专利名称：作为人orl1受体的激动剂的氢诺卜醇衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组人ORL1(伤害感受素(nociceptin))受体的激动剂的氢诺卜醇衍生物。本发明还涉及这些化合物的制备，涉及含有药理有效量的至少一种这些新型氢诺卜醇衍生物作为活性成分的药物组合物，以及涉及这些药物组合物用于治疗与ORL1受体相关的病症的用途。
从人cDNA文库中鉴定出了“阿片样物质受体样-1(ORL1)”受体。已经确定该“孤儿受体”与μ-、κ-和δ-阿片样物质受体具有紧密的同源性(Mollereau等人，FEBS Lett.，341，33-38，1994；Bunzow等人，FEBS Lett.，347，284-288，1994)。尽管其与阿片样物质受体具有紧密的序列和结构相似性，但是传统的阿片样物质受体配体不与ORL1受体相互作用。在1995年，从脑提取物中纯化出一种17个氨基酸的神经肽，并随后表明其是G蛋白偶联ORL1受体的天然配体(Reinscheid等人，Science，270，792-794，1995；Meunier等人，Nature，377，532-535，1995)。这种肽称为孤啡肽FQ或伤害感受素，但其并不与三种传统的阿片样物质受体结合。这些发现引发了对于ORL1受体的功能性作用和其新型配体的实质性研究。其导致几百篇出版物的发表，包括几篇综述(见例如Grond等人，Anaesthesist，51，996-1005，2002)和许多专利申请，它们描述了在效价和选择性(ORL-1比μ-阿片剂)中有变化的肽和非肽配体。由于μ-阿片剂受体广泛地分布于全身，缺乏选择性可能导致一定范围的不希望的阿片剂样副作用，例如镇静、呼吸抑制、便秘、耐受和依赖(Drug News Perspect，14，335，2001)。
2000年6月20日发表的JP-A-2000/169476；2001年2月1日发表的WO 01/07050A1和2003年6月12日发表的US 2003/0109539 A1描述了1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮衍生物。可是，上述引用的申请没有一件提及μ-阿片剂受体。在2000年5月3日发表的EP 0 997 464 A1中，作为ORL-1受体激动剂的1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸酮化合物据称具有对于ORL1-受体选择亲和性，但是关于μ-阿片剂受体亲和性的真实信息限于该表述“经证明对于ORL-1受体比对于μ-受体具有更高亲和性的特别优选的化合物(即对于ORL-1受体的IC50/对于μ-受体的IC50小于1.0)”。更特别的是2001年11月15日发表的US 2001/0041711。该专利申请描述了具有伤害感受素受体亲和性的三偶氮螺旋化合物。这些化合物也在μ-、κ-和δ-阿片剂受体上进行测试，但只有在很少的例外中发现它们对于μ-阿片剂受体比对于ORL-1受体更有效。所述例外小于ORL-1选择性的2倍。因此，最近的现有技术没有教导如何设计有效的ORL-1配体，其具有明确的针对μ-阿片剂受体的选择性，而该选择性是至少10倍的选择性，更不必说这种化合物还具有良好的生物利用率。最后，在2003年9月5日提交的WO 2004/022558于2004年3月18日公开了用于治疗ORL-1受体介导的病症的羟烷基取代的1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮衍生物。
令人惊讶的是，现在已经发现在一系列氢诺卜醇衍生物中，一组化合物显示出具有非常高的对于人ORL-1受体的亲和性。此外，这些化合物相对于μ-阿片剂受体而对于ORL-1受体显示出良好的选择性，并在口服施用之后可容易地使用。
本发明涉及通式(1)的化合物及其药理学上可接受的盐和前体药物， 其中R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、环烷基(3-6C)、苯基、氨基、烷基(1-3C)氨基、二烷基(1-3C)氨基、羟基、羟烷基(1-3C)、(1-3C)烷氧基、OCF3、羧基、氨羰基或者(1-3C)烷基磺酰基，m为1-4的整数，但条件是当m为2、3或4时，R1取代基可以是相同的或不同的，R2表示氢、任选经取代的烷基(1-6C)、环烷基(3-6C)、-CH2OH，-CH2OCH3、羧基、乙酰基、任选经取代的苄基或者具有下面结构(2)的基团Q 其中[]n表示-(CH2)n-，其中n为0-7的整数，R3表示氢或烷基(1-3C)R4表示氢，未取代或经取代的烷基(1-6C)，饱和、不饱和或部分饱和的单、双或三环的未取代或经取代的环，或者经饱和、不饱和或部分饱和的且未取代或经取代的并可选地含有一个或多个杂原子的五或六元环进行取代的烷基(1-3C)基团，或者(R3+R4)与它们结合的氮原子一起表示饱和、不饱和或部分饱和的单、双或三环的未取代或经取代的环。
在取代基的描述中，缩写“C1-3-烷基”表示“甲基、乙基、正丙基或者异丙基”。“未取代或经取代的”表示基团不经取代或经一个或多个选自烷基、烯基、炔基、芳基、氟、氯、溴、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、硫基、烷硫基、芳硫基、氰基、氧基、硝基、酰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、羧基的基团取代，或者两个任选的取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成含有0、1或2个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元芳香族或非芳香族环。在上下文的范围内对“未取代或经取代的”的解释为，“烷基”表示C1-3-烷基，“烯基”表示C1-3-烯基，“炔基”表示C1-3-炔基，“酰基”表示C1-3-酰基，和“芳基”表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯基、吲唑基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、萘基或者薁基，优选为苯基、吡啶基或者萘基。任选的取代基本身可以具有附加的任选的取代基。优选的所任选的取代基包括C1-3-烷基(如甲基、乙基和三氟甲基)、氟、氯、溴、羟基、C1-3-烷氧基(如甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基)和氨基。“杂原子”表示如N、O或S的原子。“五或六元环”例如为呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，3-三唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或者吡嗪环。
所有具有式(1)的化合物、外消旋物、非对映异构体的混合物和单独的立体异构体都属于本发明。因此，这样的化合物属于本发明，即取代基在潜在不对称碳原子上使其或者是R-构型的或者是S-构型的化合物。
前体药物是本身无活性但可转化成一种或多种活性代谢物的治疗剂。前体药物是药物分子的生物可逆的衍生物，该衍生物用于克服一些对于使用亲本药物分子的障碍。这些障碍包括但不局限于溶解性、渗透性、稳定性、全身性前代谢(presystemic metabolism)和靶向限制(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，编者F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugsas therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等人，“Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前体药物，即当通过任何已知的途径施用于人时代谢成具有式(1)的化合物的化合物，属于本发明。具体而言，涉及具有一级或二级氨基或者羟基的化合物。这种化合物可以与有机酸反应，从而产生具有式(1)的化合物，其中存在在施用之后易于去除的附加基团，例如但不局限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或者烯胺酮。
本发明特别涉及具有式(1)的化合物，其中R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、羟基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，且所有其他的符号具有上面给出的含义。
更特别地，本发明涉及具有式(1)的化合物，其中R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、羟基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，R2表示具有通式(2)的基团Q，且所有其他的符号具有上面给出的含义。
甚至更特别地，本发明涉及具有式(1)的化合物，其中R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、羟基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，R2表示具有通式(2)的基团Q，R3表示甲基，R4表示经饱和的、未取代或经取代的并任选地含有一个或多个杂原子的六元环进行取代的烷基(1-3C)，且[]n具有上面给出的含义。
最优选的本发明的化合物为那些具有式(1)的化合物，其中R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、羟基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，R2表示具有通式(2)的基团Q，R3表示甲基，R4表示经未取代或经取代的哌啶环取代的亚甲基，且[]n具有上面给出的含义。
药物上可接受的盐可以通过使用本领域熟知的标准操作来获得，例如通过将本发明的化合物与适宜的酸例如无机酸如盐酸或者与有机酸混合。
通式(1)的本发明的化合物及其盐具有ORL1对抗活性。它们用于治疗与ORL1受体相关的病症，或者特别是通过操纵那些受体可以进行治疗的病症，包括但不局限于急性和慢性疼痛状态；代谢疾病如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛、肥胖症；胃肠疾病特别是肠激综合征、炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、腹泻、便秘；内脏痛；泌尿道炎症；特征为水潴留/排泄或盐排泄的不平衡的肾脏疾病；心血管疾病如心肌梗塞、心律失常、高血压、血栓形成、贫血、动脉硬化、心绞痛；眼科疾病如青光眼；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病、支气管炎和囊性纤维化；免疫系统疾病；和病毒感染。
使用以下所述的方法来测定本发明的化合物的体外和体内的ORL1受体对抗特性。
对于人ORL1受体的亲和性用Ardati等人(Mol.Pharmacol.，51，816，1997)所描述的体外受体结合测定来测定化合物对于人ORL1受体的亲和性。简要地，从稳定表达人ORL1受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中获得膜制备物。将膜与[3H]-伤害感受素在不存在测试化合物或者存在用适宜的缓冲液稀释的不同浓度的测试化合物的情况下进行温育。将非特异性结合定义为在存在10-6摩尔/升伤害感受素的情况下保持的结合。通过这样的方法来分离具有结合型放射性的膜与没有结合型放射性的膜，即通过Packard GF/B玻璃纤维过滤器进行过滤，用冰冷的缓冲液洗涤数次，并用Packard细胞收集器进行收集。结合型放射性通过使用液体闪烁混合物(Microscint 0，Packard)并用闪烁计数器(Topcount，Packard)进行测量。将所测得的放射性相对于替换测试化合物的浓度进行绘图，并通过四参数逻辑斯蒂回归来计算出替换曲线，从而产生IC50值，即替换了50％放射性配体的替换化合物的浓度。通过针对放射性配体浓度来校正IC50值而计算出亲和性pKI值，其对于人ORL1受体的亲和性根据Cheng-Prusoff等式计算pKI＝-log(IC50/(1+S/Kd))其中，IC50如上述，S为以mol/l表示的在测定中所使用的[3H]-伤害感受素的浓度(一般为0.2nM)，和Kd为[3H]-伤害感受素对于人ORL1受体的平衡解离常数(0.4nM)。
本发明的化合物在上述结合测定中对于ORL1受体具有高亲和性。该特性使得它们可用于治疗与ORL1受体相关的病症，或者治疗可以通过操纵这些受体而得到治疗的病症。
对于μ-阿片剂受体的亲和性用Wang等人(FEBS Letters，338，217，1994)所描述的体外受体结合测定来测定化合物对于μ-阿片剂受体的亲和性。首先，从稳定表达人μ-阿片剂受体的CHO细胞中获得膜制备物，并将膜制备物与μ-阿片剂特异性配体[3H]-DAMGO(D-Ala2，N-Me-Phe4，glycinol5-脑啡肽)在不存在测试化合物或者存在用适宜的缓冲液稀释的不同浓度的测试化合物的情况下进行温育。将非特异性结合定义为在存在10-6摩尔/升纳洛酮的情况下保持的结合。如上所述来分离具有结合型放射性的膜与没有结合型放射性的膜，并以类似的方法计算出化合物的亲和性。
本发明的化合物在上述结合测定中对于μ-阿片剂受体具有低亲和性。因此，它们不太可能引起已知用阿片剂如吗啡所出现的不希望的副作用。
体外ORL1受体激动作用G蛋白偶联ORL1受体的活化抑制了腺苷酸环化酶活性，并降低了第二信使AMP的细胞内浓度。使用Jenck等人(Proc.Natl.Acad.SciUSA，97，4938-4943，2000)所描述的测定方法来测量化合物对于ORL1受体的活性。它们经证明为具有与它们的pKi值相匹配的pEC50值的潜在激动剂。
蓖麻油引起有意识的小鼠的腹泻本发明的化合物显示出能够减轻小鼠中蓖麻油引起的腹泻，这与肽伤害感受素在皮下施用之后所起的作用一样。因为外周施用的肽不能透过血脑屏障，所以这表明ORL1介导的腹泻的减轻是通过外周来介导的。
使用的动物在蓖麻油引起的腹泻的模型中，使用雄性NMRI小鼠用于该模型。在所有的实验中，一组由10-12只动物组成。
实验操作在实验的那一天，小鼠接受化合物或载体(两星期的间隔)。30分钟之后口服施用蓖麻油(8毫升/kg体重)，然后将动物单独置于可自由摄水的笼中。在经过5小时之后收集粪便。在该时间期间，每20分钟通过肉眼检查来确定粪便的质量。该腹泻评分从0＝无输出，1＝正常输出，2＝轻微的腹泻，3＝中等的腹泻至4＝严重的腹泻变化。因此，该评分反映了腹泻的发作和强度。在这些实验中，测定平均腹泻评分和粪便的干重。
数据分析化合物的效用以相对数量(对照值的百分数)而给出。将在实验中记录的原始数据通过配对双侧t-检测与同样动物中的对照(没有化合物)进行比较，或者通过非配对t-检测与对照组进行比较。p＜0.05的值认为是统计学上显著的。
在有意识的大鼠中的结肠输送本发明的化合物显示出对于大鼠中的正常结肠输送没有影响。这也是肽伤害感受素在皮下施用之后所出现的情况。因为外周施用的肽不能透过血脑屏障，所以这表明外周ORL1受体活化不会损害正常的胃肠输送。相反地，外周μ-阿片剂受体活化在该模型中能够大幅度消弱输送。因此，该测试显示了本发明的化合物对于ORL1受体的选择性。
使用的动物雄性Sprague Dawley大鼠用于该实验。在所有的实验中，一组由10-12只动物组成。
实验操作在实验之前，于通常的麻醉之下给大鼠装上长期的钛盲肠瘘管。使这些动物从手术中恢复，并训练它们适应每天在3小时之内自由摄食的饲养规程。在饲养期之后的实验那一天，将标记物质(2毫升含有80％硫酸钡的悬浮液)通过瘘管注射入盲肠中，从而动物接受化合物或载体。随后将动物置于代谢笼中，并且用自动收集系统以1小时的间隔收集粪便颗粒并持续21小时。在该时间期间，动物可自由地摄水。粪便中硫酸钡的含量通过放射显影法进行分析，并将粪便称重。粪便中标记含量对于粪便的时间和数量的函数使得能够分析硫酸钡的平均滞留时间，即结肠输送时间。测定含有颗粒的BaSO4的平均滞留时间以及总粪便输出。
数据分析化合物的效用以相对数量(对照值的百分数)给出。将在实验中记录的原始数据通过配对双侧t-检测与同样动物中的对照(没有化合物)进行比较。p＜0.05的值认为是统计学上显著的。在结肠输送模型中，对照数据代表了两个对照实验(化合物之前和之后，1星期的间隔)的平均值。
在有意识的大鼠中乙酸引起的内脏超敏本发明的化合物显示出能够减轻大鼠中的内脏超敏，这与肽伤害感受素在皮下施用之后所起的作用一样。因为外周施用的肽不能透过血脑屏障，所以这表明ORL1介导的内脏超敏的减轻是通过外周来介导的。
使用的动物使用成年雌性Sprague Dawley大鼠，体重在200-250克的范围内。一组由5-10只动物组成。
实验操作在实验之前，将动物绝食24小时，但可自由摄水。将乙酸(0.6％，1.5毫升)注射入结肠中(接近肛门10厘米处)。50分钟之后，将5厘米长的橡皮气球(6-7毫升体积)通过直肠插入远端结肠中，并通过将附连的管穿刺入大鼠尾部中而加以固定。通过将球压设置为100毫巴而进行结肠直肠的膨胀10分钟。在该时间期间，通过肉眼检查来监测腹部收缩数量。只在对于结肠直肠的膨胀以多于10次的腹部收缩作出响应的动物中继续实验。这些动物接受单剂量的物质或载体，并将结肠直肠膨胀方案在施用之后30、60、90和120分钟重复进行。
数据分析结果以平均值±SD给出。将在施用物质或载体之后30、60、90和120分钟的腹部收缩数量以及平均值(30-120分钟)通过配对双侧t-检测与前值进行比较。通过非配对双侧t-检测来在物质和载体之间比较在30、60、90和120分钟的腹部收缩的相对数量(前值的％)以及相对平均值(30-120分钟)。p＜0.05的值认为是统计学上显著的。
体内ORL1受体激动作用没有CNS渗透大多数本发明的化合物显示出在Van der Poel等人，(Psychopharmacology，97，147-148，1989)所描述的成年应激引起的超声发声(Adult stress-induced ultrasonic vocalisation(AUV))操作中没有活性。这证明了化合物不透过血脑屏障。肽伤害感受素在该测定中也是有活性的，但是为了证明其效用，需要将其直接施用于脑中(通过脑室内注射)。
中间体和终产物的合成的实施例(-)-反-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(5) 桃金娘烷基溴(2)将三苯膦(116克，0.44摩尔)溶解在乙腈(1升)中，并在N2环境下于冰浴中冷却。逐滴加入溴(22.5毫升，0.44摩尔)。将该放热反应的温度保持在10℃以下。在完成添加之后，移去冰浴，并缓慢地加入溶解在乙腈(250毫升)中的(-)-反-桃金娘烷醇(1)(2.686克，0.44摩尔)。在完成添加之后，将浅黄色溶液用Dean-Stark装置回流3小时。在反应期间，在脱水器中去除溶剂20次(总共大约200毫升的溶剂)。GC分析显示出起始物质的完全转化。将混合物蒸发至干。在二氧化硅柱上纯化粗制的混合物(洗脱液二氯甲烷/乙醚，1/1，体积/体积)。这导致得到87.8克浅黄色油状的溴化物2(91％)。
桃金娘烷基氰(3)将桃金娘烷基溴(2)(87.8克，0.41摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(1升)中。加入氰化钠(40克，0.81摩尔)，并将混合物回流搅拌5小时。GC分析显示出完全的转化。用水(3升)稀释混合物，并用叔丁基甲基醚(TBME，3×1.5升)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。在二氧化硅柱上纯化粗制的混合物(洗脱液庚烷/二氯甲烷，1/1，体积/体积)，从而得到52.4克无色液体的氰化物(3)(80％)。
乙酯(4)将乙醇(500毫升)在冰浴中冷却。逐滴加入硫酸(190毫升)。加入溶解在乙醇(100毫升)中的氰化物(3)(52.4克，0.32摩尔)，并将混合物回流搅拌过夜。GC分析显示出完全的转化。冷却混合物，并加入水(1.5升)。用TBME(3×1.5升)萃取混合物。用NaHCO3(饱和的，1升)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。产量54.2克接近无色液体的酯5(80％)。粗产物(4)无需纯化而用于下一步的反应。
(-)-反-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(5)向氢化铝锂(20克，0.52摩尔)的四氢呋喃(1升)悬浮液中加入溶解在四氢呋喃(500毫升)中的酯(4)(54.2克，0.26摩尔)。在完成添加之后，将混合物回流1小时。GC分析显示出起始物质的完全转化。将混合物在冰浴中冷却，并小心地加入HCl(1摩尔/升，1升)。在完成添加之后，用水(1升)稀释混合物，并用TBME(3×1.5升)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。粗制的混合物通过球形管蒸馏(沸点85℃，3.10-2毫巴)进行纯化。产量35.9克无色油状的化合物1(65％)。
(+)-反-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(10) 桃金娘烷基甲磺酸酯(7)将18.1克(0.12摩尔)(+)-反-桃金娘烷醇(6)加入到18.5毫升甲磺酰氯(2当量，0.24摩尔，27.5克)和49毫升吡啶(5当量，0.60摩尔，47.5克)置于400毫升DCM中所形成的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。加入水，并将反应混合物搅拌1小时。萃取有机层，再萃取水层两次。将合并的有机层进行洗涤(饱和NaHCO3，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸发，从而得到25.9克无色油状的甲磺酸酯(7)(91％)。
桃金娘烷基氰(8)将桃金娘烷基甲磺酸酯(7)(25.9克，0.11摩尔)溶解在DMSO(250毫升)中。加入氰化钾(4当量，29.2克，0.45摩尔)，并将混合物于70℃搅拌2天。GC分析显示出完全的转化。用水(750毫升)稀释混合物，并用TBME(3×300毫升)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干，从而得到17.7克(定量的产量)无色油状的氰化物(8)。
乙酯(9)将乙醇(200毫升)在冰浴中冷却。逐滴加入硫酸(80毫升)。加入溶解在乙醇(40毫升)中的氰化物(8)(17.7克，0.11摩尔)，并将混合物回流搅拌过夜。GC分析显示出完全的转化。冷却混合物，并加入水(1升)。用TBME(3×500毫升)萃取混合物。用NaHCO3(饱和的，500毫升)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。产量20.4克黄色油状的酯(9)(88％)。粗产物(9)无需纯化而用于下一步的反应。
(+)-反-二氢诺卜醇(10)向氢化铝锂(7.4克，0.19摩尔)的四氢呋喃(350毫升)悬浮液中加入溶解在四氢呋喃(200毫升)中的酯(9)(20.1克，0.09摩尔)。在完成添加之后，将混合物回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，并小心地加入HCl(1摩尔/升，1升)。在完成添加之后，用水(300毫升)稀释混合物，并用TBME(3×500毫升)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。粗制的混合物通过球形管蒸馏(沸点85℃，8.10-2毫巴)进行纯化。产量9.2克无色油状的化合物(10)(61％)。
(-)-顺-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(11)在J.Amer.Chem.Soc.68，638，1946以及US专利2,427,343、2,427,344和2.427.345中描述了作为起始物质的(-)-β-蒎烯的顺式类似物的合成。
(+)-顺-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(18)
(+)-β-蒎烯(13)在干燥的玻璃器皿中，向n-BuLi(176毫升；2.5摩尔/升，己烷中)中加入叔丁醇钾(KOt-Bu，49.4克；0.44摩尔)。将悬浮液冷却至-78℃。逐滴加入(+)-α-蒎烯(12)(50克；0.37摩尔)。让反应混合物升温至室温，并搅拌45小时。将反应混合物冷却至-78℃，并逐滴加入B(OMe)3(137毫升；1.20摩尔)。让反应混合物升温至室温(放热的！)。逐滴加入10％HCl(含水的，250毫升)，并将反应混合物搅拌1小时。分离层，并用庚烷(2×200毫升)萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机层，并蒸发至干，从而得到36.7克黄色的油状物。用球形管蒸馏(8-12毫巴；50-60℃)来纯化粗产物，从而得到36.6克(0.27摩尔，产率＝73％，88％纯)无色油状的(+)-β-蒎烯(13)。
桃金娘烷醇(14)将(+)-β-蒎烯(13)(36.6克；0.27摩尔)溶解在THF(100毫升)中，并冷却至0℃。逐滴加入于THF中的BH3·DMS(2摩尔/升；47.3毫升)。将反应混合物搅拌0.5小时。加入乙醇(90毫升)。加入1摩尔/升NaOH(aq)(95毫升)。将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入33毫升30％H2O2，同时不要使温度升至35℃以上。将反应混合物回流1小时，然后倾倒入水(1升)中。用TBME萃取溶液。用水和盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，并蒸发至干。剩余的α-蒎烯用球形管蒸馏(8-12毫巴；50-60℃)去除，从而得到38.6克(0.25摩尔，产率＝93％)无色油状的(+)-顺-桃金娘烷醇(14)。
桃金娘烷基甲磺酸酯(15)将15.0克(0.10摩尔)(+)-顺-桃金娘烷醇(14)加入到15毫升甲磺酰氯(2当量，0.20摩尔)和40毫升吡啶(5当量，0.50摩尔)置于300毫升DCM中所形成的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。加入水，并将反应混合物搅拌1小时。萃取有机层，再萃取水层两次。将合并的有机层进行洗涤(饱和NaHCO3，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸发，从而得到21.6克无色油状的甲磺酸酯(15)(产率＝93％)。
桃金娘烷基氰(16)将桃金娘烷基甲磺酸酯(15)(21.6克，0.093摩尔)溶解在DMSO(230毫升)中。加入氰化钾(4当量，24.2克，0.37摩尔)，并将混合物于70℃搅拌8天。GC分析显示出完全的转化。用水稀释混合物，并用庚烷进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干，从而得到15.8克(定量)无色油状的氰化物(16)。
乙酯(17)将乙醇(150毫升)在冰浴中冷却。逐滴加入硫酸(60毫升)。加入溶解在乙醇(30毫升)中的氰化物(16)(16克)，并将混合物回流搅拌过夜。GC分析显示出完全的转化。冷却混合物，并加入水(1升)。用TBME(3×500毫升)萃取混合物。用饱和NaHCO3(含水的，500毫升)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并蒸发至干。产量20.6克黄色油状的酯(17)(定量)。粗产物(17)无需纯化而用于下一步的反应。
(+)-顺-二氢诺卜醇(18)向氢化铝锂(8.3克，0.22摩尔)的四氢呋喃(400毫升)悬浮液中加入溶解在四氢呋喃(200毫升)中的酯(17)(23.6克，0.11摩尔)。在完成添加之后，将混合物回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，并小心地加入HCl(1摩尔/升，1升)。在完成添加之后，用水(300毫升)稀释混合物，并用TBME(3×500毫升)进行萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干，从而得到黄色油状物(13.4克)。粗制的混合物通过球形管蒸馏(沸点85℃，8×10-2毫巴)进行纯化。产量8.7克(51毫摩尔；y＝47％)无色油状的化合物(18)。
1-甲磺酰基-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(20)(对于二氢诺卜醇的所有立体异构体) 于0℃向67克(0.4摩尔)(-)-顺-2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(19)的300毫升CH2Cl2悬浮液中加入139毫升(1摩尔)三乙胺。向该混合物中逐滴加入55.2克(0.48摩尔)位于100毫升二氯甲烷中的甲磺酰氯。在5小时之后，于室温完成反应，并加入300毫升1NHCl水溶液。在分离之后，用二氯甲烷洗涤含水层两次，和用水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上进行干燥，并在真空中浓缩，从而收获91.6克(0.37摩尔，91％)粗制的橙色油状产物。该粗物质无需进一步的纯化而用于下一步骤。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(24) 8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(22)[在下表中为实施例1号]
将螺旋化合物(21)(310克；1.34摩尔)和(二)氢诺卜醇甲磺酸酯(20)(371克；1.51摩尔)溶解在丁酮(MEK，15升)中。加入碳酸钾(735克；5.33摩尔)和碘化钠(226克；1.51摩尔)，并将混合物回流过夜。在将反应混合物冷却之后蒸发掉溶剂。将剩余物吸收在CH2Cl2(5升)中，并用水(4升)进行晃动。分离层，将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发掉溶剂。用Et2O(3升)洗涤剩余的固体，并过滤除去。蒸发滤液，并用Et2O(300毫升)洗涤。过滤出固体。(466.3克；1.22摩尔；91％)。
3-(3-氯-丙基)-8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(23)将THF(1500毫升)在冰/水浴中冷却。加入螺旋化合物(22)(150.8克；0.40摩尔)和叔丁醇钾(49克；0.44摩尔)，并将结果所得的混合物于0℃搅拌30分钟。混合物变得澄清。将THF(150毫升)中的1-溴-3-氯丙烷(43毫升；0.44摩尔)于0℃逐滴加入溶液中。在完成添加之后，停止冷却，并将溶液于50℃搅拌4小时。在冷却之后，将混合物倾倒入饱和KHSO4(含水的，1000毫升)中，并用EtOAc(500毫升)稀释。分离层，并用EtOAc(3×750毫升)萃取含水层。用水和盐水(各1×500毫升)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥之后，蒸发掉溶剂，从而收获黄色的油状物(205.6克；0.45摩尔；定量产量)。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(24)[在下表中为实施例号13号]将粗制的螺旋化合物(23)(162.8克；0.36摩尔)溶解在甲胺/EtOH溶液(Fluka，8摩尔/升；1154毫升；9.23摩尔)中。加入碘化钠(2.16克；0.014摩尔)并将溶液在N2环境下于70℃搅拌3天。在冷却之后，将反应混合物用水和EtOAc(各500毫升)进行稀释。用EtOAc(3×800毫升)萃取含水层。用盐水(500毫升)洗涤有机层。经Na2SO4干燥之后，蒸发掉溶剂，从而收获黄色的油状物。该油状物通过柱层析(SiO2；CH2Cl2/MeOH 90∶10；含有1％7N NH3/MeOH)进行纯化，从而收获30克纯度为93％(根据HPLC/MS)的(24)和85克纯度为96％(115克；0.25摩尔；70％)的(24)。
螺旋核心中苯环取代模式的变化8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(22) (在上面的示意图中，TMSCN＝三甲基甲硅烷基氰)1-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-哌啶-4-酮(26)将61.1克(0.40摩尔)盐酸水合哌啶酮(25)、112.8克(0.46摩尔)二氢诺卜醇甲磺酸酯(20)、69.0克(0.46摩尔)NaI、273克(1.97摩尔)K2CO3和4.3升MEK的混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷(1.5升)和水(1.5升)中，并分离层。用水(1升)洗涤有机层，并经Na2SO4干燥。在真空中浓缩该层，从而得到113克粗制的产物，将该粗制的产物通过柱层析(SiO2，庚烷∶EtOAc，6∶1→1∶1)进行纯化，从而收获77.7克(0.31摩尔；78％)橙色油状的化合物(26)。
1-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-4-腈(28a)将20.0克(80.2毫摩尔)(26)和8.4毫升(87毫摩尔)3-氟苯胺(27a)置于65毫升乙酸中所形成的溶液用冷水浴进行冷却。在10分钟的时间内逐滴加入10.7毫升(80.2毫摩尔)三甲基甲硅烷基氰，并同时保持温度低于40℃。将混合物于室温搅拌2小时，并倾倒入氨水(80毫升)和冰(80克)的混合物中。用浓缩的NH3将pH调节至10。用氯仿(3×200毫升)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，从而得到40.0克粗制的产物，将该粗制的产物通过柱层析(SiO2，庚烷/EtOAc，1∶1)进行纯化，从而得到28.7克(77.7毫摩尔；97％)(28a)。也可以不纯化而将粗制的产物用于1-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-4-羧酸酰胺(29a)将28.7克(78毫摩尔)(28a)、135毫升甲酸和135毫升乙酸酐的混合物于室温搅拌1天。通过1H-NMR和MS监测反应。在反应完成之后，将反应混合物倾倒入冰水(800毫升)中。通过添加33％NaOH(aq)而将pH调节至10。用DCM(3×1升)萃取含水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将剩余物溶解在550毫升叔丁醇、45毫升水和45毫升浓缩的氨水中。于室温逐滴加入90毫升35％过氧化氢。将混合物搅拌过夜。通过TLC监测反应。加入900毫升水，并用DCM(3×500毫升)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，从而得到29.3克(76毫摩尔，98％)黄色固体的(29a)，其不需纯化而用于下一步骤。
8-[2-(6，6-甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(3-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30a)[在下表中为实施例9号]将29.3克(76毫摩尔)(29a)的400毫升甲酰胺溶液于200℃加热2小时。溶液从黄色变成黑色。通过1H-NMR监测反应。在反应完成之后，将混合物冷却至室温，并倾倒入冰水(800克)中。用DCM(6×1升)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将剩余物溶解在1.2升甲醇中，并逐部分地加入4.3克(114毫摩尔)硼氢化钠。将混合物于室温搅拌1小时，并于60℃搅拌再搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并用25毫升水淬灭。在真空中蒸发掉溶剂。将剩余物溶解在750毫升氨水中，并用DCM(7×1.5升)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，从而得到24.8克粗制的产物，其通过柱层析(SiO2，庚烷/EtOAc，1∶1→1∶3)进行纯化。用Et2O研磨洗脱下的产物，从而收获3.44克(8.6毫摩尔，11.3％，从化合物(26)起)白色固体的化合物(30a)。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(3-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30b)[在下表中为实施例8号]从68.0克(0.27摩尔)(26)开始重复所述顺序；通过柱层析纯化化合物(30b)，并用乙醚进行研磨，从而收获13.9克(34毫摩尔，基于(26)产率为12％)灰白色的固体。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(3-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30c)[在下表中为实施例7号]从67.4克(0.27摩尔)(26)开始重复所述顺序；通过柱层析纯化化合物(30c)，并用乙醚进行研磨，从而收获7.42克(17.8毫摩尔，基于(26)产率为6.6％)灰白色的固体。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30d)[在下表中为实施例10号]对于化合物(30d)施行同样的顺序，但是分离化合物(29d)而不是所希望的产物。因此，部分地重复所述顺序。该化合物用甲酸和乙酸酐来甲酰化，并在甲酰胺中加热，最后用硼氢化钠进行还原。粗制的产物通过柱层析(SiO2，EtOAc)进行纯化，随后用乙醚研磨，从而收获7.39克(基于(26)总产率为6.6％)白色固体。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30e)[在下表中为实施例5号]从45.0克(0.18摩尔)(26)开始重复所述顺序；通过柱层析纯化化合物(30e)，并用乙醚进行研磨，从而收获9.82克(24.5毫摩尔，基于(26)产率为13.6％)灰色的固体。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(30f)[在下表中为实施例6号]从45.0克(0.18摩尔)(26)开始重复所述顺序；通过柱层析纯化化合物(30f)，并用乙醚进行研磨，从而收获8.94克(21.7毫摩尔，基于(26)产率为12.1％)白色的固体。
1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁基酯(32)向44.9克(0.225摩尔)4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(31)的500毫升乙腈溶液中接连地加入59.5克(0.27摩尔)碘化三甲硫氧鎓和18.9克(0.338摩尔)碾成细末的氢氧化钾。在氮气环境下于室温将反应混合物剧烈搅拌2天。在完全转化之后，在真空中蒸发掉溶剂，并将剩余物吸收在二氯甲烷中。用柠檬酸水溶液(6×)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并真空中浓缩。该粗制的产物不需进一步的纯化而用于下一步骤(43.5克，0.204摩尔，产率为90.6％)。
4-{[(3-{8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基}丙基)-甲基-氨基]-甲基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(33)[在下表中为实施例35号]将2.6克(5.74毫摩尔)化合物(24)置于烧瓶中，并用20毫升乙醇稀释。向该溶液中加入1.88克(8.81毫摩尔)环氧化物(32)，并将混合物加热回流直至TLC显示出完全的转化。为了操作，将溶剂蒸发，然后将剩余物用乙酸乙酯进行吸收。在用碳酸钾水溶液洗涤之后，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，所得的粗物质通过快速柱层析进行纯化，从而收获浅黄色粘稠的油状物(3.51克，5.15毫摩尔，产率为89.8％)。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[(4-羟基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(34)[在下表中为实施例37号]将Boc-衍生物(33)(2.79克，4.19毫摩尔)溶解在四氢呋喃(25毫升)中。向该溶液中加入2毫升浓缩的HCl水溶液，并将结果所得的混合物于室温搅拌过夜。在TLC分析表明完全转化之后，在减小的压力下除去溶剂，并将结果所得的剩余物溶解在乙酸乙酯中。用碳酸钾溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥有机层，和在真空中浓缩，从而得到纯的浅黄色粘稠油状的标题化合物(2.37克，3.8毫摩尔，产率为90.7％)。
4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(35)将环氧化物(32)(46克，216毫摩尔)溶解在二噁烷(300毫升)中。加入苄基甲胺(75毫升，583毫摩尔)，并将混合物回流搅拌90小时。TLC分析显示出完全的转化。将混合物蒸发至干。通过在真空中蒸发(0.05毫巴，80℃)来除去过量的苄基甲胺。产量69.3克橙色油状的氨基醇(35)(96％)。
4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(36)将醇(35)(69.3克，200毫摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(500毫升)中。在30分钟的时间内分5部分加入用戊烷洗涤过的NaH(9.2克，230毫摩尔)。在完成添加之后，将化合物于环境温度搅拌45分钟。在1.5分钟的时间内加入甲基碘(14.8毫升，240毫摩尔)。将混合物于环境温度搅拌1.5小时。TLC分析显示出大约80-90％的转化。加入额外的NaH(0.8克，20毫摩尔)和甲基碘(1.2毫升，20毫摩尔)，并将混合物于环境温度再搅拌2小时。用水(100毫升)破坏过量的NaH，并进一步用水(3.5升)稀释混合物。用乙酸乙酯(2×1升，500毫升)萃取混合物。用盐水(1升)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。通过在真空中蒸发(0.4毫巴，80℃)来除去微量的二甲基甲酰胺。将剩余的混合物在二氧化硅上纯化(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯，4/1-3/1，体积/体积)。产量55.2克浅黄色油状的胺(36)(80％)。
4-甲氧基-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(37)将胺(36)(55克，158毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(500毫升)中。加入Pd-C(10％，湿的，5克)，并将混合物在氢气环境(1巴)下搅拌23小时。TLC分析显示出不完全的转化。加入额外的Pd-C(2.5克)，并将混合物在H2(1巴)下搅拌110小时。NMR分析显示出完全的转化。混合物经C盐过滤，用乙酸乙酯洗涤C盐收获物，并将滤液蒸发至干。剩余物通过蒸馏(圆形瓶至圆形瓶(bulb to bulb)，0.04毫巴，130℃)进行纯化，从而得到35克无色油状的化合物(37)(86％)。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基-3-{3-[(4-甲氧基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(39)[在下表中为实施例45号]的合成如下所述(一般方法)从氯化物(23)和胺(36)开始进行。
库设计，用8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-(2-甲基氨基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮作为起始物质
酰胺库，方法I将N-甲胺(40)(1.832克，4.24毫摩尔)溶解在170毫升二氯甲烷中。该核心溶液用于以下方法用多种酰基氯溶液来生产酰胺用聚合物结合型吗啉(0.162毫摩尔)处理2毫升核心溶液(0.05毫摩尔的(40))。在搅拌20分钟之后，于室温加入相应的酰基氯(0.06毫摩尔)的2毫升二氯甲烷溶液，并于室温持续搅拌1天。通过TLC分析监测反应。为了除去剩余的酰基氯和N-甲胺衍生物，分别加入聚合物结合型三胺和异氰酸盐试剂(都用作清除剂)。于室温再次继续进行搅拌过夜，然后通过过滤去除聚合物。将滤液在减小的压力下浓缩。用该方案已经合成了69种化合物。每种合成的酰胺对于人ORL1受体的亲和性在体外结合测定中进行测量。
酰胺库，方法II向200微升核心(0.25摩尔/升，在THF中)的储液中加入200微升酰基氯(0.25摩尔/升，在THF中)的储液，随后加入50微升三乙胺溶液(1.0摩尔/升，在THF中)。在摇动过夜(17小时)之后，于30℃蒸发掉溶剂，并将粗制的产物吸收于DMSO中用于分析。(注意手工加入不溶的试剂)。用该方案已经合成了26种化合物。每个合成的酰胺对于人ORL1受体的亲和性在体外受体结合测定中进行测量。
环氧化物开放库将N-甲胺(40)(1.316克，3.0毫摩尔)溶解在120毫升异丙醇中。该核心溶液用于以下面的方法用多种环氧化物溶液来生产氨基醇向2毫升核心溶液(0.05毫摩尔的(40))中加入相应的环氧化物(0.075毫摩尔)的2毫升异丙醇溶液。将该混合物于80℃加热2天。使用TLC分析来监测反应。为了操作，分别加入聚合物结合型三胺和异氰酸盐试剂(都用作清除剂)。于室温再次继续进行搅拌2天，然后通过简单的过滤去除聚合物。将滤液在减小的压力下浓缩。用该方案已经合成了27种化合物。每个合成的酰胺对于人ORL1受体的亲和性在体外结合测定中进行测量。
脲库向200微升核心(0.25摩尔/升，在THF中)的储液中加入200微升胩(0.25摩尔/升)的THF储液。将小瓶盖上盖，并在摇动过夜(17小时)之后于30℃蒸发掉溶剂，然后将粗制的产物吸收于DMSO中用于分析。用该方案已经合成了71种化合物。
磺酰胺库用核心(0.25摩尔/升)的THF溶液和磺酰氯(0.25摩尔/升)的THF溶液来制备储液。向200微升核心溶液中加入200微升磺酰氯，随后加入50微升1.0摩尔/升DIPEA的THF溶液。将小瓶盖上盖，并于30℃加热16小时。通过阳离子交换固相萃取来纯化产物。蒸发掉溶剂，并将粗制的产物吸收于DMSO中用于分析。用该方案已经合成了69种化合物。
烷基化库用核心(0.25摩尔/升)的DMF溶液和卤化物(0.25摩尔/升)的DMF溶液来制备储液。向200微升核心溶液中加入200微升包含1当量KI的卤化物溶液，随后加入50微升二异丙基乙胺溶液(1.0摩尔/升)。将小瓶盖上盖，并加热17小时。特殊的变更α-卤代酮于30℃；其他的于60℃。通过阳离子交换固相萃取来纯化产物。蒸发掉溶剂，并将粗制的产物吸收于DMSO中用于分析。用该方案已经合成了61种化合物。
氨基甲酸酯库向核心(200微升，0.25摩尔/升)的四氢呋喃溶液中加入二异丙基乙胺(50微升，2摩尔/升)的THF溶液，随后加入氯甲酸酯(200微升，0.25摩尔/升)的THF溶液的储液。将小瓶盖上盖，并于30℃摇动24小时。通过阳离子交换固相萃取来纯化产物。蒸发掉溶剂，并将粗制的产物吸收于DMSO中用于分析。用该方案已经合成了21种化合物。
叔脲库操作该操作在氨甲酰氯与2×75个仲胺反应之后进行。所有的小瓶和烧瓶已经于100℃在真空中进行了干燥。所有的溶剂已经干燥(对于CH2Cl2用分子筛，对于CH3CN用K2CO3)。
步骤1将9.2毫摩尔核心溶解在92毫升CH2Cl2(分子筛4_)＝0.1摩尔/升的溶液中。向该溶液中加入5.68毫升DIPEA(3.5当量)。将混合物冷却至0℃(冰浴)，并一次性加入2.728克(4.6毫摩尔)三光气的36.8毫升CH2Cl2溶液。移去冰浴，并将混合物搅拌30分钟。用TLC和LC-MS来监测反应。于40℃和20毫巴并在减小的压力下浓缩反应混合物1小时。将粗制的产物溶解在36.8毫升CH3CN(在K2CO3上干燥)，并加入1.92毫升DIPEA，从而获得氨甲酰氯(B)的0.25摩尔/升溶液。
步骤2向200微升(0.25摩尔/升)仲胺的CH3CN溶液中加入200微升(0.25摩尔/升)氨甲酰氯(B)的CH3CN溶液，随后加入1当量的二异丙胺。将小瓶盖上盖，并于30℃摇动17小时。浓缩反应混合物，然后溶解在EtOAc中，并用5％NaHCO3溶液洗涤。蒸发掉溶剂，并将粗制的产物吸收于DMSO中用于分析。用该方案已经合成了49种化合物。
各个化合物的合成用于制备所述实施例的合成子 用化合物(24)/(40)的烷基化反应一般操作将甲基胺化合物溶解在THF中，并加入1.1当量的二异丙基乙胺。向该混合物中加入适宜的烷基化试剂(1当量)，然后将溶液加热回流，并用TLC进行监测。在完全转化之后，浓缩溶液，并将剩余物用碳酸钠水溶液吸收。用二氯甲烷萃取含水层数次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后浓缩，所得的粗产物进一步通过柱层析(SiO2，乙酸乙酯或者CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)进行纯化。
3-{3-[(2，4-二氟-苄基)-甲基-氨基]-丙基}-8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮产率52％[在下表中为实施例23号]8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-[3-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮产率32％[在下表中为实施例25号]8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮产率15％[在下表中为实施例26号]
变化8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-[3-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮将1.7克甲胺化合物24溶解在4毫升2-氟吡啶中，并于150℃回流。在完全转化之后，将反应混合物倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取含水层数次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过柱层析(SiO2，乙酸乙酯)进行纯化。
产率60％[在下表中为实施例83号]用化合物(24)/(40)的环氧化物开放反应 一般操作将甲胺化合物溶解在EtOH/H2O(体积/体积＝10/1，2毫摩尔/毫升)中。在加入环氧化物(1.5当量)之后，将混合物加热回流，并用TLC进行监测。在完全转化之后，浓缩溶液，并将剩余物用碳酸钾水溶液吸收。用乙酸乙酯萃取含水层数次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后浓缩，所得的粗产物进一步通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)进行纯化。
3-{3-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮产率31％[在下表中为实施例92号]3-{2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮产率46％[在下表中为实施例178号]8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[(2-羟基-环己基)-甲基-氨基]-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮产率80％(注意在合成中使用碳酸钾作为附加的碱(2.5当量))8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例93号]产率65％用化合物(23)的取代反应通常，取代以下面的方法在无质子极性溶剂(例如乙腈、二甲亚砜或N-二甲基甲酰胺)中进行将起始物质溶解在适宜的溶剂中。0.1当量的碘化钠和2当量的碱(例如碳酸钾或二异丙基乙胺)置于反应烧瓶中，然后向该溶液中加入相应的胺(2至4当量)。将反应混合物加热，并用TLC分析进行监测。在标准的含水操作程序之后，将剩余物进一步通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)进行纯化。
根据文献操作[J.Prakt.Chem.329，235(1987)]来制备光学纯的起始物质2-甲基氨基-环己醇将环己烯化氧(147克，1.5摩尔)溶解在8摩尔/升甲胺的乙醇溶液(750毫升)中，并于40℃搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物，从而得到外消旋的微褐色油状的2-甲基氨基环己醇(195克，100％)。根据GC分析该产物是99+％纯的，使用无需进一步的纯化。
(1R，2R)-2-甲基氨基-环己醇(R)-扁桃酸盐和(1S，2S)-2-甲基氨基-环己醇(S)-扁桃酸将外消旋的2-甲基氨基-环己醇(195克，最大1.5摩尔)和(R)-(-)-扁桃酸(228克，1.5摩尔)加入2-丙醇(1.2升)中，并加热至回流温度。让溶液慢慢冷却至室温，然后搅拌过夜。通过过滤收集所形成的沉淀，用2-丁酮洗涤，并在空气中干燥，从而得到白色固体(160克，对映异构体过量(e.e.)＝92％)。将母液进行浓缩，从而得到褐色油状物(275克)，其在静止时凝固。将白色固体在2-丁酮(1.7升)中加热回流10分钟。使混合物在搅拌时冷却至室温，并于室温搅拌16小时。通过过滤收集沉淀，并在空气中干燥，从而得到白色固体的(1R，2R)-2-甲基氨基-环己醇(R)-扁桃酸盐(151.5克，538毫摩尔，36％)，其具有99％的e.e.。
将第一种母液(275克，0.98摩尔)加入到NaOH(200克，5摩尔)的水(800毫升)和盐水(800毫升)溶液中。加入二氯甲烷(400毫升)，并在搅拌15分钟之后分离层。用二氯甲烷(3×400毫升)再次萃取含水层。将合并的二氯甲烷层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到褐色的油状物(118.5克，产率为93.5％)。将该油状物进行球形管蒸馏(p＝0.3毫巴，T＝70-80℃)，从而得到(1S，2S)-2-甲基氨基-环己醇(105克，813毫摩尔，产率为83％)，其具有66％的e.e.。将该浓缩的物质溶解在2-丙醇(700毫升)中。加入(S)-(+)-扁桃酸(124克，815毫摩尔)，并将混合物加热至回流温度。让结果所得的溶液慢慢冷却至室温，并于室温搅拌16小时。通过过滤收集所形成的沉淀，用2-丁酮洗涤，并在空气中干燥，从而得到白色固体(172克)。将该第一种盐在2-丁酮(2.0升)中加热回流15分钟。使混合物(没有形成澄清的溶液)慢慢冷却至室温，并搅拌16小时。通过过滤收集沉淀，并干燥，从而得到白色固体的(1S，2S)-2-甲基氨基-环己醇(S)-扁桃酸盐(160克，569毫摩尔，38％)，其具有＞99％的e.e.。
(1R，2R)-(-)-2-甲基氨基-环己醇[对于构型/旋转关系参见J.Prakt.Chem.329，235(1987)，和Tetrahedron Asymm.，10，4619(1999)]将NaOH(108克，2.69摩尔)溶解在水(350毫升)中。加入盐水(400毫升)，并冷却至室温。加入二氯甲烷(300毫升)和(1R，2R)-2-甲基氨基-环己醇(R)-扁桃酸盐(151.5克，538毫摩尔)，然后将混合物剧烈搅拌10分钟。分离层，并再次用二氯甲烷(3×200毫升)萃取含水层。(层的分离是一个耗时的过程)。将合并的二氯甲烷层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到一种油状物(67.7克，产率为97％)。将该油状物与另两批2.3克和6.4克(都具有e.e.＝99+％)的油状物合并，然后通过球形管蒸馏(p＝0.5毫巴，T＝80-90℃)进行纯化，从而得到无色油状物(72.0克，92％)，根据GC其具有94％的纯度。将该油再次进行球形管蒸馏(p＝0.3毫巴)，从而得到包括下列馏分在内的两个产物馏分1；T＝40-60℃11.6克，根据GC具有89％的纯度，馏分2；T＝60-65℃60.1克无色油状的GI0302-1，具有99％的纯度和99.5％的e.e.。[α]670＝-51.5(c＝0.14，甲醇)。
(1S，2S)-(+)-2-甲基氨基-环己醇[对于构型/旋转关系参见J.Prakt.Chem.329，235(1987)，和Tetrahedron Asymm.，10，4619(1999)]将NaOH(108克，2.69摩尔)溶解在水(400毫升)中。加入盐水(400毫升)，并冷却至室温。加入氯仿(300毫升)和(1S，2S)-2-甲基氨基-环己醇(S)-扁桃酸盐(160克，569毫摩尔)，然后将混合物剧烈搅拌5分钟。分离层，并再次用氯仿(3×350毫升)萃取含水层。将合并的氯仿层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到一种油状物(68克，产率为93％)。将该油状物通过球形管蒸馏(p＝0.1毫巴)进行纯化，从而得到包括下列馏分在内的两个产物馏分1；T＝40-55℃17.5克，根据GC具有99％的纯度，馏分2；T＝55-60℃48.8克无色油状物，根据GC具有99.9％的纯度。合并这两个馏分，从而得到66.2克(512毫摩尔，90％)无色油状物，其具有99.9％的e.e.，[α]670＝+53.6(c＝0.14，甲醇)。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3R-[(2R-羟基-环己基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例30号]将2.5克双环氯化合物(23)溶解在5毫升乙腈中。向该溶液中接连加入1.5克(2当量)碳酸钾、90毫克(0.1当量)碘化钠、780毫克(1R，2R)-(-)-2-甲基氨基-环己醇，和最后加入3滴H2O。将该溶液加热回流8小时。为了操作，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并首先用柠檬酸水溶液洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并将剩余物进一步通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)进行纯化，从而收获1.75克(58％)浅黄色油状物。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3S-[(2S-羟基-环己基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例31号]该化合物根据上面对于立体异构体所给出的方案进行制备。产率48％，浅黄色油状物。
硼酸曼尼希反应 使用下面的实验方案以同样的方法分别从化合物(40)和化合物(24)合成几个化合物。
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[(1-呋喃-2-基-2，3，4，5-四羟基-戊基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例52号]
将胺(24)(2.66克，5.876毫摩尔)和2-呋喃基硼酸(920毫克，8.22毫摩尔)于30毫升EtOH和0.5毫升H2O中所形成的溶液在剧烈搅拌下加热至40℃。于40℃在15分钟内向该溶液中以小批量的方式加入1.06克(7.05毫摩尔)D-(+)-木糖。
在2.5小时之后，将反应混合物倾倒入NaHCO3水溶液中，并用二氯甲烷萃取含水层3次。浓缩合并的有机层，并吸收于乙酸乙酯中。用柠檬酸水溶液(10％)洗涤有机层数次。然后用NaHCO3水溶液中和经合并的含水层，并用CH2Cl2萃取中性的含水层。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并在真空中干燥，从而得到粗制的黄色油状物，该油状物通过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/甲醇20/1-10/1)进行纯化。该纯化产生无定形白色固体的标题化合物(1.40克，2.14毫摩尔，37％)。
另一种可选择的操作程序在完全转化(TLC)之后，将反应混合物冷却至室温，加入1毫升三氟乙酸，然后将留下的溶液于室温搅拌10分钟。在真空中浓缩，随后通过柱层析进一步纯化粗产物。
使用与上述同样的操作来合成以下实例8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[甲基-(2，3，4，5-四羟基-1-噻吩-2-基-戊基)-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例59号]产率80％(D-木糖和2-噻吩基硼酸作为起始物质)8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[甲基-(2，3，4，5-四羟基-1-噻吩-2-基-戊基)-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例58号]产率13％(D-木糖和2-噻吩基硼酸作为起始物质)8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[(1-呋喃-2-基-2，3，4，5，6-五羟基-己基)-甲基-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例55号]产率75％(D-葡萄糖和2-呋喃基硼酸作为起始物质)8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[(1-呋喃-2-基-2，3，4，5-四羟基-戊基)-甲基-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例53号]产率42％(D-木糖和2-呋喃基硼酸作为起始物质)8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[(1-呋喃-2-基-2，3，4，5-四羟基-戊基)-甲基-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例52号]产率60％(L-木糖和2-呋喃基硼酸作为起始物质)8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[(1-呋喃-2-基-2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例49号]产率66％(D，L-甘油醛和2-呋喃基硼酸作为起始物质)3-{2-[(2，3-二羟基-1-噻吩-3-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例47号]产率39％(D，L-甘油醛和3-噻吩基硼酸作为起始物质)
8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[甲基-(2，3，4，5-四羟基-1-噻吩-3-基-戊基)-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例48号]产率28％(L-阿拉伯糖和3-噻吩基硼酸作为起始物质)8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[甲基-(2，3，4，5-四羟基-1-噻吩-3-基-戊基)-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例55号]产率21％(L-木糖和3-噻吩基硼酸作为起始物质)8-[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[甲基-(2，3，4，5，6-五羟基-1-噻吩-3-基-己基)-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中为实施例54号]产率16％(D-葡萄糖和3-噻吩基硼酸作为起始物质)本发明通过以下特殊实例(只是想要更详细地举例说明本发明，因此不能认为以任何方式限制了本发明的范围)作进一步的举例说明，这些实施例列于下表中，并用通式(1)和(2)来表示 在下表中，在标题“立体化学”之下，给出了化合物名称(例如(-)-顺-氢诺卜醇或D-木糖)的地方表示正在讨论的化合物在最后的反应步骤中使用。
(1)*R2＝(2-甲氧基-乙氧基甲基)(2)*R2＝4-羟基-哌啶-4-基甲基(3)*R2＝1-苄基-哌啶-4-基甲基(4)*R2＝哌啶-4-基甲基(5)*R2＝4-苄基-吗啉-2-基甲基(6)*R2＝乙酰基(7)*R2＝3-氨基苄基在上表中给出的实施例的分析数据给出在下表中。在该表中所列出的分析方法即“基础”、“标准”、“曲线4”、“AMAP 2”和“AMAP 3”的细节在下面进行解释。
分析方法(GC-MS)基础方法API 100 95质量色谱溶剂A％95％NH4OAc缓冲液+5％乙腈B％100％乙腈流动斜面 5.00流速(毫升/分钟)1.000停止时间(分钟) 20.00最小压力(Psi) 0最大压力(Psi) 6100LC-200四分泵(版本1.08)柱 XTerra(2.5微米，4.5×50毫米)柱温度(℃) 20柱温度界限(℃) 20梯度时间表0.00＝相等的，1.00＝线性
通道数目2采样速率每分钟每个通道0点电压范围0至0.1伏特极性单极的通道A (A)UV 225纳米通道B (B)ELS Sedex 75(温度37℃)标准方法Waters Alliance 2790 LC移动相溶剂C％ 95％NH4OAc缓冲液+5％ACN(pH＝±5)D％ 100％乙腈(ACN)流动斜面 5.00流速(毫升/分钟) 1.000停止时间(分钟)11.00最小压力(Bar) 0最大压力(Bar) 300脱气装置 摆动长度自动Waters Alliance 2790 LC柱柱位置柱1平衡时间(分钟)0.00柱温度(℃) 20柱温度界限(℃) 20Waters Alliance 2790 LC快速平衡系统路径关闭系统流速(毫升/分钟)0.00系统时间(分钟) 0.00再平衡时间(分钟) 0.00柱前体积(微升) 0.00
Waters Alliance 2790 I/O转换1无变化；转换2无变化；转换3无变化；转换4无变化类似的输出设置流速Waters Alliance 2790 LC梯度时间表该梯度时间表含有6个条目
起始波长(nm) 225.00终止波长(nm) 260.00分辨率(nm)1.2采样速率(光谱/秒) 1.000滤波器响应1暴露时间(ms)自动插入 656Yes获得停止时间(分钟) 10.75Waters 996 PDA类似通道1ELS PL ELS 1000(温度80℃)曲线4方法Waters Alliance 2790 LC移动相溶剂C％95％NH4OAc缓冲液+5％ACN(pH＝±5)
D％ 100％乙腈流动斜面5.00流速(毫升/分钟) 1.000停止时间(分钟) 11.00最小压力(Bar) 0最大压力(Bar) 320脱气装置 摆动长度 自动Waters Alliance 2790 LC柱柱位置柱1平衡时间(分钟)0.00柱温度(℃) 20柱温度界限(℃) 20Waters Alliance 2790 LC快速平衡系统路径关闭系统流速(毫升/分钟)0.00系统时间(分钟) 0.00再平衡时间(分钟) 0.00柱前体积(微升) 0.00Waters Alliance 2790 I/O转换1无变化；转换2无变化；转换3无变化；转换4无变化类似的输出设置流速Waters Alliance 2790 LC梯度时间表该梯度时间表含有6个条目
起始波长(nm) 205.00终止波长(nm) 350.00分辨率(nm)1.2采样速率(光谱/秒) 1.000滤波器响应1暴露时间(ms)自动插入 656Yes获得停止时间(分钟) 10.75Waters996 PDA类似通道1ELS PL ELS 1000(温度80℃)AMAP 2方法LC-MS系统由2个Perkin Elmer 200系列微泵构成。这两个泵通过50微升T形混合器而相互连接。该混合器与Gilson 215自动采样器相连。
LC方法为
A＝100％水，并具有0.025％HCOOH和10mmol NH4HCOO pH＝±3
B＝100％ACN，并具有0.025％HCOOH自动采样器具有2微升的注射环。自动采样器与具有3微米颗粒的Phenomenex Luna C18(2)30*4.6毫米柱相连。将柱于40℃在PerkinElmer 200系列柱烘箱中进行热固定。柱与具有2.7微升流槽的Appliedbiosystems ABI 785 UV计量仪相连。波长设置为254纳米。UV计量仪与Sciex API 150EX质谱仪相连。质谱仪具有下列参数扫描范围150-900Amu极性正扫描模式侧面分辨率Q1单位步骤大小0.10amu每次扫描时间0.500秒喷雾器(NEB) 10幕帘气体(CUR) 10离子源(IS) 5200伏特温度(TEM) 325℃偏转器(DF) 30伏特聚焦电压(FP)225伏特进入电压(EP)10伏特光散射检测器与Sciex API 150相连。光散射检测器为Sedere Sedex55，其在50℃和3巴N2压力下工作。
整个系统由在Windows NT下工作的Dell optiplex GX400计算机控制。
AMAP 3方法与AMAP 2方法一样，除了LC方法之外，后者为
配制在动物研究中使用的化合物的实施例对于口服(p.o.)施用将所希望的数量(直至20微摩尔)的固体实施例1加入到1毫升1％(w/v)甲基羟乙基纤维素和0.1％(w/v)泊洛沙姆的水溶液中。化合物通过涡旋搅拌10分钟而悬浮。
对于皮下(s.c.)施用将所希望的数量(直至15微摩尔)的固体实施例1溶解或悬浮在1毫升盐水溶液中。
药理学数据
权利要求
1.通式(1)的化合物 其中R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、环烷基(3-6C)、苯基、氨基、烷基(1-3C)氨基、二烷基(1-3C)氨基、羟基、羟烷基(1-3C)、(1-3C)烷氧基、OCF3、羧基、氨羰基或者(1-3C)烷基磺酰基，m为1-4的整数，但条件是当m为2、3或4时，R1取代基可以是相同的或不同的，R2表示氢、未取代或经取代的烷基(1-6C)、环烷基(3-6C)、-CH2OH，-CH2OCH3、羧基、乙酰基、未取代或经取代的苄基或者具有下面结构(2)的基团Q 其中[]n表示-(CH2)n-，其中n为0-7的整数，R3表示氢或烷基(1-3C)，R4表示氢，未取代或经取代的烷基(1-6C)，饱和、不饱和或部分饱和的单、双或三环的未取代或经取代的环，或者用饱和、不饱和或部分饱和的且未取代或经取代的并含有或不含有一个或多个杂原子的五或六元环进行取代的烷基(1-3C)基团，或者(R3+R4)与它们结合的氮原子一起表示饱和、不饱和或部分饱和的单、双或三环的未取代或经取代的环，所有的立体异构体，以及药物上可接受的盐和前体药物，具有式(1)的化合物的衍生物，其中存在在施用之后易于去除的基团，例如脒、烯胺、曼尼希碱、羟基亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯或者烯胺酮。
2.权利要求1中所述的通式(1)的化合物，其中R1表示氢、卤素、CF3、烷基(1-6C)、羟基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，和所有的其他符号具有权利要求1中给出的含义。
3.权利要求2中所述的通式(1)的化合物，其中R2表示具有通式(2)的基团Q，和所有的其他符号具有权利要求2中给出的含义。
4.权利要求3中所述的通式(1)的化合物，其中R3表示甲基，R4表示用饱和的、未取代或经取代的并含有或不含有一个或多个杂原子的六元环进行取代的烷基(1-3C)，和所有的其他符号具有权利要求3中给出的含义。
5.权利要求4中所述的通式(1)的化合物，其中R4表示用未取代或经取代的哌啶环取代的亚甲基，和所有的其他符号具有权利要求4中给出的含义。
6.在药物中使用的根据权利要求1-5的任何一项所述的化合物，包括其所有的立体异构体、药物上可接受的盐和前体药物。
7.一种药物组合物，其含有药理有效量的至少一种在权利要求1-5的任何一项中所述的化合物作为活性成分。
8.在权利要求1-5的任何一项中所述的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗与ORL1受体相关的病症，或者治疗可以通过操作那些受体而得到治疗的病症。
9.权利要求8中所述的用途，其特征在于该病症为急性和慢性疼痛状态；代谢疾病如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛、肥胖症；胃肠疾病特别是肠激综合征、炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、腹泻、便秘；内脏痛；泌尿道炎症；以水潴留/排泄或盐排泄的不平衡为特征的肾脏疾病；心血管疾病如心肌梗塞、心律失常、高血压、血栓形成、贫血、动脉硬化、心绞痛；眼科疾病如青光眼；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病、支气管炎和囊性纤维化；免疫系统疾病；和病毒感染。
全文摘要
本发明涉及一组为人ORL1(伤害感受素)受体的激动剂的氢诺卜醇衍生物。本发明还涉及这些化合物的制备，涉及含有药理有效量的至少一种这些新型氢诺卜醇衍生物作为活性成分的药物组合物，以及涉及这些药物组合物用于治疗与ORL1受体相关的病症的用途。本发明涉及通式(1)的化合物其中符号具有说明书中所给出的含义。
文档编号A61P29/00GK1890238SQ200480036515
公开日2007年1月3日 申请日期2004年12月9日 优先权日2003年12月12日
发明者M·门采尔, D·B·赖歇, R·布鲁克纳, S·达维德, B·J·范施特恩, U·朔恩, D·雅斯朗, U·普罗伊朔夫 申请人:索尔瓦药物有限公司