作为抗病毒药的噻吩并吡咯的制作方法

专利名称：作为抗病毒药的噻吩并吡咯的制作方法
技术领域：
本发明涉及噻唑并吡咯化合物、含有它们的药物组合物、它们在预防和治疗丙型肝炎感染中的用途和制备这类化合物和组合物的方法。
丙型肝炎(HCV)是病毒感染导致的。迄今对于HCV感染没有合适的治疗，但是人们相信在哺乳动物(特别是人)体内抑制其RNA聚合酶可能是有益的。国际专利申请WO 01/47883、WO 02/04425、WO03/000254、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141和WO03/026587提出了稠环化合物是可能的HCV聚合酶抑制剂，并且举例说明了数千种可能的具有HCV聚合酶有抑制特性的苯并咪唑和吲哚衍生物。但是，这些专利申请没有描述或合理地提出任何噻唑并吡咯的制备。日本专利公开04356029和04179949以及Indian J.Chem.1979，17B，163；J.Chem.Soc.，Perkins trans.11977，2436和ZhurnalOrganichesko，1976，12，1574公开各种噻唑并吡咯，但是没有涉及丙型肝炎治疗的药剂。
本发明提供式(I)化合物 其中A和B之一是S，另一个是C-CtH2tX2，虚线表示在C-CtH2tX2开始的键；Y是3-8个环原子的非芳香环，其可含O、S、SO、SO2或NH片断，并且可任选被一个或两个最多2个碳原子的烷基取代或被1-3个氟原子取代；Ar是含至少一个芳香环的片断，具有5-、6-、8-、9-或10-个环原子，这些环原子的0-4个可以是N、O或S杂原子，其中最多1个是O或S，并且当存在N时，其可以是N-氧化物；所述片断可任选被基团Q1、Q2或Q3取代，其中Q1是羟基；氟；氯；溴或碘原子；C1-6烷基；被不超过5个氟原子或被C4-10芳基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；被不超过5个氟原子取代的C1-6烷氧基；C2-6烯基或炔基；硝基；腈；C(O)H；羧基；酯化的羧基，其中酯化片断具有至多4个碳原子，任选被不超过5个氟原子取代；C4-10芳基；ORa；SRa；(CH2)0-4NRa2；CONRa2；NRbCORa；SO2Ra；SO2NRa2；或NRbSO2Ra，其中Ra是C1-6烷基、(CH2)0-4C4-10芳基或(CH2)0-4NRb2；Rb是氢、C1-6烷基或C4-10芳基；Q2是氟；氯；溴或碘原子；甲基；三氟甲基；甲氧基；三氟甲氧基或二氟甲氧基基团；Q3是氟；氯；溴或碘原子；甲基；甲氧基；三氟甲氧基或二氟甲氧基基团；或Ar是(CH2)0-3C3-8环烷基，任选被羟基、卤素或C1-6烷基取代；n是0、1、2、3、4、5或6；t是0、1、2、3、4、5或6；Z是Het1或是氢；氟；氯或溴原子；C1-6烷基；C2-6烯基或炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷基或烷氧基，被最多5个氟原子取代；腈；羧基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基或C2-6烯基，被取代羧基或C1-6烷氧羰基基团取代；P(O)(ORc)2，其中Rc是氢或C1-6烷基；或SO2NR1R2或CONR1R2基团，其中R1是氢、C1-6烷基、SO2R3或COR，和R2是氢、羟基或C1-6烷基，或R1和R2是亚烷基，连接形成5-或6-元环，和R3是C1-6烷基，任选被至多5个氟原子取代或被独立选自Ar1基团定义中的基团取代；R11、R12和R13彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、(CH2)0-3C3-8环烷基，任选被羟基、羧基或氨基取代，或R12、R13和它们所连接的氮原子一起形成4-7个环原子的杂脂肪族环，所述环任选含有1、2或3个另外的选自O或S或基团S(O)、S(O)2或NR14的杂原子，其中R14是氢或C1-6烷基；Het1是5或6-元芳族环，所述环的1、2、3或4个环原子可以是选自N、O、S的杂原子，其中最多1个杂原子是O或S；所述环可被1或2个选自C1-6烷基或者羟基或其互变异构体取代基取代，或所述环是2-羟基环丁烯-3，4-二酮；X1和X2独立地选自Het2；氢；氟；氯；溴或者碘原子；腈；羟基；基团Ar1；C1-6烷基；烯基或者炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷基或者烷氧基，被至多5个氟原子取代或被C1-4烷氧基取代或被羟基取代或被羟基和NR6R7取代；羧基；C1-6烷氧基羰基；烯基，被羧基或者C1-6烷氧基羰基取代；S-(C1-6烷基)；SO2NR4R5；CONR4R5或NR6R7基；Het2是3-8元非芳环，其可含一个双键和其环原子中的1、2、3或4个可以选自N、O、S、SO或SO2部分，所述环可任选被1、2或者3个选自Ar1、A1、-C1-6烷基Ar1、-C1-6烷基A1、S(O)2C1-4烷基、氧代基或羟基或者其互变异构体的基团取代；Ar1是含至少一个芳环并具有5-、6-、8-、9-或10-环环原子的部分，所述环原子的0-4个可以是N、O或S杂原子，其中至多1个是O或S，并且当存在N时，可以是其N-氧化物；所述芳环可任选被基团Q1′、Q2′或Q3′取代，其中Q1′是羟基或其互变异构体；氟；氯；溴或者碘原子；C1-6烷基；C1-6烷基，被至多5个氟原子取代或者被C4-10芳基取代；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基，被至多5个氟原子取代；C2-6烯基或者炔基；硝基；腈；羧基；酯化的羧基，其中酯化部分具有至多4个碳原子任选被至多5个氟原子取代；C4-10芳基；ORa；SRa；NRa2；CONRa2；NRbCORa；SO2Ra；SO2NRa2或NRbSO2Ra，其中Ra是C1-6烷基或者C4-10芳基和Rb是氢、C1-6烷基或者C4-10芳基，Q2′是氟；氯；溴或者碘原子；甲基、三氟甲基；甲氧基；三氟甲氧基或二氟甲氧基，Q3′是氟；氯；溴或者碘原子；甲基；甲氧基；三氟甲氧基或者二氟甲氧基基团；A1是C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6烷氧基；被C1-4烷氧基或至多5个氟原子取代的C1-6烷基或C2-6烯基；3-8个环原子的非芳环，所述环可含一个双键，其可含1、2或者3个选自O、S、SO、SO2或NH的部分，并且其任选被一或二个最多三个碳原子的烷基或烷氧基取代或被1-3个氟或氯原子取代或被1或2个氧代基、羟基或者其互变异构体取代；R4和R5独立地是氢；基团Ar1；C1-6烷基；C2-6烯基；被1-3个氟原子、OR8、NR8R9、CO2H、Ar1或A1基团取代的C1-6烷基或者C2-6烯基；或者R4和R5相连形成3-8个环原子的非芳环，所述环可含一个双键并且所述环原子的1、2或3个可选自N、O、S、SO或SO2部分，所述环可被下述基团取代氧代基；Ar1；A1；-C1-6烷基Ar1；-C1-6烷基A1；(CH2)0-3N(C1-4烷基)2；或另一个5-6元环(其环原子的1、2或3个可选自N、O、S取代，该环可被1-3个氟原子取代的C1-6烷基、OR8、NR8R9或CO2H基团取代)；R8是氢或C1-6烷基，R9是氢、C1-6烷基，所述烷基任选被羟基、羧基、氨基、单C1-6烷基或二C1-6烷基取代，被二C1-6烷基取代时所述烷基可连接形成5-或6-元不饱和环，该环可含O、S、NH或NCH3基团；R6和R7独立地是氢；C1-6烷基；烯基；(CH2)0-3C3-8环烷基；或被1-3个氟原子、OR8、NR8R9、CO2H、Ar1或A1取代的C1-6烷基或C2-6烯基；或COAr1或SO3NR8R9或(CO)2NR8R9基团；或者其药学可接受的盐。
基团CnH2n或CtH2t可以是直链或支链的，如CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2或类似的直链或支链丁基、戊基或己基。最适合的CnH2n或CtH2t基团是-CH2-基。
当在这里使用时，C1-6烷基是指甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或直链或支链的丁基、戊基或己基。特别恰当的C1-6烷基是甲基、乙基、丙基和丁基。较好的烷基是乙基、甲基和2-丙基基团。甲基是优选的烷基。
最合适的被至多5个氟原子取代的C1-6烷基包括CF3、CHF2和/或CF2部分。较好的氟代烷基是CF3、CH2F和CF2CF3基团。CF3基是优选的氟代烷基。
当在此使用时，C2-6烯基是指CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝C(CH3)、-C(CH3)＝C(CH3)或直链或支链的戊烯基或己烯基基团。
当用在此使用时，C2-6炔基是指-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-C≡CCH2CH2CH3、-C≡CCH(CH3)2或直链或支链的己炔基团。
当在此使用时，C1-6烷氧基和氟化的C1-6烷氧基与上述烷基和氟代烷基类似，从而，例如优选的基团包括OCH3、OCF3和OCHF2基团。
当在此使用时，C4-10芳基是指苯基或萘基。苯基是优选的芳基基团。
在一个实施方案中，A是C-CtH2tX2和B是S。在另一个实施方案中，A是S和B是C-CtH2tX2。
Ar或者Ar1部分可含有一个芳环或者一个稠合有另一个芳环或非芳环的芳环。
Ar适当地是苯基、萘基、吲哚基、四氢萘基、吡啶基或其氮氧化物、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、吡二唑基(pyridazolyl)、三唑基、咪唑基、四唑基、恶二唑基、噻二唑基或奎宁基(quinonyl)，其中任一个可任选被上文定义的Q1、Q2或Q3取代。
或者，Ar是环丙基、环丁基、环戊基或者环己基，任选被羟基、卤素、甲基或乙基取代。
较好的是Ar是苯基、吡啶基、呋喃基、恶唑基或噻吩基或式C6H2Q1Q2Q3基团。特别好的Ar基团是苯基。
其它特别好的Ar基团是任选取代的式C6H3Q1Q2苯基，其中优选苯基、氟苯基、氯苯基、羟苯基、三氟甲基苯基、甲基苯基、二氟苯基、甲基苯基、苄氧基苯基、甲酰基苯基、甲氧基氯代苯基、二甲基氨基甲基苯基、二甲基氨基乙氧基苯基等。优选Ar是苯基、氟苯基或氯苯基，其中氯苯基是特别恰当的。特别好的Ar基团包括苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基和吡啶-2-基。
特别适当的Y基团包括下式基团 其中m′+p′是0、1、2、3或4，优选1或2，虚线表示任选的键，J是CH2、O、S、SO、SO2或NH，上式基团可任选被一或二个甲基或氟原子取代。
较好的基团Y包括5或6元的环烷基和环烯基。优选的基团Y包括环戊基和环己基。环己基是特别优选的基团。
优选Z是C(O)OR10或C(O)NR10R11，其中R10是氢或C1-6烷基，R11是氢、C1-6烷基或者S(O)2C1-6烷基。更优选Z是C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)NHCH3或C(O)NHS(O)CH2CH3。最优选Z是CO2H。
优选n是0、1或2。更优选n是1。
优选t是0、1或2。更优选t是0或1。
优选的X1包括氢、甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、羧基、C(OH)HCH2NH(C1-6烷基)；或者(i)一个片段，含有至少一个芳环并具有5-、6-、8-、9-或10-个环原子，所述环原子至多4个可以选自O、N或S，其中不多于一个的环原子可以是氧或S，并且当存在N时，可以是其N-氧化物；所述环可以被C1-6烷基、C4-10芳基、C4-10芳基C1-6烷基、氟或者氯取代；(ii)3-8个环原子的非芳环，所述环原子中至多4个可选自O、N或S，所述的环可被一或多个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氧代基、羟基或者其互变异构体的基团取代；(iii)CONR4R5；或者(iv)NR6R7，其中R4、R5、R6和R′定义如前。
较好的5或6元任选取代的芳环包括苯基、吡啶基或其N-氧化物、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡二唑基(pyridazolyl)、嘧啶基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基或者咪唑基。特别好的基团包括任选取代的苯基、咪唑基、吡啶基或其N-氧化物、三唑基和唑基。
较好的5或6元芳环包括苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、咪唑-1-基、1-苄基咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、N-氧化物吡啶-4-基、5-甲基-1，2，4-三唑-3-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基和2-甲基唑-4-基。
较好的8、9或10元任选取代的芳环包括萘基、四氢萘基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、咪唑并[1，2-b]噻唑和咪唑并[1，2-a]吡啶。咪唑并[1，2-b]噻唑和咪唑并[1，2-a]吡啶基团是优选基团。
优选非芳环是饱和的或者单不饱和的。
较好的3-8元任选取代的非芳环包括环氧乙烷、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑啉基、唑烷基、四氢噻二唑基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氮杂环己基和二氮杂环己烯基。特别好的基团包括任选取代的环氧乙烷、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑啉基、唑烷基、四氢噻二唑基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
较好的3-8元非芳环包括
和 优选R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6烷基Arl或者-C1-6烷基A1或者R4和R5连接形成5或6个原子的非芳环，所述的非芳环可含有一个双键，所述环的1或2个环原子可以选自N、O或S，所述环可任选被氧代基或者A1取代。
更优选R4是氢或者C1-6烷基和R5是氢、C1-6烷基、N-氧化物吡啶基C1-6烷基、C1-6烷基哌啶基C0-6烷基或者C1-6烷基吡咯烷基；或R4和R5相连形成任选被取代的选自哌嗪基、吗啉基或者 的环。在这类环上的任选的取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、氧代基、(CH2)0-3N(C1-4烷基)2或者吡咯烷基，其中优选甲基和OCH3。
较好的R4是氢或者甲基和R5是氢、甲基、N-氧化物吡啶-4-基甲基、1-甲基哌啶-3-基甲基或者1-甲基哌啶-4-基；或者R4和R5相连形成选自4-甲基哌嗪-1-基、吗啉基、4-吡咯烷基-哌嗪-1-基、二甲基氨基甲基-2-吗啉-4-基或者 的环。较好的X2包括氢、羟基或NR6R7(其中R6和R7定义如前)或任选被取代的选自吗啉基或者哌嗪基的非芳环。在这类环上任选的取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、氧代基、羟基或者其互变异构体，其中优选甲基、OCH3和氧代基。
或者，R6、R7和它们所连接的氮原子形成吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或异二氢吲哚环，所述的环任选被C1-4烷基或者S(O)2C1-4烷基取代。
优选R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基Ar1、-C1-6烷基A1、-CO-苯基、-SO2N(C1-6烷基)2或者-(CO)2N(C1-6烷基)2。
更优选R6是氢或者C1-6烷基和R7是C1-6烷基、-CO-苯基、-SO2N(C1-6烷基)2、-(CO)2N(C1-6烷基)2或者被苯基、吡啶基或其N-氧化物取代或被任选被取代的选自三唑基、四氢噻吩基或吡咯烷基取代的C1-6烷基。在所述环上的任选的取代基包括1或2个C1-2烷基、C1-2烷氧基、氟、氯、氧代基或者羟基，其中优选甲基、OCH3和氧代基。
较好的X2是氢、羟基、吗啉基或者NR6R7，其中R6是氢或甲基和R7是甲基、丁基、-CO苯基、-SO2N(CH3)2、-(CO)2N(CH3)2或被选自环丙基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、N-氧化物吡啶-4-基、5-甲基-1，2，4-三唑-3-基、 或 的环取代的甲基。
本发明的一些特别适当的化合物如式(II)所示 其中m+p是0、1、2、3、4；较好的是1或2和优选是2；n是0、1或2和优选是1；t是0、1或2和优选是1；Q1、Q2和Q3定义如式(I)；和X1和X2独立地选自氢、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-2烷氧基甲基、C(OH)HCH2NH(C1-6烷基)或(i)一个片段，含至少一个芳环并具有5-、6-、8-、9-或10-个环原子，所述环原子中的0-4个可以是N、O或S杂原子，其中至多1个是O或S，并且当存在N时，可以是其N-氧化物；所述基团可任选被1或2个选自C1-6烷基、C4-10芳基、C4-10芳基C1-6烷基、氟或氯的基团取代；或(ii)3-8元的、优选具有3、5或6个环原子的非芳环，其可含一个双键和至多4个环原子可以是O、S或N原子，并且所述环可以任选被1、2或3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、氧代基、羟基或其互变异构体的基团取代；或(iii)CONR4R5；或(iv)NR6R7，其中R4、R5、R6和R7定义如上；或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，X2表示氢、羟基或者C1-2烷氧基甲基和X1表示氢、羧基、C1-6烷基、C1-2烷氧基甲基、C(OH)HCH2NH(C1-6烷基)或(i)、(ii)、(iii)或(iv)。
适当地X1是基团(i)。适当地X1是基团(ii)。适当地X1是基团(iii)。
适当地X1是(iv)。
本发明的一些特别适当的化合物如式(IIa)所示 其中m+p是0、1、2、3、4；较好的是1或2和优选是2；t是0、1或2和优选是1；U是氢、羧基、C1-6烷基、C1-2烷氧基甲基或C(OH)HCH2NH(C1-6烷基)；Q1、Q2和Q3定义如式(I)；和X2是氢、羟基、吗啉基或者NR6R7，其中R6和R7定义如上；或其药学可接受的盐。
本发明的一些特别适当的化合物如式(III)所示
其中m+p、n、X1、Q1、Q2和Q3定义如式(I)、(II)或(IIa)或其药学可接受的盐。
在式(III)化合物中，Q1、Q2和Q3较好地分别是氢，m+p较好地是1或2，n较好地是0或1，X1较好地是一个片段，含至少一个芳环并具有5-、6-，8-、9-或10-个环原子，环原子的0-4个可以是N、O或S杂原子，其中至多1个是O或S，并且当存在N时，可以是其N-氧化物；所述基团可任选被C1-6烷基、C4-10芳基、C4-10芳基C1-6烷基、氟或氯取代。适当的X1是苯基。
在其它恰当的式(II)、(IIa)和(III)化合物中，Q1、Q2和Q3独立地是氢、氟、氯、甲基、甲氧基或者三氟甲基。在一些恰当的式(II)、(IIa)和(III)化合物中，Q1和Q2分别是氢和Q3是氢、氟或者氯。
本发明范围内的具体化合物包括6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；3-{[[(2-羧基-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基)乙酰基](甲基)氨基的]甲基}-1-甲基哌啶三氟醋酸盐；4-苄基-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；3-[(2-羧基-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基)甲基]吡啶三氟醋酸盐；1-[2-(2-羧基-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基)乙基]吡咯烷三氟醋酸盐；6-环己基-4-甲基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；
6-环戊基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；[2-羧基-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-基]-N-[(1，1-二氧化物四氢-3-噻吩基)甲基]甲铵三氟醋酸盐；3-[(苄基氨基)甲基]-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-3-[(二甲基氨基)甲基]-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-苄基-4-环己基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸甲酯；和其药学可接受的盐。
本发明范围内的另一些具体化合物包括5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(异丁基氨基)甲基]-4-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-N-甲基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸酰胺；5-(4-氯苯基)-6-环己基-N-(乙基磺酰基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸酰胺；6-环己基-5-(3-呋喃基)-4-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-甲基-5-(1，3-唑-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；4-环己基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸；4-环己基-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸；和其药学可接受的盐。
本发明范围内的另一些具体化合物包括6-环己基-5-(4-氟苯基)-4-[2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-5-(4-氯苯基)-4-[2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基的]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3、2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-{2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-{2-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基的]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-{甲基[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(3-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(3-氯苯基)-6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-5-(4-甲基苯基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-[4-(苄氧基)苯基]-6-环己基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-5-(4-甲基苯基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-5-(4-甲酰基苯基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(3-氯-4-甲基苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(4-甲酰基苯基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(3-甲酰基苯基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；
6-环己基-5-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(3-呋喃基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(3-甲基苯基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；3-{[苄基(甲基)氨基的]甲基}-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-甲基-3-{[4-(甲磺酰)哌嗪-1-基]甲基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-甲基-3-{[(吡啶-4-甲基)氨基的]甲基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-1[4-(甲磺酰)哌嗪-1-基]甲基}-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；
5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-3-{[(吡啶-4-基甲基)氨基的]甲基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-{[(环丙基甲基)氨基的]甲基}-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基甲基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(异丙基氨基)甲基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(异丁基氨基)甲基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；4-环己基-6-(2-{甲基[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代乙基)-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸；和其药学可接受的盐。
式(I)化合物可以是药学可接受的盐的形式，例如钠、钾、钙、镁或铵盐或与药学可接受的有机碱形成的盐。
如果式(I)还含有碱性基团，所述化合物可以是两性离子的或者是与药学可接受的酸形成的盐，所述的酸例如是盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、草酸、对甲苯磺酸等。
本发明提供用于制备式(I)化合物及其盐的方法，其包括式(IV)和(V)化合物反应 L-CnH2nX1(IV) (V)其中A、B、Z、Ar、X1、n和Y如式(I)定义，L是好的离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯等。
式(IV)化合物可以通过相应的式(VI)化合物与式(VII)化合物反应然后还原制备
其中Q是CH2、NH、O或S和m+p是1或2。
在另一种合成方法中，式(IV)化合物可通过式(VI)化合物与式(VIII)化合物反应制备 其中L定义如上。
式(VI)化合物，其中A是CtH2tX2和B是S，可以通过相应的式(IX)化合物与(EtO)3P的环化反应制备 式(IX)化合物可由相应的式(X)化合物通过与ArCHO反应形成 在另一种方法中，式(IV)化合物可从相应的式(XI)化合物
其中P是保护基，例如非限制性地是Boc基团，Hal优选是溴或者碘，通过与ArB(OH)2或ArSnBu3在过渡金属调节的偶联反应中制备或用相关的合成方法制备。所述的过渡金属优选是钯。
式(XI)化合物可从相应的式(XII)化合物通过与适当的保护基(例如非限制性地是Boc)反应，然后与NBS或NIH反应制备 式(XII)化合物可通过相应的式(XIII)化合物与式(VII)化合物反应然后还原制备 另外，式(XIII)化合物，其中B是S和A是C-CtH2tX2，可通过相应的式(XIV)化合物与Bu4NF反应制备
其中P1是保护基，例如非限定性地是Boc、CH3CO或CF3CO基团。
式(XIV)化合物可从式(XV)和(XVI)化合物在Sonogashira耦合条件下制备 其中P1如上所述。
在另一种合成方法中，式(XVII)化合物可以通过下述反应流程制备 其可随后与上述式(VII)化合物反应，然后将羧酸酯衍生物水解。
在另一种合成方法中，式(XIX)化合物可以通过下属还原胺化反应制备。

其中Z、Ar、Y、R6和R7如式(I)中的定义，X11是适当的保护基，例如非限制性地是甲氧基甲基。
其中R7是氢的式(XIX)化合物可以通过酰胺化、磺酰化或相关的步骤进一步修饰。
式(XVIII)化合物可通过用适当的保护基(例如非限制性地是甲氧基甲基)保护相应的式(IV)化合物(其中A是C-H和B是S)然后金属化和甲酰化制备。
在此所述的所有反应中，反应期间需要除去的任何反应基团可以用常规方法保护，然后将保护基除去。例如，如果需要的式(I)化合物含COH基团，那么式(IV)可含CO2CH3基团，得到的式(I)化合物可用常规方法水解，例如用氢氧化钠在含水甲醇中或用BBr3在DCM中水解，得到含有羧化物或其钠盐的化合物。
式(I)-(III)化合物可用于抑制HCV聚合酶，因此可用来制备药物，所述药物可用于治疗或预防HCV传染。
因此，本发明提供一种药物组合物，含有和药学可接受载体在一起的上述式(I)化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供一种药物组合物，包括与药学可接受载体联合的一种或多种本发明的化合物。优选这些组合物是单位剂型形式，例如片、丸、胶囊、粉末、颗粒、无菌的肠胃外用溶液或悬浮液、计量的气溶胶或液体喷雾、滴剂、安瓿、自注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入吹入给药。为了制备固体组合物，例如片剂，主要的活性成分与药物载体和其它药物稀释剂(例如水)混合形成固体预制剂组合物，含有均匀混合物本发明化合物或其药学可接受的盐，所述的药物载体例如是常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶。当提到这些预制剂组合物是如同质的时，是指活性成分平均地分散在组合物中，从而组合物可容易地再分成相等的实际单位剂型，例如片、丸和胶囊。该固体预制剂组合物然后被再分成上述单位剂型，含有0.1-约500mg的本发明活性成分。典型的单位剂型含1-100mg活性成分，例如1、2、5、10、25、50或100mg。新组合物的片或丸可包衣，或者相反制成具有延长的活性优点的剂型。
含有本发明的新组合物、用于口服或注射给药的液体剂型包括水溶液、适当加香的糖浆、水悬浮液或油悬浮液以及有食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳剂，还有酏剂和类似的制剂辅料。用于水悬浮液的适当的分散剂或悬浮剂包括合成的和天然的树胶，诸如黄芪胶、阿拉伯胶、藻朊酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮或明胶。
在由丙型肝炎导致的传染的治疗中，适当的剂量水平是约0.01-250mg/公斤/天，优选约0.05-100mg/公斤/天，和尤其是约0.05-5mg/公斤/天。化合物可以按照每天1-4次的服法给药。最合适的是采用在前指出的单位剂型口服给药。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防丙型肝炎病毒传染。最合适的是所述药剂是如上文指出的适合口服的单位剂量形式。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐的用途，用于治疗或预防哺乳动物和优选人被丙型肝炎病毒传染。所述治疗最合适的是通过口服上述单位剂量形式起作用。
在文献中用于制备制剂的有用的参考包括Srinivasan et al，Synthesis，1973，313；Freter，J.Org.Chem.，1975，40，2525；Olesen et al，J.Heterocyclic.Chem.，1995，32，1641；和Wensbo et al，Tetrahedron Lett.，1993，26，2823；和Carpenter et al，Tetrahedron Lett.，1985，26，1777。
以下实施例具体说明本发明。
在酶抑制试验(实施例i)和细胞基础的亚基因组复制试验(实施例ii所述)中测试本发明化合物对HCV RNA依赖的核糖核酸聚合酶(NS5B)的抑制活性。在酶活性试验中所述化合物一般具有低于5μM的IC50，在细胞基础的试验中EC50一般低于50μM。
i)体内HCV NS5B酶抑制分析WO 96/37619公开了从被重组baculovirus编码的酶转染的昆虫细胞制备重组HCV RdRp。提纯的酶显示具有使用RNA作为模板的体外RNA聚合酶活性。参考文献描述了聚合试验，使用聚腺苷酸和低聚(U)作为引物或杂聚模板。通过测量酸不溶性的放射性对氚化尿苷三磷酸或NTPs计数。本发明使用这个试验筛选作为HCV RdRp抑制剂的上述不同的化合物。
放射性的UMP结合测量如下。标准反应(50μl)在缓冲剂中进行，所述缓冲剂含pH值7.5的20mM tris/HCl、5mM MgCl2、1mM DTT、50mM NaCl、0.03％N-辛基葡糖苷、1μCi[3H]-UTP(40Ci/mmol，NEN)、10μM UTP和10μg/ml聚腺苷酸或5μM NTP和5μg/ml杂聚模板。
低聚(U)12(1克/ml，Genset)作为引物加入试验处理的聚腺苷酸模板。最终NS5B酶的浓度是5nM。组合顺序是是1)化合物、2)酶、3)模板/引物、4)NTP。在22摄氏度培养1小时后，加入50μl 20％的TCA停止反应，然后将样品用DE81过滤器过滤。过滤器用含有1MNa2HPO4/NaH2PO4、pH7.0的5％TCA彻底洗涤，用水清洗然后用乙醇清洗，空气干燥，然后用闪烁计数器测量过滤器结合的放射性。上述每个化合物在不同的浓度进行该反应，用公式确定IC50值％残余活性＝100/(1+[I]/IC50)S其中[I]抑制剂浓度，″S″是抑制曲线的斜率。
ii)基于细胞的HCV复制试验通过用与Lohmann等人(1999)(EMBL-genbank No.AJ242652)所述的I377neo/NS3-3′/wt相同的RNA复制子转染Huh-7细胞，然后用新霉素硫酸盐(G418)选择，得到稳定地保持次基因组HCV复制子的细胞克隆系。通过用ELISA试验测量NS3蛋白质的表达监测病毒的复制，所述试验可直接在96穴微量滴定板中生长的细胞上进行，使用抗-NS3单克隆抗体10E5/24(如De Francesco，Raffaele；Migliaccio，Giovanni；Paonessa，Giacomo.的丙型肝炎病毒复制子和复制子放大细胞，PCT Int.Appl.WO 0259321 A2 20020801所述)。在最终体积为0.1mlDMEM/10％FCS的96穴板中以每穴104细胞的密度植入细胞。植入2小时后，加入含有3x浓度抑制剂的50μl DMEM/10％FCS，培养细胞96小时，然后用冰冷的异丙醇固定10秒。各个条件一式两份进行测试，将平均吸光率值用于计算。
细胞用PBS洗涤两次，用在PBS中5％的脱脂奶粉+0.1％氚核X100+0.02％SDS(PBSTS)结块，然后用在奶/PBSTS中稀释的10E5/24mab在4摄氏度培养o/n。用PBSTS洗涤5次后，细胞用在奶/PBSTS稀释的、结合到碱性磷酸酶(σ)的Fc特效抗小鼠IgG在室温培养3小时。A再次如上洗涤后，与对硝基苯磷酸二钠酶底物(σ)进行反应，每个一段时间在405/620nm读取吸光率。为了计算，我们使用数据设置，其中在不存在抑制剂下培养的样品具有的吸光率在1和1.5之间。NS3表达降低50％的抵制剂浓度(IC50)通过将数据代入Hill方程计算，分数抑制＝1-(Ai-b)/(A0-b)＝[I]n/([I]n+IC50)其中-Ai＝补充了指明浓度的抑制剂HBI10细胞的吸光率值。
-Ao＝无抑制剂条件下培养的HBI10细胞吸光率值。
-b＝以相同密度植入相同微量滴定板中在不存在抑制剂条件下培养的Huh-7细胞的吸光率值-n＝Hill系数。
iii)一般程序所有溶剂从商业的来源获得(Fluka，puriss.)并且使用前无需提纯。除常规脱保护和耦合步骤外，反应在氮气气氛下在烘干的(110摄氏度)玻璃器皿中进行。有机萃取物用硫酸钠干燥，在减压操作下的旋转蒸发器上浓缩(过滤掉干燥剂后)。按照公开的方法在硅胶上进行急骤色谱法(W.C.Still etal.，J.Org.Chem.1978，43 2923)，或在商品急骤色谱系统(Biotage corporation和Jones Flashmaster)使用预填料柱进行。
试剂通常直接从商品供应商获得(在供货后直接使用)，但是使用了有限的从内部公司收集的化合物。在后者情况下，所述试剂用常规合成步骤可容易地得到，即，使用科学文献报道的方法，或使用本领域技术人员已知的方法。
用在300-600MHz(读出)频率操作的Bruker AM系列光谱仪记录1H nmr光谱。关于与非可替换的氢核(和其中明显的可替换的氢核)相应的信号的化学位移(δ)相对于四甲基硅烷以百万分之几记录(ppm)，用残留溶剂峰值作为基准信号测量。信号依次显示为多重性(s，单重；d，二重；t，三重；q，四重；m，多重；br，宽；以及它们的联合)；用赫兹表示的耦合常数；氢核数。质谱(MS)数据在用负(ES-)或正(ES+)离子化方式操作的Perkin Elmer API 100上获得，结果用仅对母体离子以质量比电荷(m/z)的比值报告。
制备级的HPLC分离在Waters Delta Prep 4000分离单元进行，其装备了Waters 486吸收检测器；或在装备了UV1000吸收检测器的Thermoquest P4000上进行。在所有情况下，化合物用水和乙腈线性梯度洗脱，两者含0.1％TFA，洗脱流量在15-25ml/min之间。
以下缩写在实施例、流程和表格中使用DMF二甲基甲酰胺；DCM二氯甲烷；DMSO二甲基亚砜；TFA三氟乙酸；THF四氢呋喃；MeOH甲醇；EtOH乙醇；AcOEt乙酸乙酯；MeCN乙腈；Et2O二乙醚；DME1，2-乙二醇二甲醚；DCE1，2-二氯乙烷；HCl氯化氢；NaOH氢氧化钠；NaHCO3钠碳酸氢盐；Na2CO3碳酸钠；K2CO3碳酸钾；Na2S2O3硫代硫酸钠；min分钟；h小时；eq.当量；wt重量；RT室温；TLC薄层色谱法；RP-HPLC反相高压液相色谱分析；DIEA二异丙基乙基胺；Et3N三乙胺；DMAP二甲基氨基吡啶；TMEDAN，N，N；N′-四甲基乙二胺；DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐；TPAP四丙基过钌酸盐；BEMP2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂phosphorine；NBSN-溴琥珀酰亚胺；POCl3三氯氧化磷；TosMIC(对-甲苯磺酰基)甲胩；BBr3三溴化硼；NaH氢化钠；Boc2O二叔丁基重碳酸盐；sec-BuLi仲-丁基锂；n-Bu4NF氟化四正丁基铵；p-TsOH对甲苯磺酸；MeI碘代甲烷；CDI1，1-羰二咪唑；LiCl氯化锂；ZnCl2氯化锌；CuI碘化铜(I)；P(t-Bu)3三叔丁基膦；Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)；Pd(PhCN)2Cl2二氯二(苄腈)钯(II)；PdCl2(PPh3)2二氯二(三苯基膦)钯(II)；PdCl2(dppf)2二氯[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)；Pd2(dba)3三(二联苯基亚基丙酮)二钯(0)；NaBH3CN氰基硼氢钠。
实施例16-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸步骤15-甲基-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯用硫酸(3.5当量)处理5-甲基-4-硝基噻吩-2-羧酸在甲醇中的溶液(0.5M)。反应混合物回流加热48h。冷却后，蒸发溶剂，得到的残余物溶于AcOEt，然后加入水。分离有机相，用AcOEt萃取水层。合并的有机相顺序用NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥，浓缩得到标题化合物(69％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ2.84(s，3H)，3.91(s，3H)，8.20(s，1H)；MS(ES+)m/z 202(M+H)+.
步骤24-硝基-5-[(E)-2-苯基乙基]噻吩-2-羧酸甲酯用苯甲醛(1.5当量)处理5-甲基-4-硝基噻吩-2-羧酸甲基酯在甲醇中的溶液(0.33M)。反应混合物回流加热，当其变成透明溶液时，加入催化量的吡咯烷(0.01当量)。在回流18h后，加入另外的吡咯烷(0.01当量)。反应回流加热40h。冷却后，蒸发溶剂，得到的残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶9 AcOEt/石油醚)，得到标题化合物(67％)固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ3.94(s，3H)，7.32(d，J＝16.2Hz，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.59(d，J＝7.13Hz，2H)，8.12(d，J＝16.2Hz，1H)，8.22(s，1H)；MS(ES+)m/z 290(M+H)+.
步骤35-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲基酯将4-硝基-5-[(E)-2-苯基乙基]噻吩-2-羧酸甲酯在三乙基亚磷酸酯中的溶液(1M)回流加热28h。冷却后，在高真空(2毫巴，水浴60摄氏度)蒸发部分溶剂，然后用急骤色谱法在硅胶上提纯残余物(1∶4丙酮/甲苯)，得到标题化合物(32％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ3.86(s，3H)，7.01(s，1H)，7.34(t，J＝6.9Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，12.08(s，1H)；MS(ES+)m/z 258(M+H)+.
步骤46-环己-1-烯-1-基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯用乙酸酐(10eq.)、环己酮(10eq.)和85％磷酸(2.3eq.)处理5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在乙酸中的溶液(0.2M)。混合物在80摄氏度加热3h，然后倾入冰冷的氨水中。产品用AcOEt萃取，合并的有机层顺序用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。粗产物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶4 AcOEt/石油醚)，得到标题化合物(69％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ1.67(m，4H)2.18(m，4H)，3.89(s，3H)，5.95(m，1H)，7.39(m，3H)，7.53(m，2H)，7.67(s，1H)，8.25(bs，1H)；MS(ES+)m/z 338(M+H)+.
步骤56-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在TFA中在0摄氏度的6-环己-1-烯-1-基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯溶液(0.1M)用三乙基硅烷(1.5当量)处理。反应混合物在0摄氏度搅拌1h，然后蒸发溶液得到标题化合物(95％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ1.34(m，3H)，1.85(m，7H)，2.84(m，1H)，3.90(s，3H)，7.39(m，1H)，7.46(m，4H)，7.68(s，1H)，8.18(bs，1H)；MS(ES+)m/z 340(M+H)+.
步骤66-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在THF/MeOH(1∶1)中的溶液(0.07M)用NaOH水溶液(2N溶液，15当量)处理。混合物加热回流90min，然后浓缩并用HCl水溶液(6N)酸化至pH1，用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥并浓缩得到标题化合物(93％)固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，300K)δ1.2-1.4(m，3H)，1.6-1.9(m，7H)，2.4-2.8(t，J＝11.6Hz，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.6(s，1H)，12.80(bs，1H)；MS(ES+)m/z 326(M+H)+.
实施例26-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸步骤14-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯用NaH(2当量，60％分散在矿物油中)处理6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在DMF中的溶液(0.5M)，该悬浮液在RT下搅拌30min，然后加入溴乙酸叔丁基酯(3eq.)。反应混合物在50摄氏度加热1h 25min，然后用AcOEt稀释，加入氯化铵(饱和溶液)。分离水相，用AcOEt萃取。合并的有机相顺序用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥和蒸发。残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶8 AcOEt/石油醚)，得到标题化合物(95％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ1.1-1.2(m，3H)，1.33(s，9H)，1.6-1.8(m，7H)，2.46(m，1H)，3.80(s，3H)，4.39(s，2H)，7.25-7.29(m，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.60(s，1H)；MS(ES+)m/z 454(M+H)+.
步骤2[6-环己基-2-(甲氧羰基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基]乙酸4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在DCM/TFA(1∶1)中的溶液在RT搅拌4h。蒸发溶剂得到标题化合物(100％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.1-1.2(m，3H)，1.5-1.7(m，7H)，2.39(t，J＝12Hz，1H)，3.78(s，3H)，4.68(s，2H)，7.28(d，J＝6.6Hz，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.90(s，1H)；MS(ES+)m/z 398(M+H)+.
步骤36-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸6-环己基-2-(甲氧羰基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基]乙酸DMF中的溶液(0.08M)用DIEA(3eq.)、二甲胺(1.1eq.)和HATU(1.1eq.)处理。混合物在RT搅拌18h，然后用AcOEt稀释，顺序用NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥。蒸发溶剂，得到的残余物溶于DCM。得到的溶液(0.08M)用bbr3(在DCM中的1M溶液，3eq.)处理，混合物在RT搅拌18h。溶液用HCl的水溶液(1N)淬灭，然后蒸发溶液得到残余物，将其用RP-HPLC提纯(条件WatersX-TERRA MS C18，10微米，19×150mm；流率18ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；80％A等浓度保持2min，在2min内线性降至70％A，2min内线性降至60％A，2min内线性降至50％A，相同浓度保持6min，2min内线性降至45％A，相同浓度保持2min，然后1min内线性降至35％A)得到标题化合物(51％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.6-1.9(m，7H)，2.47(m，1H)，2.82(s，3H)，2.89(s，3H)，4.83(s，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.4-7.6(m，3H)，7.78(s，1H)；MS(ES+)m/z 411(M+H)+.
实施例36-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸按照上述用于6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸(步骤3)的方法，用吗啉(1.1eq.)、DIEA(3eq.)和HATU(1.1eq.)处理[6-环己基-2-(甲氧羰基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基]乙酸在DMF中的溶液(0.08M)，然后用BBr3(1M，在DCM中的溶液，3eq.)处理得到的残余物在DCM中的溶液(0.1M)，得到的残余物用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MS C18，5微米，19×150mm；流率17ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；60％A等浓度保持4min，在2min内线性降至50％A，在2min内线性降至40％A，然后等浓度保持2min，在2min内线性降至35％A，等浓度保持1min，然后在1min线性降至30％A，等浓度保持1min，然后用3min线性降至0％A)得到标题化合物(43％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.7(m，7H)，2.45(m，1H)，3.3-3.5(m，8H)，4.85(s，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.78(s，1H)，12.7(bs，1H)；MS(ES+)m/z 453(M+H)+.
实施例43-{[[(2-羧基-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基)乙酰基](甲基)氨基的]甲基}-1-甲基哌啶三氟醋酸盐按照上述用于6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸(步骤8)的方法，用1-N-甲基-1-(1-甲基哌啶-3-基)甲胺(1.1eq.)、DIEA(3eq.)和HATU(1.1eq.)处理[6-环己基-2-(甲氧羰基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基]乙酸在DMF中的溶液(0.1M)，然后用BBr3(1M在DCM中的溶液，3eq.)处理得到的残余物在DCM中的溶液(0.1M)，得到的残余物用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MS C18，5微米，19×150mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；95％A等浓度保持2min，用1min线性降至93％A，用2min线性降至90％，用2min线性降至85％A，用3min线性降至75％A，用2min线性降至50％A，用2min线性降至30％A，用2min线性降至0％A)得到标题化合物(57％)固体。
1H NMR(600MHz，pyridine-d5，300K)2 rotamer 4.61*，δ0.8-0.9*，0.9-1.0(m，1H)，1.1-1.3(m，3H)，1.4-1.42*，1.45-1.5(m，1H)，1.5-1.6(m，1H)，1.6-1.7(m，3H)，1.8-1.95(m，5H)，2.0-2.1*，2.15-2.22*，2.25-2.3*，2.35-2.5(m，3H)，2.70(s，3H)，2.7-2.8(m，1H)，2.83(s，3H)，2.89*，2.95-3.05(m，1H)，3.15-3.25*，3.25-3.30(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.6-3.65(m，1H)，5.02(dd，J1＝65.6Hz，J2＝17.2Hz，2H)，5.03-5.04*，7.4-7.5(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，8.27*，8.34(s，1H)；13C NMR(600MHz，pyridine-d5，300K)2 rotamer δ23.10，26.25，26.79，33.43，33.68*，33.76，34.21，36.05，44.01，47.75，48.01*，50.56，51.62*，54.44，55.31*，57.73，117.50，117.67*，121.21，127.01，128.85，129.10，131.02，131.16*，132.36，132.81，138.81，140.66，166.17，167.67*，168.39；MS(ES+)m/z 510(M+H)+。
实施例54-苄基-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸用NaH(3.5eq.，60％分散在矿物油中)处理6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在DMF中的0摄氏度的溶液(0.15M)，悬浮液在RT搅拌30min，然后用溴化苄(2.5eq.)处理。反应混合物在RT搅拌3h，然后用Et2O和水稀释，分离各层，水相用AcOEt萃取。干燥合并的有机相，浓缩得到残余物，用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶10MeOH/DCM)，得到标题化合物(22％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.6-1.8(m，7H)，2.49(m，1H)，5.20(s，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3-7.4(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)；MS(ES+)m/z 416(M+H)+.
实施例63-[(2-羧基-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基)甲基]吡啶三氟醋酸盐用NaH(8eq.，60％分散在矿物油中)处理6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在DMF中的0摄氏度的溶液(0.1M)，悬浮液在RT搅拌30min，然后用3-(氯甲基)盐酸吡啶(4eq.)处理。反应混合物加热到80摄氏度1h，在RT放置18h，然后用氯化铵(饱和溶液)淬灭，用AcOEt萃取。干燥合并的有机相，浓缩得到残余物，溶于MeOH。得到的溶液(0.06M)用NaOH水溶液(2N溶液，17eq.)处理，然后混合物加热回流2h。冷却后，浓缩混合物，残余物用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MS C18，5微米，19×150mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；90％A等浓度保持1min，用3min线性降至0％A)得到标题化合物(38％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.6-1.8(m，7H)，2.4-2.5(m，1H)，5.37(s，2H)，7.3-7.6(m，7H)，7.87(s，1H)，8.20(s，1H)，8.55(d，J＝4.71Hz，1H)；MS(ES+)m/z 418(M+H)+.
实施例71-[2-(2-羧基-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基)乙基]吡咯烷三氟醋酸盐用NaH(1.5eq.，60％分散在矿物油中)处理6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在DMF中的0摄氏度的溶液(0.1M)，悬浮液在RT搅拌30min，然后用1-(2-氯乙烷)吡咯烷(3eq.)处理。混合物加热到80摄氏度16h，然后用氯化铵(饱和溶液)淬灭，用NaOH水溶液(1N)碱化，用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥。蒸发溶剂得到残余物，用急骤色谱法在硅胶上提纯(5∶95MeOH/DCM)，得到6-环己基-5-苯基-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯固体，将其溶于MeOH。得到的溶液(0.06M)用NaOH水溶液(2N溶液，16eq.)处理，然后混合物加热回流2h。冷却后，浓缩混合物，残余物用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRAMS C18，5微米，10×100mm；流率5ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；60％A等浓度保持2min，用3min线性降至60％A，用2min线性降至50％A，然后用3min线性降至40％A)得到标题化合物(62％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.8(m，9H)，1.9-2.0(m，2H)，2.4(t，J＝11.9Hz，1H)，2.8-3.0(m，2H)，3.3-3.4(m，4H)，4.2(t，J＝7.6Hz，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.5-7.6(m，3H)，8.0(s，1H)，9.6(bs，1H)；MS(ES+)m/z 423(M+H)+.
实施例86-环己基-4-甲基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸用NaH(4eq.，60％分散在矿物油中)处理6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在THF中0摄氏度的溶液(0.1M)，悬浮液在RT搅拌30min，然后用硫酸二甲酯(3eq.)处理。混合物在RT搅拌2h，然后用水淬灭，用AcOEt萃取。合并的有机相用NaHCO3水溶液(饱和溶液)洗涤，然后干燥。蒸发溶剂，得到的残余物溶于MeOH。得到的溶液(0.13M)用NaOH水溶液(2N溶液，8eq.)处理，然后混合物加热回流2h。冷却后，浓缩混合物，残余物用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MSC18，5微米，19×150mm；流率18ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；用2min从95％A线性降至90％A，用2min线性降至60％A，用2min线性降至40％，用2min线性降至30％A，用2min线性降至0％A)得到标题化合物(42％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.8(m，7H)，2.4-2.5(m，1H)，3.59(s，3H)，7.4-7.6(m，5H)，7.88(s，1H)；MS(ES+)m/z340(M+H)+.
实施例96-环戊基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸步骤16-环戊基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯按照上述用于6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯(实施例1，步骤4&5)的方法，用乙酸酐(10eq.)、环戊酮(10eq.)和85％磷酸(8eq.)处理5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯的溶液(0.1M)，得到的残余物在TFA中的溶液(0.1M)用三乙基硅烷(1.5eq.)处理，得到粗产物，用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶4 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(23％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ1.6-2.0(m，8H)，3.2-3.3(m，1H)，3.90(s，3H)，7.3-7.5(m，5H)，7.70(s，1H)，8.21(bs，1H)；MS(ES+)m/z 326(M+H)+.
步骤26-环戊基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸用NaOH水溶液(2N溶液，20eq.)处理6-环戊基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在THF/MeOH(1∶1)中的溶液(0.015M)，然后混合物加热回流45min。冷却后，浓缩混合物，然后残余物用水稀释并用HCl水溶液(1N)酸化至pH2-3，用AcOEt萃取。干燥合并的有机相，浓缩得到残余物，用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRAMS C18，10微米，19×150mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；90％A等浓度保持2min，然后用9min线性降至10％A)得到标题化合物(73％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.6-1.7(m，2H)，1.7-1.9(m，4H)，1.9-2.0(m，2H)，3.2-3.3(m，1H)，7.4-7.5(m，1H)，7.5-7.6(m，4H)，7.62(s，1H)，11.57(s，1H)，12.62(bs，1H)；MS(ES+)m/z 312(M+H)+.
实施例10[2-羧基-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-基]-N-[(1，1-二氧化物四氢-3-噻吩基)甲基]甲铵三氟醋酸盐步骤16-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯用NaH(1.5eq.，60％分散在矿物油中)处理6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在DMF中0摄氏度的溶液(0.25M)，悬浮液在0摄氏度搅拌60min，然后用氯甲基甲醚(5eq.)处理。混合物在RT搅拌2h，然后用冰/水淬灭，用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥。减压蒸发溶剂得到残余物，用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶12丙酮/甲苯)得到标题化合物(92％)油。
1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ1.2-1.3(m，3H)，1.6-1.8(s，7H)，2.5-2.6(m，1H)，3.23(s，3H)，3.91(s，3H)，5.15(s，2H)，7.4-7.5(m，5H)，7.80(s，1H)；MS(ES+)m/z 384(M+H)+.
步骤26-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸用NaOH水溶液(1N溶液，5eq.)处理6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在THF/MeOH(1∶1)中的溶液(0.1M)。混合物在RT搅拌21h，然后浓缩，用HCl水溶液(1N)酸化至pH值4-5，用AcOEt萃取。干燥合并的有机相，浓缩得到残余物，与MeCN/Et2O(20∶1)仪器研磨然后过滤得到标题化合物(93％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.2-1.3(m，3H)，1.6-1.8(m，7H)，2.4-2.5(m，1H)，3.16(s，3H)，5.27(s，2H)，7.4-7.6(m，5H)，7.97(s，1H)，12.80(bs，1H)；MS(ES+)m/z 370(M+H)+.
步骤36-环己基-3-甲酰基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸将6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸在THF中的溶液(0.2M)滴加到sec-BuLi(3eq.)和TMEDA(3eq.)在THF中-78摄氏度的溶液(0.6M)。在-78摄氏度5min后，得到的溶液用DMF(10eq.)处理，然后温热到-10摄氏度。混合物用水淬灭，倾入HCl水溶液(0.1N)中，用AcOEt萃取。干燥合并的有机相，浓缩得到标题化合物(85％)固体，就这样使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.2-1.3(m，3H)，1.6-1.8(m，7H)，2.4-2.5(m，1H)，2.92(s，3H)，5.45(s，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.5-7.6(m，3H)，10.73(s，1H)；MS(ES+)m/z 398(M+H)+.
步骤4[2-羧基-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-基]-N-[(1，1-二氧化物四氢-3-噻吩基)甲基]甲铵三氟醋酸盐在RT用[(1，1-二氧化物四氢-3-噻吩基)甲基]胺(1.2eq.)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.5eq.)处理6-环己基-3-甲酰基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸在1，2-二氯乙烷中的溶液(0.03M)。混合物在RT搅拌2h，然后用NaHCO3水溶液(饱和溶液)淬灭，用磷酸盐缓冲液(pH值5.5)稀释，用AcOEt萃取。干燥合并的有机相，蒸发得到的残余物用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MSC18，10微米，19×150mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；90％A等浓度保持2min，用9min线性降至10％A)得到标题化合物(32％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.18-1.26(m，3H)，1.55-1.76(m，7H)，1.86-1.94(m，1H)，2.36-2.46(m，2H)，2.81-2.87(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.01(s，3H)，3.08-3.16(m，1H)，3.24-3.41(m，4H)，4.61(bq，J＝6.4Hz，2H)，5.26(d，J＝11.2Hz，1H)，5.30(d，J＝11.2Hz，1H)，7.38-7.62(m，5H)，8.86(bs，1H)，13.5(bs，1H)；MS(ES+)m/z 531(M+H)+.
实施例113-[(苄基氨基)甲基]-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸按照上述用于[2-羧基-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-基]-N-[(1，1-二氧化物四氢-3-噻吩基)甲基]甲铵三氟醋酸盐(步骤4)的方法，用苄胺(1.2eq.)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.5eq.)处理6-环己基-3-甲酰基4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸在1，2-二氯乙烷中的溶液(0.02M)，得到的残余物用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MS C18，10微米，19×150mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；90％A等浓度保持2min，然后用9min线性降至0％A)得到标题化合物(39％)的TFA盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.2-1.3(m，3H)，1.6-1.8(m，7H)，2.38-2.46(m，1H)，2.88(s，3H)，4.30(bs，2H)，4.50(bs，2H)，5.08(s，2H)，7.35-7.58(m，10H)，10.2(bs，1H)，13.6(bs，1H)；MS(ES+)m/z 589(M+H)+.
实施例126-环己基-3-[(二甲基氨基)甲基]-5-苯基-4H-噻吩并[3、2-b]吡咯-2-羧酸按照上述用于[2-羧基-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-基]-N-[(1，1-二氧化物四氢-3-噻吩基)甲基]甲铵三氟醋酸盐(步骤4)的方法，用二甲胺(2M在THF中的溶液，1.2eq.)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.5eq.)处理6-环己基-3-甲酰基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸在1，2-二氯乙烷中的溶液(0.03M)，得到的残余物溶于THF。得到的溶液(0.1M)用HCl水溶液(1N，8eq.)处理，混合物加热到60摄氏度26h。冷却后，浓缩混合物得到残余物，用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MS C18，10微米，19×150mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；90％A等浓度保持2min，然后用9min线性降至10％A)得到标题化合物(29％)的TFA盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.2-1.4(m，3H)，1.6-1.9(m，7H)，2.8(bs，7H)，4.64(s，2H)，7.4-7.6(m，5H)，10.1(bs，1H)，11.70(s，1H)，13.4(bs，1H)；MS(ES+)m/z 383(M+H)+.
实施例135-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(异丁基氨基)甲基]-4-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸步骤15-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯用4-氯苯甲醛(1.5eq.)处理5-甲基-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(如实施例1步骤1中所述制备)在MeOH中的溶液(1.74M)。反应混合物加热回流至变成透明溶液，加入催化量的吡咯烷(0.10eq.)。反应混合物加热回流过夜。冷却后，蒸发溶剂得到残余物，与石油醚/Et2O一起研磨，过滤得到标题化合物(67％)固体。
1H NMR(400MHz，acetone-d6，300K)δ3.94(s，3H)，7.50-7.59(m，3H)，7.74-7.79(m，2H)，8.09-8.12(m，2H).
步骤25-(4-氯苯基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯5-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯在亚磷酸三乙酯中的溶液(1M)加热回流20h。冷却后，在高真空下(2毫巴，水浴60摄氏度)蒸发部分溶剂，然后残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶20丙酮/甲苯)。将含标题化合物和一些含磷杂质的馏分浓缩得到残余物，与AcOEt/石油醚(1∶9)一起研磨，过滤得到标题化合物(16％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ3.88(s，3H)，6.72(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(s，1H)，8.51(bs，1H).
步骤35-(4-氯苯基)-6-环己-1-烯-1-基-4H-噻吩并[3.2-b]吡咯-2-羧酸甲酯用乙酸酐(2.5eq.)、环己酮(10eq.)和85％磷酸(2.1eq.)处理5-(4-氯苯基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在乙酸中的溶液(0.2M)。混合物在80摄氏度加热3.5天。冷却后倾入冰冷的氨水。产品用AcOEt萃取，合并的有机层顺序用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。粗产物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶9至1∶4 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(91％)固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ1.66(m，4H)2.15(m，4H)，3.88(s，3H)，5.91(bs，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(s，1H)，8.17(bs，1H)；MS(ES+)m/z 372，374(M+H)+.
步骤45-(4-氯苯基)-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯用三乙基硅烷(1.5eq.)处理5-(4-氯苯基)-6-环己-1-烯-1-基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在TFA中0摄氏度的溶液(0.11M)。反应混合物在0摄氏度搅拌2h，然后蒸发溶剂得到标题化合物(99％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ1.32(m，3H)，1.85(m，7H)，2.76(m，1H)，3.88(s，3H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(s，1H)，8.09(bs，1H)；MS(ES+)m/z 374，376(M+H)+.
步骤55-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸用NaH(1.5eq.，60％分散在矿物油中)处理5-(4-氯苯基)-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在DMF中0摄氏度的溶液(0.20M)，悬浮液在RT搅拌45min，然后再一次冷却到0摄氏度，用氯甲甲醚(5eq.)处理。反应混合物在RT搅拌1.5h，然后冷却到0摄氏度，用NaHCO3水溶液(饱和溶液)淬灭，用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥。减压蒸发溶剂得到残余物，用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶9丙酮/甲苯)得到5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯(100％)。将该个化合物溶于THF/MeOH(2∶3)，那得到的溶液(0.08M)在RT用NaOH水溶液(2N溶液，5eq.)处理。混合物在85摄氏度加热1.5h。冷却后，反应混合物浓缩并用HCl水溶液(1N)酸化至pH1，用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥。减压蒸发溶剂得到标题化合物(96％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.17-1.21(m，3H)，1.60-1.74(m，7H)，2.41-2.50(m，1H)，3.13(s，3H)，5.23(s，2H)，7.45(d，J＝7.4Hz，2H)，7.58(d，J＝7.4Hz，2H)，7.95(s，1H)，12.80(bs，1H)；MS(ES+)m/z 404，406(M+H)+.
步骤65-(4-氯苯基)-6-环己基-3-甲酰基-4-(甲氧基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯将5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸在THF中的溶液(0.27M)滴加到在THF(50ml)中在-78摄氏度的n-BuLi(3eq.)和TMEDA(3eq.)中。反应混合物在-78摄氏度搅拌1.5h，然后得到的溶液用DMF(10eq.)处理。混合物是在-78摄氏度搅拌2h，然后用NH4Cl水溶液(饱和溶液)淬灭，迅速用AcOEt稀释，倾入HCl水溶液(1N)中。分离水层用AcOEt萃取。干燥合并的有机相，在真空下浓缩。得到的残余物通过与甲苯共蒸发共沸干燥，得到的粗产物溶于DMF。得到的溶液(0.22M)用碳酸钾(1.5eq.)和MeI(5eq.)处理。混合物在RT搅拌过夜，然后用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤。减压蒸发溶剂，得到的残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶9 AcOEt/石油醚和AcOEt)，得到标题化合物(72％)固体。
1H NMR(400MHz，acetone-d6，300K)δ1.26-1.32(m，3H)，1.67-1.80(m，7H)，2.55(m，1H)，2.98(s，3H)，3.07(s，3H)，5.52(s，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，10.76(s，1H)；MS(ES+)m/z 468，470(M+H)+.
步骤75-(4-氯苯基)-6-环己基-3-甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-甲酰基-4-(甲氧基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在二烷/HCl水溶液(6N)(1∶1)中的溶液(0.11M)在130摄氏度、微波照射下加热10min。在用AcOEt稀释后，得到的溶液用固体NaHCO3碱化，用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥然后减压浓缩。粗产物与Et2O/石油醚(1∶9)一起研磨得到标题化合物(70％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.26-1.32(m，3H)，1.60-1.80(m，7H)，2.72(m，1H)，3.91(s，3H)，7.52-7.55(m，4H)，10.62(s，1H)，11.84(s，1H)；MS(ES+)m/z 402，404(M+H)+.
步骤85-(4-氯苯基)-6-环己基-3-(1，3-二烷-2-基)-4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯、乙二醇(10eq.)和催化量的p-TsOH在在甲苯中的溶液(0.15M)回流(Dean-Stark)3h。冷却至RT后，加入固体NaHCO3，混合物用AcOEt和水稀释。分离各层，水层用AcOEt萃取。干燥合并的有机相。减压蒸发溶剂得到残余物，用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶3 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(89％)黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ1.26-1.32(m，3H)，1.65-1.80(m，7H)，2.72(m，1H)，3.88(s，3H)，4.10-4.17(m，4H)，6.53(s，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，8.49(s，1H)；MS(ES+)m/z 446，448(M+H)+.
步骤9[5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-甲酰基-2-(甲氧羰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基]乙酸用NaH(2eq.，60％分散在矿物油中)处理5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-(1，3-二烷-2-基)-4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在DMF中0摄氏度的溶液(0.23M)，悬浮液在RT搅拌30min，然后加入溴乙酸叔丁酯(4eq.)。反应混合物在50摄氏度加热3.5h，然后加入NH4Cl水溶液(饱和溶液)淬灭，用Et2O稀释。分离水相用Et2O萃取。合并的有机相顺序用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥和蒸发。残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶19至1∶1 AcOEt/石油醚)得到4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-(1，3-二烷-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯。该化合物溶于DCM，得到的溶液(0.1M)用TFA(16eq.)处理。反应在RT搅拌3h，然后减压蒸发溶剂，残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶99至1∶19MeOH/DCM)得到标题化合物(55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ1.20-1.25(m，3H)，1.63-1.75(m，7H)，2.35(m，1H)，3.92(s，3H)，4.90(bs，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，10.68(s，1H).
步骤105-(4-氯苄基)-6-环己基-3-甲酰基-4-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯用DIEA(3eq.)、HATU(1.5eq.)和1-异丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺(1.5eq.)在DMF中的溶液(0.5M)处理[5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-甲酰基-2-(甲氧羰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基]乙酸在DMF中的溶液(0.13M)。反应混合物在RT搅拌3h。用NaHCO3水溶液淬灭反应，用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥。减压蒸发得到残余物，用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶49 Et3N/AcOEt)得到标题化合物(62％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)3旋转异物体21.5*1**，δ1.00(bs，6H)，1.17-1.23(m，3H)，1.50-1.74(m，8H)，2.00(m，1H)，2.10-2.50(m，5H)，2.50(m，1H)，2.73-2.86(m，1H)，2.73**，2.79*，2.89(s，3H)，3.90(s，3H)，4.85**，4.95，5.10*(m，2H)，7.29-7.32(m，2H)，7.57-7.59(m，2H)，10.53(s，1H)；MS(ES+)m/z 584，586(M+H)+.
步骤115-(4-氯苯基)-6-环己基-3-(异丁基氨基)甲基]-4-[2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸用异丁胺(6eq.)处理5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-甲酰基-4-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在MeOH中的溶液(0.08M)，在RT搅拌15min。加入ZnCl2(1.2eq.)和NaBH3CN(2.5eq.)后，用HCl的甲醇溶液(1.25M溶液)调节pH到5，然后反应混合物在RT搅拌2.5天。在用HCl水溶液(6N)淬灭后，减压除去溶剂。得到的残余物用NaHCO3水溶液(饱和溶液)处理，混合物用DCM萃取。干燥合并的有机相，蒸发溶剂，得到的粗产物溶于MeOH/THF(2∶1)。那得到的溶液(0.05M)用KOH水溶液(1N溶液，3eq.)处理，并加热到50摄氏度3h。冷却后，减压蒸发溶剂，残余物用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MS C18，5微米，19×150mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.1％TFA；BMeCN+0.1％TFA；90％A等浓度保持1min，用4min线性降至50％A，用1min线性降至40％A，40％A等浓度保持1min，用1min线性降至30％A，30％A等浓度保持2min，用5min线性降至0％A)得到标题化合物(31％)的TFA盐。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，300K)旋转异构体的混合物，δ0.96-0.99(m，6H)，1.13-1.16(m，9H)，1.54-1.74(m，8H)，2.35-2.42(m，1H)，2.77*，2.80(s，3H)，2.81(m，1H)，2.89-2.96(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.28-3.50(m，3H)，3.55-3.60，3.60-3.67*(m，1H)，4.37-4.46(m，2H)，4.83-4.98(m，3H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，8.51(bs，2H)，9.80，9.88*，10.16**(s，1H)；MS(ES+)m/z 627，629(M+H)+.
实施例145-(4-氯苯基)-6-环己基-)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸步骤14-硝基噻吩-2-羧酸乙酯将硝酸/硫酸(1∶2.5)溶液滴加到在-10摄氏度搅拌的2-噻吩羧酸乙酯在硫酸中的溶液(2.7M)。再搅拌半h后，反应混合物倾入冰-水中。过滤得到的沉淀物，用水洗涤，干燥得到标题化合物(96％)，是1∶1的4-硝基和5-硝基位置异构体混合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.3-1.4(m，6H)，4.3-4.4(m，4H)，7.84(d，J＝4.21Hz，1H)，8.74(d，J＝4.20Hz，1H)，8.21(d，J＝1.77Hz，1H)，9.08(d，J＝1.77Hz，1H)；MS(ES+)m/z 202(M+H)+.
步骤24-(乙酰氨基)噻吩-2-羧酸乙酯用颗粒化的铁(3.5eq.)处理上述化合物在乙酸/乙酸酐(8∶1)混合物中的溶液(0.3M)，然后混合物加热至90摄氏度18h。冷却后，用冰淬灭，经硅藻土沉淀过滤，用AcOEt洗涤。
滤液顺序用NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(86％)，是1∶1的4-乙酰氨基和5-乙酰氨基位置异构体混合物，就这样用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.3-1.4(m，6H)，2.06(s，3H)，2.15(s，3H)，4.24-4.35(m，4H)，6.69(d，J＝4.20Hz，1H)，7.61(d，J＝4.20Hz，1H)，7.80(s，2H)，10.44(bs，1H)，11.65(bs，1H)；MS(ES+)m/z 214(M+H)+.
步骤34-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩-2-羧酸乙酯用Boc2O(1.2eq.)、Et3N(1.5eq.)和DMAP(0.1eq.)处理4-(乙酰氨基)噻吩-2-羧酸乙酯在DCM中的溶液(0.2M)。溶液在RT搅拌24h。部分蒸发溶剂，然后残余物用AcOEt稀释，用HCl的水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水顺序洗涤。分离有机相，干燥，然后浓缩得到油，将其溶于EtOH。得到的溶液(0.2M)用肼水溶液(1.5eq.，35％溶液)处理，然后加热回流3h。冷却后蒸发溶剂，得到的残余物溶于AcOEt，然后顺序用HCl的水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤。分离有机相，干燥，然后浓缩得到标题化合物(66％)，是1∶1的4-(叔丁氧基羰基)氨基的和5-(叔丁氧基羰基)氨基位置异构体混合物，就这样用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.28-1.35(m，6H)，1.51(s，9H)，1.53(s，9H)，4.24-4.34(m，4H)，6.58(d，J＝3.9Hz，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.70(s，1H)，9.82(bs，1H)，11.01(bs，1H)；MS(ES+)m/z 272(M+H)+.
步骤45-溴-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩-2-羧酸乙酯4-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩-2-羧酸乙酯在DCM中的溶液(0.2M)冷却到0摄氏度，用NBS(1.1eq.)处理，然后在0摄氏度搅拌30min。混合物用Na2S2O3水溶液(饱和溶液)淬灭，用AcOEt萃取。有机相用Na2S2O3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶12 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(48％)固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.32(t，J＝7.07Hz，3H)，1.50(s，9H)，4.32(q，J＝7.07Hz，2H)，7.81(s，1H)，9.13(bs，1H)；MS(ES+)m/z 350，352(M+H)+；以及4-溴-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩-2-羧酸乙酯(47％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.29(t，J＝7.20Hz，3H)，1.47(s，9H)，4.26(q，J＝7.20Hz，2H)，7.59(s，1H)，10.31(bs，1H)；MS(ES+)m/z 350，352(M+H)+.
步骤54-(叔丁氧基羰基)氨基]-5-[(三甲基甲硅烷)乙炔基]噻吩-2-羧酸乙酯用三甲基甲硅烷基乙炔(1.3eq.)、Et3N(1.5eq.)、CuI(0.04eq.)和PdCl(PPh3)2(0.01eq.)处理5-溴-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩-2-羧酸乙酯在THF中的溶液(0.1M)。溶液在50摄氏度加热3h。冷却后经硅藻土衬垫过滤，用AcOEt洗涤。有机层用盐水洗涤，干燥后浓缩，残余物用骤色谱法在硅胶上提纯(1∶19 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(70％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ0.28(s，9H)，1.32(t，J＝7.07Hz，3H)，1.51(s，9H)，4.33(q，J＝7.07Hz，2H)，7.88(s，1H)，9.29(s，1H)；MS(ES+)m/z 368(M+H)+.
步骤64H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸乙酯用n-Bu4NF(2eq.)处理4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-[(三甲基甲硅烷)乙炔基]噻吩-2-羧酸乙酯在THF中的溶液(0.3M)。混合物在微波仪器中在120摄氏度照射20min。蒸发溶剂，得到的残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶3 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(94％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.33(t，J＝7.07Hz，3H)，4.30(q，J＝7.07Hz，2H)，6.47(m，1H)，7.39(m，1H)，7.73(m，1H)，11.52(s，1H)；MS(ES+)m/z 196(M+H)+.
步骤76-环己-1-烯-1-基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸用环己酮(2eq.)和乙醇钠(2.05eq.)处理4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸乙酯在EtOH中的溶液(0.25M)，然后加热回流4h。冷却后用HCl水溶液(6N)酸化，过滤沉淀物并干燥，得到标题化合物(98％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.7-1.8(m，4H)，2.2-2.5(m，4H)，5.85(bs，1H)，7.39(d，J＝2.66Hz，1H)，7.67(s，1H)，11.45(s，1H)；MS(ES+)m/z 248(M+H)+.
步骤86-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸用20％Pd(OH)2/C(10％重量)处理6-环己-1-烯-1-基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸在MeOH/AcOEt(2∶1)中的溶液(0.1M)。得到的悬浮液在45psi氢气下搅拌18h，然后用氮气吹扫，然后过滤。浓缩滤液得到标题化合物(98％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.2-2.2(m，10H)，2.61(m，1H)，7.12(d，J＝2.21Hz，1H)，7.62(s，1H)，11.18(s，1H)，12.63(bs，1H)；MS(ES+)m/z 250(M+H)+.
步骤94-(叔丁氧基羰基)-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯用Boc2O(1.1eq.)、Et3N(1.1eq.)和DMAP(0.1eq.)处理6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸在DCM中的溶液(0.2M)。溶液在RT搅拌24h。混合物用AcOEt稀释，然后顺序用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤。分离有机相，干燥并浓缩，得到的固体溶于MeOH。得到的溶液(0.2M)冷却到0摄氏度，然后用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(5eq.)处理。反应在RT搅拌18h。蒸发溶剂得到残余物，用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶5 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(63％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.2-2.2(m，10H)，1.62(s，9H)，2.61(m，1H)，3.87(s，3H)，7.48(s，1H)，7.89(s，1H).
步骤105-溴-4-(叔丁氧基羰基)-6-环己基-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯4-(叔丁氧基羰基)-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在DCM中的溶液(0.1M)冷却到0摄氏度，用NBS(1.1eq.)处理，然后将其温热至RT。反应用Na2S2O3水溶液(饱和溶液)淬灭，用AcOEt萃取。有机相用Na2S2O3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥和浓缩，得到标题化合物(98％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.2-1.8(m，10H)，1.66(s，9H)，2.74(m，1H)，3.85(s，3H)，7.87(s，1H)；MS(ES+)m/z 443，445(M+H)+.
步骤114-(叔丁氧基羰基)-5-(4-氯苯基)-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯用4-氯苯基硼酸(1.3eq.)和LiCl(2eq.)处理5-溴-4-(叔丁氧基羰基)-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在EtOH/甲苯(1∶1)中的溶液(0.1M)。加入Na2CO3水溶液(2N，2.5eq.)，将溶液脱气。然后加入Pd(PPh3)4(0.1eq.)。混合物加热到80摄氏度18h，然后冷却并用AcOEt稀释。有机相顺序用水、HCl水溶液(1N)和盐水洗涤，然后干燥和浓缩，得到的残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶9 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(69％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.3-1.8(m，10H)，1.32(s，9H)，3.89(s，3H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，8.02(s，1H)；MS(ES+)m/z 475，477(M+H)+.
步骤125-(4-氯苯基)-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸4-(叔丁氧基羰基)-5-(4-氯苯基)-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在DCM/TFA(1∶1)中的溶液(0.5M)在RT搅拌1h。蒸发溶剂得到的固体溶于MeOH。那得到的溶液(0.1N)用NaOH水溶液(1N溶液，12eq.)处理。混合物加热回流3h，然后浓缩并用HCl水溶液(1N)酸化至硼H1，水溶液用MeCN稀释，用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MS C18，5微米，19×150mm；流率15ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；60％A等浓度保持2min，然后用10min线性降至0％A)得到标题化合物(53％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.25-1.36(m，4H)，1.62-1.79(m，6H)，2.78(m，1H)，7.50-7.58(m，5H)，11.60(s，1H)；MS(ES+)m/z 360，362(M+H)+.
实施例155-(4-氯苯基)-6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸4-(叔丁氧基羰基)-5-(4-氯苯基)-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在DCM/TFA(1∶1)中的溶液(0.5M)在RT搅拌1h。蒸发溶剂得到的固体溶于DMF。得到的溶液(0.1N)冷却到0摄氏度，用NaH(2eq.，60％分散在矿物油中)处理。混合物RT搅拌30min，然后用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(3eq.)处理并加热到50摄氏度1h。冷却后用AcOEt稀释，然后顺序用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)、水和盐水洗涤。分离有机相并干燥，然后浓缩得到的固体溶于DCM。得到的溶液(0.1M)滴加BBr3(3eq.)处理，然后在RT搅拌1h。用追加量的BBr3(3eq.)处理后，混合物在RT搅拌18h，然后减压浓缩，残余物用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MSC18，10微米，19×150mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；60％A等浓度保持2min，然后用8min线性降至0％A)得到标题化合物(49％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.2-1.4(m，3H)，1.5-1.8(m，7H)，2.4(m，1H)，2.80(s，3H)，2.90(s，3H)，4.83(s，2H)，7.32(d，J＝8.06Hz，2H)，7.56(d，J＝8.06Hz，2H)，7.77(s，1H)；MS(ES+)m/z 445，447(M+H)+.
实施例165-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯步骤14-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-6-环己基-5-(4-氯苯基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯用NaH(2eq.，60％分散在矿物油中)处理5-(4-氯苯基)-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯(如实施例13步骤4所述制备)在DMF中的溶液(0.2M)，悬浮液在RT搅拌30min，然后加入溴乙酸叔丁酯(3eq.)。反应混合物在50摄氏度加热2h，然后冷却，用AcOEt稀释。有机相顺序用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥。蒸发溶剂得到的残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶9 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(93％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.15-1.30(m，3H)，1.32(s，9H)，1.56-1.82(m，7H)，2.48(m，1H)，3.86(s，3H)，4.80(s，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(s，1H)；MS(ES+)m/z 489，491(M+H)+.
步骤2[5-(4-氯苯基)-6-环己基-2-(甲氧羰基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基]乙酸4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-6-环己基-5-(4-氯苯基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在DCM/TFA(1∶1)中的溶液(0.04M)在RT搅拌3h。蒸发溶剂得到标题化合物(94％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.15-1.30(m，3H)，1.35-1.50(m，7H)，2.60(m，1H)，4.03(s，3H)，4.96(s，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，8.16(s，1H)；MS(ES+)m/z 432，434(M+H)+.
步骤35-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯在RT用吗啉(2eq.)、DIEA(1.5eq.)和HATU(2.5eq.)处理[5-(4-氯苯基)-6-环己基-2-(甲氧羰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基]乙酸在DMF中的溶液(0.05M)。混合物在RT搅拌8h，然后用DCM稀释，顺序用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)洗涤，然后干燥。减压蒸发溶剂得到的残余物用RP-HPLC提纯(条件WatersX-TERRA MSC18，10微米，19×150mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；90％A等浓度保持2min，然后用9min线性降至10％A)得到标题化合物(51％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.8(m，7H)，2.43(m，1H)，3.3-3.6(m，8H)，3.83(s，3H)，4.90(s，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.90(s，1H)；MS(ES+)m/z 501，503(M+H)+.
实施例175-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸用BBr3(4eq.)处理5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯的溶液(0.1M)，混合物在RT搅拌。在1h后，再加入附加量的BBr3(2eq.)，混合物在RT搅拌1h，然后用HCl水溶液(1N)淬灭，用AcOEt萃取。干燥合并的有机相，减压蒸发溶剂，得到的残余物用RP-HPLC提纯(条件WatersX-TERRA MS C18，10微米，19×150mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；90％A等浓度保持2min，然后用9min线性降至10％A)得到标题化合物(47％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.8(m，7H)，2.44(m，1H)，3.3-3.7(m，8H)，4.88(s，2H)，7.32(d，J＝11.2Hz，2H)，7.59(d，J＝11.2Hz，2H)，7.79(s，1H)；MS(ES+)m/z 487，489(M+H)+.
实施例185-(4-氯苯基)-6-环己基-N-甲基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酰胺在RT用甲胺(2N在THF中的溶液，1.5eq.)、DIEA(3eq.)和HATU(2eq.)处理5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸在DCM中的溶液(0.02M)。混合物在RT搅拌2h，然后用DCM稀释，顺序用HCl水溶液(0.1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)洗涤，然后干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MSC18，10微米，19×100mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；50％A等浓度保持1min，然后用9min线性降至20％A)得到标题化合物(74％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.8(m，7H)，2.44(m，1H)，2.76(s，3H)，3.3-3.6(m，8H)，4.79(s，2H)，7.30(d，J＝6.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，8.26(bs，1H)；MS(ES+)m/z 500，502(M+H)+.
实施例195-(4-氯苯基)-6-环己基-N-(乙基磺酰基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酰胺在RT用CDI(1.1eq.)和DMAP(1.1eq.)处理5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸在THF中的溶液(0.015M)。在RT搅拌1h后，加入乙磺酰胺(2eq.)和DBU(2eq.)。混合物加热回流5h，然后冷却，用AcOEt稀释。用HCl水溶液(1N)洗涤有机相，然后干燥。减压蒸发溶剂得到的残余物用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MS C18，10微米，19×100mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；50％A等浓度保持1min，然后用9min线性降至20％A)得到标题化合物(17％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.1-1.3(m，7H)，1.5-1.8(m，8H)，2.44(m，1H)，3.4-3.6(m，8H)，4.83(s，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，8.07(s，1H)，11.91(bs，1H)；MS(ES+)m/z 578，580(M+H)+.
实施例206-环己基-5-(3-呋喃基)-4-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基的]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸步骤15-溴-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸叔丁酯用N，N′-二异丙基亚氨基氨基甲酸叔丁酯(2eq.)处理6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸(如实施例14步骤8所述制备)在THF中的溶液(0.2M)。反应混合物加热回流1h。冷却后，混合物经硅胶衬垫过滤，用AcOEt洗涤。减压蒸发滤液，得到的残余物溶于DCM。得到的溶液(0.2M)在0摄氏度冷却，用NBS(1eq.)处理。反应混合物在0摄氏度搅拌1h，然后用Na2S2O3水溶液(饱和溶液)淬灭，用AcOEt萃取。合并的有机相用Na2S2O3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(37％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.45-1.80(m，4H)，1.73(s，9H)，1.85-2.05(m，6H)，2.80(m，1H)，7.70(s，1H)，12.29(s，1H)；MS(ES+)m/z385，387(M+H)+.
步骤26-环己基-5-(3-呋喃基)-4-2[(1-异丙基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸用NaH(2eq.，60％分散在矿物油中)处理5-溴-6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸叔丁酯在DMF中的溶液(0.5M)，悬浮液在RT搅拌30min，然后加入溴乙酸甲酯(3eq.)。反应混合物在50摄氏度加热1h，然后冷却后，用AcOEt稀释，加入HCl水溶液(1M)。分离水相，用AcOEt萃取。合并的有机相顺序用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物溶于DME。得到的溶液(0.2M)用3-呋喃基硼酸(1.5eq.)和Na2CO3水溶液(1M溶液，2eq.)处理，混合物脱气，加入PdCl2(dppf)2(0.05eq.)。在氩气气氛下反应加热至80摄氏度5h。冷却后，反应用HCl水溶液(1N)处理，用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥。减压蒸发溶剂得到残余物，用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶9 AcOEt/石油醚)，得到6-环己基-5-(3-呋喃基)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸叔丁酯，将其溶于MeOH。得到的溶液(0.1M)用NaOH水溶液(2N溶液，6eq.)处理。反应混合物加热回流2h。冷却后，反应浓缩，用HCl水溶液(6N)酸化至pH1。酸层用AcOEt萃取，合并的有机相用HCl水溶液(1M)和盐水洗涤，然后干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物溶于DCM。得到的溶液(0.1M用DIEA(2.5eq.)、1-异丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺(1.1eq.)和HATU(1.5eq.)处理。反应混合物在RT搅拌过夜，然后用AcOEt稀释，顺序用NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥。减压蒸发溶剂，得到的残余物用HCl甲醇溶液(1.2M溶液，25eq.)处理。得到的溶液(0.1M)在RT搅拌2h。减压蒸发溶剂，得到的残余物用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MS C18，5微米，19×150mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.1％TFA；BMeCN+0.1％TFA；用10min从95％A线性降至5％A)得到标题化合物(14％)的TFA盐。
1H NMR(500MHz，pyridine-d5，300K)旋转异构体的混合物，δ1.05-1.15(m，7H)，1.15-1.25(m，3H)，1.50-1.75(m，3H)，1.75-1.95，2.00-2.15*(m，5H)，2.80(m，4H)，2.90-3.10(m，4H)，3.10-3.30(m，2H)，5.09，5.10-5.40*(sand m，2H)，6.76(s，1H)，7.79(s，1H)，7.97(s，1H)，8.25(s，1H)；MS(ES+)m/z 500(M+H)+.
实施例216-环己基-4-甲基-5-(1，3-唑-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸用碳酸钾(2eq.)和MeI(4eq.)处理6-环己基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸在DMF中的溶液(0.5M)。反应混合物在RT搅拌2天。用AcOEt稀释后，用水、盐水洗涤，然后干燥。蒸发溶剂得到的残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶4 AcOEt/石油醚)得到6-环己基-4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯，将其溶于DCE。将POCl3(1.4eq.)倾入烧瓶中，在0摄氏度氮保护气氛下冷却。加入DMF(1.2eq.)，得到的油在RT搅拌6h，然后再一次冷却到0摄氏度。向该冷却的油中加入先前在DCE中制备的溶液(0.02M)。搅拌12h后，反应混合物用碳酸钠水溶液(30％溶液)处理，用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥。减压蒸发溶剂，得到的粗产物溶于干MeOH。得到的溶液(0.1M)用碳酸钾(1eq.)和TosMIC(1eq.)处理。反应混合物加热回流12h，然后冷却并用水稀释。水相用AcOEt萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，然后干燥。真空浓缩后，得到的粗产物溶于MeOH。得到的溶液(0.1M)用NaOH水溶液(2N溶液，4eq.)处理。反应混合物加热至80摄氏度1h。冷却后，反应用HCl水溶液(3M)酸化至pH2，过滤得到的沉淀物，将其溶于最低量的DMSO，用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MS C18，5微米，19×150mm；流率20ml/min；梯度AH2O+0.1％TFA；BMeCN+0.1％TFA；用10min从95％A线性降至5％A)得到标题化合物(3％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.2-1.8(m，10H)，2.69(m，1H)，3.74(s，3H)，7.49(s，1H)，7.90(s，1H)，8.59(s，1H)；MS(ES+)m/z 331(M+H)+.
实施例226-苄基-4-环己基-5-苯基-6h-噻吩并[2，3b]吡咯-2-羧酸甲酯步骤12-氰基-4-氧代-4-苯基丁酸甲基酯苯酰甲基溴在THF中的溶液(1M)在室温滴加到氰基乙酸甲酯(1.1eq.)和DIEA(2.4eq.)在THF中的溶液(5.5M)中。得到的溶液在RT搅拌20h，然后过滤混合物，滤液在真空中浓缩得到油，用很少几份(little portions)HCl水溶液(1N)处理。有机相用盐水洗涤，干燥然后浓缩得到标题化合物(97％)油，当将其储存在冰箱中时固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ3.58(dd，J1＝18.1Hz，J2＝5.5Hz 1H)，3.80(dd，J1＝18.1Hz，J2＝6.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.18(m，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，2H)，7.64(t，J＝6.9Hz，1H)，7.97(d，J＝8.13Hz，2H)；MS(ES+)m/z 218(M+H)+.
步骤22-氯-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸甲基酯在RT制备2-氰基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯在氯仿/Et2O(1∶1)中的溶液(0.05M)。然后将氯化氢气体鼓泡进入所述溶液直到TLC(1∶4 AcOEt/石油醚)显示原料不存在。在引入气体期间，反应温度通过冷却保持低于30摄氏度。过滤混合物，滤液用水洗涤若干次。干燥有机层，浓缩得到残余物，用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶4 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(40％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ3.87(s，3H)，6.86(d，J＝3.1Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.4(m，4H)，8.67(bs ，1H)；MS(ES+)m/z 234，236(M+H)+.
步骤31-苄基-2-氯-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯2-氯-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯在DMF中的溶液(7M)在0摄氏度用NaH(1.2eq.、60％分散在矿物油中)处理，悬浮液在RT搅拌30min，然后用溴化苄(1.2eq.)处理。反应混合物在RT搅拌90min，然后倾入水中，用AcOEt萃取。合并的有机相用水洗涤然后干燥。蒸发溶剂得到的残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶8 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(71％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ3.86(s，3H)，5.21(s，2H)，6.71(s，1H)，6.91(d，J＝6.2Hz，2H)，7.2-7.3(m，8H)；MS(ES+)m/z 326，328(M+H)+.
步骤4(1-苄基-2-氯-5-苯基-1H-吡咯-3-基)甲醇1-苄基-2-氯-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯在DCM中的溶液(0.24M)在-78摄氏度用二异丁基氢化铝(1M在DCM中的溶液，2.5eq.)处理。得到的溶液在-78摄氏度搅拌2h，然后将其温热至0摄氏度，用MeOH淬灭。加入Rochelle溶液(10％重量的酒石酸钠和酒石酸钾)，混合物在RT搅拌1h(直到出现两相)。混合物用DCM萃取，合并的有机相用盐水处理，然后干燥。蒸发溶剂得到标题化合物(90％)油。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ4.61(s，2H)，5.18(s，2H)，6.35(s，1H)，6.94(d，J＝6.6Hz，2H)，7.2-7.3(m，8H)；MS(ES+)m/z 298，300(M+H)+.
步骤51-苄基-2-氯-5-苯基-1H-吡咯-3-甲醛(carbaldehyde)(1-苄基-2-氯-5-苯基-1和-吡咯-3-基)甲醇在DCM中的溶液(0.1M)在0摄氏度用N-甲基吗啉氧化物(1.5eq.)和TPAP(0.05eq.)处理。混合物在RT搅拌1h，然后经硅胶衬垫过滤，用DCM洗涤。合并的有机相浓缩得到标题化合物(77％)油。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ5.22(s，2H)，6.71(s，1H)，6.93(d，J＝6.8Hz，2H)，7.2-7.4(m，8H)，9.93(s，1H)；MS(ES+)m/z 296，298(M+H)+.
步骤66-苄基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸甲酯1-苄基-2-氯-5-苯基-1H-吡咯-3-carbaldehyde在THF中的溶液(1.1M)在0摄氏度用氢硫基醋酸甲酯(1.5eq.)和丁醇钾(2.5eq.)在THF中的溶液(2M)处理。混合物在0摄氏度搅拌2h，然后在RT搅拌40h。反应用水淬灭，通过加入氯化铵水溶液(饱和溶液)调节pH到中性。混合物用AcOEt萃取，合并的有机相用盐水洗涤然后干燥。蒸发溶剂得到的残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶30丙酮/甲苯)得到标题化合物(38％)地固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ3.87(s，3H)，5.21(s，2H)，6.58(s，1H)，7.13(d，J＝6.6Hz，2H)，7.2-7.4(m，8H)，7.83(s，1H)；MS(ES+)m/z 348(M+H)+.
步骤76-苄基-4-环己-1-烯-1-基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸甲酯6-苄基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸甲酯在乙酸中的溶液(0.2M)用乙酸酐(10eq.)、环己酮(10eq.)和85％磷酸(2.3eq.)处理。混合物在80摄氏度加热3h，然后倾入冰冷的氨水中。产品用AcOEt萃取，合并的有机相顺序用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥和浓缩。粗产物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶30丙酮/甲苯)得到标题化合物(95％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ1.5-1.6(m，4H)1.9-2.1(m，4H)，3.84(s，3H)，4.95(s，2H)，5.85(m，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，8H)，7.91(s，1H)；MS(ES+)m/z 428(M+H)+.
步骤86-苄基-4-环己基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸6-苄基-4-环己-1-烯-1-基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸甲酯在TFA中的溶液(0.7M)在0摄氏度用三乙基甲硅烷(1.5eq.)处理。混合物在0摄氏度搅拌1h，然后浓缩得到残余物，将其用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶30丙酮/甲苯)得到6-苄基-4-环己基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸甲酯固体，烷溶于THF/MeOH(1∶1)。得到的溶液(0.04M)用KOH水溶液(1N溶液，4eq.)处理，然后混合物加热至80摄氏度4h。冷却后，浓缩混合物，然后得到的残余物用水稀释，通过加入氯化铵水溶液(饱和溶液)调节pH至中性。混合物浓缩得到残余物，将其用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MS C18，10微米，10×150mm；流率20mL/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；50％A等浓度保持2min，然后用10min线性降至0％A)得到标题化合物(58％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.1-1.4(m，3H)1.6-1.9(m，7H)，2.42(bt，1H)，5.01(s，2H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.6(m，8H)，7.83(s，1H)12.63(bs，1H)；MS(ES+)m/z 416(M+H)+.
实施例234-环己基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸步骤15-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(苯基乙炔基)噻吩-2-羧酸乙酯将Pd(PhCN)2Cl2(0.03eq.)和CuI(0.02eq.)加入干燥的隔膜盖住的小瓶中，然后用氩气喷射，装入4-溴-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩-2-羧酸乙酯(如实施例14步骤4所述制备)(1M在二烷中的溶液)、DIEA(1.2q.)、P(t-Bu)3(0.06eq.，0.8M在二烷中的溶液)和苯乙炔(1.2eq.)。反应在RT搅拌过夜，然后用AcOEt稀释，经硅胶小衬垫过滤。滤液浓缩，得到的残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶5 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(96％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.52(s，9H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，7.40-7.44(m，3H)，7.56-7.66(m，3H)，10.91(s，1H)；MS(ES+)m/z 372(M+H)+.
步骤25-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2，4-二羧酸(4-叔丁基)(2-乙基)酯5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(苯基乙炔基)噻吩-2-羧酸乙酯在无水THF中的溶液(0.2M)用碳酸钾(2eq.)处理。混合物用氩喷射，然后加入Pd2(dba)3(0.01eq.)和P(tBu)3(0.06eq.，0.8M在二烷中的溶液)。反应在氩气气氛下加热至80摄氏度过夜。冷却后，反应用HCl水溶液酸化，用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥。蒸发溶剂得到的残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶4 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(66％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(s，9H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.35-7.50(m，5H)，8.04(s，1H)；MS(ES+)m/z 372(M+H)+.
步骤34-环己基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸乙酯5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2，4-羧酸(4-叔丁基)(2-乙基)二酯在乙酸中的溶液(0.2M)用乙酸酐(2.5eq.)、环己酮(10eq.)和85％磷酸(2.3eq.)处理。混合物在80摄氏度加热过夜，然后倾入冰冷的氨水中。产品用AcOEt萃取，合并的有机层顺序用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。粗产物溶于TFA。冷却到0摄氏度。得到的溶液(0.1M)用三乙基甲硅烷(2eq.)处理，在0摄氏度搅拌1h，然后蒸发溶剂得到残余物，将其用急骤色谱法在硅胶上提纯(1∶9 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(58％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.20-1.41(m，6H)，1.65-1.85(m，7H)，2.75(m，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，7.31-7.39(m，1H)，7.41-7.51(m，4H)，7.91(s，1H)，11.72(s，1H)；MS(ES+)m/z 354(M+H)+.
步骤44-环己基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸4-环己基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸乙酯在THF/MeOH(1∶1)中的溶液(0.07M)用NaOH(2N溶液，4eq.)处理。混合物加热回流6h。冷却后，浓缩反应物，用HCl水溶液(6N)酸化至pH1。得到的混合物用二甲亚砜溶解，用RP-HPLC提纯(条件WatersX-TERRA MS C18，5micron，19×150mm；流率20mL/min；梯度AH2O+0.1％TFA；BMeCN+0.1％TFA；在10min从95％A线性降至5％A)得到标题化合物(54％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.29-1.38(m，4H)，1.69-1.80(m，6H)，2.76(m，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43-7.51(m，4H)，7.82(s，1H)，11.63(s，1H)；MS(ES+)m/z 326(M+H)+.
实施例244-环己基-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸4-环己基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸乙酯在DMF中的溶液(0.5M)用NaH(2eq.，60％分散在矿物油中)处理，悬浮液在RT搅拌30min，然后加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(3eq.)。反应混合物在50摄氏度加热1h 25min，冷却后、用AcOEt稀释，加入HCl水溶液(1M)。分离水相，用AcOEt萃取。合并的有机相顺序用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥和蒸发。残余物溶于THF/MeOH(1∶1)。得到的溶液(0.07M)用NaOH处理(2N，6eq.)。反应混合物加热回流过夜。冷却后，将反应物浓缩，用HCl水溶液(3N)酸化至pH值1。得到的混合物用二甲亚砜稀释，用RP-HPLC提纯(条件Waters X-TERRA MSC18，5微米，19×150mm；流率20mL/min；梯度AH2O+0.1％TFA；BMeCN+0.1％TFA；在10min内从95％A线性降至5％A)得到标题化合物(27％)固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.17-1.32(m，4H)，1.63-1.75(m，6H)，2.41(m，1H)，2.81(s，3H)，2.84(s，3H)，4.68(s，2H)，7.28(d，J＝7.0Hz，2H)，7.43-7.53(m，3H)，7.84(s，1H)；MS(ES+)m/z 411(M+H)+.
表1.另外的实施例(N-取代的噻吩并[3，2-b]吡咯)





表2.其它实施例(C-3取代的噻吩并[3，2-b]吡咯)
表3.其它实施例(C-3，N-二取代的噻吩并[3，2-b]吡咯)


表4.其它实施例(N-取代的噻吩并[2，3-b]吡咯)
权利要求
1.式(I)化合物或者其药学可接受的盐 其中A和B之一是S，另一个是C-CtH2tX2，虚线表示在C-CtH2tX2开始的键；Y是3-8个环原子的非芳香环，其可含O、S、SO、SO2或NH片断，并且可任选被一个或两个最多2个碳原子的烷基取代或被1-3个氟原子取代；Ar是含至少一个芳香环的片断，具有5-、6-、8-、9-或10-个环原子，这些环原子的0-4个可以是N、O或S杂原子，其中最多1个是O或S，并且当存在N时，其可以是N-氧化物；所述片断可任选被基团Q1、Q2或Q3取代，其中Q1是羟基；氟；氯；溴或碘原子；C1-6烷基；被不超过5个氟原子或被C4-10芳基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；被不超过5个氟原子取代的C1-6烷氧基；C2-6烯基或炔基；硝基；腈；C(O)H；羧基；酯化的羧基，其中酯化片断具有至多4个碳原子，任选被不超过5个氟原子取代；C4-10芳基；ORa；SRa；(CH2)0-4NRa2；CONRa2；NRbCORa；SO2Ra；SO2NRa2；或NRbSO2Ra，其中Ra是C1-6烷基、(CH2)0-4C4-10芳基或(CH2)0-4NRb2；Rb是氢、C1-6烷基或C4-10芳基；Q2是氟；氯；溴或碘原子；甲基；三氟甲基；甲氧基；三氟甲氧基或二氟甲氧基基团；Q3是氟；氯；溴或碘原子；甲基；甲氧基；三氟甲氧基或二氟甲氧基基团；或Ar是(CH2)0-3C3-8环烷基，任选被羟基、卤素或C1-6烷基取代；n是0、1、2、3、4、5或6；t是0、1、2、3、4、5或6；Z是Het1或是氢；氟；氯或溴原子；C1-6烷基；C2-6烯基或炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷基或烷氧基，被最多5个氟原子取代；腈；羧基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基或C2-6烯基，被取代羧基或C1-6烷氧羰基基团取代；P(O)(ORc)2，其中Rc是氢或C1-6烷基；或SO2NR1R2或CONR1R2基团，其中R1是氢、C1-6烷基、SO2R3或COR，和R2是氢、羟基或C1-6烷基，或R1和R2是亚烷基，连接形成5-或6-元环，和R3是C1-6烷基，任选被至多5个氟原子取代或被独立选自Ar1基团定义中的基团取代；R11、R12和R13彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、(CH2)0-3C3-8环烷基，任选被羟基、羧基或氨基取代，或R12、R13和它们所连接的氮原子一起形成4-7个环原子的杂脂肪族环，所述环任选含有1、2或3个另外的选自O或S或基团S(O)、S(O)2或NR14的杂原子，其中R14是氢或C1-6烷基；Het1是5或6-元芳族环，所述环的1、2、3或4个环原子可以是选自N、O、S的杂原子，其中最多1个杂原子是O或S；所述环可被1或2个挑自C1-6烷基或者羟基或其互变异构体取代基取代，或所述环是2-羟基环丁烯-3，4-二酮；X1和X2独立地选自Het2；氢；氟；氯；溴或者碘原子；腈；羟基；基团Ar1；C1-6烷基；烯基或者炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷基或者烷氧基，被至多5个氟原子取代或被C1-4烷氧基取代或被羟基取代或被羟基和NR′R′取代；羧基；C1-6烷氧基羰基；烯基，被羧基或者C1-6烷氧基羰基取代；S-(C1-6烷基)；SO2NR4R5；CONR4R5或NR6R7基；Het2是3-8元非芳环，其可含一个双键和其环原子中的1、2、3或4个可以选自N、O、S、SO或SO2部分，所述环可任选被1、2或者3个选自Ar1、A1、-C1-6烷基Ar1、-C1-6烷基A1、S(O)2C1-4烷基、氧代基或羟基或者其互变异构体的基团取代；Ar1是含至少一个芳环并具有5-、6-、8-、9-或10-环环原子的部分，所述环原子的0-4个可以是N、O或S杂原子，其中至多1个是O或S，并且当存在N时，可以是其N-氧化物；所述芳环可任选被基团Q1′、Q2′或Q3′取代，其中Q1′是羟基或其互变异构体；氟；氯；溴或者碘原子；C1-6烷基；C1-6烷基，被至多5个氟原子取代或者被C4-10芳基取代；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基，被至多5个氟原子取代；C2-6烯基或者炔基；硝基；腈；羧基；酯化的羧基，其中酯化部分具有至多4个碳原子任选被至多5个氟原子取代；C4-10芳基；ORa；SRa；NRa2；CONRa2；NRbCORa；SO2Ra；SO2NRA2或NRbSO2Ra，其中Ra是C1-6烷基或者C4-10芳基和Rb是氢、C1-6烷基或者C4-10芳基，Q2′是氟；氯；溴或者碘原子；甲基、三氟甲基；甲氧基；三氟甲氧基或二氟甲氧基，Q3′是氟；氯；溴或者碘原子；甲基；甲氧基；三氟甲氧基或者二氟甲氧基基团；A1是C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6烷氧基；被C1-4烷氧基或至多5个氟原子取代的C1-6烷基或C2-6烯基；3-8个环原子的非芳环，所述环可含一个双键，其可含1、2或者3个选自O、S、SO、SO2或NH的部分，并且其任选被一或二个最多三个碳原子的烷基或烷氧基取代或被1-3个氟或氯原子取代或被1或2个氧代基、羟基或者其互变异构体取代；R4和R5独立地是氢；基团Ar′；C1-6烷基；C2-6烯基；被1-3个氟原子、OR8、NR8R9、CO2H、Ar1或A1基团取代的C1-6烷基或者C2-6烯基；或者R4和R5相连形成3-8个环原子的非芳环，所述环可含一个双键并且所述环原子的1、2或3个可选自N、O、S、SO或SO2部分，所述环可被下述基团取代氧代基；Ar1；A1；-C1-6烷基Ar1；-C1-6烷基A1；(CH2)0-3N(C1-4烷基)2；或另一个5-6元环(其环原子的1、2或3个可选自N、O、S取代，该环可被1-3个氟原子取代的C1-6烷基、OR8、NR8R9或CO2H基团取代)；R8是氢或C1-6烷基，R9是氢、C1-6烷基，所述烷基任选被羟基、羧基、氨基、单C1-6烷基或二C1-6烷基取代，被二C1-6烷基取代时所述烷基可连接形成5-或6-元不饱和环，该环可含O、S、NH或NCH3基团；R6和R7独立地是氢；C1-6烷基；烯基；(CH2)0-3C3-8环烷基；或被1-3个氟原子、OR8、NR8R9、CO2H、Ar1或A1取代的C1-6烷基或C2-6烯基；或COAr1或SO3NR8R9或(CO)2NR8R9基团。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是C-CtH2tX2和B是S。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中A是S和B是C-CtH2tX2。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中Ar是苯基、萘基、吲哚基、四氢化萘基、吡啶基或其N-氧化物、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、吡唑基、pyridazolyl、三唑基、咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基或醌基，任选被权利要求1所定义的基团Q1、Q2或Q3取代。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中Y是 其中m′+p′是0、1、2、3或4，优选1或2，虚线表示任选的键，J是CH2、O、S、SO、SO2或NH，上式基团可任选被一或二个甲基或氟原子取代。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中Z是C(O)OR10或C(O)NR10R11，其中R10是氢或C1-6烷基，R11是氢、C1-6烷基或者S(O)2C1-6烷基。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中n是0、1或2。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中t是0、1或2。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中X1是氢、甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、羧基、C(OH)HCH2NH(C1-6烷基)；或者(i)一个片段，含有至少一个芳环并具有5-、6-、8-、9-或10-个环原子，所述环原子至多4个可以选自O、N或S，其中不多于一个的环原子可以是氧或S，并且当存在N时，可以是其N-氧化物；所述环可以被C1-6烷基、C4-10芳基、C4-10芳基C1-6烷基、氟或者氯取代；(ii)3-8个环原子的非芳环，所述环原子中至多4个可选自O、N或S，所述的环可被一或多个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氧代基、羟基或者其互变异构体的基团取代；(iii)CONR4R5；或者(iv)NR6R7，其中R4、R5、R6和R′定义如权利要求1。
10.根据权利要求1的化合物，其是式(II)化合物或其药学可接受的盐 其中m+p是0、1、2、3、4；n是0、1或2；t是0、1或2；Q1、Q2和Q3定义如权利要求1；和X1和X2独立地选自氢、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-2烷氧基甲基、C(OH)HCH2NH(C1-6烷基)或(i)一个片段，含至少一个芳环并具有5-、6-、8-、9-或10-个环原子，所述环原子中的0-4个可以是N、O或S杂原子，其中至多1个是O或S，并且当存在N时，可以是其N-氧化物；所述基团可任选被1或2个选自C1-6烷基、C4-10芳基、C4-10芳基C1-6烷基、氟或氯的基团取代；或(ii)3-8元的、优选具有3、5或6个环原子的非芳环，其可含一个双键和至多4个环原子可以是O、S或N原子，并且所述环可以任选被1、2或3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、氧代基、羟基或其互变异构体的基团取代；或(iii)CONR4R5；或(iv)NR6R7，其中R4、R5、R6和R7定义如上。
11.根据权利要求10的化合物，其是式(IIa)化合物或其药学可接受的盐 其中m+p是0、1、2、3、4；t是0、1或2；U是氢、羧基、C1-6烷基、C1-2烷氧基甲基或C(OH)HCH2NH(C1-6烷基)；Q1、Q2和Q3定义如权利要求1；和X2是氢、羟基、吗啉基或者NR6R7，其中R6和R7定义如权利要求1。
12.根据权利要求1的化合物，其是式(III)化合物或其药学可接受的盐 其中m+p、n、X1、Q1、Q2和Q3定义如权利要求1。
13.根据权利要求1的化合物，其选自6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；3-{[[(2-羧基-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基)乙酰基](甲基)氨基]甲基}-1-甲基哌啶鎓三氟醋酸盐；4-苄基-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；3-[(2-羧基-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基)甲基]吡啶鎓三氟醋酸盐；1-[2-(2-羧基-6-环己基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-4-基)乙基]吡咯烷鎓三氟醋酸盐；6-环己基-4-甲基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环戊基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；[2-羧基-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-基]-N-[(1，1-二氧化物四氢-3-噻吩基)甲基]甲铵三氟醋酸盐；3-[(苄基氨基)甲基]-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-3-[(二甲基氨基)甲基]-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-苄基-4-环己基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸甲酯；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(异丁基氨基)甲基]-4-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸甲酯；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-N-甲基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酰胺；5-(4-氯苯基)-6-环己基-N-(乙基磺酰基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酰胺；6-环己基-5-(3-呋喃基)-4-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-甲基-5-(1，3-唑-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；4-环己基-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸；4-环己基-6-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-5-(4-氟苯基)-4-[2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-5-(4-氯苯基)-4-[2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-{2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-{2-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-{甲基[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(3-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(3-氯苯基)-6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-5-(4-甲基苯基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-[4-(苄氧基)苯基]-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-5-(4-甲基苯基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-5-(4-甲酰基苯基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(3-氯-4-甲基苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(4-甲酰基苯基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(3-甲酰基苯基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-5-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(3-呋喃基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；6-环己基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(3-甲基苯基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；3-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-6-环己基-4-(甲氧基甲基)-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-甲基-3-{[4-(甲磺酰)哌嗪-1-基]甲基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-甲基-3-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-{[4-(甲磺酰)哌嗪-1-基]甲基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-3-{[(吡啶-4-基甲基)氨基的]甲基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基甲基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(异丙基氨基)甲基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；5-(4-氯苯基)-6-环己基-3-[(异丁基氨基)甲基]-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-羧酸；4-环己基-6-(2-{甲基[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代乙基)-5-苯基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-羧酸；和其药学可接受的盐。
14.用于治疗用途的权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
15.权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防人或动物的丙型肝炎病毒传染。
16.一种药物组合物，其含有权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
17.权利要求16的药物组合物，其进一步含有一种或多种其它用于治疗病毒感染的药剂或免疫调节剂，治疗病毒感染的药剂例如是抗病毒剂，免疫调节剂例如是α-、β-、γ-干扰素。
18.用于抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治疗或阻止由于丙型肝炎病毒导致的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量或预防活性有效量的权利要求16或17所述的药物组合物或权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学可接受的盐对遭受所述病症的人或动物(优选哺乳动物)给药。
19.一种制备药物组合物的方法，包括混合至少一种权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐和一或多种药学可接受的助剂、稀释剂或载体和/或一或多种其它治疗或预防活性的活性剂。
20.一种制备权利要求1-13任一项化合物的方法，包括式(IV)化合物与式(V)化合物反应 L-CnH2nX1(IV) (V)其中A、B、Z、Ar、X1、n和Y定义如权利要求1，L是好的离去基团。
全文摘要
本发明涉及式(I)噻吩并吡咯化合物；其中A、B、Y、Ar、n、Z和X
文档编号A61K31/437GK1849323SQ200480025799
公开日2006年10月18日 申请日期2004年9月7日 优先权日2003年9月9日
发明者B·阿滕尼, J·I·M·埃尔南多, S·马兰科纳, F·纳耶斯, J·M·安托里亚安托里亚, M·罗利 申请人:P·安杰莱蒂分子生物学研究所