了便利及使产量最大化起见而于氮气氛下进行。在减压下浓缩意指使用了旋转蒸发器。芳族或脂族胺亲核体按以下两种方式的任一种获得其经购买且未经进一步纯化就使用或通过已为本领域的技术人员所知的胺合成的标准方法来制备。
当在以下制备过程及实施例中涉及分析性HPLC色谱法时，除非另有说明，否则使用如下一般条件。所用的柱是ZORBAX RXC18柱(由Hewlett Packard制造)，其长为150mm且内直径为4.6mm。样本在Hewlett Packard-1100系统上进行处理。使用梯度溶剂法，该方法使用10分钟内100％乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)直至100％乙腈而进行。然后该系统使用100％乙腈1.5分钟，再使用100％缓冲溶液3分钟来进行洗涤循环。此期间的流速是恒定3mL/分钟。
实施例12，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的制备将5-三氟甲基尿嘧啶(250g，1.39mol)及磷酰氯(655ml，6.94mol，5当量)装入一3L四颈烧瓶中，该烧瓶配备顶置式搅拌器、回流冷凝器、添加漏斗及内热电偶。当浓磷酸(85重量％，9.5mL，0.1当量)以一份式加入浆状物中而产生适度放热时，内含物维持于氮气氛中。然后，经15分钟以使得在添加结束时反应内部温度达到85至90℃的速率逐滴加入二异丙基乙胺(245mL，1.39mol，1当量)。胺加成结束时反应混合物是均质浅橘黄色溶液。开始加热且维持橘黄色溶液在100℃下历经20h，此时反应混合物的HPLC分析说明起始原料已消耗。移除外部加热且将烧瓶内含物冷却至40℃，且然后将其逐滴加入3N HCl(5L，10当量)及二乙醚(2L)已冷却的混合物中，并保持骤冷罐温度介于10至15℃的间。分离各层，且用醚(1L)萃取水层一次。将组合的有机层组合，用水洗涤直至洗出液呈中性(5×1.5L洗出液)，经MgSO4干燥且浓缩以提供288g(产率95％)纯度为96％(HPLC)的浅黄色-橘黄色油状物。该材料可经一步通过蒸馏来纯化(在79mmHg下bp为109℃)。
实施例2非选择性胺加成的一般程序方法A(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基)-对-甲苯基-胺(9)及(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-对-甲苯基-胺(8)的混合物。向DCE/叔-丁醇(20mL)中的5-三氟甲基-2，4-二氯嘧啶(500mg，2.3mmol)的溶液中加入4-甲基苯胺(247mg；1当量)，然后逐滴加入三乙胺(1.1当量)。搅拌隔夜后，浓缩反应物且将其置于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，且去除溶剂。分析性HPLC分析揭示粗反应物含有8∶9的1.4∶1混合物。所得异构体的混合物在Shimadzu制备性HPLC系统上使用标准梯度(Waters XTerra Prep MS C18柱5m，50×50mm；0.1％ NH4OH于40-90％ACN/水中的溶液，75mL/min，15min梯度洗脱)以提供；(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基)-对-甲苯基-胺(9)(122mg)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.35(s，3H)，6.99(br s，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，8.38(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ163.9，157.6，156.0(q，J＝5Hz)，136.1，133.7，130.0，123.8(q，J＝270Hz)，122.8，106.6(q，J＝32Hz)，21.2；HPLC保留时间7.236min；LRMS(M+)288.1，290.1；及((4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-对-甲苯基-胺(8)(205mg)1HNMR(CDCl3，400MHz)2.33(s，3H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46(br s，1H)，8.52(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)160.9，157.6(br)，134.9，134.8，129.9，122.8(q，J＝269Hz)，121.1，113.7(q，J＝34Hz)，21.1；HPLC保留时间8.137min.LRMS(M+)288.1，290.1。两种异构体的结构的证实可通过单晶X-射线分析来获得。
使用路易斯酸选择性加成胺的一般程序方法B(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-对-甲苯基-胺(8)。于0℃下向5-三氟甲基-2，4-二氯嘧啶(2g，9.2mmol)于1∶1DCE/叔-BuOH(80mL)中的溶液加入氯化锌(11mL于醚中的1M溶液；1.2当量)。一小时后，加入4-甲基苯胺(988mg；1当量)，然后逐滴加入三乙胺(1.03g；1.1当量)于10ml DCE/叔-BuOH中的溶液。搅拌1.5小时后浓缩反应物。分析性HPLC分析揭示粗反应物含有＜5％的异构体9。自甲醇结晶后获得白色固体形式的所要的产物8(2.25g；85％)。HPLC保留时间8.169min.LRMS(M+)288.2，290.1。
以多种其它胺来应用方法B可容许多种其它2-氨基-4-氯-5-三氟甲基嘧啶的制备，其包括但不局限于下面概述的这些化合物。
5-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.29(s，2H)，6.76(d，J＝7.9Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz)，7.51(br s，1H)，8.71(s，1H)，10.33(s，1H)，10.49(s，1H).13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ177.0，161.3，158.7(br)，140.7，132.8，126.9，123.7(q，J＝268Hz)，121.0，118.7，111.2(q，J＝32Hz)，109.6，36.7；HPLC保留时间5.759min.LRMS(M+)329.1，331.1。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.80(s，3H)，6.91(d，J＝9.1Hz，2H)，7.38(br s，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，8.50(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ.161.1，157.6(br)，157.2，130.3，123.2，122.9(q，J＝269Hz)，114.5，113.5(q，J＝34Hz)，112.5，55.7；HPLC保留时间7.550min.LRMS(M+)304.2，306.1。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-(4-硝基-苯基)-胺1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(br s，1H)，7.82(d，J＝24Hz，2H)，8.26(d，J＝23Hz，2H)，8.67(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ160.7，158.9(q，4.5Hz)，158.6，145.7，142.7，125.6，123.3(q，J＝269Hz)，120.0，113.8(q，J＝34Hz)；HPLC保留时间7.720min.LRMS(M+)318.3，320.3。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-(3，4-二氯-苯基)-胺1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39(m，3H)，7.86(s，1H)，8.60(s，1H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ160.2，159.8，157.6(q，J＝5Hz)，137.2，133.2，130.9，127.9，112.6(q，J＝270Hz)，121.9，119.5，115.0(q，J＝34Hz)；HPLC保留时间8.837min.LRMS(M+)342.1，344.1。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-邻-甲苯基-胺1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.30(s，3H)，7.15(m，2H)，7.26(m，3H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，8.51(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ161.5，159.7，157.8(q，J＝4.5Hz)，135.4，131.1，127.0，126.3，124.0，122.8(q，J＝270Hz)，113.8(q，J＝34Hz)，18.3；HPLC保留时间7.663min.LRMS(M+)288.1，290.1。
(3-氯-苯基)-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.11(d，J ＝9.1Hz，1H)，7.28(t，J＝8.1Hz，1H)，7.38(br s，1H)，7.41(d，J ＝9.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.59(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ60.4，159.7，157.6(q，J＝4.5Hz)，138.8，135.1，124.6，122.6(q，J＝269Hz)，120.4，118.3，114.7(q，J＝34Hz)；HPLC保留时间8.301min.LRMS(M+)308.1，310.1。
(4-氯-苯基)-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33(d，J＝9.1Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，8.56(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ160.5，159.7，157.6(q，J＝5Hz)，136.2，129.8，129.4 122.7(q，J＝270Hz)，118.6，114.4(q，J＝34Hz)；HPLC保留时间8.316min.LRMS(M+)308.1，310.0。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-甲基-对-甲苯基-胺1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.36(s，3H)，3.52(s，3H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝9.1Hz，2H)，8.39(br s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ162.4，159.1，157.2，141.3，137.3，130.4，126.4，123.2(q，J＝269Hz)，111.7(q，J＝34Hz)，39.6，21.4；HPLC保留时间8.708min.LRMS(M+)302.2，304.1。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-(3-唑-5-基-苯基)-胺1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.44(m，2H)，7.63(s，1H)，7.65(m，1H)，8.07(s，1H)，8.44(s，1H)，8.82(s，1H)，10.78(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ161.2，158.9(br)，158.4，152.6，151.0，139.8，130.2，128.5，123.6(q，J＝269Hz)，122.9，121.2，120.1，116.4，112.3(q，J＝34Hz)；HPLC保留时间7.374min.LRMS(M+)341.2，343.1。
4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.26(s，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝9.1Hz，2H)，8.44(br s，1H)，8.84(s，1H)，10.87(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ168.0，161.0，158.9(br)，158.4，141.8，129.6，129.0，123.5(q，J＝268Hz)，119.9，112.6(q，J＝34Hz)；HPLC保留时间5.605min.LRMS(M+)317.1，319.3。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-(4-甲烷磺酰基-苯基)-胺1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.15(s，3H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，8.89(s，1H)，11.10(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ60.9，158.9(br)，158.5，143.9，135.3，128.8，123.4(q，J＝269Hz)，120.4，113.3(q，J＝34Hz)，44.5；HPLC保留时间6.542min.LRMS(M+)352.1，354.1。
4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.25(s，2H)，7.76(d，J＝9.1Hz，2H)，7.83(d，J＝9.1，2H)，8.85(s，1H)，10.98(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ161.0，158.9(br)，158.5，142.2，139.2，127.3，123.5(q，J＝269Hz)，120.3，113.0(q，J＝33Hz)；HPLC保留时间5.983min.LRMS(M+)353.2，355.2。
对于其中胺亲核体是脂族胺或是能充当用于路易斯酸的多齿配位体的芳族胺的那些情况，需要额外当量数的路易斯酸以使反应能选择性进行。
方法CN-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-N′，N′-二甲基-苯-1，4-二胺于0℃下向5-三氟甲基-2，4-二氯嘧啶(500mg，2.3mmol)于1∶1DCE/叔-BuOH(20mL)中的溶液中加入氯化锌(5.1mL于醚中的1M溶液；2.2当量)。一小时后，加入N，N-二甲基-1，4-苯二胺(313mg；1当量)，然后逐滴加入三乙胺(279mg；1.1当量)于5ml DCE/叔-BuOH中的溶液。搅拌24小时后浓缩反应物。自25％H2O/甲醇结晶后获得淡绿色固体形式的产物(531mg；73％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.83(s，6H)，6.69(m，2H)，7.39(m，2H)，8.65(s，1H)，10.32(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ161.3，158.8(br)，158.5(br)，148.3，128.2，123.8(q，J＝268Hz)，123.0，113.1，110.8(br)，41.0；HPLC保留时间7.901min.LRMS(M+)317.3，319.3。
以多种其它胺来应用方法C可容许多种其它2-氨基-4-氯-5-三氟甲基嘧啶的制备，其包括但不局限于下面概述的这些化合物。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.90(s，3H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(m，1H)，7.07(m，1H)，8.09(s，1H)，8.38(d，J＝7.9Hz，1H)，8.57(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ160.4，159.3，157.5(q，J＝4.5Hz)，148.6，127.4，124.1，122.9(q，J＝269Hz)，121.1，119.8，113.7(q，J＝34Hz)，110.4，56.0；HPLC保留时间8.151min.LRMS(M+)304.2，306.2。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-(4-甲基-苄基)-胺1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.23(s，3H)，4.46(m，2H)，7.09(m，2H)，7.15(m，2H)，8.57(2s，1H)，8.98(m，1H)；HPLC保留时间8.238min.LRMS(M+)302.0，304.0。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-环己基-胺1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.10(m，1H)，1.23(m，4H)，1.55(m，1H)，1.65(m，2H)，1.81(m，2H)，3.69(m，2H)，8.47(m，1H)，8.55(2 br s，1H)；HPLC保留时间8.548min.LRMS(M+)280.1，282.1。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-环己基甲基-胺1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.86(m，2H)，1.11(m，3H)，1.50(m，1H)，1.58(m，1H)，1.64(m，4H)，3.12(m，2H)，8.55(m，2H)；HPLC保留时间9.039min.LRMS(M+)294.1，296.1。
4-氯-2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-嘧啶1H NMR(CDCl3-d6，400MHz)δ1.60(m，4H)，1.68(m，2H)，3.82(m，4H)，8.36(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6，100MHz).δ161.5，159.1，157.2(q，J＝4.5Hz)，123.4(q，J ＝268Hz)，109.8(q，J＝34Hz)，45.4，25.9，24.7；HPLC保留时间8.915min.LRMS(M+)266.1，268.2。
本发明在范围上不局限于本文所描述的特异性实施方案。实际上，对于本领域的技术人员来说，从以上描述及其附图
中，除本文所描述的那些外的本发明不同变体形式将变得显而易见。规定这类变体形式落于附加的申请专利范围中。
通过参考，将本发明所引用的所有专利、申请、公开、试验方法、文献及其它材料以其全文并入本文。
权利要求
1.一种制造下式的化合物的方法 其中X2是离去基团，且R3及R4是独立选自由氢、芳族基及脂族基组成的组的取代基；或结合在一起-NR3R4可形成4至11元芳族环或脂族环；其中该方法包括在路易斯酸及非亲核碱的存在下，使式10的化合物与式3(HNR3R4)的胺反应，以形成式11的化合物， 其中X1为离去基团。
2.权利要求1的方法，其中X1及X2为相同或不同的离去基团，其独立选自由卤化物、芳基磺酸酯、烷基磺酸酯、全氟烷基磺酸酯、芳基亚磺酸酯或烷基亚磺酸酯组成的组。
3.权利要求2的方法，其中X1及X2相同或不同且各自独立为卤化物。
4.权利要求3的方法，其中X1及X2为氯化物。
5.权利要求1的方法，其中所说的胺，HNR3R4，为芳族胺且使用相对于嘧啶10的量的0.25至10当量的路易斯酸。
6.权利要求1的方法，其中所说的胺，HNR3R4，为芳族胺且使用相对于嘧啶10的量的0.5至3当量的路易斯酸。
7.权利要求5的方法，其中所说的路易斯酸为选自由Zn、Mg、Sn、Ti、Al、B、Li、Ag及Cu组成的组的金属离子的盐。
8.权利要求7的方法，其中所说的路易斯酸为Zn或Mg的盐。
9.权利要求7的方法，其中所说的路易斯酸为ZnCl2。
10.权利要求1的方法，其中所说的胺，HNR3R4，为脂族胺或为能充当所述路易斯酸的多齿配位体的芳族胺且使用相对于嘧啶10的量的0.5至10当量的路易斯酸。
11.权利要求1的方法，其中所说的胺，HNR3R4，为脂族胺或为能充当所述路易斯酸的多齿配位体的芳族胺且使用相对于嘧啶10的量的1至4当量的路易斯酸。
12.权利要求10的方法，其中所述路易斯酸为选自由Zn、Mg、Sn、Ti、Al、B、Li、Ag及Cu组成的组的金属离子的盐。
13.权利要求12的方法，其中所说的路易斯酸为Zn或Mg的盐。
14.权利要求12的方法，其中所说的路易斯酸为ZnCl2。
全文摘要
本发明涉及一种制造式(I)的化合物的方法，其中X
文档编号A61K31/505GK1845906SQ200480025431
公开日2006年10月11日 申请日期2004年8月24日 优先权日2003年9月5日
发明者约翰·查理斯·凯斯, 丹尼尔·泰勒·理奇特, 麦克尔·约瑟夫·卢兹欧 申请人:辉瑞产品公司