作为抗肿瘤剂的新的法呢基蛋白转移酶抑制剂的制作方法

文档序号:1086556阅读:397来源:国知局
专利名称:作为抗肿瘤剂的新的法呢基蛋白转移酶抑制剂的制作方法
背景技术
1995年4月20日公开的WO 95/10516、1997年7月3日公开的WO 97/23478、2002年3月7日公开的WO 02/18368、2002年12月26日公开的U.S.2002/0198216以及1999年2月23日公布的U.S.5,874,442公开了可用于抑制法呢基蛋白转移酶的三环化合物。
1998年12月10日公开的WO 98/54966公开了治疗癌症的方法,包括给予至少两种选自抗肿瘤剂化合物以及异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂(例如,法呢基蛋白转移酶抑制剂)化合物的药物。
2000年8月1日公布的U.S.6,096,757公开了治疗增殖性疾病(例如,癌症)的方法,包括与抗肿瘤剂和/或放射一起给予FPT抑制剂。
Shih等“The farnesyl protein transferase inhibitor SCH66336synergizes with taxanes in vitro and enhances their antitumor activity invivo”,Cancer Chemother Pharmacol(2000)46387-393研究了在某些癌细胞系上SCH66336与紫杉醇以及SCH66336与多西他赛的组合。
2001年6月28日公开的WO 01/45740披露了治疗癌症(乳腺癌)的方法,包括给予选择性雌激素受体调节剂(SERM)以及至少一种法呢基转移酶抑制剂(FTI).FTI-277是示范性的FTI.
网址http//www.osip.com/press/pr/07-25-01公开了OSIPharmaceuticals的新闻报道。该新闻报道宣布开始IH期临床试验以评价使用表皮生长因子抑制剂它赛瓦(Tarceva)(TM)(OSI-774)和卡铂(伯尔定_)和紫杉醇(泰素_)治疗非小细胞肺癌。
网址http//cancertrials.nci.nih.gov/types/lung/iressa12100.html中2000年12月14日录入的内容公开了晚期(阶段IHB和IV)非小细胞肺癌的下列开放临床试验,来自NCI的临床试验数据库中(1)在首次进行化疗的第IIIB或IV阶段非小细胞肺癌的患者中,进行ZD 1839(易瑞沙(Iressa),表皮生长因子抑制剂)与吉西他滨和顺铂相结合的第III阶段随机化研究,和
(2)在首次进行化疗的第IIIB或IV阶段非小细胞肺癌的患者中,进行ZD 1839(易瑞沙,表皮生长因子抑制剂)与紫杉醇和卡铂相结合的第III阶段随机化研究。
2001年8月9日公布的WO 01/56552披露了使用FPT抑制剂用于制备治疗晚期乳腺癌的药物组合物。FPT抑制剂可以与一种或多种其它用于晚期乳腺癌的治疗组合使用,尤其是内分泌治疗如抗雌激素药剂如雌激素受体拮抗剂(例如,他莫昔芬)或选择性雌激素受体调节剂或芳香酶抑制剂。其它可以使用的抗癌剂包括铂配位化合物(如顺铂或卡铂)、紫杉烷(如紫杉醇或多西他赛)、抗肿瘤核苷衍生物(如吉西他滨)和HER2抗体(如trastzumab)。
2001年8月30日公布的WO 01/62234披露了一种治疗方法和给药方案用于治疗哺乳动物肿瘤,通过在缩短的1-5天给药时间表内不连续给予法呢基转移酶抑制剂。该专利文献公开了一种给药方案,其中所述的法呢基蛋白转移酶抑制剂在1-5天内给药,接着至少2周没有治疗。该专利文献还公开了在之前的研究中,法呢基蛋白转移酶抑制剂已经表明,当以每天给药两次的剂量时间表给药时,其抑制哺乳动物肿瘤的生长。该专利文献还公开了法呢基蛋白转移酶抑制剂以每天单次剂量给予1-5天,可以在1-至少21天的时间内对肿瘤生长产生显著抑制。该专利文献还公开了FTI可以与一种或多种其它抗癌剂如铂配位化合物(例如,顺铂或卡铂)、紫杉烷化合物(例如,紫杉醇或多西他赛)、抗肿瘤核苷衍生物(例如,吉西他滨)、HER2抗体(例如,trastzumab)和雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(例如,他莫昔芬)组合使用。
2001年9月7日公布的WO 01/64199披露了特定的FPT抑制剂与紫杉烷化合物(例如,紫杉醇或多西他赛)的组合用于治疗癌症。
鉴于目前对法呢基蛋白转移酶抑制剂的兴趣,可用于抑制法呢基蛋白转移酶的化合物将会对本领域作出可喜的贡献。本发明提供了这种贡献。
发明概述本发明提供式I的化合物(FPT抑制剂)
及其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中所述的取代基如下定义。
本发明还提供如下所述的式100-174的化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供如下所述的式100.1-102.2、103.1-135.2以及136.1-174.1的化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供包含有效量的至少一种(通常是一种)本发明的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中抑制法呢基蛋白转移酶的方法,包括给予所述患者有效量的至少一种(通常是一种)本发明的化合物。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗(或抑制)肿瘤(即,癌症)的方法,包括给予所述患者有效量的至少一种(通常是一种)本发明的化合物。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗(或抑制)肿瘤(即,癌症)的方法,包括给予所述患者有效量的至少一种(通常是一种)本发明的化合物以及与其结合的至少一种(例如,一种或两种)化疗剂(在本领域中也称为抗肿瘤剂或抗癌剂)。
本发明还提供在需要这种治疗的患者中治疗(或抑制)肿瘤(即,癌症)的方法,包括给予所述患者有效量的至少一种(通常是一种)本发明的化合物以及与其结合的至少一种化疗剂(在本领域中也称为抗肿瘤剂或抗癌剂)和/或放射。
本发明还提供在需要这种治疗的患者中治疗(或抑制)肿瘤(即,癌症)的方法,包括给予所述患者有效量的至少一种(通常是一种)本发明的化合物以及与其结合的至少一种信号转导抑制剂。
本发明提供在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌(即,绝经后和绝经前乳腺癌,例如激素依赖性乳腺癌)的方法,其中所述治疗包括给予至少一种(例如,一种)式1.0的化合物以及与激素疗法(即,抗激素药)结合。
本发明的方法包括激素依赖性转移性和晚期乳腺癌的治疗,激素依赖性初期和早期乳腺癌的辅助治疗,原位导管癌的治疗,以及炎症性原位乳腺癌的治疗。
任选地,在本发明的方法中,新辅助治疗(即,使用化疗剂)与式1.0的化合物以及激素治疗联合使用。
本发明的方法还可以在具有形成乳腺癌的高风险患者中用来预防乳腺癌。
在本发明的方法中,本发明的化合物可以与化疗剂或信号转导抑制剂同时给药或依次(即,连续地)给药。
任选地,在本发明的方法中可以给予放射治疗。
发明的详细说明如在此所述,除非另有说明,在具体时期内(例如,每周一次,或每三周一次,等等)使用药物或化合物为每治疗周期。
如在此所使用,除非另有说明,在涉及所使用的化合物或化疗药物或药物的数目时,“至少一种”表示一种或多种(例如,1-6),更优选1-4,最优选1、2或3。
如在此所使用,除非另有说明,下列术语具有下面所述的含义抗肿瘤剂-表示抗癌有效的化疗剂;化合物-关于抗肿瘤剂,包括为抗体的试剂;同时-表示(1)在时间上同时(例如,在同一时间);或(2)在一共同的治疗安排期间的不同的时间;连续地-是指一个接着另一个;在术语“不同的抗肿瘤剂”中使用的“不同”是指不同化合物或结构的药剂;优选地,在术语“不同的抗肿瘤剂”中使用的“不同”是指并非来自同一种类的抗肿瘤剂;例如,一种抗肿瘤剂是紫杉烷,以及另一种抗肿瘤剂是铂配位化合物;
有效量-表示治疗有效量;例如,化合物(或药物)或放射的数量,其产生(a)由癌症所引起的一种或多种症状的降低、减轻或消失,(b)肿瘤大小的减少,(c)肿瘤的消除,和/或(d)肿瘤的长期疾病稳定(生长停滞);例如,在肺癌(例如,非小细胞肺癌)的治疗中,治疗有效量是减轻或消除咳嗽、气短和/或疼痛的数量;再例如,FPT抑制剂的治疗有效量是指导致法呢基化减少的数量;法呢基化减少可以使用本领域公知的技术通过分析药效标记如Prelamin A和HDJ-2(DNAJ-2)进行确定。
患者-表示动物,例如哺乳动物(例如,人);依次地-表示(1)给予所述方法的一种组分((a)本发明的化合物、或(b)化疗剂、信号转导抑制剂和/或放射治疗)后,接着给予其它一种或多种组分;在给予第一种组分后,基本上可以立即给予下一种组分,或在经过一段有效时间后可以给予下一种组分;所述的有效时间为实现给予第一种组分的最大好处所需的时间;链烯基-表示具有至少一个碳-碳双键并且含有2-12个碳原子、优选2-6个碳原子以及最优选3-6个碳原子的直链和分枝碳链;烷基-表示含有1-20个碳原子、优选1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子、尤其更优选1-2个碳原子的直链和分枝碳链;炔基-表示具有至少一个碳-碳三键并且含有2-12个碳原子、优选2-6个碳原子以及最优选2-4个碳原子的直链和分枝碳链;芳基-表示在未取代的碳环基团中含有6-15个碳原子并且具有至少一个芳环(例如,芳基是苯环)的碳环基团,该碳环基团的所有可取代的碳原子都是所述芳基的可能的连接点,所述芳基是未取代的或取代的,所述的取代芳基具有一个或多个(例如,1-3个)取代基,所述取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、-C(O)N(R18)2、-SO2R18、-SO2N(R18)2、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-COOR23和-NO2(优选地,所述的取代基独立地选自烷基(例如,C1-C6烷基)、卤素(例如,Cl和Br)、-CF3和-OH),其中每个R18独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和环烷基,以及其中R23选自烷基和芳基;芳烷基-表示被如上所定义的芳基取代的如上所定义的烷基;芳基杂烷基-表示被如上所定义的芳基取代的如下所定义的杂烷基;芳氧基-表示如上所定义的芳基部分,与相邻的结构单元通过氧原子共价连接,例如,-O-苯基(即,苯氧基);环烯基-表示在未取代环中含3-20个碳原子、优选3-7个碳原子的不饱和碳环,所述环烯基环包含至少一个(通常是一个)双键,并且所述的环烯基环是未取代的或取代的,所述的取代环烯基环具有一个或多个(例如,1、2或3个)取代基,所述的取代基独立地选自烷基(例如,甲基和乙基)、卤素、-CF3和-OH;环烷基-表示在未取代环中含有3-20个碳原子、优选3-7个碳原子的饱和碳环,所述的环烷基环是未取代的或取代的,所述的取代环烷基环具有一个或多个(例如,1、2或3个)取代基,所述的取代基独立地选自烷基(例如,甲基和乙基)、卤素、-CF3和-OH;例如,1-取代的环烷基环,例如, 其中所述的烷基通常是C1-C6烷基,常常是C1-C2烷基,并且优选甲基;因此,在1-位被甲基取代的环烷基环的例子包括但不局限于 环烷基烷基-表示被如上所定义的环烷基取代的如上所定义的烷基;卤代(或卤素)-表示氟、氯、溴或碘;杂链烯基-表示具有至少一个碳-碳双键并且含有2-20个碳原子、优选2-6个碳原子并且被1-3个选自-O-、-S-和-N-的杂原子间断的直链和分枝碳链,条件是当存在不止一个杂原子时,所述杂原子不相互邻接;杂烷基-表示含有1-20个碳原子、优选1-6个碳原子并且被1-3个选自-O-、-S-和-N-的杂原子间断的直链和分枝碳链,条件是当存在不止一个杂原子时,所述杂原子不相互邻接;
杂炔基-表示具有至少一个碳三键并且含有2-20个碳原子、优选2-6个碳原子并且被1-3个选自-O-、-S-和-N-的杂原子间断的直链和分枝碳链,条件是当存在不止一个杂原子时,所述杂原子不相互邻接;杂芳基-表示未取代的或取代的环状基团,具有至少一个选自O、S或N的杂原子(条件是任何O和S原子不相互邻接),所述的杂芳基包含O和S原子,所述的杂原子间断碳环结构并且具有足够数目的离域π电子以提供芳香性,其中所述的未取代杂芳基优选含有2-14个碳原子,其中所述的取代杂芳基被一个或多个(例如,1、2或3个)相同或不同的取代基所取代,所述的取代基选自(1)卤素;(2)-CF3;(3)-OR30,其中R30选自H、烷基、芳基和芳烷基;(4)COR30,其中R30如上所定义;(5)-SR30,其中R30如上所定义;(6)-S(O)tR35,其中R15选自芳基和烷基;(7)-N(R30)2,其中R30如上所定义;(8)-NO2;(9)-OC(O)R30,其中R30如上所定义;(10)CO2R30,其中R30如上所定义;(11)-OCO2R35,其中R35如上所定义;(12)-CN;(13)-NR30COOR35,其中R30和R35如上所定义;(14)-SR35C(O)OR35,其中R35如上所定义;(15)苯并三唑-1-基氧基;(16)四唑-5-基硫基;(17)取代的四唑-5-基硫基;(18)炔基;(19)链烯基;(20)烷基;(21)被一个或多个(例如,1、2或3个)取代基取代的烷基,所述的取代基独立地选自卤素、-OR30和-CO2R30,其中R30如上所定义;和(22)被一个或多个(例如,1、2或3个)取代基取代的链烯基,所述的取代基独立地选自卤素、-OR30和-CO2R30,其中R30如上所定义;杂芳基的例子包括但不局限于例如,2-或3-呋喃基,2-或3-噻吩基,2-、4-或5-噻唑基,2-、4-或5-咪唑基,2-、4-或5-嘧啶基,2-吡嗪基,3-或4-哒嗪基,3-、5-或6-[1,2,4-三嗪基],3-或5-[1,2,4-噻二唑基],2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基,2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基,3-、4-或5-吡唑基,2-、4-或5-_唑基,三唑基,2-、3-或4-吡啶基,或2-、3-或4-吡啶基N-氧化物,其中吡啶基N-氧化物可以表示为
杂芳基链烯基-表示被如下所定义的杂芳基取代的如上所定义的链烯基;杂芳基烷基-表示被如上所定义的杂芳基取代的如上所定义的烷基;杂环烷基烷基-表示被如下所定义的杂环烷基取代的如上所定义的烷基;杂环烷基-表示含有3-15个碳原子,优选4-6个碳原子的饱和碳环,其中碳环被1-3个选自-O-、-S-或-NR24的杂基团间断,其中R24选自H、烷基、芳基和-C(O)N(R18)2,其中R18如上定义,杂环烷基的例子包括但不局限于2-或3-四氢呋喃基,2-或3-四氢噻吩基,2-、3-或4-哌啶基,2-或3-吡咯烷基,1-、2-、3-或4-哌嗪基,2-或4-二_烷基,吗啉基,和 和杂环烷基烷基-表示被如上所定义的杂环烷基取代的如上所定义的烷基。
在三环体系中的位置是 在本领域中还已知,从具体原子处画出的一条健,其中在该健的末端没有描述结构部分,表示通过该健与所述原子连接的甲基。例如
表示 表示 表示
表示 本领域熟练技术人员将会理解,下式 可以表示选自下面的一种或多种异构体
优选的异构体是 因此,本发明的一种实施方案涉及式I的化合物(FPT抑制剂) 及其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R1选自
n是1-6;X选自O、S和N;R2、R3、R4和R5独立地选自H、Br、Cl和F;R5A选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基;对于每个n,R6和R7独立地选自(1)H,(2)C1-C4烷基,和(3)由R6和R7与它们相连的碳原子一起形成的C3-C7环烷基环;R8选自H, R9选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基;或R9选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基;其中(1)所述的R9芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基被1-3个取代基所取代,所述的取代基独立地选自-OH、卤素(例如,Br、F或Cl)、烷基(例如,C1-C6烷基)、环烷基(例如,C3-C6,例如环丙基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)(例如,-NHCH3)、-N(C1-C6烷基)2其中每个烷基独立地进行选择(例如-N(CH3)2)、烷氧基(例如,甲氧基)和-CO2R14其中R14选自H和烷基(例如,C1-C6烷基,例如甲基和乙基),条件是所述的R9基团中与X取代基相连的那个碳原子不被-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2基团所取代;以及(2)所述的R9C1-C6烷基被1-3个取代基所取代,所述的取代基独立地选自-OH、卤素(例如,Br、F或Cl)、环烷基(例如,C3-C6,例如环丙基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)(例如,-NHCH3)、-N(C1-C6烷基)2其中每个烷基独立地进行选择(例如-N(CH3)2)、烷氧基(例如,甲氧基)和-CO2R14其中R14选自H和烷基(例如,C1-C6烷基,例如甲基和乙基);条件是所述的R9基团中与X取代基相连的那个碳原子不被-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2基团所取代;R9a选自烷基和芳烷基;R10选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基;或R10选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基;其中所述的R10基团被1-3个取代基所取代,所述的取代基独立地选自-OH、卤素(例如,Br、F或Cl)、烷基(例如,C1-C6烷基)、环烷基(例如,C3-C6,例如环丙基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)(例如,-NHCH3)、-N(C1-C6烷基)2其中每个烷基独立地进行选择(例如-N(CH3)2)、烷氧基(例如,甲氧基)和-CO2R14其中R14选自H和烷基(例如,C1-C6烷基,例如甲基和乙基);R11选自(1)烷基,(2)取代烷基,(3)未取代芳基,(4)取代芳基,(5)未取代环烷基,(6)取代环烷基,(7)未取代杂芳基,(8)取代杂芳基,(9)杂环烷基和(10)取代杂环烷基;其中所述的取代烷基、取代环烷基和取代杂环烷基R11基团被一个或多个(例如1、2或3)取代基所取代,所述的取代基独立地选自(1)-OH,条件是当存在不止一个-OH基团时那么每个-OH基团连接在不同的碳原子上(即,仅有一个-OH基团可以与一个碳原子相连),(2)氟,和(3)烷基;以及其中所述的取代芳基和取代杂芳基R11基团被一个或多个(例如1、2或3)取代基所取代,所述的取代基独立地选自(1)-OH,条件是当存在不止一个-OH基团时那么每个-OH基团与不同的碳原子连接(即,仅有一个-OH基团可以与一个碳原子连接),(2)卤素(例如Br、Cl或F),和(3)烷基;R11a选自(1)H,(2)OH,(3)烷基,(4)取代烷基,(5)芳基,(6)取代芳基,(7)未取代环烷基,(8)取代环烷基,(9)未取代杂芳基,(10)取代杂芳基,(11)杂环烷基,(12)取代杂环烷基和(13)-OR9a;其中所述的取代烷基、取代环烷基和取代杂环烷基R11a基团被一个或多个(例如1、2或3)取代基取代,所述的取代基独立地选自(1)-OH,条件是当存在不止一个-OH基团时那么每个-OH基团与不同的碳原子连接(即,仅有一个-OH基团可与一个碳原子连接),(2)-CN,(3)-CF3,(4)氟,(5)烷基,(6)环烷基,(7)杂环烷基,(8)芳烷基,(9)杂芳基烷基,(10)链烯基和(11)杂链烯基;以及其中所述的取代芳基和取代杂芳基R11a基团被一个或多个(例如1、2或3)取代基所取代,所述的取代基独立地选自(1)-OH,条件是当存在不止一个-OH基团时那么每个-OH基团与不同的碳原子连接(即,仅有一个-OH基团可以与一个碳原子连接),(2)-CN,(3)-CF3,(4)卤素(例如Br、Cl或F),(5)烷基,(6)环烷基,(7)杂环烷基,(8)芳烷基,(9)杂芳基烷基,(10)链烯基和(11)杂链烯基;R12选自H,烷基,哌啶环V,环烷基和-烷基-(哌啶环V),其中哌啶环V是 其中R44在下面定义;R21、R22和R46独立地选自(1)-H,(2)烷基(例如,甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基),(3)未取代芳基(例如苯基),(4)被一个或多个取代基取代的取代芳基,所述的取代基独立地选自烷基、卤素、CF3和OH,(5)未取代环烷基(例如环己基),(6)被一个或多个取代基取代的取代环烷基,所述的取代基独立地选自烷基、卤素、CF3和OH,(7)下式的杂芳基 (8)下式的杂环烷基
(即,哌啶环V)其中R44选自(a)-H,(b)烷基(例如,甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基),(c)烷基羰基(例如,CH3C(O)-),(d)烷氧羰基(例如,-C(O)O-t-C4H9,-C(O)OC2H5和-C(O)OCH3),(e)卤代烷基(例如,三氟甲基),和(f)-C(O)NH(R51),(9)-NH2,条件是R21、R22和R46基团中仅有一个可以是-NH2并且条件是当R21、R22和R46之一是-NH2时那么其余的基团不是-OH,(10)-OH,条件是R21、R22和R46基团中仅有一个可以是-OH并且条件是当R21、R22和R46之一是-OH时那么其余的基团不是-NH2,和(11)被一个或多个(例如,1-3,或1-2,以及优选1)取代基取代的烷基,所述的取代基选自-OH和-NH2并且条件是仅有一个-OH或一个-NH2基团在取代的碳上,或R21和R22与它们相连的碳一起形成一个选自下面的环(1)未取代环烷基(例如,环丙基、环丁基、环戊基和环己基),(2)被一个或多个取代基取代的环烷基,所述的取代基独立地选自烷基、卤素、CF3和OH,(3)未取代环烯基 (4)被一个或多个取代基取代的环烯基,所述的取代基独立地选自烷基、卤素、CF3和OH,(5)杂环烷基,例如,下式的哌啶环 其中R44选自(a)-H,(b)烷基(例如,甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基),(c)烷基羰基(例如,CH3C(O)-),(d)烷氧羰基(例如,-C(O)O-t-C4H9,-C(O)OC2H5和-C(O)OCH3),(e)卤代烷基(例如,三氟甲基)和(f)-C(O)NH(R51),(6)未取代芳基(例如,苯基),(7)被一个或多个取代基取代的芳基,所述的取代基独立地选自烷基(例如,甲基)、卤素(例如,Cl、Br和F)、-CN、-CF3、OH和烷氧基(例如,甲氧基),和(8)选自下面的杂芳基
R51选自H和烷基(例如,甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基)。
对于式I的化合物,R2、R3、R4和R5优选独立地进行选择以便形成未取代的(即,R2-R5是H),或单卤素、二卤素或三素取代的环系,其中卤素选自Br、Cl和F。这些卤素取代的实例是8-卤素(例如,8-Cl,3,8-二卤素(例如,3-Br-8-Cl),3,7,8-三卤素(例如,3-Br-7-Br-8-Cl)和3,8,10-三卤素(例如,3-Br-8-Cl-10-Br)。单卤素取代的环系是优选的,其中8-卤素是更优选的,并且8-Cl是最优选的。
因此,式I的化合物优选是式II的化合物 以及最优选是式III的化合物 式I的化合物更优选是式IIA的化合物
以及尤其更优选是式IIA的化合物 式I的化合物包括式IV的化合物 以及优选包括式V的化合物
式I的化合物包括式IVA的化合物 并且优选包括式VA的化合物 式I的化合物还包括式VI的化合物
并且优选包括式VII的化合物 式I的化合物还包括式VIA的化合物 并且优选包括式VIIA的化合物
对于式I的化合物,R5A的例子包括,但不局限于H、甲基、乙基、异丙基和环丙基。
对于式I的化合物,R5A优选是C1-C6烷基,其中甲基是最优选的。
对于式I的化合物,X优选是O。
对于式I的化合物,n优选是1。
对于式I的化合物,R6和R7优选独立地选自H、甲基以及R6和R7与它们相连的碳原子一起形成环丙基环。更优选地,R6和R7独立地选自H和甲基。最优选地,R6和R7是H。
对于式I的化合物,R9优选是C1-C6烷基,更优选是甲基。
对于式I的化合物,R10优选选自环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基,更优选选自环烷基和被甲基取代的环烷基,最优选选自环丙基和被甲基取代的环丙基,以及尤其更优选R10是 对于式I的化合物,当R1是 时,那么R8优选是 其中R11取代基与R10取代基相同。例如,当R1是
时,那么R8优选是 对于式I的化合物,R8优选是 对于式I的化合物,R8更优选是 其中R11选自烷基、未取代环烷基和取代环烷基。最优选地,R11选自烷基和取代环烷基。尤其更优选地,R11选自异丙基和被甲基取代的环丙基,即,基团 对于式I的化合物,其中R1是 X是O,n是1,R6和R7独立地选自H、甲基以及R6和R7与它们相连的碳原子一起形成的环丙基环(其中R6和R7优选独立地选自H和甲基,R6和R7更优选是H),以及R9是C1-C6烷基(优选甲基),R8优选是 其中R11优选是烷基(更优选是异丙基)。
对于式I的化合物,其中R1是
R10选自环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基(R10优选选自环烷基和被甲基取代的环烷基,R10更优选选自环丙基和被甲基取代的环丙基,以及R10最优选是 R8优选是 其中R11选自未取代环烷基和取代环烷基(优选地,R11是取代环烷基,更优选地,R11是被甲基取代的环丙基,即,基团 式100-174的化合物是












化合物100-174的代表性化合物包括,但不局限于












画入环体系中的线,例如 是指所述线(键)可以连接到任何可取代的环碳原子上。
还应注意,在正文、方案、实施例、结构式和任何表中的任何不饱和价的碳或杂原子被认为具有氢原子以满足化合价。
本发明的某些化合物可以以各种异构形式(例如,对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)存在。本发明包括纯形式或混合物形式的所有这些异构体,包括外消旋混合物。本发明还包括烯醇式。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如,几何畀构体、光学异构体等),例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些,包括对映异构形式(其即使在没有不对称碳的情况下也可能存在)、几何异构形式、阻转异构体和非对映异构形式,都包括在本发明的范围内。本发明化合物的单个立体异构体例如可以基本上不含其它异构体,或者可以是混合物,例如以外消旋体的形式或作为与所有其它或其它经选择的立体异构体的混合物。本发明的手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、″前药″等同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
本发明还包括本发明化合物的前药。在此所使用的术语″前药″表示例如通过在血液中水解,在体内迅速转化为上式母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series以及在Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987中进行了详细讨论,这两篇文献在此引入作为参考。
本发明还包括以分离和纯化形成存在的本发明的化合物。
式I化合物以及式I化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型物包括在本发明的范围内。
某些三环化合物在本质上是酸性的,例如具有羧基或酚羟基的那些化合物。这些化合物可以形成药学上可接受的盐。这些盐的例子可以包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。本发明还包括与药学上可接受的胺例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
某些碱性的三环化合物也形成药学上可接受的盐,例如,酸加成盐。例如,吡啶并-氮原子可以与强酸形成盐,而具有碱性取代基如氨基的化合物同样可以与弱酸形成盐。用于成盐的合适酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及其它本领域公知的那些无机酸和羧酸。所述盐通过游离碱形式与足量的所需酸接触生成盐以常规方式进行制备。通过将所述盐用合适的稀碱水溶液如氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠的稀水溶液进行处理,可以重新得到游离碱形式。游离碱形式与它们的相应盐形式在某些物理性质上有些不同,例如在极性溶剂中的溶解度,但是对本发明来说,所述的酸和碱盐与它们相应的游离碱形式是相当的。
式I的化合物形成同样在本发明的范围内的盐。除非另有说明,可以理解,在此当提到式I的化合物时,也包括它的盐。在此所使用的术语″盐″表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐,以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外,当式I的化合物含有碱性部分例如但不局限于吡啶或咪唑和酸性部分例如但不局限于羧酸时,可以形成两性离子(″内盐″),并且包括在在此所使用的术语″盐″内。药学上可接受的(即,无毒的,生理学上可接受的盐)是优选的。式I化合物的盐例如可以通过式I的化合物与定量的酸或碱例如等当量在介质如盐沉淀析出的介质中反应制备或在含水介质中反应接着冷冻干燥制备。通常被认为适合于从碱性(或酸性)药物化合物形成药学上有用的盐的酸(和碱),例如在S.Berge et al,Journal 0f Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-9;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217;Anderson etal,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,NewYork;在The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.在其网站上);和P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.),Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties,Selection,andUse,(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry,pp.330-331中有论述。这些内容在此引入作为参考。
示范性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如在此提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示范性的碱式盐包括铵盐,碱金属盐例如钠、锂和钾盐,碱土金属盐例如钙和镁盐,铝盐,锌盐,有机碱(例如,有机胺)例如苄星(benzathine)、二乙胺、二环己基胺、哈胺(用N,N-二(脱氢枞酸基)乙二胺制得)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、氨丁三醇的盐以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮的基团可以用试剂进行季铵化,所述的试剂如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)等等。
所有这些酸盐和碱盐被确定为药学上可接受的盐并包括在本发明的范围之内,对本发明来说,所有这些酸盐和碱盐被认为与相应的化合物的游离形式相当。
式1.0的化合物及其盐、溶剂合物和前药可以以它们的互变异构形式(例如,以酰胺或亚氨醚的形式)存在。所有这些互变异构形式在此构成本发明的一部分。
本发明的化合物可以以非溶剂合物的形式以及溶剂合物(包括水合物形式如半水合物)的形式存在。通常,对本发明来说,与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等等形成的溶剂合物形式与未溶剂合形式是等价的。
本发明的化合物(i)在体外有效力地抑制法呢基蛋白转移酶,但不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶I;(ii)阻碍由作为法呢基受体的一种转化Ras形式诱导的而不是由工程化成香叶基香叶基受体的一种转化Ras形式诱导的表型变化;(iii)阻碍Ras的胞内加工,其是一种法呢基受体但不是工程化成香叶基香叶基受体的Ras;和(iv)在培养中阻碍由转化Ras诱导的异常细胞生长。
本发明的化合物抑制法呢基蛋白转移酶和癌基因蛋白质Ras的法呢基化。因此,本发明进一步提供一种通过给予有效量(例如,治疗有效量)的一种或多种(例如,一种)本发明的化合物在哺乳动物尤其是人中抑制法呢基蛋白转移酶(例如,ras法呢基蛋白转移酶)的方法。本发明的化合物给予患者以抑制法呢基蛋白转移酶被用于治疗如下所述的癌症。
本发明通过给予有效量(例如,治疗有效量)的一种或多种(例如,一种)本发明的化合物,提供一种抑制或治疗细胞(包括转化细胞)异常生长的方法。细胞异常生长是指细胞生长与正常的调节机制无关(例如,接触性抑制丧失)。这包括下面细胞的异常生长(1)表达激活Ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤);(2)肿瘤细胞,其中Ras蛋白由于另一基因中的致瘤基因突变被激活;和(3)其它增殖性疾病的良性和恶性细胞其中出现异常Ras激活。
本发明通过给予需要这种治疗的哺乳动物(例如,人)有效量(例如,治疗有效量)的一种或多种(例如,一种)本发明的化合物,还提供一种抑制或治疗肿瘤(即,癌症)生长的方法。特别地,本发明通过给予有效量(例如,治疗有效量)的上述化合物提供一种抑制或治疗表达激活Ras癌基因的肿瘤生长的方法。
本发明还提供一种治疗增殖性疾病尤其是癌症(即,肿瘤)的方法,包括给予需要这种治疗的哺乳动物(例如,人)有效量(例如,治疗有效量)的一种或多种(例如,一种)本发明的化合物以及有效量的至少一种抗癌药(即,化疗剂)和/或放射。
抗癌药(即,化疗剂)的例子包括选自下面的抗癌药(1)紫杉烷,(2)铂配位化合物,(3)为抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂,(4)为小分子的EGF抑制剂,(5)为抗体的血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂,(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂,(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM),(8)抗肿瘤核苷衍生物,(9)埃博霉素(epothilones),(10)拓扑异构酶抑制剂,(11)长春花生物碱,(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体,(13)为αVβ3整联蛋白抑制剂的小分子,(14)叶酸盐拮抗剂,(15)核苷酸还原酶抑制剂,(16)蒽环类抗生素(anthracylines),(17)生物制剂;(18)沙利度胺(或相关亚胺(imid)),和(19)格列卫(Gleevec)。
本发明还提供一种治疗增殖性疾病尤其是癌症(即,肿瘤)的方法,包括给予需要这种治疗的哺乳动物(例如,人)有效量(例如,治疗有效量)的一种或多种(例如,一种)本发明的化合物以及有效量的至少一种信号转导抑制剂。
可被抑制或治疗的增殖性疾病(肿瘤,即,癌症)的实例包括,但不局限于(A)肺癌(例如,肺腺癌和非小细胞肺癌),(B)胰腺癌类(例如,胰腺癌,例如,外分泌胰腺癌),(C)结肠癌类(例如,结肠癌,例如,结肠腺癌和结肠腺瘤),(D)髓性白血病(例如,急性髓性白血病(AML)、CML和CMML),(E)甲状腺滤泡瘤,(F)骨髓增生异常综合征(MDS),(G)膀胱癌,(H)表皮癌,(I)黑色素瘤,(J)乳腺癌,(K)前列腺癌,(L)头颈癌(例如,头颈鳞状上皮细胞癌),(M)卵巢癌,(N)脑癌(例如,神经胶质瘤),(O)间质源癌(例如,纤维肉瘤和横纹肌内瘤),(P)肉瘤,(Q)tetracarcinoma,(R)神经母细胞瘤(nuroblastoma),(S)肾癌,(T)肝癌,(U)非霍奇金淋巴瘤,(V)多发性骨髓瘤和(W)退行发育性甲状腺癌。
例如,本发明的实施方案包括在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法,其中所述的癌症选自胰腺癌、肺癌、髓性白血病、甲状腺滤泡瘤、骨髓增生异常综合征、头颈癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、神经胶质瘤、表皮癌、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤,该方法包括给予所述患者有效量的本发明的化合物。
此外,例如,本发明的实施方案包括在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法,其中所述的癌症选自肺癌(例如,非小细胞肺癌)、头颈癌(例如,头颈鳞状上皮细胞癌)、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌和髓性白血病(例如,CML和AML)、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法,包括给予治疗有效量的一种或多种(例如,一种)本发明的化合物以及治疗有效量的至少两种不同的抗肿瘤剂,所述的抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷,(2)铂配位化合物,(3)为抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂,(4)为小分子的EGF抑制剂,(5)为抗体的血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂,(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂,(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM),(8)抗肿瘤核苷衍生物,(9)埃博霉素,(10)拓扑异构酶抑制剂,(11)长春花生物碱,(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体,(13)为αVβ3整联蛋白抑制剂的小分子,(14)叶酸盐拮抗剂,(15)核苷酸还原酶抑制剂,(16)蒽环类抗生素,(17)生物制剂;(18)沙利度胺(或相关亚胺)和(19)格列卫。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法,包括给予治疗有效量的一种或多种(例如,一种)本发明的化合物以及一种抗肿瘤剂,所述的抗肿瘤剂选自(1)为抗体的EGF抑制剂,(2)为小分子的EGF抑制剂,(3)为抗体的VEGF抑制剂和(4)为小分子的VEGF抑制剂。放射治疗也可以与上述联合治疗一起结合使用,即,使用本发明的化合物和抗肿瘤剂的组合进行的上述治疗方法还可包括给予治疗有效量的放射。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗白血病(例如,急性髓性白血病(AML)和慢性髓性白血病(CML))的方法,包括给予治疗有效量的一种或多种(例如,一种)本发明的化合物以及(1)格列卫和干扰素以治疗CML;(2)格列卫和聚乙二醇化的干扰素以治疗CML;(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如,Ara-C)以治疗AML;或(4)抗肿瘤核苷衍生物(例如,Ara-C)与蒽环类抗生素结合以治疗AML。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法,包括给予治疗有效量的一种或多种(例如,一种)本发明的化合物以及(1)生物制品(例如,Rituxan);(2)生物制品(例如,Rituxan)和抗肿瘤核苷衍生物(例如,氟达拉滨);或(3)Genasense(与BCL-2反义)。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法,包括给予治疗有效量的一种或多种(例如,一种)本发明的化合物以及(1)蛋白体抑制剂(例如,来自Millenium的PS-341)或(2)沙利度胺(或相关亚胺)。
本发明还提供一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,以及(b)至少两种不同的抗肿瘤剂,所述的抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷,(2)铂配位化合物,(3)为抗体的EGF抑制剂,(4)为小分子的EGF抑制剂,(5)为抗体的VEGF抑制剂,(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂,(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂,(8)抗肿瘤核苷衍生物,(9)埃博霉素,(10)拓扑异构酶抑制剂,(11)长春花生物碱,(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体,(13)为αVβ3整联蛋白抑制剂的小分子,(14)叶酸盐拮抗剂,(15)核苷酸还原酶抑制剂,(16)蒽环类抗生素,(17)生物制剂;(18)沙利度胺(或相关亚胺)和(19)格列卫。
本发明还提供一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,以及(b)至少两种不同的抗肿瘤剂,所述的抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷,(2)铂配位化合物,(3)为抗体的EGF抑制剂,(4)为小分子的EGF抑制剂,(5)为抗体的VEGF抑制剂,(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂,(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂,(8)抗肿瘤核苷衍生物,(9)埃博霉素,(10)拓扑异构酶抑制剂,(11)长春花生物碱,(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体,(13)为αVβ3整联蛋白抑制剂的小分子,(14)叶酸盐拮抗剂,(15)核苷酸还原酶抑制剂,(16)蒽环类抗生素,(17)生物制剂和(18)沙利度胺(或相关亚胺)。
本发明还提供一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,以及(b)至少两种不同的抗肿瘤剂,所述的抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷,(2)铂配位化合物,(3)为抗体的EGF抑制剂,(4)为小分子的EGF抑制剂,(5)为抗体的VEGF抑制剂,(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂,(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂,(8)抗肿瘤核苷衍生物,(9)埃博霉素,(10)拓扑异构酶抑制剂,(11)长春花生物碱,(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体,(13)为αVβ3整联蛋白抑制剂的小分子,(14)叶酸盐拮抗剂,(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂,(16)蒽环类抗生素和(17)生物制剂。
本发明还提供一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,以及(b)至少两种不同的抗肿瘤剂,所述的抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷,(2)铂配位化合物,(3)为抗体的EGF抑制剂,(4)为小分子的EGF抑制剂,(5)为抗体的VEGF抑制剂,(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂,(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂,(8)抗肿瘤核苷衍生物,(9)埃博霉素,(10)拓扑异构酶抑制剂,(11)长春花生物碱,(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体和(13)为αVβ3整联蛋白抑制剂的小分子。
本发明还提供一种治疗非小细胞肺癌的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,以及(b)至少两种不同的抗肿瘤剂,所述的抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷,(2)铂配位化合物,(3)为抗体的EGF抑制剂,(4)为小分子的EGF抑制剂,(5)为抗体的VEGF抑制剂,(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂,(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂,(8)抗肿瘤核苷衍生物,(9)埃博霉素,(10)拓扑异构酶抑制剂,(11)长春花生物碱,(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体和(13)为αVβ3整联蛋白抑制剂的小分子。
本发明还提供一种治疗非小细胞肺癌的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,以及(b)至少两种不同的抗肿瘤剂,所述的抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷,(2)铂配位化合物,(3)抗肿瘤核苷衍生物,(4)拓扑异构酶抑制剂和(5)长春花生物碱。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,(b)卡铂和(c)紫杉醇。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,(b)顺铂和(c)吉西他滨。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,(b)卡铂和(c)吉西他滨。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,(b)卡铂和(c)多西他赛。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,和(b)抗肿瘤剂,所述的抗肿瘤剂选自(1)为抗体的EGF抑制剂,(2)为小分子的EGF抑制剂,(3)为抗体的VEGF抑制剂和(4)为小分子的VEGF激酶抑制剂。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗头颈鳞状上皮细胞癌的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,和(b)一种或多种抗肿瘤剂,所述的抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷和(2)铂配位化合物。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗头颈鳞状上皮细胞癌的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,和(b)至少两种不同的抗肿瘤剂,所述的抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷,(2)铂配位化合物,和(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如,5-氟尿嘧啶)。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗CML的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,(b)格列卫和(c)干扰素(例如,Intron-A)。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗CML的方法;包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,(b)格列卫和(c)聚乙二醇化的干扰素(例如;Peg-Intron和Pegasys)。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗CML的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,和(b)格列卫。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗CMML的方法,包括给予治疗有效量的本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗AML的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如,阿糖胞苷(即,Ara-C))。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗AML的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如,阿糖胞苷(即,Ara-C))和(c)蒽环类抗生素。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,和(b)利妥昔单抗(Rituxan)。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,(b)利妥昔单抗(Rituxan),和(c)抗肿瘤核苷衍生物(例如,氟达拉滨(即,F-ara-A)。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,和(b)Genasense(与BCL-2反义)。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,和(b)蛋白体抑制剂(例如,PS-341(Millenium))。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,和(b)沙利度胺或相关亚胺。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法,包括给予治疗有效量的(a)本发明的FPT抑制剂,即,本发明的化合物,和(b)沙利度胺。
本发明还涉及治疗在此所述的癌症的方法,特别是上述那些癌症,其中除给予FPT抑制剂和抗肿瘤剂外,在治疗周期之前、期间或之后,还给予放射治疗。
据信,本发明还提供一种抑制或治疗良性和恶性增殖性疾病的方法,其中Ras蛋白由于其它基因中致癌突变被异常激活--即,所述的Ras基因本身没有被突变激活成致瘤形式--通过给予需要这种治疗的哺乳动物(例如,人)有效量(例如治疗有效量)的一种或多种(例如,一种)本发明的化合物,进行所述的抑制或治疗。例如,良性增殖性疾病神经纤维瘤,或其中Ras由于酪氨酸激酶癌基因(例如,neu、src、abl、lck和fyn)的突变或超表达被激活的肿瘤,可以通过在此所述的三环化合物进行抑制或治疗。
在本发明的方法中所使用的本发明的化合物抑制或治疗细胞的异常生长。不希望受理论的束缚,据信,这些化合物可以通过阻断G-蛋白异戊二烯化通过抑制G-蛋白功能如Ras p21起作用,由此使它们可用于治疗增殖性疾病如肿瘤生长和癌症。不希望受理论的束缚,据信,这些化合物抑制ras法呢基蛋白转移酶,由此表现出抗ras转化细胞的抗增殖活性。
本发明的治疗增殖性疾病(癌症,即,肿瘤)的方法包括一种在需要这种治疗的患者中通过同时或连续给予有效量的本发明的化合物以及有效量的化疗剂和/或放射,来治疗(抑制)细胞(包括转化细胞)异常生长的方法。
在实施方案中,本发明的方法包括在需要这种治疗的患者中治疗或抑制肿瘤生长的方法,通过同时或连续给予(1)有效量的本发明的化合物和(2)有效量的至少一种抗肿瘤剂、微管作用剂和/或放射治疗。例如,这些方法的一种实施方案涉及一种治疗癌症的方法,所述癌症选自肺癌、前列腺癌和髓性白血病。
本发明的治疗增殖性疾病的方法还包括一种治疗(抑制)良性和恶性增殖性疾病的方法,其中ras蛋白由于其它基因中的致癌突变导致被异常激活-即,所述的ras基因本身不被突变激活成致癌形式。此方法包括同时或连续给予需要这种治疗的患者有效量的本发明的化合物以及有效量的抗肿瘤剂和/或放射治疗。可以被治疗的这些增殖性疾病的实例包括良性增殖性疾病神经纤维瘤,或其中Ras由于酪氨酸激酶癌基因(例如,neu、src、abl、lck、lyn和fyn)的突变或超表达导致被激活的肿瘤。
对于放射治疗,γ-放射是优选的。
本发明的治疗增殖性疾病(癌症,即,肿瘤)的方法还包括一种在需要这种治疗的患者中,通过同时或依次给予有效量的本发明的化合物以及有效量的至少一种信号转导抑制剂,来治疗(抑制)细胞(包括转化细胞)异常生长的方法。
典型的信号转导抑制剂包括但不局限于(i)Bcr/abl激酶抑制剂例如,STI 571(格列卫),(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂例如,激酶抑制剂(易瑞沙,OSI-774)和抗体(ImcloneC225[Goldstein等人(1995),Clin Cancer Res.11311-1318],以及AbgenixABX-EGF)和(iii)HER-2/neu受体抑制剂例如,赫赛汀_(曲妥单抗)。
本发明治疗方法的实施方案涉及使用药物(化合物)的组合用于治疗癌症,即,本发明涉及用于治疗癌症的联合治疗。本领域熟练技术人员将会理解,所述药物通常分别以药物组合物的形式给药。使用含一种以上药物的药物组合物在本发明的范围之内。
所述的抗肿瘤剂通常以熟练临床医师容易获得的剂型给药,并且通常以它们通常的处方剂量给药(例如,所述剂量描述在Physician’s DeskReference,第56版,2002年(由Medical Economics company,Inc.Montvale,NJ 07645-1742出版)以及描述在Physician’s DeskReference,第57版,2003年(由Thompson PDR,Montvale,NJ 07645-1742出版,其内容在此引入作为参考),或者所述剂量描述在药剂的厂商使用说明中)。
例如,本发明的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)可以口服给药(例如,以胶囊的形式),并且所述的抗肿瘤剂可以静脉内给药(通常以IV溶液的形式)。使用含一种以上药物的药物组合物在本发明的范围之内。
以治疗有效剂量给予所述的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)和所述的抗肿瘤剂,以便获得临床上可接受的结果,例如,肿瘤症状的减轻或消除。因此,在治疗方案中,所述的FPT抑制剂和抗肿瘤剂可以同时或连续给药。所述的抗肿瘤剂可以根据本领域已知的治疗方案进行给药。
在一种通常持续1-7周治疗方案中,给药所述的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)和抗肿瘤剂,并且典型地重复6-12次。所述的治疗方案通常持续1-4周。也可以使用持续1-3周的治疗方案。也可以使用持续1-2周的治疗方案。在此治疗方案或周期期间,所述的FPT抑制剂每日给药而所述的抗肿瘤剂每周给药一次或多次。通常,所述的FPT抑制剂可以每日给药(即,每日一次),以及在一种实施方案中每日两次,而所述的抗肿瘤剂每周给药一次或每三周给药一次。例如,所述的紫杉烷(例如,紫杉醇(例如,泰素_)或多西他赛(例如,泰索帝_))可以每周给药一次或每三周给药一次。
然而,本领域熟练技术人员将会理解,治疗方案可以根据患者的需要进行改变。因此,在本发明方法中所使用的化合物(药物)的组合可以在上述方案的变化形式中给药。例如,在治疗周期期间,所述的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)可以不连续给药,而不是连续给药。因此,例如,在治疗周期期间,所述的FPT抑制剂可以每日给药持续一周,然后停止给药一周,在整个治疗周期期间重复这种给药方案。或者,所述的FPT抑制剂可以每日给药持续2周,然后停止给药1周,在整个治疗周期期间重复这种给药方案。因此,在治疗周期期间,所述的FPT抑制剂可以每日给药持续一周或多周,然后在治疗周期期间停止给药一周或多周,在整个治疗周期期间重复这种给药方案。这种不连续治疗还可以基于多天而不是整一周。例如,每日给药持续1-6天,不给药持续1-6天,在治疗方案期间重复这种给药方式。不给予FPT抑制剂的天数(或周数)不必等于给予FPT抑制剂的天数(或周数)。通常,如果使用不连续给药方案,给予FPT抑制剂的天数或周数至少等于或大于不给予FPT抑制剂的天数或周数。
所述的抗肿瘤剂可以通过丸剂或持续输液给予。在治疗周期期间,所述的抗肿瘤剂可以是每日给药一次至每周给药一次,或者每两周一次,或每三周一次,或每四周一次。在治疗周期期间,如果每日给药,那么此每日给药在治疗周期的周数内可以不连续。例如,给药一周(或数天),不给药一周(或数天),并在整个治疗周期期间重复该方式。
所述的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)可以口服给药,优选以固体剂型的形式给药,并且在一种实施方案中以胶囊的形式给药,而总治疗有效日剂量可以以每日1-4次或1-2次分剂量的形式给予,通常,所述的治疗有效剂量每日给药一次或两次,并且在一种实施方案中每日给药两次。所述的FPT抑制剂可以以约50-约400mg每日一次的量给药,并且可以以约50-约300mg每日一次的量给药。FPT抑制剂一般以约50-约350mg的量每天给药两次,通常以50mg-约200mg的量每天给药两次,并且在一种实施方案中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且在另一种实施方案中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次。
如果患者有反应或是稳定的,那么在治疗周期结束后,可以根据临床医师的判断重复该治疗周期。当治疗周期结束时,可以在治疗方案中所施用的相同剂量下,继续给予患者FPT抑制剂(即,本发明的化合物),或者,如果剂量小于200mg每天两次,那么可以将该剂量提升至200mg每天两次。可以持续这种维持剂量,直到患者有所进展或不能再忍受该剂量为止(在此情况下,可减少剂量,患者可以在减少的剂量下继续进行给药)。
在治疗周期期间,与FPT抑制剂(即,本发明的化合物)一起使用的抗肿瘤剂以其正常处方剂量给药(即,所述抗肿瘤剂根据这些药物给药的标准惯例给药)。例如(a)对于紫杉烷类,约30-约300mg/m2;(b)对于顺铂,约30-约100mg/m2;(c)对于卡铂,约2-约8 AUC;(d)对于为抗体的EGF抑制剂,约2-约4mg/m2;(e)对于为小分子的EGF抑制剂,约50-约500mg/m2;(f)对于为抗体的VEGF激酶抑制剂,约1-约10mg/m2;(g)对于为小分子的VEGF抑制剂,约50-约2400mg/m2;(h)对于SERM,约1-约20mg;(i)对于抗肿瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他滨及卡培他滨,约500-约1250mg/m2;(j)对于抗肿瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C),100-200mg/m2/天,每3-4周给药7-10天,以及对顽固性白血病和淋巴瘤为高剂量,即,1-3gm/m2,每12小时给药1小时,每3-4周给予4-8个剂量;(k)对于抗肿瘤核苷氟达拉滨(F-ara-A),10-25mg/m2/天,每3-4周;(l)对于抗肿瘤核苷地西他滨,30-75mg/m2,每6周给药三天,最高8周期;(m)对于抗肿瘤核苷氯脱氧腺苷(CdA,2-CdA),0.05-0.1mg/kg/天,以持续输液的形式,每3-4周给药至多7天;(n)对于埃博霉素,约1-约100mg/m2;(o)对于拓扑异构酶抑制剂,约1-约350mg/m2;(p)对于长春花生物碱,约1-约50mg/m2;(q)对于叶酸盐拮抗剂甲氨蝶呤(MTX),20-60mg/m2,口服,IV或IM,每3-4周,中间剂量给药方案是80-250mg/m2IV,每3-4周给药60分钟,高剂量给药方案是250-1000mg/m2IV,每3-4周与甲酰四氢叶酸一起给予;(r)对于叶酸盐拮抗剂普美催得(Premetrexed)(Alimta),每3周300-600mg/m2(第一天10分钟IV输液);(s)对于核糖核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(HU),20-50mg/kg/天(按需要引起血球计数减少);(t)对于铂配位化合物奥沙利铂(Eloxatin),50-100mg/m2每3-4周(优选用于实体瘤如非小细胞肺癌、结肠直肠癌和卵巢癌);(u)对于蒽环类抗生素柔红霉素,10-50mg/m2/天IV,每3-4星期给药3-5天;(v)对于蒽环类抗生素多柔比星(阿霉素),50-100mg/m2IV,每3-4周进行1-4天的持续输液,或10-40mg/m2IV每周;(w)对于蒽环类抗生素伊达比星,10-30mg/m2每天,在10-20分钟内以减缓IV输液的方式,每3-4周给药1-3天;(x)对于生物干扰素(Intron-A,Roferon),5-20百万IU,每周三次;(y)对于生物聚乙二醇化干扰素(Peg-intron,Pegasys),3-4微克/kg/天,慢性皮下(直到复发或活性丧失为止);以及(z)对于生物利妥昔单抗(Rituxan)(用于非霍奇金淋巴瘤的抗体),200-400mg/m2IV每周,6个月给药4-8周。
格列卫可以以约200-约800mg/天的量口服使用。
沙利度胺(及相关亚胺)可以以约200-约800mg/天的量口服使用,并且可以连续给药或使用直到复发或毒性为止。例如参见Mitsiades等“Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomideanaloqs in human multiple myeloma cells;therapeutic implications”,Blood,99(12)4525-30,2002年6月15日,其内容在此引入作为参考。
例如,紫杉醇(例如,泰素_)可以以约50-约100mg/m2的量每周给药一次,在另一个实例中,紫杉醇(例如,泰素_)以约60-约80mg/m2的量每周给药一次。在另一个实例中,紫杉醇(例如,泰素_)可以以约150-约250mg/m2的量每三周给药一次,在另一个实例中,紫杉醇(例如,泰素_)以约175-约225mg/m2的量每三周给药一次。
在另一个实例中,多西他赛(例如,泰索帝_)可以以约10-约45mg/m2的量每周给药一次。在另一个实例中,多西他赛(例如,泰索帝_)可以以约50-约100mg/m2的量每三周给药一次。
在另一个实例中,顺铂可以以约20-约40mg/m2的量每周给药一次。在另一个实例中,顺铂可以以约60-约100mg/m2的量每三周给药一次。
在另一个实例中,卡铂可以以提供约2-约3的AUC的量每周给药一次。在另一个实例中,卡铂可以以提供约5-约8的AUC的量每三周给药一次。
因此,在一个实例中(例如,治疗非小细胞肺癌)(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约50-约200mg的量每天给药两次,并且在另一个实例中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且还有在另一个实例中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次,(2)紫杉醇(例如,泰素_)以约50-约100mg/m2的量每周给药一次,并且在另一个实例中,以约60-约80mg/m2的量每周给药一次,以及(3)卡铂以提供约2-约3的AUC的量每周给药一次。
在另一个实例中(例如,治疗非小细胞肺癌)(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约50-约200mg的量每天给药两次,并且在另一个实例中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且还有在另一个实例中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次,(2)紫杉醇(例如,泰素_)以约50-约100mg/m2的量每周给药一次,并且在另一个实例中,以约60-约80mg/m2的量每周给药一次,以及(3)顺铂以约20-约40mg/m2的量每周给药一次。
在另一个实例中(例如,治疗非小细胞肺癌)(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约50-约200mg的量每天给药两次,并且在另一个实例中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且还有在另一个实例中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次,(2)多西他赛(例如,泰索帝_)以约10-约45mg/m2的量每周给药一次,以及(3)卡铂以提供约2-约3AUC的量每周给药一次。
在另一个实例中(例如,治疗非小细胞肺癌)(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约50-约200mg的量每天给药两次,并且在另一个实例中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且还有在另一个实例中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次,(2)多西他赛(例如,泰索帝_)以约10-约45mg/m2的量每周给药一次,以及(3)顺铂以约20-约40mg/m2的量每周给药一次。
因此,在一个实例中(例如,治疗非小细胞肺癌)(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约50-约200mg的量每天给药两次,并且在另一个实例中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且还有在另一个实例中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次,(2)紫杉醇(例如,泰素_)以约150-约250mg/m2的量每三周给药一次,并且在另一个实例中,以约175-约225mg/m2的量每三周给药一次,以及还有在另一实例中,以175mg/m2的量每三周给药一次,以及(3)卡铂以提供约5-约8的AUC的量每三周给药一次,并且在另一个实施例6中。
在另一个治疗非小细胞肺癌的实例中(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以100mg的量每天两次给药,(2)紫杉醇(例如,泰素_)以175mg/m2的量每三周给药一次,以及(3)卡铂以提供6 AUC的量每三周给药一次。
在另一个实例中(例如,治疗非小细胞肺癌)(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约50-约200mg的量每天给药两次,并且在另一个实例中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且还有在另一个实例中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次,(2)紫杉醇(例如,泰素_)以约150-约250mg/m2的量每三周给药一次,并且在另一个实例中,以约175-约225mg/m2的量每三周给药一次,以及(3)顺铂以约60-约100mg/m2的量每三周给药一次。
在另一个实例中(例如,治疗非小细胞肺癌)(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约50-约200mg的量每天给药两次,并且在另一个实例中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且还有在另一个实例中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次,(2)多西他赛(例如,泰索帝_)以约50-约100mg/m2的量每三周给药一次,以及(3)卡铂以提供约5-约8 AUC的量每三周给药一次。
在另一个实例中(例如,治疗非小细胞肺癌)(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约50-约200mg的量每天给药两次,并且在另一个实例中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且还有在另一个实例中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次,(2)多西他赛(例如,泰索帝_)以约50-约100mg/m2的量每三周给药一次,以及(3)顺铂以约60-约100mg/m2的量每三周给药一次。
在另一个使用FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、多西他赛和卡铂治疗非小细胞肺癌的实施例中(1)FPT抑制剂以约50-约200mg的量每天给药两次,并且在另一个实例中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且还有在另一个实例中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次,(2)多西他赛(例如,泰索帝_)以约75mg/m2的量每三周给药一次,以及(3)卡铂以提供约6AUC的量每三周给药一次。
在上面实施例的另一个实施例中,多西他赛(例如,泰索帝_)和顺铂、多西他赛(例如,泰索帝_)和卡铂、紫杉醇(例如,泰素_)和卡铂、或紫杉醇(例如,泰素_)和顺铂在同一天给药。
在另一个实施例(例如,CML)中(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约10-约200mg的量每天给药两次,(2)格列卫以约400-约800mg/天的量口服给药,以及(3)干扰素(Intron-A)以约5-约20百万IU的量每周给药三次。
在另一个实施例(例如,CML)中(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约100-约200mg的量每天给药两次,(2)格列卫以约400-约800mg/天的量口服给药,以及(3)聚乙二醇化的干扰素(Peg-Intron或Pegasys)以约3-约6微克/Kg/天的量给药。
在另一个实施例(例如,非霍奇金淋巴瘤)中(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约50-约200mg的量每天给药两次,并且在另一个实例中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且还有在另一个实例中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次,以及(2)Genasense(与BCL-2反义)以持续IV输液的形式以约2-约5mg/kg/天(例如,3mg/kg/天)的剂量每3-4周给药5-7天。
在另一个实例(例如,多发性骨髓瘤)中(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约50-约200mg的量每天给药两次,并且在另一个实例中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且还有在另一个实例中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次,以及(2)蛋白体抑制剂(例如,PS-341-Millenium)以约1.5mg/m2的量每周给药两次,给药两周停止一周。
在另一个实例(例如,多发性骨髓瘤)中(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物)以约50-约200mg的量每天给药两次,并且在另一个实例中,FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量每天给药两次,并且还有在另一个实例中,FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次,以及(2)沙利度胺(或相关亚胺)以约200-约800mg/天的量口服给药,持续给药直到复发或毒性为止。
在上面实例的另一个实例中,泰索帝和顺铂、泰索帝和卡铂、泰素和卡铂、或泰素和顺铂在同一天给药。
可以与FPT抑制剂(即,本发明的化合物)联合使用的抗肿瘤剂是(1)紫杉烷类如紫杉醇(泰素_)和/或多西他赛(泰索帝_),(2)铂配位化合物,如卡铂、顺铂和奥沙利铂,(3)为抗体的EGF抑制剂,例如HER2抗体(例如,曲妥单抗(赫赛汀_),Genentech,Inc.),西妥昔单抗(Erbitux,IMC-C225,ImClone Systems),EMD 72000(Merck KGaA),抗-EFGR单克隆抗体ABX(Abgenix),TheraCIM-h-R3(Center ofMolecular Immunology),单克隆抗体425(Merck KGaA),单克隆抗体ICR-62(ICR,Sutton,England);Herzyme(Elan PharmaceuticalTechnologies and Ribozyme Pharmaceuticals),PKI 166(Novartis),EKB569(Wyeth-Ayerst),GW 572016(GlaxoSmithKline),CI 1033(PfizerGlobal Research and Development),trastuzmab-maytansinoid偶联物(Genentech,Inc.),米妥莫单抗(Imclone Systems and Merck KGaA)和Melvax II(Imclone Systems and Merck KgaA),(4)为小分子的EGF抑制剂,例如,它赛瓦(TM)(OSI-774,OSI Pharmaceuticals,Inc.)和易瑞沙(ZD 1839,Astra Zeneca),(5)为抗体的VEGF抑制剂,例如贝伐单抗(Genentech,Inc.)和IMC-1C11(ImClone Systems),DC 101(一种来自ImClone Systems的KDR VEGF受体2),(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂,例如SU 5416(来自Sugen,Inc),SU 6688(来自Sugen,Inc.),Bay 43-9006(一种来自Bayer Pharmaceuticals and OnyxPharmaceuticals的双VEGF和bRAF抑制剂),(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM),例如他莫昔芬、艾多昔芬、雷洛昔芬、反-2,3-二氢雷洛昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、MDL 103,323和acolbifene(Schering Corp.),(8)抗肿瘤核苷衍生物例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨或卡培他滨,(9)埃博霉素例如BMS-247550(Bristol-MyersSquibb)和EPO906(Novartis Pharmaceuticals),(10)拓扑异构酶抑制剂例如托泊替康(Glaxo SmithKline)和Camptosar(Pharmacia),(11)长春花生物碱,例如,诺维本(Anvar and Fabre,France)、长春新碱和长春碱,和(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体,例如,LM-609(参见,ClinicalCancer Research,Vol.6,第3056-3061页,2000年8月,其内容在此引入作为参考)。
在一种实施方案中,所述的抗肿瘤剂选自紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、赫赛汀、西妥昔单抗、它赛瓦、易瑞沙、贝伐单抗、诺维本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。在另一种实施方案中,所述的抗肿瘤剂选自紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、诺维本、吉西他滨和赫赛汀。
通常,当在本发明的方法中使用不止一种抗肿瘤剂时,所述的抗肿瘤剂以它们标准剂型同时或连续地在同一天给药。例如,所述的抗肿瘤剂通常静脉内给药,优选使用本领域公知的IV溶液(例如,等渗盐水(0.9%NaCl)或葡萄糖溶液(例如,5%葡萄糖))通过IV滴注给药。
当使用两种或多种抗肿瘤剂时,所述的抗肿瘤剂通常在同一天给药;但是,本领域熟练技术人员将会理解,所述的抗肿瘤剂可以在不同天和不同周给药。临床医师可以根据抗肿瘤剂制造商所建议的剂量时间表给予该抗肿瘤剂,并可根据患者的需要,例如,基于患者对该治疗的反应,调节该剂量时间表。例如,当吉西他滨与铂配位化合物如顺铂联合使用治疗肺癌时,吉西他滨和顺铂在治疗周期的第一天于同一天给药,然后在第8天单独给予吉西他滨,接着在第15天再单独给予一次吉西他滨。
因此,本发明的一种具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、紫杉烷和铂配位化合物。
本发明的另一种具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、紫杉烷和铂配位化合物,其中所述的FPT抑制剂每天给药,所述的紫杉烷每周期每周给药一次,以及所述的铂配位化合物每周期每周给药一次。在另一种实施方案中,所述的治疗为每周期持续1-4周。
本发明的另一种具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、紫杉烷和铂配位化合物,其中所述的FPT抑制剂每天给药,所述的紫杉烷每周期每三周给药一次,以及所述的铂配位化合物每周期每三周给药一次。在另一种实施方案中,所述的治疗为每周期持续1-3周。
本发明的另一种具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、紫杉醇和卡铂。在另一种实施方案中,所述的FPT抑制剂每天给药,所述的紫杉醇每周期每周给药一次,以及所述的卡铂每周期每周给药一次。在另一种实施方案中,所述的治疗是每周期持续1-4周。
本发明的另一种实施方案涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、紫杉醇和卡铂。在另一种实施方案中,所述的FPT抑制剂每天给药,所述的紫杉醇每周期每三周给药一次,以及所述的卡铂每周期每三周给药一次。在另一种实施方案中,所述的治疗是每周期持续1-3周。
本发明的另一种实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法,包括每天给予治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物),每周期每周一次给予治疗有效量的卡铂,以及每周期每周一次给予治疗有效量的紫杉醇,其中所述的治疗每周期持续1-4周。在另一种实施方案中,所述的FPT抑制剂每天给药两次。在另一种实施方案中,所述的卡铂和所述的紫杉醇在同一天给药,以及在另一种实施方案中,所述的卡铂和所述的紫杉醇连续给药,以及在另一种实施方案中,所述的卡铂在所述的紫杉醇后给药。
本发明的另一种实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法,包括每天给予治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物),每周期每三周一次给予治疗有效量的卡铂,以及每周期每三周一次给予治疗有效量的紫杉醇,其中该治疗持续1-3周。在另一种实施方案中,所述的FPT抑制剂每天给药两次。在另一种实施方案中,所述的卡铂和所述的紫杉醇在同一天给药,以及在另一种实施方案中,所述的卡铂和所述的紫杉醇连续给药,以及在另一种实施方案中,所述的卡铂在所述的紫杉醇后给药。
本发明的另一种实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法,包括每天两次给予约50-约200mg的FPT抑制剂(即,本发明的化合物),每周期每周一次给予数量为提供约2-约8(以及在另一种实施方案中,约2-约3)AUC的卡铂,以及每周期每周给药一次约60-约300mg/m2(以及在另一种实施方案中,约50-100mg/m2,以及还有在另一种实施方案中,约60-约80mg/m2)的紫杉醇,其中该治疗每周期持续1-4周。在另一种实施方案中,所述的FPT抑制剂以约75-约125mg的量每天给药两次,以及在另一种实施方案中,所述的FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次。在另一种实施方案中,所述的卡铂和所述的紫杉醇在同一天给药,以及在另一种实施方案中,所述的卡铂和所述的紫杉醇连续给药,以及在另一种实施方案中,所述的卡铂在所述的紫杉醇后给药。
在另一种实施方案中,本发明涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法,包括每天两次给予约50-约200mg的FPT抑制剂(即,本发明的化合物),每周期每三周一次以提供约2-约8(在另一种实施方案中约5-约8,以及在另一种实施方案中6)AUC的量给予卡铂,以及每周期每三周一次给予约150-约250mg/m2(以及在另一种实施方案中,约175-约225mg/m2,以及在另一种实施方案中,175mg/m2)的紫杉醇,其中该治疗持续1-3周。在另一种实施方案中,所述的FPT抑制剂以约75-约125mg的量每天给药两次,以及在另一种实施方案中,所述的FPT抑制剂以约100mg的量每天给药两次。在另一种实施方案中,所述的卡铂和所述的紫杉醇在同一天给药,以及在另一种实施方案中,所述的卡铂和所述的紫杉醇连续给药,以及在另一种实施方案中,所述的卡铂在所述的紫杉醇后给药。
本发明的其它实施方案涉及如在上述实施方案中所述的治疗癌症的方法,但是在该方法中用下面的组合代替紫杉醇和卡铂(1)多西他赛(泰索帝_)和顺铂;(2)紫杉醇和顺铂;和(3)多西他赛和卡铂。在本发明方法的另一种实施方案中,顺铂的用量约30-约100mg/m2。在本发明方法的另一种实施方案中,多西他赛的用量约30-约100mg/m2。
本发明的另一种实施方案涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、紫杉烷和为抗体的EGF抑制剂。在另一种实施方案中,所使用的紫杉烷是紫杉醇,并且所述的EGF抑制剂是HER2抗体(在一种实施方案中是赫赛汀)或西妥昔单抗,以及在另一种实施方案中使用赫赛汀。FPT抑制剂和紫杉烷的治疗持续时间、用量和给药如上面实施方案中所述。为抗体的EGF抑制剂每周期每周给药一次,并且在另一种实施方案中,为抗体的EGF抑制剂与紫杉烷在同一天给药,并且在另一种实施方案中与紫杉烷连续给药。例如,赫赛汀以约3-约5mg/m2(在另一种实施方案中,约4mg/m2)的负荷剂量给药,然后治疗周期的其余时间(通常该周期为1-4周)以约2mg/m2的维持剂量每周期每周一次给药。在一种实施方案中,所治疗的癌症是乳腺癌。
在另一种实施方案中,本发明涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的(1)FPT抑制剂(即,本发明的化合物),(2)紫杉烷,和(3)抗肿瘤剂,其选自(a)为小分子的EGF抑制剂,(b)为抗体的VEGF抑制剂和(c)为小分子的VEGF激酶抑制剂。在另一种实施方案中,所使用的紫杉烷为紫杉醇或多西他赛。在另一种实施方案中,所述的抗肿瘤剂选自它赛瓦、易瑞沙、贝伐单抗、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。FPT抑制剂和紫杉烷的治疗持续时间、用量和给药如上面实施方案中所述。为抗体的VEGF激酶抑制剂通常每周期每周给药一次。为小分子的EGF和VEGF抑制剂通常每周期每天给药。在另一种实施方案中,为抗体的VEGF抑制剂与紫杉烷在同一天给药,以及在另一种实施方案中,为抗体的VEGF抑制剂与紫杉烷同时给药。在另一种实施方案中,当为小分子的EGF抑制剂或为小分子的VEGF抑制剂与紫杉烷在同一天给药时,它们与紫杉烷同时给药。EGF或VEGF激酶抑制剂通常以约10-约500mg/m2的量给予。
在另一种实施方案中,本发明涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物。
本发明的另一种实施方案涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物,其中所述的FPT抑制剂每天给药,所述的抗肿瘤核苷衍生物每周期每周给药一次,以及所述的铂配位化合物每周期每周给药一次。虽然该治疗每周期可以为1-4周,但是在一种实施方案中,该治疗每周期为1-7周。
本发明的另一种实施方案涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物,其中所述的FPT抑制剂每天给药,所述的抗肿瘤核苷衍生物每周期每周给药一次,以及所述的铂配位化合物每周期每三周给药一次。虽然该治疗每周期可以为1-4周,但是在一种实施方案中,该治疗每周期为1-7周。
本发明的另一种实施方案涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、吉西他滨和顺铂。在另一种实施方案中,所述的FPT抑制剂每天给药,所述的吉西他滨每周期每周给药一次,以及所述的顺铂每周期每周给药一次。在一种实施方案中,所述的治疗是每周期持续1-7周。
本发明的另一种实施方案涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、吉西他滨和顺铂。在另一种实施方案中,所述的FPT抑制剂每天给药,所述的吉西他滨每周期每周给药一次,以及所述的顺铂每周期每三周给药一次。在另一种实施方案中,所述的治疗为1-7周。
本发明的另一种实施方案涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、吉西他滨和卡铂。在另一种实施方案中,所述的FPT抑制剂每天给药,所述的吉西他滨每周期每周给药一次,以及所述的卡铂每周期每周给药一次。在另一种实施方案中,所述的治疗是每周期持续1-7周。
本发明的另一种实施方案涉及一种治疗癌症的方法,包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、吉西他滨和卡铂。在另一种实施方案中,所述的FPT抑制剂每天给药,所述的吉西他滨每周期每周给药一次,以及所述的卡铂每周期每三周给药一次。在另一种实施方案中,所述的治疗是每周期持续1-7周。
在上述使用吉西他滨的实施方案中,FPT抑制剂(即,本发明的化合物)和铂配位化合物如上面使用紫杉烷的实施方案所述的那样给药。吉西他滨以约500-约1250mg/m2的量给药。在一种实施方案中,吉西他滨与铂配位化合物在同一天给药,以及在另一种实施方案中,吉西他滨与铂配位化合物连续给药,以及在另一种实施方案中,吉西他滨在铂配位化合物后给药。
本发明的另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法,包括给予所述患者FPT抑制剂(即,本发明的化合物)和抗肿瘤剂,所述的抗肿瘤剂选自全部如上所述的(1)为抗体的EGF抑制剂,(2)为小分子的EGF抑制剂,(3)为抗体的VEGF抑制剂和(4)为小分子的VEGF激酶抑制剂。该治疗每周期为1-7周,以及通常该治疗每周期为1-4周。FPT抑制剂以与上述本发明的其它实施方案中相同的方式给药。所述的小分子抗肿瘤剂通常每天给药,所述的抗体抗肿瘤剂通常每周期每周给药一次。在一种实施方案中,所述的抗肿瘤剂选自赫赛汀、西妥昔单抗、它赛瓦、易瑞沙、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。
在其中铂配位化合物与至少一种其它抗肿瘤剂一起使用,并且这些药物连续给药的本发明的实施方案中,所述的铂配位化合物通常在已经给予其它抗肿瘤剂后给药。
本发明的其它实施方案包括,除给予患者FPT抑制剂(即,本发明的化合物)和上面实施方案中所述的抗肿瘤剂外,还给予治疗有效量的放射疗法。根据本领域熟练技术人员公知的技术和方案给予放射疗法。
本发明的另一实施方案涉及一种药物组合物,包含至少两种不同的抗肿瘤剂和药学上可接受的用于静脉内给药的载体。所述的药学上可接受的载体优选是等渗盐溶液(0.9% NaCl)或葡萄糖溶液(例如,5%葡萄糖)。
本发明的另一实施方案涉及一种药物组合物,包含FPT抑制剂(即,本发明的化合物)和至少两种不同的抗肿瘤剂以及药学上可接受的用于静脉内给药的载体。所述的药学上可接受的载体优选是等渗盐溶液(0.9%NaCl)或葡萄糖溶液(例如,5%葡萄糖)。
本发明的另一实施方案涉及一种药物组合物,包含FPT抑制剂(即,本发明的化合物)和至少一个抗肿瘤剂以及药学上可接受的用于静脉内给药的载体。所述的药学上可接受的载体优选是等渗盐溶液(0.9%NaCl)或葡萄糖溶液(例如,5%葡萄糖)。
本领域熟练技术人员将理解,在本发明的方法中所使用的化合物(药物)对临床医师来说是可从厂家的药物组合物(剂型)中得到的并且在那些组合物中使用。因此,在上述方法中所列举的化合物或化合物的种类可以用列举的含具体化合物或化合物种类的药物组合物替换。例如,涉及包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(即,本发明的化合物)、紫杉烷和铂配位化合物的治疗癌症方法的实施方案,在它的范围内包括治疗癌症的方法,这种方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的含FPT抑制剂的药物组合物、含紫杉烷的药物组合物和含铂配位化合物的药物组合物。
实际的使用剂量可以随患者的需要和所治疗病症的严重程度而改变。对于一种特定情况,本领域熟练技术人员可以确定适当的剂量。
FPT抑制剂(即,本发明的化合物)和抗肿瘤剂的用量和使用频率可以根据主治临床医师(医生)的判断,在考虑这些因素如年龄、患者的情况和大小以及所治疗癌症的严重程度后进行调节。
所述的抗肿瘤剂可以根据本领域公知的治疗方案给药。抗肿瘤剂的给药可以随所治疗的癌症以及该抗肿瘤剂对该疾病的已知作用而改变,这一点对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。此外,根据临床医师的知识,治疗方案(例如,剂量和给药次数)可以根据给予患者药物后观察到的作用以及根据观察到的癌症对所给予药物的反应而改变。
最初给药可以根据本领域已知的确定方案进行,然后,以观察到的作用为基础,临床医师可以对剂量、给药方式和给药次数进行改变。
抗肿瘤剂的具体选择将取决于主治医师的诊断以及他们对患者病症的判断以及合适的治疗方案。
在治疗方案期间,在对所治疗的癌症以及患者的情况作出评价后,熟练医师可以凭知识确定抗肿瘤剂的给药顺序和给药重复次数。
因此,根据经验和知识,持业医生可以根据单独患者的需要,在进行治疗时改变抗肿瘤剂给药的每个方案。所有这些改变都在本发明的范围之内。
主治临床医师,在判断治疗在所施用的剂量下是否有效时,将会考虑患者的一般健康状况以及较明确的症状如癌症相关症状(例如,疼痛、咳嗽(对于肺癌)和气短(对于肺癌))的缓减、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或转移的抑制。肿瘤的大小可以通过标准方法测定,例如放射性研究,例如,CAT或MRI扫描,并且可以使用连续测定法以判断肿瘤的生长是否已经被延缓或甚至逆转。与疾病有关的症状如疼痛的缓减,以及在整体状况上的改善,也可以用来帮助判断治疗的有效性。
本发明的其它实施方案涉及使用至少一种(例如,一种)式I的化合物和药物的组合用于治疗乳腺癌,即,本发明涉及用于治疗乳腺癌的联合疗法。本领域熟练技术人员将会理解,所述的式I的化合物和药物通常分别作为单独药物组合物给药。使用含一种以上药物的药物组合物在本发明的范围之内。
因此,本发明的另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌(即,绝经后和绝经前乳腺癌,例如,激素依赖性乳腺癌)的方法,包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如,一种)式I的化合物和治疗有效量的至少一种抗激素药,所述的抗激素药选自(a)芳香酶抑制剂,(b)抗雌激素药和(c)LHRH类似物;并且所述治疗任选包括给药至少一种化疗剂。
式I的化合物优选口服给药,以及在一种实施方案中,式I的化合物以胶囊形式给药。
芳香酶抑制剂的例子包括但不局限于阿那曲唑(例如,瑞宁得)、来曲唑(例如,弗隆)、依西美坦(阿诺新)、法倔唑和福美坦(例如,兰他隆)。
抗雌激素药的例子包括但不局限于他莫昔芬(例如,诺瓦得士)、氟维司群(例如,Faslodex)、雷洛昔芬(例如,易维特)和Acolbifene。
LHRH类似物的例子包括但不局限于戈舍瑞林(例如,诺雷德)和亮丙立德(例如,醋酸亮丙立德,例如Lupron或Lupron Depot)。
化疗剂的例子包括但不局限于曲妥单抗(例如,赫赛汀)、吉非替尼(例如,易瑞沙)、埃罗替尼(Erlotinib)(例如,盐酸埃罗替尼,例如它赛瓦)、贝伐单抗(例如,Avastin)、西妥昔单抗(例如,Erbitux)和保特佐米(例如,Velcade)。
优选地,当使用不止一种抗激素药时,每种药剂选自不同种类。例如,一种药剂是芳香酶抑制剂(例如,阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)以及一种药剂是抗雌激素药(例如,他莫昔芬或氟维司群)。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)以及至少一种选自(a)芳香酶抑制剂,(b)抗雌激素药和(c)LHRH类似物的抗激素药;并且给予有效量的至少一种化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)以及至少一种选自(a)芳香酶抑制剂,(b)抗雌激素药和(c)LHRH类似物的抗激素药。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)以及至少一种选自(a)芳香酶抑制剂和(b)抗雌激素药的抗激素药。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种),至少一种选自(a)芳香酶抑制剂和(b)抗雌激素药的抗激素药;以及至少一种化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)以及至少一种芳香酶抑制剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种),至少一种芳香酶抑制剂,以及至少一种化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种式I的化合物(例如,一种);以及(2)至少一种抗激素药,选自(a)芳香酶抑制剂,选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦,(b)抗雌激素药,选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene,和(c)LHRH类似物,选自戈舍瑞林和亮丙立德;以及给予有效量的至少一种选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种式I的化合物(例如,一种);以及(2)至少一种抗激素药,选自(a)芳香酶抑制剂,选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦,(b)抗雌激素药,选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene,和(c)LHRH类似物,选自戈舍瑞林和亮丙立德。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种式I的化合物(例如,一种);以及(2)至少一种抗激素药,选自(a)芳香酶抑制剂,选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦,和(b)抗雌激素药,选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种式I的化合物(例如,一种);以及(2)至少一种抗激素药,选自(a)芳香酶抑制剂,选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦,(b)抗雌激素药,选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene;以及给予有效量的至少一种选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种式I的化合物(例如,一种);以及(2)至少一种芳香酶抑制剂,选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种式I的化合物(例如,一种);(2)至少一种芳香酶抑制剂,选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦;以及(3)给予有效量的至少一种选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种式I的化合物(例如;一种);(2)至少一种芳香酶抑制剂;以及(3)至少一种LHRH类似物。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种式I的化合物(例如,一种);(2)至少一种抗雌激素药;以及(3)至少一种LHRH类似物。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种式I的化合物(例如,一种);(2)至少一种芳香酶抑制剂,选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦;以及(3)至少一种LHRH类似物选自戈舍瑞林和亮丙立德。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种式I的化合物(例如,一种);(2)至少一种抗雌激素药,选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene;以及(3)至少一种LHRH类似物选自戈舍瑞林和亮丙立德。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和阿那曲唑。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和来曲唑。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和依西美坦。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和法倔唑。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和福美坦。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和雷洛昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和Acolbifene。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和戈舍瑞林。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和亮丙立德。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、阿那曲唑和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、来曲唑和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、依西美坦和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、法倔唑和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、福美坦和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、阿那曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、来曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、依西美坦和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、法倔唑和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、福美坦和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、阿那曲唑和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、来曲唑和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、依西美坦和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、法倔唑和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、福美坦和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、阿那曲唑和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、来曲唑和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、依西美坦和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、法倔唑和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、福美坦和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、他莫昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、氟维司群和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、雷洛昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、Acolbifene和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、戈舍瑞林和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、Leuprolein和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、阿那曲唑、选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药和选自他莫昔芬、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、来曲唑、选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药和选自他莫昔芬、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、依西美坦、选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药和选自他莫昔芬、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、法倔唑、选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药和选自他莫昔芬、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、福美坦、选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药和选自他莫昔芬、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、阿那曲唑、他莫昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、来曲唑、他莫昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、依西美坦、他莫昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、法倔唑、他莫昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特位米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、福美坦、他莫昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、阿那曲唑、氟维司群和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、来曲唑、氟维司群和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、依西美坦、氟维司群和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、法倔唑、氟维司群和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、福美坦、氟维司群和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的化疗剂。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、戈舍瑞林和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、戈舍瑞林和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、戈舍瑞林和雷洛昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、戈舍瑞林和Acolbifene。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、亮丙立德和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、亮丙立德和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、亮丙立德和雷洛昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、亮丙立德和Acolbifene。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、戈舍瑞林和阿那曲唑。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、戈舍瑞林和来曲唑。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、戈舍瑞林和依西美坦。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、戈舍瑞林和法倔唑。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、戈舍瑞林和福美坦。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、亮丙立德和阿那曲唑。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种.)、亮丙立德和来曲唑。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、亮丙立德和依西美坦。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、亮丙立德和法倔唑。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法,其中所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、亮丙立德和福美坦。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌,所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和阿那曲唑。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌,所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和来曲唑。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌,所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和依西美坦。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌,所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌,所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌,所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、阿那曲唑和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌,所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、来曲唑和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌,所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、依西美坦和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌,所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、阿那曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌,所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、来曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌,所述的治疗包括给予治疗有效量的至少一种式I的化合物(例如,一种)、依西美坦和他莫昔芬。
本发明的其它实施方案涉及任何上述用于治疗乳腺癌的实施方案,其中所述的化疗剂是曲妥单抗。
本发明的其它实施方案涉及任何上述用于治疗乳腺癌的实施方案,其中所述的方法涉及一种治疗乳腺癌的方法。
式I的化合物、抗激素药和化疗剂可以同时给药或依次给药。
所述的抗激素药以及任选的化疗剂依照它们的本领域熟练技术人员公知的方案、剂量和剂型给药(例如,Physician’s Desk Reference或公开的文献)。例如,对于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、亮丙立德和戈舍瑞林,参见Physician’s DeskReference,第57版,2003年,由Thomas PDR出版,Montvale,N.J.07645-1742,其内容在此引入作为参考。
通常,在涉及乳腺癌治疗方法的实施方案中(1)式I的化合物可以每日给药(例如,每日一次,以及在一种实施方案中每日两次),(2)芳香酶抑制剂可以根据所使用的芳香酶抑制剂的已知方案给药(例如,每日一次),(3)抗雌激素药可以根据所使用的抗雌激素药的已知方案给药(例如,从一天一次到一月一次),(4)LHRH类似物可以根据所使用的LHRH类似物的已知方案给药(例如,一月一次至每三月一次),以及(5)化疗剂可以根据所使用的化疗剂的已知方案给药(例如,从一天一次到每周一次)。
放射治疗,如果给予的话,其通常在给予式I的化合物、抗激素药和任选的化疗剂之前根据已知方案给予。
根据乳腺癌治疗方法进行的治疗是连续的(即,遵照连续给药方案)。治疗连续到存在完全响应为止,或直到熟练临床医师确定患者没有从该治疗中受益为止(例如,当存在疾病发展时)。
如果根据熟练临床医师的判断,该患者将从使用一种或多种给予药物的不连续治疗方案中获得好处的话,那么乳腺癌的连续治疗方案可以转变为不连续治疗方案。例如,式I的化合物可以使用不连续治疗方案给予,而在治疗中所使用的其余药物可以如在此所述的方式给予。式I化合物的不连续治疗方案的一个例子是一种重复周期,在该重复周期中,三周给予式I化合物,接着一周不给予式I化合物。
在乳腺癌治疗获得完全响应后,使用本发明方法中所述的剂量用式I的化合物继续维持治疗。维持治疗还可以包括给予本发明方法中所述剂量的抗激素药。维持治疗可以只使用抗激素药。例如,在获得完全响应后,可以继续给予芳香酶抑制剂(例如,阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)高达5年。或者,例如,在获得完全响应后,可以使用抗雌激素药如他莫昔芬高达5年。或者,例如,在获得完全响应后,可以使用抗雌激素药(例如,他莫昔芬)高达5年,接着使用芳香酶抑制剂(例如,阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)高达5年。
在上述涉及治疗乳腺癌的实施方案中,式I的化合物可以以约100mg-约600mg的总日剂量连续给药。通常,总日剂量以分剂量的形式给予,并且在一种实施方案中,总日剂量以每天两次给予。在一种实施方案中,式I的化合物每次以约50mg-约300mg的量给予,每天给药两次。在另一种实施方案中,式I的化合物每次以约100mg-约200mg的量给予,每天给药两次。实例包括每次以100mg给予式I的化合物,每天给药两次。实例还包括每次以200mg给予式I的化合物,每天给药两次。
阿那曲唑通过p.o.给药并且一天一次以约0.5-约10mg每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约1.0mg。
来曲唑通过p.o.给药并且一天一次以约1.0-约10mg每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约2.5mg。
依西美坦通过p.o.给药并且一天一次以约10-约50mg每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约25mg。
法倔唑通过p.o.给药并且每天两次以约0.5-约10mg每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约2.0mg。
福美坦通过i.m.给药并且每两周一次以约100-约500mg每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约250mg。
他莫昔芬通过p.o.给药并且一天一次以约10-约100mg每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约20mg。
氟维司群通过i.m.给药并且一月一次以约100-约1000mg每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约250mg。
雷洛昔芬通过p.o.给药并且一天一次以约10-约120mg每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约60mg。
Acolbifene通过p.o.给药并且一天一次以约5-约20mg每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约20mg。
戈舍瑞林通过s.c.给药并且一月一次或每三月一次以约2-约20mg每次的数量给药,在一种实施方案中当一月一次给药时,给药的数量为约3.6mg每次,在另一种实施方案中当每三月一次给药时,每次的数量为约10.8mg。
亮丙立德通过s.c.给药并且一月一次或每三月一次以约2-约20mg每次的数量给药,在一种实施方案中当一月一次给药时,给药的数量为约3.75mg每次,在另一种实施方案中当每三月一次给药时,每次的数量为约11.25mg。
曲妥单抗通过i.v.给药并且每周一次以约2-约20mpk每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约2mpk.曲妥单抗通常最初以负荷剂量给药,负荷剂量通常是每周剂量的两倍。因此,例如,给予4mpk负荷剂量,然后每周每次给予2mpk。
吉非替尼通过p.o.给药并且一天一次以约100-约1000mg每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约250mg。
埃罗替尼通过p.o.给药并且一天一次以约100-约500mg每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约150mg。
贝伐单抗通过i.v.给药并且每两周一次以约2.5-约15mg每公斤体重每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约10mg每公斤。
西妥昔单抗通过i.v.给药并且每周一次以约200-约500mg每平方米每次的数量给药,在一种实施方案中,每次的量为约250mg每平方米。
保特佐米通过i.v.给药,并且每周两次,给药两周,接着10天的休息时间(21天治疗周期),最大八个治疗周期,每次以约1.0-约2.5mg每平方米的量给药,在一种实施方案中,每次以约1.3mg每平方米的数量给药。
因此,在本发明的一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约50mg-约300mg的量口服给予式I的化合物,其中每天给药两次,以及(2)阿那曲唑通过p.o.以约0.5-约10mg每次的数量给药,其中一天给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约100-约200mg的量口服给予式I的化合物,其中每天给药两次,以及(2)阿那曲唑以约1.0mg每次的数量给药,其中一天给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约50mg-约300mg的量口服给予式I的化合物,其中每天给药两次,以及(2)来曲唑通过p.o.以约1.0-约10mg每次的数量给药,其中一天给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约100-约200mg的量给予式I的化合物,其中每天给药两次,以及(2)来曲唑通过p.o.以约2.5mg每次的数量给药,其中一天给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约50mg-约300mg的量口服给予式I的化合物,其中每天给药两次,以及(2)依西美坦通过p.o.以约10-约50mg每次的数量给药,其中一天给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约100-约200mg的量给予式I的化合物,其中每天给药两次,以及(2)依西美坦以约25mg每次的数量给药,其中一天给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约50mg-约300mg的量口服给予式I的化合物,其中每天给药两次,以及(2)氟维司群通过i.m.以约100-约1000mg每次的数量给药,其中每月给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约100-约200mg的量口服给予式I的化合物,其中每天给药两次,以及(2)氟维司群通过i.m.以约250mg每次的数量给药,其中每月给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约50mg-约300mg的量给予式I的化合物,其中每天给药两次,以及(2)他莫昔芬通过p.o.以约10-约100mg每次的数量给药,其中一天给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约100-约200mg的量给予式I的化合物,其中每天给药两次,以及(2)他莫昔芬通过p.o.以约20mg每次的数量给药,其中一天给药一次。
在本发明的其它实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌,其中所述治疗包括给予式I的化合物、一种芳香酶抑制剂(例如,阿那曲唑、来曲唑或依西美坦,以及在一种实施方案中是阿那曲唑)以及一种抗雌激素药(例如,氟维司群或他莫昔芬),其中式I的化合物、芳香酶抑制剂和抗雌激素药以上述剂量给药。
因此,例如在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)式I的化合物通过p.o.以每次约50mg-约300mg的量给予,其中每天给药两次,(2)阿那曲唑通过p.o.以每次约0.5-约10mg的量给予,其中每天给药一次,和(3)氟维司群通过i.m.每次以约100-约1000mg的量给予,其中每月给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约100-约200mg的量通过p.o给予式I的化合物,其中每天给药两次,(2)每次以约1.0mg的量通过p.o.给予阿那曲唑,其中每天给药一次,和(3)氟维司群通过i.m.每次以约250mg的数量给药,其中每月给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)通过p.o.每次以约50mg-约300mg的量给予式I的化合物,其中每天给药两次,(2)通过p.o.每次以约1.0-约10mg的量给予来曲唑,其中每天给药一次,和(3)每次以约100-约1000mg的量给予氟维司群,其中每月给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约100-约200mg的量通过p.o给予式I的化合物,其中每天给药两次,(2)每次以约2.5mg的量通过p.o.给予来曲唑,其中每天给药一次,和(3)通过i.m.每次以约250mg的数量给予氟维司群,其中每月给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)通过p.o.每次以约50mg-约300mg的量给予式I的化合物,其中每天给药两次,(2)通过p.o.每次以约10-约50mg的量给予依西美坦,其中每天给药一次,和(3)通过i.m.每次以约100-约1000mg的量给予氟维司群,其中每月给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约100-约200mg的量通过p.o给予式I的化合物,其中每天给药两次,(2)每次以约25mg的量通过p.o.给予依西美坦,其中每天给药一次,和(3)通过i.m.每次以约250mg的数量给予氟维司群,其中每月给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)通过p.o.每次以约50mg-约300mg的量给予式I的化合物,其中每天给药两次,(2)通过p.o.每次以约0.5-约10mg的量给予阿那曲唑,其中每天给药一次,和(3)通过p.o.每次以约10-约100mg的量给予他莫昔芬,其中每天给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约100-约200mg的量通过p.o给予式I的化合物,其中每天给药两次,(2)每次以约1.0mg的量通过p.o.给予阿那曲唑,其中每天给药一次,和(3)通过p.o.每次以约20mg的数量给予他莫昔芬,其中每天给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)通过p.o.每次以约50mg-约300mg的量给予式I的化合物,其中每天给药两次,(2)通过p.o.每次以约1.0-约10mg的量给予来曲唑,其中每天给药一次,和(3)通过p.o.每次以约10-约100mg的量给予他莫昔芬,其中每天给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约100-约200mg的量通过p.o给予式I的化合物,其中每天给药两次,(2)每次以约2.5mg的量通过p.o.给予来曲唑,其中每天给药一次,和(3)通过p.o.每次以约20mg的数量给予他莫昔芬,其中每天给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)通过p.o.每次以约50mg-约300mg的量给予式I的化合物,其中每天给药两次,(2)通过p.o.每次以约10-约50mg的量给予依西美坦,其中每天给药一次,和(3)通过p.o.每次以约10-约100mg的量给予他莫昔芬,其中每天给药一次。
在本发明的另一种实施方案中,在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌,其中所述的治疗包括给予所述患者(1)每次以约100-约200mg的量通过p.o给予式I的化合物,其中每天给药两次,(2)每次以约25mg的量通过p.o.给予依西美坦,其中每天给药一次,和(3)通过p.o.每次以约20mg的数量给予他莫昔芬,其中每天给药一次。
本领域熟练技术人员将会理解,当使用抗激素药的其它组合时,单独抗激素药以上面所指定的该单独抗激素药的数量使用。
治疗乳腺癌的其它实施方案涉及上述治疗乳腺癌的方法,其中式I的化合物以约100mg/次的量每天给药两次。
治疗乳腺癌的其它实施方案涉及上述治疗乳腺癌的方法,其中式I的化合物以约200mg/次的量每天给药两次。
治疗乳腺癌的其它实施方案涉及上述治疗乳腺癌的方法,其中除给予式I的化合物和抗激素药(或多种抗激素药)外,还给予化疗剂。在这些实施方案中,式I的化合物和抗激素药的剂量范围如上面联合治疗中所述的那些,或如上面单独的式I化合物和抗激素药所述的那些,以及该化疗剂的剂量如上面单独化疗剂所述的那些。化疗剂的剂量在本领域中是公知的。
本发明的其它实施方案涉及含式I的化合物和至少一种抗激素药以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的其它实施方案涉及含式I的化合物、至少一种抗激素药、至少一种化疗剂以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的其它实施方案涉及含式I的化合物、至少一种化疗剂以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本领域熟练技术人员将会认识到,在本发明方法中所使用的实际的给药剂量和方案可以根据熟练临床医师的判断而改变。在熟练临床医师考虑了以下因素如患者的年龄、状况和大小、所治疗癌症的严重程度以及患者对治疗的反应后,可以作出决定改变给药的剂量和方案。
抗激素药、任选的化疗剂以及任选的放射疗法的具体选择将取决于主治医师的诊断以及她们对患者病症的判断以及合适的治疗方案。
在治疗方案期间,在对待治疗的乳腺癌以及患者的病症作出评价后,熟练医师可以凭知识确定给药顺序、抗激素药、任选的化疗剂以及任选的放射疗法的给予次数。
因此,根据经验和知识,持业医生可以根据个别患者的需要,在进行治疗时改变抗激素药、任选的化疗剂以及任选的放射疗法给药的每个方案。所有这些改变都在本发明的范围之内。
负责临床医师,在判断治疗于所施用的剂量下是否有效中,将会考虑患者的一般健康状况以及较明确的症状如癌症相关症状(例如,疼痛)、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或转移的抑制。肿瘤的大小可以通过标准方法测定,例如放射性研究,例如,CAT或MRI扫描,并且可以使用连续测定法以判断肿瘤的生长是否已经被延缓或甚至逆转。与疾病有关的症状如疼痛的缓减,以及在整体病症上的改善,也可以用来帮助判断治疗的有效性。
化疗剂可以用作化疗剂(抗肿瘤剂/微管作用试剂)的化合物的种类包括但不局限于烷基化试剂、抗代谢物、天然产物及它们的衍生物、激素和甾族化合物(包括合成类似物)以及合成物。这些类型的化合物的实例如下所示。
烷基化试剂(包括氮芥类、氮丙啶衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲炎和三氮烯类)乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan_)、异环磷酰胺、莫法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢物(包括叶酸拮抗药、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
天然产物及它们的衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)长春碱、长春新碱、去乙酰长春酰胺、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、紫杉醇(紫杉醇是以泰素_的形式市场上可买到的并且更详细地描述在下面标题为“微管作用试剂”的小节中)、紫杉醇衍生物(例如泰索帝)、普卡霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素C、左旋天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-α)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和甾族化合物(包括合成类似物)17α-乙炔基雌二醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲基泼尼松龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德。
合成物(包括无机络合物如铂配位络合物)顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲三聚氰胺。
其它化疗药物包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、Reloxafine和Droloxafine。
在一种实施方案中,所述的抗肿瘤剂选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、长春新碱、顺铂、卡铂和吉西他滨。在另一种实施方案中,所述的抗肿瘤剂选自吉西他滨、顺铂和卡铂。
这些化疗剂中的大部分的安全和有效给药的方法对本领域熟练技术人员来说是已知的。此外,它们的给药描述在标准文献中。例如,许多化疗剂的给药描述在“Physicion’s Desk Reference”(PDR)中,例如1996版(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645-1742,USA),the Physician’s Desk Reference,56thEdition,2002(由MedicalEconomics company,Inc.Montvale,NJ 07645-1742出版),以及thePhysician’s Desk Reference,57thEdition,2003(由Thompson PDR,Montvale,NJ 07645-1742出版);其内容在此引入作为参考。
微管作用试剂如在此所使用的,微管作用试剂(例如,紫杉醇、紫杉醇衍生物或类似紫杉醇的化合物)是一种通过影响微管形成和/或作用干扰细胞有丝分裂的化合物,即,具有抗有丝分裂作用。这些试剂例如可以是微管稳定剂或破坏微管形成的试剂。
在本发明中使用的微管作用试剂对本领域熟练技术人员来说是公知的并且包括,但不局限于,别秋水仙碱(NSC 406042)、软海绵素B(NSC609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如,NSC 33410)、多拉司他汀10(NSC 376128)、美登素(NSC 153858)、利索新(NSC332598)、紫杉醇(泰素_,NSC 125973)、紫杉醇衍生物(例如,泰索帝,NSC 608832)、硫代秋水仙碱(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、埃博霉素A、埃博霉素和discodermolide(参见Service,(1996)Science,2742009)雌莫司汀、诺考达唑、MAP4等。这些试剂的实例还描述在学术和专利文献中,例如,参见BulinsKi(1997)J.Cell Sci.1103055-3064;Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564;Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346;Nicolaou(1997)Nature387268-272;Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985;Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
在一种实施方案中,所述试剂是具有类似紫杉醇活性的化合物。这些包括,但不局限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(类似紫杉醇的化合物)以及类似物。紫杉醇及其衍生物(例如泰素和泰索帝)是可以从市场上买到的。此外,制备紫杉醇和紫杉醇衍生物及类似物的方法对本领域熟练技术人员来说是公知的(例如,参见美国专利5,569,729;5,565,478;5,530,020;5,527,924;5,508,447;5,489,589;5,488,116;5,484,809;5,478,854;5,478,736;5,475,120;5,468,769;5,461,169;5,440,057;5,422,364;5,411,984;5,405,972;和5,296,506)。
更具体地说,在此所使用的术语“紫杉醇”是指市场上可买到的泰素_形式的药物(NSC号125973)。通过增强微管蛋白部分成为稳定微管束(其不能重新组织为有丝分裂的合适结构)的聚合,泰素_抑制真核细胞复制。在众多现有的化疗药物当中,由于紫杉醇在针对药物难治疗肿瘤(包括卵巢癌和乳腺癌)的临床试验中的效力,因此它是使人感兴趣的(Hawkins(1992)Oncology,617-23,Horwitz(1992)TrendsPharmacol.Sci.13134-146,Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259)。
附加的微管作用试剂可以使用本领域已知的许多这些试验中的一种进行评价,例如,测定紫杉醇类似物的微管蛋白-聚合活性的半自动试验,其与细胞试验结合以确定这些化合物阻断在有丝分裂中的细胞的潜力(参见Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
通常,通过细胞与化合物接触并测定细胞周期是否被破坏,特别是通过抑制有丝分裂现象,来确定测试化合物的活性。这种抑制可以通过破坏有丝分裂器官进行调节,例如,破坏正常纺锤体形成。有丝分裂被中断的细胞的特征在于形态发生改变(例如,微管压缩,染色体数增加等等)。
具有可能的微管蛋白聚合活性的化合物可以在体外进行筛选。例如,用培养WR21细胞(来源于系69-2 wap-ras小鼠)筛选化合物,针对抑制增殖和/或针对改变细胞形态,特别是针对微管压缩。然后,使用带WR21肿瘤细胞的裸鼠进行阳性-测试化合物的体内筛选。这种筛选法的详细方案由Porter(1995)Lab.Anim.Sci.,45(2)145-150描述。
筛选化合物以得到所需活性的其它方法对本领域熟练技术人员来说是公知的。典型地,这些试验包括抑制微管组装和/或拆散的试验。微管组装的试验例如由Gaskin等在(1974)J.Molec.Biol.,89737-758中描述。美国专利5,569,720也提供了具有类似紫杉醇活性的化合物的体外和体内试验。
上述微管作用试剂的安全和有效给药的方法对本领域熟练技术人员来说是已知的。此外,它们的给药描述在标准文献中。例如,许多化疗剂的给药描述在“Physician’s Desk Reference”(在上面引用)中。
本发明的化合物可以根据2002年11月25日提交的美国申请序列号10/303259以及2003年6月12日公开的WO 03/047697中所述的方法使用,这些文献的内容在此引入作为参考。
本发明的化合物在下面的实施例中进行举例说明,但是不应该将这些实施例理解为对本发明范围的限制。在本发明范围内的可供选择的机械性路径和类似结构对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。
本发明的化合物可以按照下面的反应方案,使用本领域已知的方法进行制备,例如,参见2002年3月7日公开的WO 02/18368以及U.S.5,874,442,这些文献的内容在此引入作为参考。
方案1A
方案2A
实施例1 方案1
步骤A 将三环酮基-化合物(在美国专利5,151,423中公开)(30.0g;123.2mmol)与NBS(48.2g;271.0mmol)和过氧化苯甲酰(0.42g)在CCl4(210mL)中混合。将反应加热至80℃10小时。将混合物冷却,让其静置8小时。过滤所得沉淀。加入MeOH(200ml),接着将混合物搅拌2天。过滤固体,在真空中干燥至恒重,获得化合物8。
步骤B 将上面步骤A获得的二溴化合物(8)(35.72g;88.97mmol)溶于CH2Cl2(1.5L)中,接着冷却至0℃。滴加入DBU(15.96ml),接着将悬浮液搅拌3小时。反应混合物浓缩,再溶解在CH2Cl2(1.5L)中,通过硅胶床过滤,然后用5%EtOAc/CH2Cl2(4L)漂洗。将合并的漂洗液浓缩,用快速硅胶柱色谱提纯,用10-30% EtOAc/己烷接着3%EtOAc/CH2Cl2洗脱,得到纯的5(化合物9)和6(化合物10)单-溴取代的化合物。
步骤C 在氮气中,在0℃下,向搅拌下的步骤B获得的单-溴化合物(10)(10.0g,35.07mmol)在MeOH(200ml)中的溶液中加入NaBH4(1.94g,51.2mmol)。所得溶液在0℃下搅拌1.5小时,然后蒸发,接着用CH2Cl2-H2O萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,蒸发至干,得到白色固体(11)(10.3g,100%,M=287)。
步骤D 在0℃下,向搅拌下的步骤C获得的醇(11)(10.0g,34.8mmol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(14.9g,139.3mmol)和亚硫酰氯(8.28g,69.66mmol)。将所得溶液升温至室温,然后搅拌过夜。然后,将所述溶液倾倒到0.5N NaOH溶液中,接着用CH2Cl2萃取。合并的水层用Na2SO4干燥,过滤,然后浓缩至干,得到粗褐色油(15.5g)。向该粗油(15.5g)在乙腈(200ml)中的溶液中加入2,6-双(二甲基)-1-甲基哌啶(10.81g,69.66mmol)和N-Boc哌啶(6.49g,34.83mmol)。所得混合物升温至65℃过夜。将混合物蒸发至干,接着用CH2Cl2/饱和NaHCO3萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥,浓缩,通过硅胶柱色谱提纯,用5% EtOAc/95%己烷洗脱,得到保护的N-Boc化合物(12)(5.68g,36%收率,MH+=455)。
步骤E 通过手性HPLC,使用Chiralpak AD柱以及用IPA(20%)己烷(80%)+0.2%DEA进行洗脱,完成对映异构体13和14的分离。
异构体13保留时间=7.65min;MH+=492。
异构体14保留时间=12.16min;MH+=492,m.p.95-100℃。
步骤F 将13(0.9g,1.83mmol)溶于干燥THF(15ml)中,接着冷却至-75℃(干冰/丙酮浴)。在-75℃下滴加正丁基锂(2.5N的己烷溶液);1.5ml,3.74mmol),接着搅拌~20分钟。快速加入5-甲酰基-1-甲基咪唑(0.3g,2.75mmol在2ml THF中),然后在-75℃下搅拌3小时。通过加入10mlH2O、用乙酸乙酯萃取、用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤以及蒸发进行处理,得到粗产物。粗产物通过快速色谱法提纯(硅胶柱),使用CH2Cl2/5% CH3OH(15%NH4OH)洗脱,得到0.54g化合物15,56%收率。
步骤G 在室温下,向(15)(6.2g,11.9mm0l)的甲苯溶液(100mL)中加入DPPA(8.5g,30.9mmol),接着加入DBU(6.5mL,43.5mmol)。将混合物搅拌4小时,然后用乙酸乙酯(300mL)稀释,用水洗涤两次,接着用盐水洗涤一次。干燥有机层,接着蒸除溶剂。残余物用梯度柱(1%-10%MeOH在CH2Cl2中)提纯,得到产物(16)(5.6g,MH+547.1)。
步骤H 向16(13.26gm,24.7mmol)在88ml二氯甲烷中的溶液中加入24ml三氟乙酸。反应混合物搅拌3小时,蒸发至干,接着从甲苯中蒸发。将粗产物溶于19ml吡啶和137ml二氯甲烷中。加入氯甲酸异丙酯(29ml 1N的二氯甲烷溶液),将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物加入到盐水中,用乙酸乙酯萃取三次,用硫酸镁干燥,过滤,蒸发,获得14.66gm化合物17(MH+=533)。
步骤I 向17(24.7mmol)在230ml四氢呋喃中的溶液中加入氢化钠(60%油分散体,1.5gm,39.9mmol)。反应混合物在60℃下搅拌2小时。2小时后,将反应混合物冷却至室温,然后将其缓慢地加入到盐水中。该盐水用乙酸乙酯萃取三次,用硫酸镁干燥,过滤,蒸发,获得13.84gm化合物18(MH+=505)。
步骤J 在0℃下,在15分钟内,向冰浴冷却的搅拌下的18(13.84gm,~24.7mmol)在250ml甲醇中的溶液中加入硼氢化钠(4.13gm,100mmol)。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物缓慢地加入到搅拌下的冷1NHCl(330ml)中。将该混合物加入到385ml1N氢氧化钠中,含水混合物用乙酸乙酯萃取四次,用硫酸镁干燥,过滤,蒸发,得到11.94gm化合物19(MH+=507)步骤K 向冰冷却下的19(~24.7mmol)在217ml二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(10.3ml,74mmol)。滴加甲氧基乙酰氯(2.7ml,29mmol)并搅拌。2小时后,反应混合物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,接着过滤。粗产物通过硅胶柱色谱提纯,使用含0.2%氢氧化铵的20%己烷/丙酮洗脱,获得7.9gm化合物,其进一步通过硅胶柱色谱提纯,用2%甲醇/二氯甲烷洗脱,获得7gm 20(MH+=579)。
实施例2 方案2
步骤A 向16(实施例1步骤G)(7.98gm,14.6mmol)在150ml二氯甲烷中的溶液中加入15ml三氟乙酸。将反应混合物搅拌3小时,蒸发至干,接着从甲苯中蒸发。将粗产物溶于100ml二氯甲烷中,接着加入三乙胺(20.35ml,146mmol)。加入碳酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯1-甲基-环丙基酯(3.89gm,18.25mmol)),反应混合物搅拌1小时。将反应混合物加入到盐水中,用乙酸乙酯萃取三次,用硫酸镁干燥,过滤,蒸发,获得一种固体。粗产物通过硅胶色谱分离,使用2-5%甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂,获得7.44gm化合物21(MH+=545)。
步骤B 向21(7.24gm,13.3mmol)在150ml四氢呋喃中的溶液中加入氢化钠(60%油分散体,1.5gm,39.9mmol)。反应混合物在60℃下搅拌2小时。3-4小时后,将反应混合物冷却至室温,然后将其缓慢地加入到盐水中。该盐水用乙酸乙酯萃取三次,用硫酸镁干燥,过滤,蒸发,获得7.54gm粗化合物22。
步骤C 在0℃下,在15分钟内,向冰浴冷却的搅拌下的22(7.34gm,12.94mmol)在150ml甲醇中的溶液中加入硼氢化钠(1.47gm,38.82mmol)。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物缓慢地加入到搅拌下的冷1NHCl(150ml)中。将混合物加入到175ml 1N氢氧化钠中,含水混合物用乙酸乙酯萃取四次,用硫酸镁干燥,过滤,蒸发,得到7.15gm化合物23,其用于下一步中。
步骤D 向冰浴冷却下的23(7.15gm,12.94mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(5.41ml,38.82mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.1gm,0.82mmol).加入碳酸2,5-二-氧代-吡咯烷-1-基酯1-甲基-环丙基酯(4.138gm,19.41mmol)),反应混合物在回流下搅拌.18小时后,反应混合物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,接着过滤.粗产物通过硅胶柱色谱提纯,使用0.5%-5%甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂,获得6.0gm化合物24(MH+=617)。
实施例34-{8-氯-6-[[(1-甲氧基-环丙烷羰基)-氨基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-11H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯 步骤A1-甲氧基-环丙烷羧酸甲酯 将1-羟基-环丙烷羧酸甲酯(1.16gm,10mmol)溶于10ml四氢呋喃中,接着在氮气氛中冷却至0℃。分批加入氢化钠(0.52gm,60%油分散体),接着加入碘甲烷(1ml),搅拌18小时。反应混合物用氯化铵淬灭,用乙酸乙酯萃取,获得2gm标题产物。(MH+=130)步骤B1-甲氧基-环丙烷羧酸 将上述1-甲氧基-环丙烷羧酸甲酯溶于10ml四氢呋喃中,接着加入7ml 5M氢氧化钠。搅拌18小时后,反应混合物用浓盐酸酸化,用乙酸乙酯萃取,然后用硫酸镁干燥。滤液蒸发,得到0.72gm浅黄色油形式的标题产物。
步骤C4-{8-氯-6-[[(1-甲氧基-环丙烷羰基)-氨基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-11H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯 将化合物19(实施例1步骤J)(52mg,0.1mmol)溶于5ml二氯甲烷中。在搅拌的同时,加入1-甲氧基-环丙烷羧酸(21mg,0.18mmol)、1-羟基苯并三唑(16gm,0.12mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(46mg,0.24mmol)和N-甲基吗啉(0.15ml)。在氮气氛中,将反应混合物在环境温度下搅拌。18小时后,反应混合物用盐水洗涤,将有机层浓缩至黄色固体。获得的最终产物用制备性二氧化硅薄层色谱提纯,用10%甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂,得到45mg标题产物(MH+=605)。
实施例44-{8-氯-6-[[(1-羟基-环丙烷羰基)-氨基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-11H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基}-哌嗪-1-数酸异丙酯 除用1-羟基环丙烷羧酸代替1-甲氧基环丙烷羧酸外,化合物151.1按照类似于实施例3的方法获得。
实施例5引入酰胺基的一般方法 以上化合物的酰胺按照类似于实施例3和4的方法进行制备,或者由市场上可买到的羧酸与1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-甲基吗啉反应制备,或通过化合物19(实施例1步骤J)与合适的市场上可买到的羧酸酰氯在三乙胺碱存在下反应制备。
实施例6碳酸联二环丙基-1-基酯2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯 联二环丙基-1-醇根据O.G.Kulinkovich,et.al.Synthesis,3,1991,p.234制备。联二环丙基-1-醇(2gm)溶于100ml乙腈中,在9ml三乙胺存在下加入7.7gm二-琥珀酰亚胺基碳酸酯。反应混合物在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,接着用盐水洗涤,然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,获得1.6gm标题化合物。
实施例7引入氨基甲酸酯基团的一般方法 氨基甲酸酯通过制备相应的醇的N-羟基琥珀酰亚胺碳酸酯,按照类似于实施例6的方法进行制备。合适的醇与二-琥珀酰亚胺基碳酸酯在三乙胺存在下反应。在环境温度下搅拌18小时后,反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,接着用盐水洗涤,然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,获得所需产物。
实施例8步骤A4-{6-[氨基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-8-氯-11H-苯并[5,6]环庚-[1,2-b]吡啶-11-基}-哌嗪-1-羧酸环戊酯 4-{6-[氨基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-8-氯-11H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基}-哌嗪-1-羧酸环戊酯由化合物16按照类似于实施例1步骤I和J的方法,通过用氯甲酸环戊酯代替氯甲酸异丙酯进行制备。
步骤B4-{6-[(联二环丙基-1-基氧基羰基氨基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-8-氯-11H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基}-哌嗪-1-羧酸环戊酯 将4-{6-[氨基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-8-氯-11H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基}-哌嗪-1羧酸环戊酯(60mg,0.11mmol)溶于5ml二氯甲烷和0.2 ml三乙胺中.加入碳酸联二环丙基-1-基酯2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(45mg,0.19mmol),在干燥氮气氛下,将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用盐水洗涤,蒸发至固体。固体通过硅胶色谱提纯,用5%甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂,获得49mg标题产物。
本发明的剩余化合物可以按照类似于实施例1-8的方法进行制备。
本发明化合物的质谱数据

试验FPT活性通过测定[3H]法呢基从[3H]法呢基焦磷酸酯向来源于H-ras C-末端的生物素化肽(生物素-CVLS)的转移进行确定。反应混合物含有50mM Tris pH7.7,5mM MgCl2,5μM Zn++,5mM DTT,0.1%Triton-X,0.05μM肽,0.03nM纯化的人法呢基蛋白转移酶,0.180μM[3H]法呢基焦磷酸酯,加所示浓度的三环化合物或赋形剂对照物,总体积为100μl。反应在Vortemp摇动培养箱中在37℃45 RPM培养60分钟,用150μl含0.5%BSA和1.3mg/ml抗生蛋白链菌素SPA珠的0.25M EDTA停止。在Wallach 1450 Microbeta液体闪烁计数器中测定放射性。相对于赋形剂对照物计算抑制百分比。
COS细胞IC50(以细胞为基础的试验)可以按照1995年4月20日公开的WO 95/10516中所述的试验步骤进行测定。GGPT IC50(抑制香叶基香叶基蛋白转移酶,体外酶测定)、细胞Mat生化试验和抗肿瘤活性(体内抗肿瘤研究)可以通过WO 95/10516中所述的测试步骤进行测定。WO 95/10516的内容在此引入作为参考。
软琼脂试验泊点(Anchorage)非依赖性生长是致瘤细胞系的一个特征。可将人肿瘤细胞悬浮在含0.3%琼脂糖和所示浓度的法呢基转移酶抑制剂的生长培养基中。将溶液覆盖到用含相同浓度的法呢基转移酶抑制剂的0.6%琼脂糖固化的生长培养基上作为表层。表层固化后,平板在37℃在5% CO2中培养10-16天以让菌落长出。培养后,菌落可通过用MTT(3-[4,5-二甲基-噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑_溴化物,噻唑蓝)(1mg/mL在PBS中)溶液覆盖琼脂进行染色。对菌落计数并测定IC50。
本发明的化合物具有在<0.5nM到>20nM范围内的FPT IC50以及在<0.5nM到>100nM范围内的软琼脂IC50。
式100.1,101.1,102.1,102.2,103.1,104.1,105.1,106.1,107.1,108.1,109.1,110.1,111.1,112.1,113.1,114.1,115.1,116.1,117.1,118.1,119.1,120.1,124.1,125.1,127.1,131.1,133.1,134.1,135.1,135.2,136.1,139.1,140.1,143.1,147.1,150.1,152.1,153.1,154.1,155.1,156.1,157.1,158.1,160.1,161.1,167.1,168.1,169.1,173.1,和174.1的化合物具有在<0.5nM到5nM范围内的FPT IC50以及在<0.5nM到>5nM范围内的软琼脂IC50。
式108.1的化合物具有1.5nM的FPT IC50以及<0.5nM的软琼脂IC50。式136.1的化合物具有0.6nM的FPT IC50以及0.6nM的软琼脂IC50。
为了制备本发明化合物的药物组合物,惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固态制剂包括粉剂、片剂、可分散粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。所述的粉剂和片剂可以含有约5-约95%的活性组分。适合的固体载体在本领域中是已知的,例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉剂、扃囊剂和胶囊可以用作适用于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体以及各种组合物的制备方法的实例可以在A.Gennaro(ed.),RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy,20thEdition,(2000),Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MD中找到。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。作为例子可以提及的是用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液,或者对于口服溶液、悬浮液和乳液,可以加入甜味剂和遮光剂。液体形式制剂还可以包括用于鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂可以包括溶液和粉末形式的固体,其可以与药学上可接受的载体如惰性压缩气体如氮气结合。
此外,本发明还包括在临用前将其转化为液体形式制剂的固态制剂,用于口服给药或肠胃外给药。这些液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明的化合物还可以经皮给药。经皮组合物可以采取乳膏、洗液、气雾剂和/或乳液的形式,为此,可以将其包括在用于此目的的本领域常规的基质的透皮贴剂或容器中。
本发明的化合物优选口服给药。
优选地,所述的药物制剂是单位剂型。在这种剂型中,制剂再分成合适大小的单位剂量,其含有合适数量的活性组分例如有效量,以实现所需目的。
在制剂的单位剂量中,活性化合物的数量可以在约0.01mg-约1000mg之间,优选在约0.01mg-约750mg,更优选在约0.01mg-约500mg,最优选在约0.01mg-约250mg之间根据具体的应用进行变化或调节。
实际的使用剂量可以随患者的需要和所治疗病症的严重程度而改变。对于特定情况,本领域熟练技术人员可以确定适当的剂量范围。为方便起见,可以将总日剂量分开,根据需要在一天中分批给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药数量和频率将随主治医生的判断进行调整,通常考虑这些因素如患者的年龄、身体条件和大小以及所治疗症状的严重程度。典型推荐的口服给药的的日剂量范围可以从约0.04mg/天-约4000mg/天,以2-4个分剂量给药。
虽然结合上面的具体实施方案已经对本发明进行了描述,但是所述实施方案的许多备选方案、更改和变化对本领域普通熟练技术人员来说是显而易见的。所有这些备选方案、更改和变化都落入在本发明的精神和范围内。
权利要求
1.下式的化合物 及其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R1选自 n是1-6;X选自O、S和N;R2、R3、R4和R5独立地选自H、Br、Cl和F;R5A选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基;对于每个n,R6和R7独立地选自(1)H,(2)C1-C4烷基,和(3)由R6和R7与它们相连的碳原子一起形成的C3-C7环烷基环;R8选自H, R9选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基;或R9选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基;其中(1)所述的R9芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基被1-3个取代基所取代,所述的取代基独立地选自-OH、卤素、烷基、环烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2其中每个烷基独立地选择、烷氧基和-CO2R14其中R14选自H和烷基,条件是所述的R9基团中与X取代基相连的那个碳原子不被-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2基团所取代;以及(2)所述的R9C1-C6烷基被1-3个取代基所取代,所述的取代基独立地选自-OH、卤素、环烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2其中每个烷基独立地选择、烷氧基和-CO2R14其中R14选自H和烷基;条件是所述的R9基团中与X取代基相连的那个碳原子不被-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2基团所取代;R9a选自烷基和芳烷基;R10选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基;或R10选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基;其中所述的R10基团被1-3个取代基所取代,所述的取代基独立地选自-OH、卤素、烷基、环烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2其中每个烷基独立地选择、烷氧基和-CO2R14其中R14选自H和烷基;R11选自(1)烷基,(2)取代烷基,(3)未取代芳基,(4)取代芳基,(5)未取代环烷基,(6)取代环烷基,(7)未取代杂芳基,(8)取代杂芳基,(9)杂环烷基和(10)取代杂环烷基;其中所述的取代烷基、取代环烷基和取代杂环烷基R11基团被一个或多个取代基所取代,所述的取代基独立地选自(1)-OH,条件是当存在不止一个-OH基团时那么每个-OH基团连接在不同的碳原子上,(2)氟,和(3)烷基;以及其中所述的取代芳基和取代杂芳基R11基团被一个或多个取代基所取代,所述的取代基独立地选自(1)-OH,条件是当存在不止一个-OH基团时那么每个-OH基团与不同的碳原子连接,(2)卤素,和(3)烷基;R11a选自(1)H,(2)OH,(3)烷基,(4)取代烷基,(5)芳基,(6)取代芳基,(7)未取代环烷基,(8)取代环烷基,(9)未取代杂芳基,(10)取代杂芳基,(11)杂环烷基,(12)取代杂环烷基,和(13)-OR9a;其中所述的取代烷基、取代环烷基和取代杂环烷基R11a基团被一个或多个取代基所取代,所述的取代基独立地选自(1)-OH,条件是当存在不止一个-OH基团时那么每个-OH基团与不同的碳原子连接,(2)-CN,(3)-CF3,(4)氟,(5)烷基,(6)环烷基,(7)杂环烷基,(8)芳烷基,(9)杂芳基烷基,(10)链烯基和(11)杂链烯基;以及其中所述的取代芳基和取代杂芳基R11a基团具有一个或多个取代基,所述的取代基独立地选自(1)-OH,条件是当存在不止一个-OH基团时那么每个-OH基团与不同的碳原子连接,(2)-CN,(3)-CF3,(4)卤素,(5)烷基,(6)环烷基,(7)杂环烷基,(8)芳烷基,(9)杂芳基烷基,(10)链烯基和(11)杂链烯基;R12选自H,烷基,哌啶环V,环烷基和-烷基-(哌啶环V),其中哌啶环V是 其中R44选自(a)-H,(b)烷基,(c)烷基羰基,(d)烷氧羰基,(e)卤代烷基和(f)-C(O)NH(R51);R21、R22和R46独立地选自(1)-H,(2)烷基(例如,甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基),(3)未取代芳基,(4)被一个或多个取代基取代的芳基,所述的取代基独立地选自烷基、卤素、CF3和OH,(5)未取代环烷基,(6)被一个或多个取代基取代的环烷基,所述的取代基独立地选自烷基、卤素、CF3和OH,(7)下式的杂芳基 (8)下式的杂环烷基 其中R44选自(a)-H,(b)烷基,(c)烷基羰基,(d)烷氧羰基,(e)卤代烷基和(f)-C(O)NH(R51),(9)-NH2,条件是R21、R22和R46基团中仅有一个可以是-NH2并且条件是当R21、R22和R46之一是-NH2时那么其余的基团不是-OH,(10)-OH,条件是R21、R22和R46基团中仅有一个可以是-OH并且条件是当R21、R22和R46之一是-OH时那么其余的基团不是-NH2,和(11)被一个或多个取代基取代的烷基,所述的取代基选自-OH和-NH2并且条件是仅有一个-OH或一个-NH2基团在取代的碳上,或R21和R22与它们相连的碳一起形成一个选自下面的环(1)未取代环烷基,(2)被一个或多个取代基取代的环烷基,所述的取代基独立地选自烷基、卤素、CF3和OH,(3)未取代环烯基,(4)被一个或多个取代基取代的环烯基,所述的取代基独立地选自烷基、卤素、CF3和OH,(5)杂环烷基,(6)未取代芳基,(7)被一个或多个取代基取代的芳基,所述的取代基独立地选自烷基、卤素、-CN、-CF3、OH和烷氧基,和(8)选自下面的杂芳基 和R51选自H和烷基。
2.权利要求1的化合物,其中R2至R5是H。
3.权利要求1的化合物,其中R2至R4是H,并且R5是卤素。
4.权利要求1的化合物,其中R2是H,R3是卤素,R4是H,并且R5是卤素。
5.权利要求1的化合物,其中R2是H,R3是卤素,R4是卤素,并且R5是卤素。
6.权利要求3的化合物,其中R5是8-Cl。
7.权利要求4的化合物,其中R3是3-Br并且R5是8-Cl。
8.权利要求5的化合物,其中R3是Br,R4是10-Br并且R5是8-Cl。
9.权利要求5的化合物,其中R3是Br,R4是7-Br并且R5是8-Cl。
10.权利要求1的化合物,其中所述的化合物具有结构
11.权利要求10的化合物,其中R5是Cl。
12.权利要求1的化合物,具有结构
13.权利要求12的化合物,其中R5是Cl。
14.权利要求1的化合物,具有式
15.权利要求1的化合物,具有式
16.权利要求1的化合物,具有式
17.权利要求1的化合物,具有式
18.权利要求1的化合物,具有式
19.权利要求1的化合物,具有式
20.权利要求1的化合物,具有式
21.权利要求1的化合物,具有式
22.权利要求1的化合物,其中R5A选自H、甲基、乙基、异丙基和环丙基。
23.权利要求1的化合物,其中R5A是甲基。
24.权利要求1的化合物,其中X是O。
25.权利要求1的化合物,其中n是1。
26.权利要求1的化合物,其中每个R6和R7独立地选自H、甲基以及R6和R7与它们相连的碳原子一起形成的环丙基环。
27.权利要求1的化合物,其中R6和R7独立地选自H和甲基。
28.权利要求1的化合物,其中R6和R7是H。
29.权利要求1的化合物,其中R9是C1-C6烷基。
30.权利要求1的化合物,其中R9是甲基。
31.权利要求1的化合物,其中R10选自环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基。
32.权利要求1的化合物,其中R10选自环烷基和被甲基取代的环烷基。
33.权利要求1的化合物,其中R10是
34.权利要求1的化合物,其中R8是
35.权利要求1的化合物,其中R1是 以及R8是
36.权利要求35的化合物,其中R10和R11是相同的。
37.权利要求35的化合物,其中R10和R11是相同的并且选自未取代的环烷基和取代的环烷基。
38.权利要求37的化合物,其中R10和R11是
39.权利要求1的化合物,其中R1是 X是O,n是1,R6和R7独立地选自H、甲基和R6和R7与它们相连的碳原子一起形成的环丙基环,以及R9是C1-C6烷基,R8是 其中R11是烷基。
40.权利要求1的化合物,其中R1是 R10选自环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基,以及R8是 其中R11选自未取代的环烷基和取代的环烷基。
41.权利要求1的化合物,其中(A)(1)R2至R5是H,或(2)R2至R4是H,并且R5是Br,或(3)R2是H,R3是3-Br,R4是H,并且R5是8-Cl,或者(4)R2是H,R3是3-Br,R4是10-Br以及R5是8-Cl,或者(5)R2是H,R3是3-Br,R4是7-Br以及R5是8-Cl,(B)R5A选自H、甲基、乙基、异丙基和环丙基,(C)X是O,(D)n是1,(E)R6和R7独立地选自H、甲基和R6和R7与它们相连的碳原子一起形成的环丙基环,(F)R9是C1-C6烷基,(G)R10选自环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基,(H)R8是 和(I)R11选自烷基、未取代的环烷基和取代的环烷基。
42.权利要求1的化合物,具有式 其中(1)R5A选自H、甲基、乙基、异丙基和环丙基,(2)X是O,(3)n是1,(4)R6和R7独立地选自H、甲基和R6和R7与它们相连的碳原子一起形成的环丙基环,(5)R9是C1-C6烷基,以及(6)R8是
43.权利要求42的化合物,其中R11是烷基。
44.权利要求1的化合物,具有式 其中(1)R5A选自H、甲基、乙基、异丙基和环丙基,(2)R10选自环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基,以及R8是
45.权利要求44的化合物,其中R11选自未取代的环烷基和取代的环烷基。
46.权利要求45的化合物,其中R10和R11是相同的。
47.权利要求46的化合物,其中R10和R11是
48.权利要求1的化合物,其是经分离的和提纯的形式。
49.选自式100-173和174化合物的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
50.权利要求49的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物,所述化合物选自式100.1-102.2、103.1-135.2、136.1-173.1和174.1的化合物。
51.权利要求49的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物,所述化合物选自式100.1,101.1,102.1,102.2,103.1,104.1,105.1,106.1,107.1,108.1,109.1,110.1,111.1,112.1,113.1,114.1,115.1,116.1,117.1,118.1,119.1,120.1,124.1,125.1,127.1,131.1,133.1,134.1,135.1,135.2,136.1,139.1,140.1,143.1,147.1,150.1,152.1,153.1,154.1,155.1,156.1,157.1,158.1,160.1,161.1,167.1,168.1,169.1,173.1和174.1的化合物。
52.权利要求51的化合物,其具有式101.1的结构。
53.权利要求51的化合物,其具有式102.1的结构。
54.权利要求51的化合物,其具有式102.2的结构。
55.权利要求51的化合物,其具有式105.1的结构。
56.权利要求51的化合物,其具有式108.1的结构。
57.权利要求51的化合物,其具有式114.1的结构。
58.权利要求51的化合物,其具有式118.1的结构。
59.权利要求51的化合物,其具有式124.1的结构。
60.权利要求51的化合物,其具有式136.1的结构。
61.权利要求51的化合物,其具有式139.1的结构。
62.权利要求51的化合物,其具有式158.1的结构。
63.权利要求51的化合物,其具有式168.1.1的结构。
64.权利要求1-63任一项的化合物在制备用于治疗异常细胞生长的药物中的用途。
65.权利要求1-63任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
66.至少一种根据权利要求1-63任一项的化合物在制备用于治疗表达激活ras癌基因的肿瘤的药物中的用途。
67.至少一种根据权利要求1-63任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途,其中所述的癌症选自胰腺癌、肺癌、髓性白血病、甲状腺滤泡瘤、骨髓增生异常综合征、头颈癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、神经胶质瘤、表皮癌、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
68.至少一种根据权利要求1-63任一项的化合物在制备用于抑制ras法呢基蛋白转移酶的药物中的用途。
69.至少一种根据权利要求1-63任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途,其中所述的Ras蛋白由于Ras基因以外的基因中的致癌突变被激活。
70.至少一种根据权利要求1-63任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途,所述的药物与至少一种抗肿瘤剂和/或放射同时或依次使用。
71.权利要求70的用途,其中所治疗的癌症是肺癌并且所述的抗肿瘤剂选自卡铂、泰素和泰索帝。
72.权利要求70的用途,其中所治疗的癌症是肺癌并且所述的抗肿瘤剂选自吉西他滨和顺铂。
73.权利要求70的用途,其中所述的抗肿瘤剂是泰素。
74.至少一种根据权利要求1-63任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途,所述的药物与至少一种信号转导抑制剂同时或依次使用。
75.权利要求74的用途,其中所述的信号转导抑制剂选自格列卫、易瑞沙、OSI-774、Imclone C225、Abgenix ABX-EGF和赫赛汀。
76.至少一种根据权利要求1-63任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途,所述的药物与至少两种不同的抗肿瘤剂联合使用,这两种不同的抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷,(2)铂配位化合物,(3)是抗体的EGF抑制剂,(4)是小分子的EGF抑制剂,(5)是抗体的VEGF抑制剂,(6)是小分子的VEGF激酶抑制剂,(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂,(8)抗肿瘤核苷衍生物,(9)埃博霉素,(10)拓扑异构酶抑制剂,(11)长春花生物碱,(12)是αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体,(13)αVβ3整联蛋白的小分子抑制剂,(14)叶酸盐拮抗剂;(15)核苷酸还原酶抑制剂,(16)蒽环类抗生素,(17)生物制剂,(18)沙利度胺(或相关亚胺),和(19)格列卫。
77.权利要求76的用途,其中使用两种抗肿瘤剂,其中一种抗肿瘤剂是紫杉烷以及另一种抗肿瘤剂是铂配位化合物。
78.权利要求77的用途,其中(a)所述的紫杉烷是紫杉醇以及所述的铂配位化合物是卡铂,或(b)所述的紫杉烷是紫杉醇以及所述的铂配位化合物是顺铂,或(c)所述的紫杉烷是多西他赛以及所述的铂配位化合物是顺铂,或(d)所述的紫杉烷是多西他赛以及所述的铂配位化合物是卡铂。
79.权利要求76的用途,其中使用两种抗肿瘤剂,其中一种抗肿瘤剂是紫杉烷以及另一种抗肿瘤剂是为抗体的EGF抑制剂。
80.权利要求76的用途,其中使用两种抗肿瘤剂并且其中一种抗肿瘤剂是抗核苷衍生物以及另一种抗肿瘤剂是铂配位化合物。
81.权利要求76的用途,其中所述的药物与卡铂和紫杉醇一起用于治疗非小细胞肺癌。
82.权利要求76的用途,其中所述的药物与顺铂和吉西他滨一起用于治疗非小细胞肺癌。
83.权利要求76的用途,其中所述的药物与卡铂和吉西他滨一起用于治疗非小细胞肺癌。
84.至少一种根据权利要求1-63任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途,其中所述的药物与至少一种权利要求1的化合物和抗肿瘤剂联合使用,所述抗肿瘤剂选自(1)是抗体的EGF抑制剂,(2)是小分子的EGF抑制剂,(3)是抗体的VEGF抑制剂,或(4)是小分子的VEGF激酶抑制剂。
85.权利要求84的用途,其中所述的抗肿瘤剂选自赫赛汀、西妥昔单抗、它赛瓦、易瑞沙、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。
86.权利要求70的用途,其中所述的药物与卡铂和多西他赛联合用于治疗非小细胞肺癌。
87.权利要求70的用途,其中所述的药物与一种或多种选自(1)紫杉烷和(2)铂配位化合物的抗肿瘤剂一起用于治疗头颈的鳞状上皮细胞癌。
88.权利要求70的用途,其中所述的药物与至少两种不同的抗肿瘤剂一起用于治疗头颈的鳞状上皮细胞癌,所述抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷、(2)铂配位化合物和(3)抗肿瘤核苷衍生物。
89.权利要求70的用途,其中所述的药物与格列卫和干扰素一起用于治疗CML。
90.权利要求70的用途,其中所述的药物与格列卫和聚乙二醇化的干扰素一起用于治疗CML。
91.权利要求70的用途,其中所述的药物与抗肿瘤核苷衍生物一起用于治疗AML。
92.权利要求70的用途,其中所述的药物与抗肿瘤核苷衍生物和蒽环类抗生素一起用于治疗AML。
93.权利要求70的用途,其中所述的药物与利妥昔单抗一起用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
94.权利要求70的用途,其中所述的药物与利妥昔单抗和抗肿瘤核苷衍生物一起用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
95.权利要求70的用途,其中所述的药物与Genasense一起用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
96.权利要求70的用途,其中所述的药物与蛋白体抑制剂一起用于治疗多发性骨髓瘤。
97.权利要求70的用途,其中所述的药物与沙利度胺或相关亚胺一起用于治疗多发性骨髓瘤。
98.权利要求70的用途,其中所述的药物与沙利度胺一起用于治疗多发性骨髓瘤。
99.至少一种根据权利要求1-63任一项的化合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途,所述的药物与至少一种抗激素试剂一起使用,其中所述的至少一种抗激素试剂选自(a)芳香酶抑制剂,(b)抗雌激素药,和(c)LHRH类似物;其中抗肿瘤剂任选与所述的药物和抗激素试剂一起使用。
100.权利要求99的用途,其中所述的药物与至少一种抗激素试剂一起使用,所述的抗激素试剂选自(a)芳香酶抑制剂,(b)抗雌激素药,和(c)LHRH类似物。
101.权利要求99的用途,其中所述的药物与至少一种芳香酶抑制剂一起使用。
102.权利要求99的用途,其中所述的药物与至少一种抗雌激素药一起使用。
103.权利要求99的用途,其中所述的药物与至少一种芳香酶抑制剂和至少一种抗雌激素药一起使用。
104.权利要求99的用途,其中所述的药物与至少一种芳香酶抑制剂和至少一种抗肿瘤剂一起使用。
105.权利要求99的用途,其中所述的药物与至少一种抗雌激素药和至少一种抗肿瘤剂一起使用。
106.权利要求99的用途,其中所述的药物与至少一种芳香酶抑制剂、至少一种抗雌激素药和至少一种化疗剂一起使用。
107.权利要求99的用途,其中所述(a)芳香酶抑制剂选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦,(b)抗雌激素药选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene,(c)LHRH类似物选自戈舍瑞林和亮丙瑞林(Leuproelin),和(d)抗肿瘤剂选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米。
108.权利要求99的用途,其中所述的药物与(1)选自阿那曲唑、来由唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制剂,以及(2)选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药一起使用。
109.权利要求99的用途,其中所述的药物与(1)阿那曲唑和他莫昔芬,或(2)来曲唑和他莫昔芬,或(3)依西美坦和他莫昔芬,或(4)法倔唑和他莫昔芬,或(5)福美坦和他莫昔芬,或(6)阿那曲唑和氟维司群,或(7)来曲唑和氟维司群,或(8)依西美坦和氟维司群,或(9)法倔唑和氟维司群,或(10)福美坦和氟维司群一起使用。
110.权利要求99的用途,其中所述的药物与选自曲要单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和保特佐米的抗肿瘤剂一起使用。
111.权利要求99的用途,其中所述的药物与至少一种芳香酶抑制剂和至少一种LHRH类似物一起使用。
112.权利要求99的用途,其中所述的药物与至少一种抗雌激素药和至少一种LHRH类似物一起使用。
113.权利要求99的用途,其中所述的药物与(1)选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的至少一种芳香酶抑制剂,以及(2)选自戈舍瑞林和亮丙立德的至少一种LHRH类似物一起使用。
114.权利要求99的用途,其中所述的药物与(1)选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifen的至少一种抗雌激素药,以及(2)选自戈舍瑞林和亮丙立德的至少一种LHRH类似物一起使用。
115.至少一种根据权利要求1-63任一项的化合物在制备用于治疗CML的药物中的用途,所述的药物与格列卫一起使用。
116.至少一种根据权利要求1-63任一项的化合物在制备用于治疗CMML的药物中的用途。
117.药物组合物,包含至少一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
118.药物组合物,包含至少一种权利要求1的化合物,至少一种抗激素试剂和药学上可接受的载体。
119.药物组合物,包含至少一种权利要求1的化合物,至少一种抗激素试剂,至少一种化疗剂,和药学上可接受的载体。
120.药物组合物,包含至少一种权利要求1的化合物,至少一种抗肿瘤剂,和药学上可接受的载体。
全文摘要
公开了下式(I)的新的三环化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。所述的化合物可用于抑制法呢基蛋白转移酶。还公开了包含式(I)化合物的药物组合物。还公开了式(I)的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
文档编号A61P35/00GK1863792SQ200480029384
公开日2006年11月15日 申请日期2004年8月4日 优先权日2003年8月7日
发明者H·Y·朱, A·B·库珀, J·A·德赛, J·J·-S·王, D·F·拉内, R·J·多尔, F·G·诺罗格, V·M·吉里亚瓦拉布汉 申请人:先灵公司
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