专利名称：：已知抗高脂血症剂的多晶型物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸三(羟基甲基)甲基铵盐(1)(如下所示)的新的多晶型物，所述多晶型物可用于制备用于治疗尤其是高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药物。(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(下文称作化合物(2))的钠盐和钙盐公开于欧洲专利0521471中。该专利还描述了通过钠盐来合成钙盐的方法。我们的国际专利申请WO00/42024公开了(2)的钙盐的晶形及其制备方法。我们的国际专利申请WO01/60804公开了(2)的其它晶体盐。其中一种这样的盐是三(羟基甲基)甲基铵盐(1)。在该申请中，三(羟基甲基)甲基铵盐的示例性形成方法是将(2)的甲基胺盐在乙腈和水中的溶液酸化，分离并干燥有机层，然后在室温加入三(羟基甲基)氨基甲烷，在室温收集晶体产物，然后将晶体在30℃于真空下干燥。该方法产生盐(1)的单多晶型的针状晶体，所述晶体具有在以下2-θ角具有峰的X-射线粉末衍射图案2-θ＝7.9、8.5、10.2、16.7、18.4、19.3、19.8、20.2、21.5和24.9°。我们已经发现了三(羟基甲基)甲基铵盐(1)的另外两种多晶型物晶形，本文将其称为晶形2和3。这样的多晶型物可以具有不同的溶解度和/或稳定性和/或生物可用度和/或不同的杂质特征(例如由于制备和/或分离方法产生的次要杂质)和/或更容易操作、微粉化和/或形成片剂的晶形。按照本发明的一个方面，提供了具有在2-θ角＝3.2、6.3、9.5和11.0具有峰的X-射线粉末衍射图案的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的三(羟基甲基)甲基铵盐的晶形。下文将该晶形称为晶形2。按照本发明的另一个方面，提供了具有在2-θ角＝3.2、6.3、9.5、11.0、12.0、12.4、13.9和21.5具有峰的X-射线粉末衍射图案的晶形2。按照本发明的另一个方面，提供了具有在2-θ角＝3.2、6.3、9.5、11.0、12.0、12.4、13.9、15.8、21.5、22.7、23.6和24.9具有峰的X-射线粉末衍射图案的晶形2。按照本发明的另一个方面，提供了具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图案的晶形2。应当理解，本发明方面所列的上文晶形2和下文晶形3的2-θ角值是经过选择的，因为它们最清楚地将一种晶形与另一种晶形区别开来，虽然它们无需代表最强的峰。本发明这个方面的晶形2多晶型盐可以通过以下方法制备在低于室温的温度下将非晶形的三(羟基甲基)甲基铵盐(1)(其可以通过冷冻干燥盐(1)的水溶液而制得)的样本在适宜的有机溶剂中浆化，把所得混合物过滤并按照需要将所得产物干燥。适宜的有机溶剂可以由本领域技术人员根据实验来确定。有机溶剂可以方便地是乙腈、乙酸乙酯或MTBE(甲基·叔丁基醚)。将混合物方便地浆化延长的时间例如24小时。将混合物方便地在室温以下的温度浆化，所述温度为例如约0℃-10℃，例如为约0℃-5℃，优选为约0℃。通过在真空下延长时间的过滤将产物方便地干燥，优选避免使用室温以上温度以防止多晶型物转化的危险。应当理解，可以通过其它方法制备晶形2，例如在低温下从在适宜的有机溶剂内的溶液中结晶。按照本发明的另一个方面，提供了具有在2-θ角＝6.9和13.1具有峰的X-射线粉末衍射图案的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的三(羟基甲基)甲基铵盐的晶形。下文将该晶形称为晶形3。按照本发明的另一个方面，提供了具有在2-θ角＝6.9、13.1、14.9和20.6具有峰的X-射线图案的晶形3。按照本发明的另一个方面，提供了具有在2-θ角＝6.9、8.5、9.0、13.1、14.9、17.2、18.2、18.6、19.0、19.4、20.6和25.4具有峰的X-射线粉末衍射图案的晶形3。按照本发明的另一个方面，提供了具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图案的晶形3。可以通过以下方法制备本发明上述方面的晶形3多晶型盐在低于室温的温度下将非晶形的三(羟基甲基)甲基铵盐(1)(其可通过冷冻干燥盐(1)的水溶液而制得)的样本在异丙醇中浆化，把所得混合物过滤并将所得产物干燥。将混合物方便地浆化延长的时间例如24小时。将混合物方便地在低于室温的温度下浆化，所述温度为例如约0℃-10℃，例如为约0℃-5℃之间，优选为约0℃。通过在真空下延长时间的过滤将产物方便地干燥，优选避免使用室温以上温度以防止多晶型物转化的危险。晶形3样本的热重分析表明，多晶型物是溶剂化的，其是由制备方法带来的并且溶剂是水和/或异丙醇。可以用本领域已知的任何适宜的方法来确定晶形2和晶形3的特征。X-射线粉末衍射光谱是这样测定的将晶形样本放置在Siemans单硅晶(SSC)安置片上，借助于显微镜载片将样本铺成薄层。将样本以每分钟30转的速度旋转(以改善计数统计学)，用X-射线照射，所述X-射线是由在40kv和40mA以1.5406埃的波长工作的铜长细聚光管产生的。让校准的X-射线源通过设置为V20(20mm光程长度)的可变发散狭缝，让反射的射线直接通过2mm抗分散狭缝和0.2mm检测器狭缝。在2°-40°范围内，以θ-θ方式，将样本每0.02°2-θ角增加曝光4秒(连续扫描方式)。运行时间是2小时6分钟40秒。给该装置装配闪烁计数器作为检测器。控制和数据捕获用DECpcLPv433sx个人电脑进行，该个人电脑是用DiffracAT(Socabim)软件运行的。应当理解，一个装置与另一个装置之间或一个样本与另一个样本之间，X-射线粉末衍射图案的2-θ角值会略有不同，因此所引用的值不应当被理解为是绝对的。还应当理解，峰的相对强度可能会随着测试样本的方向而变化，这样本文所包括的XRD图案中的强度是例证性的，而非意图用于绝对的比较。按照本发明获得的晶形2和晶形3基本上不含(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的三(羟基甲基)甲基铵盐的其它晶体和非晶形式。术语“基本上不含其它晶体和非晶形式”应当被理解为意指所希望的晶形(晶形2或晶形3)含有小于50％、优选小于10％、更优选小于5％的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的三(羟基甲基)甲基铵盐的任何其它形式。本发明化合物的用途可以通过标准试验和临床试验，包括在EPA521471中所描述的那些试验来予以证明。按照本发明的另一个方面是治疗其中抑制HMGCoA还原酶是有益的疾病的方法，包括对温血动物给药有效量的晶形2或晶形3。本发明还涉及晶形2或晶形3在制备用于疾病的药物中的应用。可以以常规的药物组合物的形式，将本发明化合物给药于有此需要的温血动物特别是人，以治疗涉及HMGCoA还原酶的疾病。因此在本发明的另一个方面中，提供了包含与可药用载体混合的晶形2或晶形3的药物组合物。对于需要治疗的疾病，可以将这样的组合物以标准方式例如通过口服、局部、肠胃外、颊、鼻、阴道或直肠给药或通过吸入给药来施用。为了这些目的，可以用本领域已知的方法将晶形2或晶形3制成例如片剂、胶囊剂、水或油的溶液、悬浮液、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的细磨碎的粉剂或气雾剂、用于肠胃外使用(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水或油溶液或悬浮液剂或无菌乳剂。优选的给药途径是口服。可以例如以EPA521471中设定的日剂量范围将晶形2或晶形3给药于人。可以按照需要将日剂量均分给药，并且按照本领域已知的原则，接受晶形的准确量和给药途径取决于被治疗患者的体重、年龄和性别以及取决于被治疗的特定疾病。按照本发明的另一个方面，提供了制备含有晶形2或晶形3作为活性组分的药物组合物的方法，所述方法包括将晶形2或晶形3与可药用载体混合。应当理解，可以将晶形2或晶形3转化为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的另外的盐，例如钠盐或钙盐，并且可以将所述另外的盐用于治疗涉及HMGCoA还原酶的疾病，例如作为上文描述晶形2或晶形3所提及的药物组合物。因此在本发明的另一个方面，提供了晶形2或晶形3在制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐中的应用。如果需要，可以通过重结晶来分离盐晶体例如晶形2或晶形3来进行纯化。在例如需要另外的非晶体盐的形式的情况下，这可能是有利的。因此，可以将晶体盐形式用作制备非晶体盐形式或其性质使得不容易通过重结晶进行纯化的晶体盐的加工助剂。特别是，已知(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的钙盐通常是非晶型的，除非在特别的条件下进行结晶。在本发明的另一个方面中，提供了将晶形2或晶形3作为加工助剂在制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐中的应用。通过下面实施例对本发明进行例证说明而不是限制。实施例1将通过冷冻干燥所述盐(其可以按照WO01/60804中所描述的方法制备)的水溶液而制得的非晶形的三(羟基甲基)甲基铵盐(1)(1g)于0℃加到乙腈(10ml)中，并在0℃搅拌24小时。在真空下把浆液过滤至干，产生三(羟基甲基)甲基铵盐(1)的晶形2。1HNMR(d6-DMSO)δ1.22(dd，6H)，1.36(m，1H)，1.52(m，1H)，2.07(m，1H)，2.19(m，1H)，3.37(s，6H)，3.45(s，3H)，3.55(s，3H)，3.76(m，1H)，4.21(q，1H)，5.54(dd，1H)，6.51(dd，1H)，7.28(t，2H)，7.72(m，2H)。实施例2将通过冷冻干燥所述盐的水溶液而制得的非晶形的三(羟基甲基)甲基铵盐(1)(1g)于0℃加到乙酸乙酯(10ml)中，并在0℃搅拌24小时。在真空下把浆液过滤至干，获得了三(羟基甲基)甲基铵盐(1)的晶形2。实施例3将通过冷冻干燥所述盐的水溶液而制得的非晶形的三(羟基甲基)甲基铵盐(1)(1g)于0℃加到MTBE(10ml)中，并在0℃搅拌24小时。在真空下把浆液过滤至干，获得三(羟基甲基)甲基铵盐(1)的晶形2。实施例4将通过冷冻干燥所述盐的水溶液制备的三(羟基甲基)甲基铵盐(1)(1g)于0℃加到异丙醇(10ml)中，并在0℃搅拌24小时。在真空下把浆液过滤至干燥，产生三(羟基甲基)甲基铵盐(1)晶形3。1HNMR(d6-DMSO)δ1.04(d，从异丙醇产生的)，1.22(dd，6H)，1.36(m，1H)，1.52(m，1H)，2.07(m，1H)，2.19(m，1H)，3.37(s，6H)，3.45(s，3H)，3.55(s，3H)，3.76(m，1H)，3.78(m，从异丙醇产生的)，4.21(q，1H)，5.54(dd，1H)，6.51(dd，1H)，7.28(t，2H)，7.72(m，2H)。样本是用1HNMR进行确认的。1HNMR是用BrukerDPX400分析的，该装置是以400MHz的场强度，使用d6-二甲亚砜作为溶剂进行的。化学位移是以相对于四甲基硅烷的百万分之(几)来度量的。峰的多重性如下表示s＝单峰，d＝双峰，q＝四重峰，t＝三重峰，m＝多重峰。图1.(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的三(羟基甲基)甲基铵盐的晶形2图2.(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的三(羟基甲基)甲基铵盐的晶形3<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="475">2-θ角d-间距相对强度6.912.81008.510.5419.09.91213.16.71314.96.02417.25.15818.24.95818.64.83919.04.73819.44.63020.64.36325.43.530</table></tables>权利要求1.式(I)所示(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的三(羟基甲基)甲基铵盐的晶形，所述晶形具有在2-θ角＝3.2、6.3、9.5和11.0具有特定峰的X-射线粉末衍射图案2.权利要求1的晶形，所述晶形具有在2-θ角＝3.2、6.3、9.5、11.0、12.0、12.4、13.9和21.5具有特定峰的X-射线粉末衍射图案。3.权利要求1的晶形，所述晶形具有在2-θ角＝3.2、6.3、9.5、11.0、12.0、12.4、13.9、15.8、21.5、22.7、23.6和24.9具有特定峰的X-射线粉末衍射图案。4.式(I)所示(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的三(羟基甲基)甲基铵盐的晶形，所述晶形具有在2-θ角＝6.9和13.1具有特定峰的X-射线粉末衍射图案。5.权利要求4的晶形，所述晶形具有在2-θ角＝6.9、13.1、14.9和20.6具有特定峰的X-射线粉末衍射图案。6.权利要求4的晶形，所述晶形具有在2-θ角＝6.9、8.5、9.0、13.1、14.9、17.2、18.2、18.6、19.0、19.4、20.6和25.4具有特定峰的X-射线粉末衍射图案。5.包含上述权利要求任一项的晶形以及可药用载体的药物组合物。6.制备权利要求5的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1或权利要求4的晶形与可药用载体混合。7.权利要求1或4的晶形在制备药物中的应用。8.治疗其中抑制HMGCoA还原酶是有益的疾病的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的权利要求1或4的晶形。9.权利要求1或4的晶形的制备方法，所述方法包括a)在低于室温的温度下将非晶形的三(羟基甲基)甲基铵盐(1)在有机溶剂中浆化；b)过滤所得混合物；和c)按照需要干燥所得产物。10.权利要求9的用于制备晶形2的方法，其中有机溶剂是乙腈、乙酸乙酯或MTBE(甲基·叔丁基醚)。11.权利要求9的用于制备晶形3的方法，其中有机溶剂是异丙醇。12.权利要求9-11任一项的方法，其中所述温度为约0℃。全文摘要本文描述了(E)－7－[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶－5－基](3R，5S)－3，5－二羟基庚－6－烯酸三(羟基甲基)甲基铵盐(1)的两种新的多晶型物，制备它们的方法以及它们在制备用于治疗尤其是高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药物中的应用。文档编号A61K31/505GK1852899SQ200480026824公开日2006年10月25日申请日期2004年9月17日优先权日2003年9月18日发明者S·N·布拉克,L·欧文斯,N·P·泰勒,K·E·H·瓦伦申请人:阿斯利康(英国)有限公司