专利名称：：(2S,4S)－4－氟－1－[4－氟－β－(4－氟苯基)－L－苯基丙氨酰基]－2－吡咯烷甲腈对...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及氟代氰基吡咯烷化合物的具体形式，例如无水物(anhydrate)和水合物形式。更具体地讲，本发明涉及(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一种固态无水物形式。该化合物为丝氨酸蛋白酶(如二肽基肽酶)抑制剂，并可用于治疗疾病，例如代谢性疾病，如高血糖症和/或其它糖尿病。在此公开的具体形式呈现出商用药物的意想不到的有益的物理性质。
背景技术：
：2002年6月26日提交并于2003年1月9日公开的WO03/02531的国际专利申请PCT/US02/20471讨论了包括二肽基肽酶IV(DPP-IV)的丝氨酸蛋白酶以及呈现DPPIV抑制剂活性的化合物。该公开的申请(通过引用结合到本文中)公开了杂环化合物，包括(2S，4S)4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈盐酸盐。如上述参考专利所指出的那样，(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈盐酸盐呈现出DPPIV的抑制活性。但是，该化合物的几种盐的形式存在一些问题，原因是如果用作药物，在预期的商用暴露的湿度下，其吸收非常大量的水分(如相对湿度(RH)20-75％下)。除此之外，由于这些盐不能以晶体固体分离，所以还存在其它问题。因此，除非制定特殊的处理和储存方法，否则将损害这些盐作为市售药物的适用性。本发明现已鉴定出一种新形式的(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐，其是商业上适用的丝氨酸蛋白酶抑制剂，如二肽基肽酶抑制剂，如DPP-IV抑制剂。本发明化合物可制备出晶体形式，因此增加了物理稳定性。更具体地讲，本发明的所述对甲苯磺酸盐当暴露于宽范围的湿度下时，吸收极少量的水，并且可制备出物理稳定性的晶形，因此增加了作物药物的适用性。发明概述本发明包括各种形式的式(I)化合物本发明优选包括一种固态形式，称之为形式1。本发明更优选包括无水形式1，该形式呈现出作为药物的商业研究所要求的物理特性。更具体地讲，无水形势1为晶体，为热动力学稳定的晶体，因而提供良好的湿度吸收性质。本发明包括式(I)化合物的无水形式、水合物或溶剂合物形式包括其混合物。所述化合物优选为无水形式。作为本发明优选化合物的实例，无水形式1可通过在其它性质中，当以10°/分钟加热时分解温度约为240-250℃定性。本发明一实施方案包括(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的无水形式1的晶体形式，其特征为其粉末x-射线衍射图案包含下列的峰中的至少一个*使用铜K-α1辐射。所述晶体形式优选具有二个或多个上述的峰。所述晶体形式更优选具有与图1中的图案基本类似的粉末x-射线衍射图案。应指出的是，在式I化合物与其它相的混合物中，在该混合物的粉末衍射图案中，并非表1中所列的所有峰都是明显的。本发明的另一实施方案包括一种包含上述化合物的药用组合物。更具体地讲，本发明包括含有(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的无水形式1的药用组合物。另外，应认为本发明包括多种药用组合物，其包括(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一或多种水合物的形式、(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一或多种溶剂合物的形式和/或(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一或多种非晶形形式。在此所用的药用组合物优选包含一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的另一方面包括治疗或预防以下疾病的方法代谢性疾病、胃肠道疾病、病毒性疾病、自身免疫性疾病、皮肤或粘膜疾病、补体介导的疾病、炎性疾病以及身心失调、抑郁和神经精神病学疾病，包括(但不限于)糖尿病、肥胖症、高脂血症、牛皮癣、肠道疾病、便秘、脑脊髓炎、肾小球性肾炎(glumerulonepritis)、脂肪代谢障碍、组织损伤、HIV感染、变态反应、炎症、关节炎、移植排斥反应、高血压、充血性心力衰竭、肿瘤和紧张诱导的流产，该方法包括给予本发明的化合物，包括其无水物、水合物及溶剂合物。因此，本发明的一方面还包括用于治疗的本发明化合物。图示简述图1为(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐(1型)的粉末X-射线衍射图案，采用带有Bragg-Brentano几何学和铜K-α辐射的常规粉末X-射线衍射仪测定。图2a为(2S，4S)-1-{(2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-3-甲基丁酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐的粉末X-射线衍射图案。图2b为暴露于95％相对湿度后(2S，4S)-1-{(2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-3-甲基丁酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐的粉末X-射线衍射图案。图3为形式1的FT拉曼光谱图。图4为无水形式1的湿度吸收图。图5为所述HCl盐的湿度吸收图。发明详述如贯穿于本说明书中所讨论和说明的那样，本发明包括某些固态晶体形式。对这些形式进行鉴定的一些方法是存在的，本发明不应局限于在鉴定本发明化合物中所选择的方法和所使用的仪器。例如，对于X-射线衍射图案，如本领域所知的那样，实验图中的衍射峰强度是可以变化的，主要是在所制备的样本中的优选定向(晶体的非随机定向)的原因。因此，必须根据本领域技术人员了解的特性的可变性来考虑本发明的范围。在此所用的术语“有效量”指如由研究者或临床医生寻找的能引起组织、系统、动物或人体的生理或医学响应的药物或药剂的量。另外，术语“治疗有效量”意指与对应的未接受这种量的受试者相比，能产生改善治疗、治愈、预防或缓解疾病、病症或副作用或者降低疾病或病症的发展进度的任何量。该术语还包括能有效增强正常生理功能的范围内的量。在此所用的术语“无水”和“无水物”可以交互使用。同样地，术语“水合的”和“水合物”可以交互使用。在一实施方案中，所述化合物为式I化合物的无水形式1。通过电量(coulometric)KFT测定，所述无水形式1一般含水量约为0.02-2.5％w/w，优选低于约1.0％w/w，更有选低于约0.5w/w，更有选低于约0.025w/w。重要的是，虽然指明了上述参考的含水量，但不应认为该含水量构成对包含所述本发明各种形式的任何具体的药用组合物或制剂的描述。另外，当与其它药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合时，该含水量可能升高或降低。应认为以上给出的含水量是对具体形式本身的描述。在一实施方案中，所述化合物为式I化合物的无水形式1，其特征(部分)为图1中所示的粉末x-射线衍射图案。式I化合物的无水形式1可通过包括(并不限于)下表1中的各峰进行定性。表1(形式1)*使用铜K-α1辐射。值得注意的是，在式I化合物与其它相的混合物中，在该混合物的粉末衍射图案中，并非表1中所列的所有峰都可以是明显的。本发明在其范围内包括基本纯的无水物、水合物或溶剂合物形式以及其混合物。本发明在其范围内包括晶体形式或非晶形形式以及晶体和非晶形形式的混合物。式I化合物的游离碱和HCl盐可根据2002年6月26日提交的国际专利申请号PCT/US02/20471(2003年1月9日公开为WO03/02531)的方法制备，该申请通过引用结合到本文中，尤其是其中的实验方法。如流程A中所示，已制备出一种独特形式的，称为形式1的无水物的式I化合物，即(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐。无水形式1形式1的(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐可通过在升高温度下，优选60℃下，在对甲苯磺酸存在下，使{(1S)-1-[二(4-氟苯基)甲基]-2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁基酯在乙醇中反应，然后冷却，并过滤分离产物而制备。或者，当反应混合物溶剂为乙腈时，可分离形式1，该反应优选在20℃下进行，通过过滤收集产物。药物制备的一致性多晶型的控制可通过从水和乙醇的混合液中结晶达到。流程A进行一系列结晶试验考察式I化合物能否以一种以上的固态形式存在或者是否具有形成溶剂合物的倾向。该系列试验使用了47种溶剂系统和4种结晶模式(慢速蒸发、快速蒸发、冷却和熟化)。这些试验表明不存在其它的非溶剂化的固态形式。从进行的这些试验中未显示出存在溶剂合物形式。虽然用于治疗时，可能以化学原料的形式给予治疗有效量的本发明化合物，包括其无水物和/或水合物形式，但是将所述活性组分作为药用组合物的形式给予是可能的。因此，本发明还提供药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的的本发明化合物，包括其无水物和/或水合物形式，以及一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。包括其无水物和/或水合物形式的本发明化合物如上所述。所述载体、稀释剂或赋形剂必须在与其它制剂组分相容方面以及对其接收者无害方面是可以接受的。本发明另一方面还提供制备药用制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，包括其无水物和/或水合物形式，与一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。可将本发明化合物，包括其无水物和/或水合物形式制成通过任何途经给药的制剂，所述适合的途径根据所治疗的疾病以及所治疗的患者决定。适合的药用制剂包括那些口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊内、舌下和透皮)、阴道或非肠道(包括肌内、皮下、静脉内和直接给予受感染的组织)给药的制剂，或者以适于吸入或吹入给药的形式给药。适合时，所述制剂一般为分开的剂量单位形式，并可通过药学领域已知的任何方法制备。适用于口服给药的药用制剂可以是分开的单位形式，如胶囊剂或片剂；粉末剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；食用泡沫剂或起泡剂；或者水包油的液体乳剂或油包水的液体乳剂。例如，对于制备口服给药的片剂或胶囊剂形式，可将活性药物组分与口服无毒性的、药学上可接受惰性载体(如乙醇、甘油、水等)混合。粉末剂可通过将所述化合物研磨成适当体积的细粉，然后与类似研磨的药用载体(如食用碳水化合物，如淀粉或山梨醇)混合制备。还可以加入矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。胶囊剂可通过制备上述粉末混合物，然后填充于形成的明胶壳中制备。在进行填充操作前，可向所述粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。为改善所述胶囊剂消化时该药物的利用度，还可加入崩解剂或助溶剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸钠。另外，当要求或需要时，还可向混合物中加入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，如葡萄糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶，如阿拉伯胶、黄耆胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜂蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如可通过制备粉末混合物、制粒或压制、加入润滑剂和崩解剂，然后压制成片而制备。粉末混合物可通过将所述化合物(适当研磨)与上述稀释剂或基质混合，并任选加入粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液延缓剂(retardant)(如石蜡)、再吸收促进剂(如季铵盐)和/或吸附剂(如膨润土、高岭土或磷酸氢钙)制备。所述粉末混合物可通过用诸如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶或纤维素或多聚物的溶液润湿，然后加力过筛而制粒。作为另一种制粒法，可将所述粉末混合物通过压片机，然后将未完全形成的块打碎成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿油，可将所述颗粒润滑以防止粘附在片剂成型的模上。然后将该润滑的混合物压制成片。还可将本发明化合物与自由流动的惰性载体混合，然后直接压制成片，而不用通过制粒或制片的步骤。可提供由虫胶的密封包衣、糖或多聚物的包衣以及蜡的发亮包衣组成的澄清或透明的保护包衣。可向这些包衣中加入染料以区别不同的单位剂型。可将口服液体(如溶液剂、糖浆剂和酏剂)制成剂量单位形式，这样使得所给的质量包含预定量的所述化合物。糖浆剂可通过将所述化合物溶解于适当矫味的水溶液中制备，而酏剂可通过使用非毒性的醇性介质制备。混悬剂可通过将所述化合物分散于非毒性介质中制备。还可加入助溶剂和乳化剂，如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味添加剂(如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂)等。适当时，可将口服给药的剂量单位制剂微囊化。还可例如通过用聚合物、蜡状物等包衣或包封粒状物质，制成延长或延缓释放的制剂。还可将本发明化合物，包括其无水物和/或水合物形式，以脂质体传递系统的形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。可用各种磷脂，如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂，形成脂质体。本发明化合物，包括其无水物和/或水合物形式，还可通过使用单克隆抗体传递，该单克隆抗体作为与所述化合物分子偶合的单独的抗体。所述化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性的多聚物偶合。这些多聚物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基门冬酰胺苯酚，或由棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷多溶素。另外，可将所述化合物与用于达到控制药物释放的一类可生物降解的聚合物偶合，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸脂和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。适合透皮给药的药用制剂可以是分开的贴剂形式，其保持与接受者的表皮紧密接触以延长作用时间。例如，活性成分可通过电离子透入疗法从贴剂中传递，见PharmaceuticalResearch，3(6)，318(1986)中概述，其传递系统内容通过引用结合到本文中。适合局部给药的药用制剂可以制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油类制剂。为治疗眼部或其它外部组织，例如口腔和皮肤，优选应用局部给药的软膏剂或霜剂的剂型。当制备软膏剂时，可将活性成分与石蜡或水可溶混的软膏基质一起使用。或者，可将活性成分与水包油霜剂基质或油包水基质制成霜剂。适合眼部局部给药的药用制剂包括眼用滴剂，其中活性成分溶解或悬浮于适当的载体(尤其是水性溶剂)中。适合口腔局部给药的药用制剂包括锭剂、香锭剂和口腔洗剂。适合直肠给药的药用制剂可以是栓剂或灌肠剂。适合鼻腔给药的其中载体为固体的药用制剂包括粗制的粉末剂，其具有粒径范围在20-500微米的颗粒，其中采用鼻吸入的方式给药，例如从置于鼻腔附近的该粉末容器中，通过鼻腔通道快速吸入给药。其中载体为液体的以鼻腔喷雾或鼻腔滴剂给药的适合制剂包括活性组分的水溶液或油溶液剂。适合吸入给药的药用制剂包括极细颗粒粉末剂或喷雾剂，其可通过各种类型的计量的、剂量压缩的气溶胶、喷雾器或吹入器产生。适合阴道给药的药用制剂可以是阴道栓剂、止血塞、霜剂、凝胶剂、泡沫剂或喷雾制剂。适合非肠道给药的药用制剂包括水性或非水性无菌注射溶液剂，其可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与计划的接受者血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌注射混悬剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。可将所述制剂置于单位剂量或多剂量的容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在临用前仅需立即加入无菌液体载体(例如注射用水)即可。可由无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备临时配制的注射溶液和混悬液。除上述具体提及的组分外，所述制剂可包含具有讨论中的所述剂型的有关领域中常规的其它成分，例如那些适合口服给药的制剂可包括矫味剂。本发明还提供一种抑制后脯氨酸/丙氨酸分裂酶的方法，如丝氨酸蛋白酶，如二肽基肽酶，如DPP-IV，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，包括其无水物和/或水合物形式。本发明化合物，包括其无水物和/或水合物形式为本发明中所述的化合物。本发明化合物(包含其无水物和/或水合物形式)的治疗有效量的确定将根据诸多因素而定。这些因素包括但不限于所述哺乳动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症以及其严重程度、制剂的性质以及给药途径。所述治疗有效量最终由临床医生或兽医决定。用于治疗的本发明化合物(包括其无水物和/或水合物形式)的一般给药范围为每日每公斤接受者(哺乳动物)体重0.1-100mg。可接受的日剂量范围为大约0.1-1000mg/日，优选约为0.5-500mg/日。上述本发明化合物，包括其无水物和/或水合物形式，可用于治疗，并可用于制备用于治疗哺乳动物的疾病的药物，所述疾病的特征在于需要抑制一种后脯氨酸/丙氨酸分裂酶，如丝氨酸蛋白酶，如二肽基肽酶，如DPP-IV。本发明化合物，包括其无水物和/或水合物形式可用于治疗或预防以下疾病代谢性疾病、胃肠道疾病、病毒性疾病、自身免疫性疾病、皮肤或粘膜疾病、补体介导的疾病、炎性疾病以及身心失调、抑郁和神经精神病学疾病，包括(但不限于)糖尿病、肥胖症、高脂血症、牛皮癣、肠道疾病、便秘、脑脊髓炎、肾小球性肾炎、脂肪代谢障碍、组织损伤、HIV感染、变态反应、炎症、关节炎、移植排斥反应、高血压、充血性心力衰竭、肿瘤和紧张诱导的流产。下列实施例仅用于说明，并不在任何方面限定本发明的范围。实施例1(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐(I型)的制备a)(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-L-脯氨酰胺的制备向反应器中加入(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-L-脯氨酸(130g，1wt，1eq)、二氯甲烷(520mL，4vol)、吡啶(55mL，0.4vol，1.2eq)和Boc-酐(145g，1.1wt，1.2eq)。在大约20℃下，将该反应溶液搅拌2小时。向反应器中加入碳酸氢铵(62g，0.5wt，1.44eq)，然后在大约20℃下搅拌过夜。将反应物通过硅藻土垫(130g，1wt)过滤，将滤饼用二氯甲烷(260mL，2vol)洗涤。将滤液浓缩至3体积，加入庚烷(520mL，4vol)，然后再浓缩至3体积的终体积。加入庚烷(390mL，3vol)，将反应物冷却至大约5℃30分钟。过滤收集固体，用庚烷(260mL，2vol)洗涤，然后在大约50℃下真空干燥至恒重。收率88-90％。b)(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸的制备向反应器中加入(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-L-脯氨酰胺(116g，1wt，1eq)、乙酸异丙基酯(578mL，5vol)和吡啶(88mL，0.8vol，2.2eq)。在大约20℃下，将得到浆状液搅拌。用至少30分钟加入三氟乙酸酐(77mL，1.0wt，1.1eq)，期间保持温度在大约20℃。在大约20℃下，将反应溶液再搅拌1小时。慢慢加入水(578mL，5vol)，然后将反应混合物搅拌15分钟。停止搅拌，分离各层，弃去水层(下层)。在外温(jackettemperature)大约50℃下，将有机层真空浓缩至一半的体积。用乙酸异丙基酯将反应物再稀释至5体积。将反应器中的内容物冷却至20℃，向反应器中加入对甲苯磺酸(94g，0.8wt，1eq)。将反应物搅拌2小时，此时GC分析应显示(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-L-脯氨酰胺完全消耗。在外温大约50℃下，将反应物全真空浓缩至3体积，然后加入2体积的异丙醇。将反应物浓缩至4体积的终体积。将反应物冷却至0℃，保持30分钟。过滤收集固体，用异丙醇(1vol)洗涤，然后在大约50℃下真空干燥至恒重。收率68-71％。c){(1S)-1-[二(4-氟苯基)甲基]-2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁基酯的制备向反应器中加入N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯丙氨酸(400g，1wt，1eq)、(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸(307.7g，0.77wt，1.01eq)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲_六氟磷酸盐[即HATU](408g，1.02wt，1.01eq)和DMF(2.8L，7vol)。将混合物冷却至大约0℃。用至少30分钟加入Hunig氏碱(376mL，0.94vol，2.04eq)。将混合物加热至大约25℃，在该温度下搅拌至反应完全(约3小时)。加入MTBE(2.8mL，7vol)，然后用至少30分钟加入水(2L，5vol)猝灭反应物。将水相用MTBE(1.2L，3vol)提取。将合并的有机相用水(2L，5vol)洗涤。将有机相真空浓缩至3体积，加入乙醇(1.6L，4vol)。将反应物再真空浓缩至3体积，加入乙醇(1.6L，4vol)。将反应物再真空浓缩至3体积。加入乙醇(2L，5vol)。在下一步骤中直接使用{(1S)-1-[二(4-氟苯基)甲基]-2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁基酯的乙醇溶液。d)(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐(1型)的制备向顶端装有搅拌器的10L反应器中加入{(1S)-1-[二(4-氟苯基)甲基]-2-[(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁基酯(500g，1wt，1eq)的乙醇(3.5L，7vol)浆状液。向该溶液中加入对甲苯磺酸(403g，0.806wt，2eq)。将该溶液加热至60℃，在该温度下搅拌12小时。将反应混合物冷却至5℃，然后在该温度下搅拌30分钟。过滤收集固体，用乙醇(2×1L)洗涤，在50℃真空箱中干燥至恒重。2步收率70-80％。实施例2(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐(1型)的粉末X-射线衍射使用下列采集条件记录所述无水对甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射图案阳极真空管Cu，发生器电压45kV，发生器电流40mA，开始角度2.0°2θ，结束角度50°2θ，步长0.01°2θ，每步时间12.0。得到的X-射线衍射图案见图1所示，该图包括在本发明中，只用于说明并不作为限定。实施例3(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈盐酸盐的制备或者，可将该化合物命名为(2S，4S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐。A.3，3-二(4-氟苯基)-3-羟基丙酸向0℃下的正丁基锂(46mL的2.5M溶液，115mmol)的无水THF(80mL)溶液中，滴加二异丙基胺(11.13g，115mmol)，将该溶液搅拌10分钟。将该溶液保持在0℃，滴加乙酸(2.64g，44mmol)，将混合物搅拌10分钟，然后加热至50℃。30分钟后，形成大量沉淀，将该溶液冷却。于0℃加入4，4’-二氟二苯酮(9.6g，0.044mol)的THF(50mL，无水)溶液，将该溶液室温下搅拌过夜。加入水(100mL)和乙醚(100mL)，分离水层，用1MHCl酸化至pH3。将有机物用乙酸乙酯提取(3×200mL)，接着经MgSO4干燥。过滤，真空除去溶剂，得到白色固体粗产物，可将该粗产物用冷氯仿洗涤以除去痕量的二苯酮。将该固体在高真空下干燥，得到5.63g(20.2mmol，46％收率)为白色固体的化合物A。1HNMR(d6-DMSO)400MHzδ12.4(s(br)，1H)，7.48-7.39(m，4H)，7.19-7.02(m，4H)，5.91(s(br)，1H)，3.25(s，2H)ppm.B.3，3-二(4-氟苯基)丙烯酸向20％硫酸的乙酸溶液(50mL，V/V)中加入化合物A(5.6g，20.2mmol)，室温下将该混合物搅拌30分钟。向该溶液中加入水(500mL)，将有机物用乙酸乙酯提取(3×150mL)，接着经MgSO4干燥。过滤，真空除去溶剂，得到白色固体。将该固体在高真空下干燥，得到4.97g(19.1mmol，95％收率)为白色固体的化合物B。1HNMR(CDCl3)400MHzδ7.27-7.21(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，7.10-6.95(m，4H)，6.26(s，1H)ppm.C.3，3-二(4-氟苯基)丙酸向化合物B(2.5g，9.61mmol)的乙酸乙酯溶液(250mL)中加入10％披钯碳(50％w/w)，然后在1大气压氢气下氢化12小时。将该异相溶液通过硅藻土过滤，真空浓缩得到黄色油状物。将该油状物在高真空下干燥，得到2.40g(9.16mmol，95％收率)为黄色油状物的化合物C。1HNMR(d6-DMSO)400MHzδ12.08(brs，1H)，7.40-7.30(m，4H)，7.15-7.05(m，4H)，4.45(t，1H，J＝8.1Hz)，3.05(d，2H，J＝8.1Hz)ppm.D.(4S，5R)-3-[3，3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-甲基-5-苯基-1，3-_唑烷-2-酮向含有化合物C(2.0g，7.63mmol)的THF(50mL，无水)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.18g，9.16mmol)，然后将该溶液冷却至-78℃。向该溶液中加入三甲基乙酰氯(0.97g，8.01mmol)，用1小时将该溶液温热至0℃。将该絮状混合物过滤，用10分钟将滤液慢慢加入到-78℃下的锂化的(4S，5R)-(-)-4-甲基-5-苯基-2-_唑烷酮的溶液中，后者的制备通过将正丁基锂(3.0mL的2.5M溶液，7.63mmol)加入到-78℃下的(4S，5R)-(-)-4-甲基-5-苯基-2-_唑烷酮(1.35g，7.63mmol)的THF(50mL)溶液中，搅拌10分钟得到锂化的(4S，5R)-(-)-4-甲基-5-苯基-2-_唑烷酮进行。将该黄色混合液温热至0℃，用水(50mL)猝灭，用乙醚提取(3×250mL)，接着经MgSO4干燥。过滤，真空除去溶剂，得到固体。快速层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)得到化合物D。将该白色固体高真空下干燥，得到2.31g(5.49mmol，72％收率)白色固体。1HNMR(d6-DMSO)400MHzδ7.40-7.25(m，9H)，7.18-7.02(m，4H)，5.76(d，1H，J＝7.6Hz)，4.65(m，1H)，4.58(t，1H，J＝7.6Hz)，3.72(dd，1H，J＝16.8，7.0Hz)3.57(dd，1H，J＝16.8，7.0Hz)，0.58(d，3H，J＝6.7Hz)ppm.E.(4S，5R)-3-[(2S)-2-叠氮基-3，3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-甲基-5-[(1E，3Z)-1-甲基己-1，3，5-三烯基]-1，3-_唑烷-2-酮向-78℃下的含有化合物D(2.0g，4.75mmol)的THF(50mL，无水)溶液中滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(10.0mL的0.5M甲苯溶液，4.98mmol)。搅拌10分钟后，一次性加入2，4，6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物(trisylazide)(1.84g，5.94mmol)的THF(10mL，无水)溶液。3分钟后，在约-78℃下加入乙酸(1.31g，21.8mmol)，然后将反应物快速温热至约30℃，在该温度下搅拌1小时，得到浅黄色溶液。向该溶液中加入水(100mL)，将有机物用乙酸乙酯(500mL)提取。用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到黄色油状物。柱层析(乙酸乙酯/己烷1∶9)得到为白色固体的化合物E。HPLC表明为单一非对映异构体。将该白色固体高真空下干燥，得到1.71g(3.70mmol，78％收率)白色固体。1HNMR(CDCl3)400MHzδ7.42-7.35(m，H)，7.25-7.18(m，H)，7.10-7.06(m，2H)，7.05-6.92(m，2H)，5.95(d，1H，J＝10.8Hz)，5.05(d，1H，J＝7.1Hz)，4.60(d，1H，J＝10.8Hz)，4.38(m，1H)，0.95(d，3H，J＝6.8Hz)ppm.F.(2S)-2-叠氮基-3，3-二(4-氟苯基)丙酸向0℃下的化合物E(1.5g，3.25mmol)的THF/H2O(4∶1，50mL)溶液中加入氢氧化锂(0.272g，6.49mmol)的过氧化氢(1.50mL的30％水溶液，48.75mmol)溶液。在0℃下，将该混合物搅拌1小时，然后用Na2SO4(6.3g，50mL的1.0M水溶液)猝灭。真空除去THF，在0℃下用6.0MHCl将该溶液酸化至pH1。将有机物用乙酸乙酯提取(2×200mL)提取，然后经MgSO4干燥。过滤，真空除去溶剂，得到澄清油状物。柱层析(乙酸乙酯/己烷/乙酸50∶50∶1)得到为白色固体的化合物F。将该固体高真空下干燥，得到0.78g(2.60mmol，80％收率)白色固体。1HNMR(CDCl3)400MHzδ9.60(s(br)，1H)，7.25-7.10(m，4H)，7.10-6.95(m，4H)，4.50(d，2H，J＝8.6Hz)ppm.G.(2S)-2-氨基-3，3-二(4-氟苯基)丙酸向化合物F(1.5g，4.95mmol)的乙酸乙酯溶液(250mL)中加入10％披钯碳(10％w/w)，然后在1大气压氢气下氢化12小时。将该异相溶液通过硅藻土(1g)过滤，真空浓缩得到澄清油状物。将该油状物在高真空下干燥，得到1.30g(4.70mmol，95％收率)为白色固体的化合物G。1HNMR(d6-DMSO)400MHzδ10.2(s(br)，1H)，7.38-7.27(m，4H)，7.08-6.98(m，4H)，4.25(d，1H，J＝8.3Hz)，3.95(d，1H，J＝8.3Hz)ppm.H.(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3，3-二(4-氟苯基)丙酸向含有化合物G(1.30g，4.69mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入三乙胺(2.37g，23.4mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1.23g，5.63mmol)。搅拌12小时，然后加入水(50mL)和CH2Cl2(300mL)，用1.0MHCl将该溶液酸化至pH3。分离乙酸乙酯层，然后经MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到澄清油状物。将该油状物高真空下干燥，得到1.68g(4.4mmol，95％收率)为白色固体的化合物H。1HNMR(d6-DMSO)400MHzδ12.4(s(br)，1H)，7.35-7.22(m，4H)，7.15-6.95(m，4H)，4.78(t，1H，J＝8.9Hz)，4.25(d，1H，J＝8.9Hz)，3.05(m，1H)，1.20(s，3H)，1.15(s，6H)ppm.I.(2S，4S)-1-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3，3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈向DMF溶液(25mL，无水)中加入化合物H(1.0g，2.65mmol)和HATU(1.0g，2.65mmol)。向该溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.462mL，2.65mmol)，30分钟后，加入(2S，4S)-4-氟-2-吡咯烷甲腈4-甲苯磺酸盐(0.619g，2.12mmol)和另外的N，N-二异丙基乙胺(0.37mL，2.12mmol)。将该溶液在室温下搅拌12小时，然后加入饱和碳酸氢钠(100mL)。将得到的胶状混合物用乙酸乙酯提取(3×100mL)，将有机物用饱和氯化钠(50mL)洗涤，接着经MgSO4干燥。过滤，真空除去溶剂，得到澄清油状物。该油状物经硅胶层析(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到白色固体。将该固体高真空下干燥，得到815mg(1.72mmol，65％收率)为白色固体的化合物。1HNMR(CDCl3)400MHzδ7.38-7.32(m，2H)，7.21-7.15(m，2H)，7.12-6.98(m，4H)，5.15(d，1H，J＝51Hz)，5.03(d，1H，J＝8.9Hz，4.89(d，1H，J＝11.2Hz)，4.86(d，1H，J＝8.9Hz)，4.40(d，1H，J＝11.2Hz)，3.83(ddd，1H，J＝36.8，12.1，3.7Hz)，3.05(d，1H，J＝12.2Hz)，2.62(t，1H，J＝15.3Hz)，2.25(m，1H)，1.38(s，9H)ppm.J.(2S，4S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐向化合物I(0.5g，1.05mmol)中加入4.0NHCl的1，4-二氧六环(10mL，40mmol)溶液，3小时后加入乙醚(100mL)。过滤收集得到的沉淀，高真空下干燥后，得到0.41g(1.0mmol，95％收率)为白色固体的化合物A。1HNMR(d6-DMSO)400MHzδ8.42(s(br)，3H)，7.72-7.66(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.25-7.19(m，2H)，7.06-7.0(m，2H)，5.38(d，1H，J＝51Hz)，4.91(d，2H，J＝8.8Hz)，4.82(d，1H，J＝11.3Hz)，4.41(d，1H，J＝11.3Hz)，3.86(ddd，1H，J＝39.2，12.4，3.1Hz)，3.45(q，1H，J＝12.4Hz)，2.38-2.20(m，2H)ppm.使用下列采集条件记录所述无水物盐酸盐的X-射线粉末衍射图案阳极真空管Cu，发生器电压45kV，发生器电流40mA，开始角度2.0°2θ，结束角度50°2θ，步长0.02°2θ，每步时间6.0秒。得到的X-射线衍射图案见图2a所示，该图包括在本发明中，其只用于说明并不作为限定。实施例4(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的吸湿作用测定称取大约35mg的(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐置于均匀整合性气流微平衡系统(型号SGA-100，VTI生产)的样品盘中。使样品在25℃及30％相对湿度下在平衡，然后逐步增加相对湿度(吸附)至40、50、60、70、80、90％-在各相对湿度梯度下保持至样本在该条件下平衡。将平衡定义为在5分钟内重量变化小于0.015％。然后逐渐降低相对湿度(解吸)至90、80、70、60、50、40、30、20、10和5％-在各步保持至达到平衡。平衡条件与吸附状态中的相同。报告各平衡RH条件下，样本中含湿量增加或减少的％w/w。式I化合物的无水形式1不具有吸湿性；在25℃下，在相对湿度5％-90％之间，其几乎不吸收水分。一般地，在25℃下，在相对湿度0％-95％之间，所述无水形式1吸收的水分小于1％w/w，优选小于0.5％w/w，更优选小于0.2％w/w。当相对湿度降低时，无水形式1吸收的水分易于解吸。见图4。实施例5(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈盐酸盐的吸湿作用测定称取大约13mg的(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈盐酸盐置于均匀整合性气流微平衡系统(型号SGA-100，VTI生产)的样品盘中。在60℃及干燥氮气流下，将样本干燥直至在5分钟内减失重量率小于0.015％。干燥后，使样品在25℃及相对湿度逐步增加(吸附)至5、20、45、75和95％下平衡-在各相对湿度梯度下保持至样本在该条件下平衡或者达到180min的时间限度。将平衡定义为在5分钟内重量变化小于0.015％。然后逐渐降低相对湿度(解吸)至75、45和20％-在各步保持至达到平衡。平衡条件与吸附状态中的相同。报告各平衡RH条件下，样本中含湿量增加或减少的％w/w。式I化合物的HCl盐具有吸湿性；即在25℃及相对湿度95％下，其吸收的水分约＞10％。见图5。实施例6(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的FT拉曼光谱形式1的FT拉曼光谱见图3中所示。采用装配有Nd:YVO4激光的ThermoNicolet960FT拉曼光谱计和生产商提供的观测镜台获得该纯品固体的FT拉曼光谱。该激发激光为1064nm，激光能量为～300mW。光谱分辨率为4cm-1，平均64次扫描以改善S/N率。采用仪器厂商提供的“peakfind”功能确定峰位。所选的主峰数目列出如下3078、3062、3013、2987、2969、2931、2246、1663、1601、1187、1162、1126、1034、1011、864、800、636、401、290、108cm-1。在此注意的是，由于存在本领域技术熟练人员清楚的可变性，某些峰的存在或不存在不必要过于严格地理解为对本发明范围内的化合物的鉴定。实施例6稳定性试验通过收集本发明化合物纯度有关的数据，例如在40℃/75％RH烘箱中2周后，本发明化合物显示出关于稳定性的有益的性质。因此，(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的各种形式，尤其是无水形式1呈现出作为商业上可用药物的有利性质。生物学数据原料H-Ala-Pro-pNA·HCl购自BACHEMBioscienceInc(产品号L-1115)。用二甲亚砜制备500mM储备溶液，在-20℃下保存。Gly-Pro-AMC购自EnzymeSystemProducts(产品号AMC-39)，用二甲亚砜制备10mM储备溶液，在-20℃下保存。将试验化合物用二甲亚砜溶解至10mM，将其用作DPP-IV滴定试验的储备溶液。AthensResearchandTechnologyInc制备纯品的人DPP-IV。采用DeMeester等的J.Immunol.Methods189，99-105(1996)的方法，从人前列腺(prostasomes)中分离原料，该方法的内容通过引用结合到本文中。DPP-IV测试在96孔聚苯乙烯平底板(Costar，#9017)中对试验化合物在100％二甲亚砜的2倍系列稀释液进行测试。用从包含二甲亚砜但不包含试验化合物的各孔中得到的平均酶活性作为计算百分抑制率的对照值。在微量滴定板中，将DPP-IV(20ng/mL)与试验化合物、底物和试验缓冲液混合，得到在25mMTris，pH7.5、10mMKCl、140MmNaCl中的100μMH-Ala-Pro-pNA·HCl。该完整的肽含有对硝基苯基苯胺，当其被DPP-IV水解时，释放出具有吸收特性的对硝基苯基苯胺。采用MolecularDevicesSpectraMax250吸光度平板读数仪，在387nm波长处，以20分钟的间隔，监测吸收度。通过评估数据的最佳线性拟合，确定酶活性。直接从平板读数仪上的软件测定的线性拟合得到酶活性值。数据分析通过评估数据的最佳线性拟合，确定酶活性。采用MicrosoftExcelRoboSage进行数据简化。测定IC50值将酶活性对试验化合物的浓度作图，包括[I]＝0，从方程(2)的数据拟合中确定IC50。RATE＝Vmax/(1+([I]/IC50))(2)Vmax为最大酶活性的最佳拟和评价值。测定Ki值采用呈现竞争性模型的方程(3)，由IC50值计算Ki值。Ki=IC50*[1-S(S+Km)]---(3)]]>试验化合物的表观pKi值＞5.0。所有研究符合实验室动物关注原则(NIH出版号85-23，1985修订)和动物使用的GlaxoSmithKine政策。虽然本发明特定的实施方案以详尽说明和描述，但本发明并不局限于此。以上仅为示例性地提供优选实施方案的详细描述，并不构成对本发明的任何限制。对于本领域技术人员来讲，各种修饰是显而易见的，所有不背离本发明精神的修饰都包括在所附的权利要求书的范围之内。另外，当鉴定与各种形式的本发明化合物有关的峰时，应将这些衍射图考虑在内，但不应局限于此。权利要求书(按照条约第19条的修改)1.式I化合物的无水的、水合的或溶剂合物的形式，2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为无水物形式。3.权利要求2的化合物，其中所述化合物在以10℃/分钟的速率被加热时，具有约240-250℃的分解温度。4.(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的无水形式1的晶体形式，其特征为其粉末X-射线衍射图案包含下列峰中的至少一个<tablesid="table3"num="005"><tablewidth="398">2θ(度)*d-间距(埃)6.1±0.214.4±0.56.4±0.213.9±0.57.7±0.211.5±0.322.2±0.24.0±0.124.7±0.23.6±0.1</table></tables>*使用铜K-α1辐射。5.权利要求4的晶体形式，它包含二个或二个以上的下列峰<tablesid="table4"num="006"><tablewidth="399">2θ(度)*d-间距(埃)6.1±0.214.4±0.56.4±0.213.9±0.57.7±0.211.5±0.322.2±0.24.0±0.124.7±0.23.6±0.1</table></tables>*使用铜K-α1辐射。6.权利要求4的晶体形式，其中所述粉末X-射线衍射图案与图1中的图案基本相似。7.一种药用组合物，它包含权利要求1-6中任一项要求的化合物。8.一种药用组合物，它包含(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的无水形式1。9.权利要求8的药用组合物，它还包含(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一或多种水合物的形式。10.权利要求8的药用组合物，它还包含(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一或多种溶剂合物的形式。11.权利要求8的药用组合物，它还包含(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一或多种非晶形形式。12.权利要求7-11中任一项要求的药用组合物，它还包含一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。13.一种治疗或预防以下疾病的方法代谢性疾病、胃肠道疾病、病毒性疾病、自身免疫性疾病、皮肤或粘膜疾病、补体介导的疾病、炎性疾病以及身心失调、抑郁和神经精神病学疾病，该方法包括给予权利要求1-6中任一项要求的化合物。14.权利要求13的方法，其中所述疾病为糖尿病、肥胖症、高脂血症、牛皮癣、肠道疾病、便秘、脑脊髓炎、肾小球性肾炎、脂肪代谢障碍、组织损伤、HIV感染、变态反应、炎症、关节炎、移植排斥反应、高血压、充血性心力衰竭、肿瘤或紧张诱导的流产。15.一种权利要求1-6中任一项要求的化合物，它用于治疗。权利要求1.式I化合物的无水的、水合的或溶剂合物的形式，2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为无水物形式。3.权利要求2的化合物，其中所述化合物的分解温度大约为240-250℃。4.(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的无水形式1的晶体形式，其特征为其粉末X-射线衍射图案包含下列峰中的至少一个<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="397">2θ(度)*d-间距(埃)6.1±0.214.4±0.56.4±0.213.9±0.57.7±0.211.5±0.322.2±0.24.0±0.124.7±0.23.6±0.1</table></tables>*使用铜K-α1辐射。5.权利要求4的晶体形式，它包含二个或二个以上的下列峰<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="397">2θ(度)*d-间距(埃)6.1±0.214.4±0.56.4±0.213.9±0.57.7±0.211.5±0.322.2±0.24.0±0.124.7±0.23.6±0.1</table></tables>*使用铜K-α1辐射。6.权利要求4的晶体形式，其中所述粉末X-射线衍射图案与图1中的图案基本相似。7.一种药用组合物，它包含权利要求1-6中任一项要求的化合物。8.一种药用组合物，它包含(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的无水形式1。9.权利要求8的药用组合物，它还包含(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一或多种水合物的形式。10.权利要求8的药用组合物，它还包含(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一或多种溶剂合物的形式。11.权利要求8的药用组合物，它还包含(2S，4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯基丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一或多种非晶形形式。12.权利要求7-11中任一项要求的药用组合物，它还包含一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。13.一种治疗或预防以下疾病的方法代谢性疾病、胃肠道疾病、病毒性疾病、自身免疫性疾病、皮肤或粘膜疾病、补体介导的疾病、炎性疾病以及身心失调、抑郁和神经精神病学疾病，该方法包括给予权利要求1-6中任一项要求的化合物。14.权利要求13的方法，其中所述疾病为糖尿病、肥胖症、高脂血症、牛皮癣、肠道疾病、便秘、脑脊髓炎、肾小球性肾炎、脂肪代谢障碍、组织损伤、HIV感染、变态反应、炎症、关节炎、移植排斥反应、高血压、充血性心力衰竭、肿瘤或紧张诱导的流产。15.一种权利要求1-6中任一项要求的化合物，它用于治疗。全文摘要本发明包括(2S，4S)－4－氟－1－[4－氟－β－(4－氟苯基)－L－苯基丙氨酰基]－2－吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的各种无水晶体形式。文档编号A61P43/00GK1852893SQ200480027093公开日2006年10月25日申请日期2004年7月19日优先权日2003年7月21日发明者D·H·伊戈,P·R·约翰逊,D·E·帕特森,A·S·兰哈瓦申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司