具有降低的滥用可能性的透皮止痛剂系统的制作方法

专利名称：具有降低的滥用可能性的透皮止痛剂系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有降低的滥用可能性的透皮止痛剂系统。具体地，本发明涉及用于将芬太尼及其类似物通过无损伤皮肤长时间对受试者透皮给药的系统，其中该系统在剂型(即透皮止痛剂系统)受到滥用时以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的控制释放。
背景技术：
对麻醉止痛剂，即鸦片样物质，用于治疗急性和慢性疼痛的透皮给药已经有非常详细地描述。以下专利美国专利4,466,953；4,470,962；4,588,580；4,626,539；5,006,342；5,186,939；5,310,559；5,474,783；5,656,286；5,762,952；5,948,433；5,985,317；5,958,446；5,993,849；6,024,976；6,063,399和6,139,866描述了透皮给药芬太尼及其类似物如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等的多种方法，其都被并入本文作为参考。这些专利公开了芬太尼可以从局部施用的膏剂、霜剂给药，或从透皮贴片给药。
麻醉止痛剂经由鼻、口或非肠道途径被滥用的可能性是公知的。鸦片样物质的转向和滥用可采取几种不同的形式。例如，药物可被非指定人使用，即转向，或者通过最初处方途径(如，口服或透皮)或通过另外的途径(如，非肠道、静脉内、或经鼻)以大于处方的量和/或频率被使用。为了避免这些物质的滥用，已经提出将可被滥用的物质与一定量的作为可被滥用的物质的拮抗剂组合的剂型，所述拮抗剂足以消除与该物质滥用有关的“兴奋(high)”而不消除给药该药物所要达到的其它治疗利益。参见例如美国专利3,773,955；3,493,657；4,464,378；4,457,933；4,626,539；4,806,341；4,935,428；5,149,538和5,236,714；和国际公开WO 01/58451A 1，其都被并入本文作为参考。还参见Talwin；Levine J.D.等人，“Potentiation ofpentazocine analgesia by low-dose naloxone”，J Clin Invest1988；821574-1577；Crain SM，Shen F-K，“Antagonist ofexcitatory opioid receptor function enhance morphine′sanalgesic potency and attenuate opioid tolerance/dependenceliability”，Pain 2000；84121-131，其都被并入本文作为参考。
美国专利5,236,714描述了用于递送麻醉剂和精神活性物质的透皮剂型，该剂型具有降低的滥用可能性。该透皮剂型包括止痛剂储库和释放装置，储库包括麻醉剂和拮抗剂，通过释放装置将麻醉剂释放到身体。美国专利5,149,538描述了用于鸦片样物质透皮给药的抗误用(misuse-resistive)剂型。该剂型包括鸦片样物质、在摄入或溶剂浸渍时能够释放的鸦片样物质拮抗剂、将鸦片样物质与拮抗剂分开的阻隔装置、和用于递送鸦片样物质的递送装置。
尽管取得了一些成功，但是现有剂型还没有完全满足降低滥用的可能性，因为可以从剂型提取出麻醉剂用于注射、吸入或摄入；或者，麻醉剂和拮抗剂可相互作用，引起不利的物理和/或化学相互作用，如不需要的离子交换或拮抗剂渗透到麻醉剂储库中，引起拮抗剂的系统递送。在长时间暴露于皮肤下时，拮抗剂引起致敏反应。另外，现有剂型当受到滥用时，如在摄入或系统基本上浸渍在溶剂中时，不能以足以提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的控制释放。当这种剂型受到滥用时，拮抗剂可以与止痛剂的释放速率不成比例的速率从剂型释放，使得在滥用情况中不足以阻断止痛剂的鸦片样物质作用。

发明内容
本发明涉及本领域中的上述需要，并且提供透皮止痛剂系统，其具有降低的滥用可能性而不削弱将系统施用于皮肤时止痛剂的治疗或有益作用，其中系统提供基本上最小化/可忽略的由拮抗剂暴露引起的皮肤致敏反应。具体地，本发明的透皮止痛剂系统在剂型受到滥用时以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的控制释放。另外，本发明的透皮止痛剂系统提供改善的安全性，例如在所用系统被儿童或家庭宠物意外摄入的情况中。
在一个方面，本发明涉及用于通过皮肤给药止痛剂的透皮系统，该系统具有降低的滥用可能性，其包括
(a)包括止痛剂的止痛剂储库，止痛剂选自芬太尼及其类似物；(b)拮抗剂储库，包括所述止痛剂的拮抗剂；(c)阻隔层，所述阻隔层将所述拮抗剂储库与所述止痛剂储库分开，所述阻隔层基本上不能透过所述止痛剂和所述拮抗剂，其中系统(i)允许在正常使用时从系统释放拮抗剂，但是以足够低的水平释放拮抗剂，使得在释放的拮抗剂存在下止痛剂的止痛作用除以在释放的拮抗剂不存在下止痛剂的作用大于约85％；和(ii)在剂型受到滥用时，如摄入或系统基本上浸渍在溶剂中时，以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的释放。
在另一个方面，本发明的透皮止痛剂系统包括止痛剂储库，其包括一定量的足够在人类患者中诱导和维持痛觉缺失至少三天时间的止痛剂，其中止痛剂为芬太尼或其类似物，并且所述类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼。在优选实施方案中，止痛剂为芬太尼或舒芬太尼，更优选地，止痛剂为碱形式的芬太尼或舒芬太尼。
在另外的方面，本发明的透皮止痛剂系统包括止痛剂储库，其包括聚合物基质，聚合物基质包括约1重量％到约20重量％的止痛剂、和非必要的渗透增强剂。优选地，止痛剂储库包括不含不溶组分的单相制剂。
在另一个方面，本发明的透皮止痛剂系统包括止痛剂储库，其包括水凝胶，水凝胶包括最多约20重量％的止痛剂、最多约50重量％的渗透增强剂、和约0.5到约10重量％的胶凝剂。
在另外的方面，本发明的透皮止痛剂系统另外包括布置在止痛剂储库和皮肤之间的止痛剂释放速率控制装置。在某些方面，止痛剂释放速率控制装置对止痛剂的渗透性比对渗透增强剂的渗透性低。
在另外的方面，本发明的透皮止痛剂系统包括拮抗剂储库，其包括不能释放通过阻隔层的形式的拮抗剂，拮抗剂能够在系统被摄入或被基本上浸渍在溶剂中时从系统释放。优选地，拮抗剂储库包括分散在聚合物中的拮抗剂，其中拮抗剂基本上不溶于拮抗剂储库聚合物中。在某些实施方案中，拮抗剂分散在基质中，所述基质包括基本上防止拮抗剂释放的物质；或者拮抗剂络合于离子树脂。在另外的实施方案中，拮抗剂储库包括多粒子(multiparticulate)形式的拮抗剂，其中每个粒子各自涂覆有基本上防止拮抗剂释放的物质。在另外的实施方案中，拮抗剂储库包括涂覆有拮抗剂的小珠，其中小珠可由玻璃或惰性或不溶性聚合物形成，并且另外其中覆层小珠可任选地被基本上防止拮抗剂释放的物质涂覆或分散在该物质中。拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑星及其可药用盐。在优选实施方案中，拮抗剂以盐形式存在，优选为拮抗剂碱的盐酸盐。
在另外的方面，本发明的透皮止痛剂系统包括止痛剂和拮抗剂不能透过的阻隔层；其中阻隔层包括不溶于水、醇和有机溶剂的物质。拮抗剂储库布置在阻隔层的远离皮肤的表面上，止痛剂储库布置在阻隔层的接近皮肤的表面上。
在另外的方面，本发明的透皮止痛剂系统进一步包括拮抗剂释放速率控制装置，其中所述拮抗剂释放速率控制装置(i)允许在正常使用时从系统释放拮抗剂，但是以足够低的水平释放拮抗剂，使得在释放的拮抗剂存在下止痛剂的止痛作用除以在释放的拮抗剂不存在下止痛剂的作用大于约85％；和(ii)在剂型受到滥用时，如摄入或系统基本上浸渍在溶剂中时，以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的释放。拮抗剂释放速率控制装置布置在拮抗剂储库的远离皮肤的表面上。
在另一个方面，当剂型受到滥用如，被摄入或浸渍在溶剂中一段时间时，本发明的透皮止痛剂系统基本上连续地提供约0.075∶1到约30∶1；约0.25∶1到约20∶1；约0.5∶1到约16∶1；约0.5∶1到约14∶1；约0.75∶1到约12∶1；约1∶1到约10∶1；约1.5∶1到约8∶1；约2∶1到约6∶1；和约2∶1到约4∶1的拮抗剂对止痛剂的释放速率比，其中浸渍时间为最多约1分钟到约24小时。
在另一个方面，本发明涉及用于通过皮肤给药止痛剂的透皮系统，该系统具有降低的滥用可能性，其包括(a)止痛剂储库，其包括一定量的足够在人类患者中诱导和维持痛觉缺失至少三天的止痛剂，其中止痛剂为芬太尼或其类似物，并且类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；(b)拮抗剂储库，其包括用于所述止痛剂的拮抗剂，其中拮抗剂为不能释放通过阻隔层的形式，拮抗剂能够在系统被摄入或基本上浸渍在溶剂中时从系统释放，并且另外其中拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑星及其可药用盐；(c)阻隔层，所述阻隔层将所述拮抗剂储库与所述止痛剂储库分开，所述阻隔层基本上不能透过所述止痛剂和所述拮抗剂；和(d)拮抗剂释放速率控制装置，其布置在拮抗剂储库的远离皮肤的表面上，其中所述拮抗剂释放速率控制装置(i)允许在正常使用时从系统释放拮抗剂，但是以足够低的水平释放拮抗剂，使得在释放的拮抗剂存在下止痛剂的止痛作用除以在释放的拮抗剂不存在下止痛剂的作用大于约85％；和(ii)在剂型受到滥用时，如摄入或系统基本上浸渍在溶剂中时，以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的释放。
本领域技术人员参考本文公开可容易地想到本发明的这些和其它


图1说明通过本发明的透皮止痛剂系统的一个实施方案的示意性透视图的剖视图。
图2说明本发明另一个实施方案的剖视图。
图3说明本发明另一个实施方案的剖视图。
图4说明本发明另一个实施方案的剖视图。
图5说明本发明另一个实施方案的剖视图。
图6、7和8说明纳曲酮从涂有普流罗尼的Solupor拮抗剂释放控制装置的累积释放。
图9和10分别说明纳曲酮从Celgard 3401拮抗剂释放控制装置的释放速率和累积释放。
图11和12分别说明纳曲酮从不可渗透的LDPE拮抗剂释放控制装置的释放速率和累积释放。
图13和14分别说明纳曲酮从Celgard 3501拮抗剂释放控制装置的释放速率和累积释放。
图15和16分别说明纳曲酮从纺粘聚丙烯拮抗剂释放控制装置的释放速率和累积释放。
图17和18说明在剂量给药之后30分钟内纳曲酮对大鼠中由舒芬太尼诱导的临床征象的作用。
图19说明在施用后120小时的时间内透皮施用不同的芬太尼系统72小时之后的血清芬太尼浓度。
图20说明在施用后120小时的时间内透皮施用不同的芬太尼系统72小时之后的血清芬太尼浓度。
图21说明在不同的舒芬太尼治疗之后的血清舒芬太尼浓度，最多到首次给药后的120小时。
发明的详细说明概要本发明涉及透皮止痛剂系统，其具有降低的滥用可能性而不削弱在将系统施用于皮肤时止痛剂的治疗或有益作用。具体地，本发明的系统在剂型受到滥用时以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的控制释放，其中系统提供基本上最小化/可忽略的由拮抗剂暴露引起的皮肤致敏作用。
除非另外说明，本发明的实践采用本领域技术人员中的药剂开发领域中技术人员使用的常规方法。这些技术在文献中有充分的说明。参见例如Gale，R.、Chandrasekaran，S.K.、Swanson，D.和Wright，J.，“Use of Osmotically Active Therapeutic Agents inMonolithic Systems”，J.Membrane Sci.，7(1980)，319-331；Patini，G.A.和Chein，Y.W.、Swarbrick，J.和Boylan，J.C.，编辑，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，New YorkMarcel Dekker，Inc.，1999和Gale，R.，Hunt，J.和Prevo，M.，Mathiowitz，E.，编辑，Encyclopedia of Controlled Drug DeliveryPatches，Passive，New YorkJ Wiley&Sons，Inc，1999。本文中提及的所有的专利、专利申请、和公开，无论在上文或下文中，都被全文并入本文作为参考。
定义在描述本发明时，以下术语根据如下所述定义使用。
单数形式“一”、“该”和“所述”包括复数的对象，除非上下文关系清楚地指出并非如此。因此，例如，“一聚合物”包括单一聚合物以及两种或多种不同聚合物的混合物，“一渗透增强剂”包括单一渗透增强剂以及组合的两种或多种不同的渗透增强剂，等。
本文中使用的术语“止痛剂”和“药物”可互换地使用，并且是指芬太尼及芬太尼的类似物。本文中使用的术语“芬太尼的类似物”(以下称为“类似物”)是指极其有效力的和有效的止痛剂，如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等。
本文中使用的术语“基本上防止拮抗剂从系统的释放”是指透皮止痛剂系统，其中在正常使用时或在偶然接触或偶然暴露于水下时从系统释放的拮抗剂的量基本上不会降低透皮止痛剂系统中药物的止痛作用，例如在如下情况中，在正常使用时从系统释放的拮抗剂的量足够低，使得在释放的拮抗剂存在下药物的止痛作用除以在释放的拮抗剂不存在下(如，在其中没有拮抗剂的系统中、或其中在正常使用时拮抗剂不释放的系统中)药物的作用大于约85％，如大于约90％、大于约95％、大于约98％、大于约99％、大于约99.5％、约100％、100％和/或大于100％的情况中。如在这种上下文中使用的，“止痛作用”是指治疗和/或药代动力学效果，如通过任何常规的临床、体外、体内、药代动力学、或药效学方法测定的。
应该理解，对于一些药物/拮抗剂组合，少量拮抗剂和药物的共同给药可以实际地增加药物的止痛作用。应该理解，术语“基本上防止拮抗剂从系统的释放”包括其中在正常使用时或在偶然接触或偶然暴露于水下时从系统释放的拮抗剂的量增加药物的止痛作用的那些透皮止痛剂系统。还应该理解，术语“基本上防止拮抗剂从系统的释放”包括其中在正常使用时从系统释放的拮抗剂的量不增加药物的止痛作用但是在偶然接触和/或偶然暴露于水下时从系统释放的拮抗剂的量增加药物的止痛作用的那些透皮止痛剂系统。还应该理解，术语“基本上防止拮抗剂从系统的释放”包括其中在正常使用时或在偶然接触或偶然暴露于水下时从系统释放的拮抗剂的量不增加药物的止痛作用的那些透皮止痛剂系统。
本文中使用的术语“基本上防止拮抗剂从系统的释放”附加或替代性地包含其中在偶然接触或偶然暴露于水下时有最小量的拮抗剂从系统释放，从而有拮抗剂与皮肤的最小接触，因此基本上使由拮抗剂暴露引起的皮肤致敏作用最小化。
说明性地，术语“基本上防止拮抗剂从系统的释放”包括其中在正常使用或在偶然接触或偶然暴露于水下时从系统释放的拮抗剂的总量除以在相同条件从系统释放的药物的量小于20％、如小于约20％、小于10％、小于约10％、小于5％、小于约5％、小于2％、小于约2％、小于1％、小于约1％、约为零和/或为零的透皮止痛剂系统。
作为另外的说明，术语“基本上防止拮抗剂从系统的释放”包括其中拮抗剂从系统释放并递送到受试者的速率小于约6微克/千克/小时，如小于约5微克/千克/小时，小于约4微克/千克/小时，小于约3微克/千克/小时，小于约2微克/千克/小时，小于约1微克/千克/小时，小于约0.5微克/千克/小时，小于约0.3微克/千克/小时，小于约0.2微克/千克/小时和/或小于约0.1微克/千克/小时的透皮止痛剂系统。
作为另外的说明，术语“基本上防止拮抗剂从系统的释放”包括其中拮抗剂从系统释放并递送到受试者的速率除以药物从系统释放并递送到受试者的速率小于约10％、如小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％、小于约0.2％、约为零和/或为零的透皮止痛剂系统。
作为另外的说明，术语“基本上防止拮抗剂从系统的释放”包括其中拮抗剂从系统释放并递送到受试者的速率为使得受试者的血清拮抗剂峰浓度(即在透皮止痛剂系统的施用过程中的平均值)小于约1000pg/mL，如小于约800pg/mL，小于约700pg/mL，小于约600pg/mL，小于约500pg/mL，小于约400pg/mL，小于约300pg/mL，小于约200pg/mL，小于约100pg/mL，小于约90pg/mL，小于约80pg/mL，小于约70pg/mL，小于约60pg/mL，小于约50pg/mL，小于约40pg/mL，小于约30pg/mL，小于约20pg/mL，小于约10pg/mL，约为零和/或为零的透皮止痛剂系统。
附加或替代性地，术语“基本上防止拮抗剂从系统的释放”包括其中拮抗剂从系统释放并递送到受试者的速率为使得受试者的平均血清拮抗剂浓度(即在透皮止痛剂系统的施用过程中的平均值)不超过药物拮抗作用所需的浓度，例如，使得受试者的平均血清拮抗剂浓度(即在透皮止痛剂系统的施用过程中的平均值)小于约1000pg/mL，如小于约800pg/mL，小于约700pg/mL，小于约600pg/mL，小于约500pg/mL，小于约400pg/mL，小于约300pg/mL，小于约200pg/mL，小于约100pg/mL，小于约90pg/mL，小于约80pg/mL，小于约70pg/mL，小于约60pg/mL，小于约50pg/mL，小于约40pg/mL，小于约30pg/mL，小于约20pg/mL，小于约10pg/mL，约为零和/或为零的透皮止痛剂系统。
应该理解，当术语“基本上防止拮抗剂从系统的释放”包括满足特定条件的透皮止痛剂系统时，认为该条件得到满足，例如在以下情况中，对受试者群体使用的超过约90％的透皮止痛剂系统满足该条件、对受试者群体使用的超过约95％的透皮止痛剂系统满足该条件、对受试者群体使用的超过约97％的透皮止痛剂系统满足该条件、对受试者群体使用的超过约98％的透皮止痛剂系统满足该条件、对受试者群体使用的超过约99％的透皮止痛剂系统满足该条件、和/或对受试者群体使用的约100％的透皮止痛剂系统满足该条件。
本文中使用的术语“偶然暴露于水下”是指短时间暴露于高湿度或短暂暴露于液态水，如在淋浴、出汗过程中，等等。
本文中使用的术语“亚饱和系统”是指其中止痛剂的浓度低于其溶解度极限的系统。止痛剂储库包括单相聚合物组合物，不含不溶组分，其中止痛剂和所有的其它组分以不大于、和优选小于它们在储库中的饱和浓度的浓度存在。
本文中使用的术语“单相聚合物组合物”是指在组合物中的止痛剂和所有其它组分都溶解在聚合物中并且以不大于和优选小于它们在储库中的饱和浓度的浓度存在，使得在给药过程中的大部分时间内没有不溶组分存在于组合物中；其中所有的组分与聚合物结合形成单相。
本文中使用的术语“组分”是指止痛剂储库内的成份，其包括但不限于以上定义的止痛剂、添加剂、渗透增强剂、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、颜料、载体、惰性填料、抗氧化剂、赋形剂、胶凝剂、抗刺激剂、血管收缩剂等等。
本文中使用“止痛剂释放控制装置”是指调节止痛剂释放速率的装置，如本领域公知的速率控制膜。
本文中使用的术语“拮抗剂释放控制装置”是指控制拮抗剂释放速率并使由拮抗剂暴露引起的皮肤致敏反应基本上最小化的装置。拮抗剂释放控制装置调节溶剂向拮抗剂储库内的进入，从而调节滥用过程中拮抗剂的释放并同时允许拮抗剂以足够抑制滥用的速率释放。拮抗剂释放控制装置包括物理装置如层、膜、薄膜、涂层、片、淀积物，其包括但不限于速率控制层、速率控制膜、多孔性或微孔性膜、其中通过贴片的边缘控制释放的非渗透性薄膜。拮抗剂释放控制装置还包括化学装置，并且可以是以渗透方式被驱动、浓度依赖性的，或者可依赖于形成拮抗剂释放控制装置的材料的尺寸和特征。在某些实施方案中，拮抗剂速率控制装置结合在拮抗剂储库内，从而释放速率受到Gale等人(Gale，R.，Chandrasekaran，S.K.，Swanson，D.和Wright，J.，“Use of Osmotically Active Therapeutic Agents inMonolithic Systems”，J.Membrane Sci.，7(1980)，319-331)所述的渗透爆发机制的支配。拮抗剂的释放速率受到多个因素的控制，如拮抗剂储库内拮抗剂的量、拮抗剂的粒径、拮抗剂盐的渗透压、和拮抗剂储库的聚合物基质的物理特性。
“DURAGESIC芬太尼贴片”与“DUROGESICTM芬太尼贴片”可互换地使用，是指如上所述的芬太尼贴片(还参见Physicians DeskReference，第56版，2002，第1786-1789页)。
本文中使用的术语“透皮止痛剂系统的滥用”是指透皮止痛剂系统不同于产品标签所示的用途，包括损害或误用系统、将系统转向、摄入或系统基本上浸渍在溶剂中用于静脉内给药、口颊给药、等等。
本文中使用的术语“Cmax(ng/ml)”是指止痛剂即芬太尼或其类似物的血液、血浆或血清峰浓度。
本文中使用的术语“标准化Cmax(ng/ml-cm2)”是指每单位面积(cm2)的系统活性止痛剂递送面积如止痛剂储库面积的Cmax(ng/ml)。
本文中使用的术语“归一化Cmax(ng/ml-(mg/h))”是指Cmax(ng/ml)除以止痛剂的给药速率(mg/h)。
本文中使用的术语“稳态的止痛剂流量”是指在给药期间的大部分时间内止痛剂流量(体外和体内)范围在1到20μg/h-cm2范围内。
本文中使用的术语“生物利用度”是指活性组分或活性部分从药物产品中被吸收并在作用位置处可被利用的速率和程度。该速率和程度由药代动力学参数确定，例如血液、血浆或血清药物浓度-时间曲线下面积(AUC)，和药物的血浆或血清峰浓度(Cmax)。
如果两种不同的产品在相似实验条件下研究时产生基本上相同的药代动力学效果，则认为它们为“生物等价的”。生物等价可通过几种体内和体外方法得以证明。这些方法以优选顺序递减，包括药代动力学、药效学、临床和体外试验。具体地，生物等价使用药代动力学方法例如血液、血浆或血清药物浓度-时间曲线下面积(AUC)，和药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)，通过使用如以下具体描述的统计准则得以证明。
如果两种不同的产品在相似实验条件下试验时产生基本上相同的治疗效果，则认为它们是“药理学等价的”，这通过在下文更具体描述的几种体内和体外方法得以证明。治疗效果依赖于不同的因素，例如药物的效价、药物在皮肤中的溶解性和扩散性、皮肤的厚度、药物在皮肤施用部位内的浓度、药物在药物储库中的浓度等而定，它们在以下更具体描述。通常，药理学等价使用以下方法证明，例如相对于药物给药速率归一化的药物血液、血浆或血清峰浓度(即如上定义的归一化Cmax)，和相对于每单位面积的系统活性药物递送面积标准化的药物血液、血浆或血清峰浓度(即如上定义的标准化Cmax)。
当比较药物给药速率与透皮止痛剂系统的尺寸成正比的两种不同产品时，可以通过相对于药物给药速率将药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)归一化(归一化Cmax)，或相对于每单位面积的系统活性药物递送面积将药物血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)标准化(标准化Cmax)确立生物等价或药理学等价。然而，当比较具有不同的每单位面积给药速率的两种不同产品时，需要将药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)基于给药速率进行归一化以确立生物等价或药理学等价。
实施本发明的方式本发明提供用于在延长时间内通过无损伤皮肤对受试者透皮递送芬太尼及其类似物用于止痛目的的止痛剂系统，该系统具有降低的滥用可能性和基本上最小化/可忽略的由拮抗剂暴露引起的皮肤致敏反应。具体地，本发明的透皮止痛剂系统在剂型受到滥用时以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的控制释放。在这一点上，本发明的透皮止痛剂系统以足够阻断滥用情况中止痛剂的鸦片样物质效果的速率提供拮抗剂的释放。
现在参考图1-4，本发明的透皮止痛剂系统的优选实施方案包括贴片1；拮抗剂释放控制装置2；拮抗剂储库3，其中拮抗剂储库的远离皮肤的表面布置在拮抗剂释放控制装置2上；不可渗透性阻隔层4，其中拮抗剂储库3布置在阻隔层4的远离皮肤的表面上；布置在阻隔层4的接近皮肤的表面上的止痛剂储库5，其中止痛剂储库5的至少接触皮肤的表面6为粘合性的；和可剥离的保护层7。在优选实施方案中，止痛剂储库5由可药用粘合剂形成。现在参考图2，本发明的透皮止痛剂系统另外包括止痛剂速率控制装置8，其布置在止痛剂储库6的接触皮肤的表面上，其中止痛剂速率控制装置8的至少接触皮肤的表面为粘合性的。
现在参考图3，止痛剂储库5由没有足够粘合性的物质形成。本发明的透皮止痛剂系统的这个实施方案包括贴片1，其中止痛剂储库6的接触皮肤的表面可配制有粘合剂涂层9。止痛剂储库5为单相聚合物组合物，其中止痛剂和所有的其它组分以不大于、和可能小于它们在止痛剂储库5中的饱和浓度的浓度存在。这产生其中没有不溶组分存在的组合物。现在参考图4，本发明的透皮止痛剂系统另外包括止痛剂速率控制装置8，其布置在止痛剂储库6的接触皮肤的表面上，其中止痛剂速率控制装置8的至少接触皮肤的表面为粘合性的。
拮抗剂释放控制装置2在将系统固定到人类患者上最多约7天的时段时基本上防止拮抗剂从系统释放；使得由拮抗剂暴露引起的皮肤致敏反应基本上最小化；和在剂型受到滥用时，如摄入或系统基本上浸渍在溶剂中时，以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的释放。拮抗剂释放控制装置2调节水/溶剂向拮抗剂储库内的进入，从而调节滥用过程中拮抗剂的释放同时允许拮抗剂以足够限制滥用的速率释放。拮抗剂释放控制装置包括物理装置如膜、薄膜、涂层、片、淀积物，其包括但不限于速率控制膜、多孔性或微孔性膜、其中通过贴片的边缘控制释放的非渗透性薄膜。拮抗剂释放控制装置还包括化学装置，并且可以是以渗透方式驱动、浓度依赖性的，或者可依赖于形成拮抗剂释放控制装置的材料的尺寸和特征。在某些实施方案中，拮抗剂速率控制装置结合在拮抗剂储库内，其中释放速率受到Gale等人所述的渗透爆发机制的支配。拮抗剂的释放速率受到多个因素的控制，如拮抗剂储库内的拮抗剂的量、拮抗剂的粒径、拮抗剂盐的渗透压、和拮抗剂储库的聚合物基质的物理特性。
在优选实施方案中，拮抗剂释放控制装置2可为单层或多层层压层，其包括在偶然暴露于湿气下的过程中基本上防止拮抗剂从拮抗剂储库释放的物质。具体地，拮抗剂释放控制装置2包括可透气性或不透气性物质，包括织物、多孔性、微孔性、纺粘、射流喷网、径迹蚀刻、或不可渗透性材料，包括聚乙酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、人造丝(通过使纤维素溶液通过细的喷丝头并将得到的长丝固化得到的合成纺织纤维)、木浆、射流喷网聚酯、被覆纸产品、铝片等、及其组合。在优选实施方案中，拮抗剂释放控制装置包括低密度聚乙烯(LDPE)材料、中密度聚乙烯(MDPE)材料、或高密度聚乙烯(HDPE)材料等。在优选实施方案中，释放控制装置为单一的LDPE层。在另外的优选实施方案中，拮抗剂释放控制装置包括微孔性层，其选自Solupor微孔性极高密度聚乙烯(UHDPE)材料/薄膜(SoluporTM，由DSM Desotech，Denmark生产)、微孔性聚丙烯(CelgardTM薄膜，由Celgard，Inc.，Charlotte，NC生产)、RoTracPolyester Capillary Pore Membranes(OYPHEN GmbH，Germany)、射流喷网聚酯、聚丙烯或聚乙烯。微孔性层可以进一步用表面活性剂如Pluracare聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物(BASF，Wyandotte，MI)或亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮进行改性，以提供对拮抗剂释放的另外的控制，其在以下讨论。
拮抗剂释放控制装置具有约0.012mm(0.5密耳)到约0.125mm(5密耳)；优选0.025mm(1密耳)到约0.1mm(4密耳)；更优选0.0375mm(1.5密耳)到约0.0875mm(3.5密耳)；更优选0.05mm(2密耳)到约0.0625mm(2.5密耳)的厚度。
本发明的透皮止痛剂系统包括拮抗剂储库3，其中拮抗剂储库的远离皮肤的表面布置在拮抗剂释放控制装置2上。拮抗剂储库的尺寸可与贴片其它层的尺寸相同、或可将拮抗剂从冲切贴片的边缘插入。拮抗剂储库3可由本领域中已知的标准材料形成。例如，拮抗剂储库由疏水性的、亲脂性的和/或非极性的聚合物材料形成，如乙烯-辛烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、苯乙烯系嵌段共聚物热塑性弹性体、等等。在优选实施方案中，拮抗剂储库3由EVA、乙烯-辛烯共聚物形成，其在以下更具体描述。
如上所述，拮抗剂储库3包括当透皮止痛剂系统在按推荐使用时和/或在偶然暴露于水(如，出汗、淋浴、高湿度等)下的过程中基本上不能释放形式的拮抗剂，但是在止痛剂系统被滥用时，即摄入或基本上浸渍在溶剂中时，拮抗剂能够从止痛剂系统释放。优选地，拮抗剂以基本上不能透过施用了本发明的透皮止痛剂系统的皮肤的形式存在。拮抗剂储库包括分散在聚合物中的拮抗剂，其中拮抗剂基本上不溶于拮抗剂储库聚合物。在优选实施方案中，拮抗剂以盐形式存在，优选为拮抗剂碱的盐酸盐。拮抗剂在皮肤和聚合物中的低溶解度具有几个优点，使拮抗剂和止痛剂之间的不希望的相互作用基本上最小化、改善透皮止痛剂系统的稳定性/贮存期限、和使由拮抗剂暴露引起的皮肤致敏反应基本上最小化。
在某些实施方案中，拮抗剂分散在基质中，所述基质包括基本上防止拮抗剂释放的物质，优选为可热成型的物质；或者，拮抗剂络合于离子树脂。在另外的实施方案中，拮抗剂储库包括多粒子形式的拮抗剂，其中每个粒子各自涂覆有基本上防止拮抗剂释放的聚合物材料，其中聚合物材料优选为可热成型的物质。在另外的实施方案中，拮抗剂储库包括涂覆有拮抗剂的小珠，其中小珠可由玻璃或惰性或不溶性聚合物形成，并且另外其中覆层小珠可任选地被基本上防止拮抗剂释放的物质覆膜或分散在该物质中，其中聚合物材料优选为可热成型的物质。拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑星及其可药用盐。优选地，拮抗剂以盐形式存在。
如上所述，拮抗剂储库包括分散在聚合物中的拮抗剂。优选地，拮抗剂分散在基质中，所述基质包括基本上防止拮抗剂释放的可热成型的物质。或者，拮抗剂以多粒子形式存在，其中每个粒子各自涂覆有基本上防止拮抗剂释放的聚合物材料。优选地，基本上防止拮抗剂释放的聚合物材料为疏水性的，即，在正常使用过程中基本上防止拮抗剂的释放、在偶尔/偶然暴露于溶剂(湿气，如，出汗、在淋浴过程中)下的过程中使拮抗剂的量最小化、并且在剂型受到滥用时，如摄入或浸渍在溶剂中时，以限制滥用的量释放拮抗剂。优选地，聚合物材料具有低熔点以允许固相下拮抗剂的加工并且防止拮抗剂的降解。基本上防止拮抗剂释放的聚合物材料的例子包括但不限于聚乙烯、聚辛烯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯聚合物，及其共聚物和混合物；聚苯乙烯共聚物如苯乙烯系嵌段共聚物(SIS、SBS、SEBS)、乙烯类共聚物如聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物等、及其组合。
在另外的实施方案中，拮抗剂络合于离子树脂。离子树脂的例子包括但不限于磺化聚苯乙烯树脂等。优选地，树脂含有磺酸官能度，其在用拮抗剂碱中和时形成拮抗剂的磺酸盐。
在另外的实施方案中，拮抗剂储库包括涂覆有拮抗剂的小珠，其中，如上所述，球体或小珠可由玻璃、金属或惰性或不溶性聚合物形成，并且另外其中覆层小珠可任选地被基本上防止拮抗剂释放的物质覆膜或分散在该物质中。小珠可具有任何形状、尺寸或形式，但是优选为小尺寸的，优选小于10微米。惰性或不溶性聚合物的例子包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚苯乙烯。
拮抗剂储库3包括一定量的在透皮止痛剂系统被滥用时足够对抗止痛剂的止痛和欣快效果的拮抗剂。优选地，拮抗剂储库包括约0.2到约15mg/cm2拮抗剂；更优选地约0.6到约5mg/cm2拮抗剂；更优选地约0.75到约1.5mg/cm2的拮抗剂。优选地，拮抗剂储库包括约20到约70重量％的拮抗剂，更优选地约40到约65重量％的拮抗剂；更优选地约50到约60重量％的拮抗剂；更优选地约52到约56重量％的拮抗剂。在优选实施方案中，拮抗剂为盐的形式，并且优选的拮抗剂为纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷和环唑星。
优选地，拮抗剂基本上不溶于拮抗剂储库3形成用聚合物中。具体地，拮抗剂储库3形成用物质具有的拮抗剂溶解度为总聚合物组成的约0重量％到约1重量％；更优选为总聚合物组成的约0重量％到约0.8重量％，更优选为总聚合物组成的约0重量％到约0.5重量％。拮抗剂储库3的厚度为约0.0125mm(0.5密耳)到约0.1mm(4密耳)；优选为约0.015mm(0.6密耳)到约0.0875mm(3.5密耳)，更优选为0.025mm(1密耳)到约0.08mm(3.3密耳)；更优选为约0.025mm(1密耳)到约0.075(3密耳)。
本发明的透皮止痛剂系统包括不可渗透性阻隔层4，其中拮抗剂储库3布置在阻隔层4的远离皮肤的表面上，止痛剂储库5布置在阻隔层4的接近皮肤的表面上。阻隔层4不能渗透拮抗剂和止痛剂；并且包括不溶于水、醇和有机溶剂的物质。阻隔层4包括聚合物如聚烯烃层压体(Dow Chemical，Midland，MI)、丙烯腈共聚物薄膜(BAREX，BPChemicals，Koln，Germany)、聚乙基萘(PEN)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰亚胺、聚氨酯、聚乙烯、金属化薄膜和玻璃涂覆薄膜(其中这些薄膜可包括乙烯类共聚物如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA))、及其组合。在优选实施方案中，阻隔层包括层压到聚合物如聚氨酯、聚乙烯、和乙烯类共聚物上的聚酯如PET。在优选实施方案中，阻隔层包括层压到乙烯类共聚物如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)上的聚酯如PET。作为多层层压层的阻隔层，其厚度为约0.075mm(0.3密耳)到约0.125mm(5密耳)；优选0.025mm(1密耳)到约0.1mm(4密耳)；更优选0.0625mm(1.5密耳)到约0.0875mm(3.5密耳)；更优选0.025mm(1密耳)到约0.05mm(2密耳)。优选的PET-PE层压体的聚乙烯或EVA层压层改善拮抗剂储库对背材的粘着并且用于防止拮抗剂储库被滥用者从系统容易地除去。
止痛剂储库5布置在阻隔层4的接近皮肤的表面上，其中止痛剂储库5的至少接触皮肤的表面6为粘合性的。止痛剂储库5可由本领域中已知的标准材料形成。例如，止痛剂储库由疏水性的和/或亲脂性的聚合物材料形成，如疏水性的聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)等。在优选实施方案中，止痛剂储库5由可药用压敏粘合剂形成，优选聚丙烯酸酯或苯乙烯系嵌段共聚物基粘合剂，其在以下详述。在优选实施方案中，压敏粘合剂具有在25℃下大于1-109泊的零剪切粘度，如通过在不同温度的动态粘度曲线的时间-温度叠加原理测定的。这种要求用于防止粘合剂的冷流和相应增加的在系统边缘的止痛剂-拮抗剂交换的可能性。
粘合剂止痛剂储库5或粘合剂涂层9由本领域中已知的标准压敏粘合剂形成。压敏粘合剂的例子包括但不限于聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯系嵌段共聚物等。苯乙烯系嵌段共聚物基粘合剂的例子包括但不限于苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)、及其二嵌段类似物。
丙烯酸系聚合物包括二元共聚物或三元共聚物，其包括至少两种或多种示例性的选自丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚二级单体或具有官能团的单体的组分。单体的例子包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸-2-乙基丁酯、甲基丙烯酸-2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸癸基酯、甲基丙烯酸癸基酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸羟丙基酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲氧基乙基酯等。适用于实践本发明的适当的丙烯酸系粘合剂的另外的例子在Satas，“AcrylicAdhesives”，Handbook of Pressure-Sensitive AdhesiveTechnology，第二版，第396-456页(D.Satas编辑)，Van NostrandReinhold，New York(1989)中描述。丙烯酸系粘合剂为市售的(National Starch and Chemical Corporation，Bridgewater，NJ；Solutia，MA)。聚丙烯酸酯系粘合剂的另外的例子如下根据产品号码识别，由National Starch(Product Bulletin，2000)生产的87-4098、87-2287、87-4287、87-5216、87-2051、87-2052、87-2054、87-2196、87-9259、87-9261、87-2979、87-2510、87-2353、87-2100、87-2852、87-2074、87-2258、87-9085、87-9301和87-5298。
丙烯酸系聚合物包括交联的和未交联的聚合物。聚合物通过已知方法交联以提供所需聚合物。在优选实施方案中，粘合剂为具有低于-10℃的玻璃化转变温度(Tg)的聚丙烯酸酯系粘合剂，更优选Tg为约-20℃到约-35℃。以重量平均分子量(MW)表示的聚丙烯酸酯系粘合剂的分子量在任何交联反应之前通常为25,000到10,000,000，优选为50,000到约3,000,000，更优选为100,000到1,000,000。在交联时，MW接近无穷大，如高分子化学领域技术人员已知的。
透皮止痛剂系统包括含组分的止痛剂储库，所述组分包括浓度大于、等于、或小于饱和浓度的止痛剂。如上所述，在优选实施方案中，止痛剂储库5包括单相聚合物组合物，不含不溶组分、包含一定量的足够在人类中诱导和维持痛觉缺失至少三天的止痛剂。止痛剂选自芬太尼及其类似物，如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等。在优选实施方案中，止痛剂储库包括约0.05到约1.75mg/cm2的止痛剂；优选约0.07到约1.50mg/cm2的止痛剂；优选约0.08到约1.25mg/cm2的止痛剂；更优选约0.09到约1.0mg/cm2的止痛剂；更优选约0.1到约0.75mg/cm2的止痛剂；更优选约0.12到约0.5mg/cm2的止痛剂。止痛剂应该以如下所述的形式可溶于储库3形成用聚合物中。在优选实施方案中，止痛剂为碱形式，并且优选的止痛剂为芬太尼或舒芬太尼。在特别优选的实施方案中，止痛剂储库包括约0.05到约1.75mg/cm2的芬太尼；优选约0.07到约1.50mg/cm2的芬太尼；优选约0.08到约1.25mg/cm2的芬太尼；更优选约0.09到约1.0mg/cm2的芬太尼；更优选约0.1到约0.75mg/cm2的芬太尼；更优选约0.12到约0.5mg/cm2的芬太尼；其中芬太尼为碱形式并且完全溶解。在另外优选的实施方案中，止痛剂储库包括约0.05到约1.75mg/cm2的舒芬太尼；优选约0.07到约1.50mg/cm2的舒芬太尼；优选约0.08到约1.25mg/cm2的舒芬太尼；更优选约0.09到约1.0mg/cm2的舒芬太尼；更优选约0.1到约0.75mg/cm2的舒芬太尼；更优选约0.12到约0.5mg/cm2的舒芬太尼；其中舒芬太尼为碱形式并且完全溶解。
止痛剂储库5形成用物质具有的止痛剂溶解度为总聚合物组成的约1重量％到约25重量％；优选为总聚合物组成的约2重量％到约15重量％；更优选为总聚合物组成的约4重量％到约12重量％；更优选为总聚合物组成的约6重量％到约10重量％。有或者没有粘合剂涂层9的储库5的厚度为约0.0125mm(0.5密耳)到约0.1mm(4密耳)，优选为约0.025mm(1密耳)到约0.0875mm(3.5密耳)，更优选为约0.0375mm(1.5密耳)到约0.075(3密耳)，更优选为约0.04mm(1.6密耳)到约0.05mm(2密耳)。在优选实施方案中，止痛剂为芬太尼，优选为碱形式，其中储库5形成用物质具有的芬太尼溶解度为总聚合物组成的约1重量％到约25重量％，优选为约3重量％到约15重量％；更优选为约5重量％到约12重量％；更优选为总聚合物组成的约7重量％到约10重量％。有或者没有粘合剂涂层9的储库5的厚度为约0.0125mm(0.5密耳)到约0.1mm(4密耳)，优选为约0.025mm(1密耳)到约0.075mm(3密耳)，更优选为约0.0375mm(1.5密耳)到约0.0625(2.5密耳)，更优选为约0.04mm(1.6密耳)到约0.05mm(2密耳)。在另外的优选实施方案中，止痛剂为舒芬太尼，优选为碱形式，其中储库5形成用物质具有的舒芬太尼溶解度为总聚合物组成的约1重量％到约25重量％，优选为约3重量％到约15重量％；更优选为约5重量％到约12重量％；；更优选为总聚合物组成的约7重量％到约10重量％。有或者没有粘合剂涂层9的储库5的厚度为约0.0125mm(0.5密耳)到约0.1mm(4密耳)，优选为约0.025mm(1密耳)到约0.075mm(3密耳)，更优选为约0.0375mm(1.5密耳)到约0.0625(2.5密耳)，更优选为约0.04mm(1.6密耳)到约0.05mm(2密耳)。
在另外的实施方案中，止痛剂储库5可任选地包含另外的组分，如添加剂、渗透增强剂、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、颜料、载体、惰性填料、抗氧化剂、赋形剂、胶凝剂、抗刺激剂、血管收缩剂、和透皮领域通常已知的其它材料，条件是这种材料以低于在储库中的饱和浓度存在。
渗透增强剂的例子包括但不限于甘油的脂肪酸酯，如癸酸、辛酸、月桂酸、油酸酯；异山梨醇、蔗糖、聚乙二醇的脂肪酸酯；己酰基乳酸；聚乙二醇单十二醚-2；聚乙二醇单十二醚-2乙酸酯；聚乙二醇单十二醚-2苯甲酸酯；聚乙二醇单十二醚-3羧酸；聚乙二醇单十二醚-4；聚乙二醇单十二醚-5羧酸；oleth-2；甘油焦谷氨酸酯油酸酯；油酸甘油酯；N-十二烷酰肌氨酸；N-十四烷酰肌氨酸；N-辛基-2-吡咯烷酮；lauramino丙酸；聚丙二醇-4-聚乙二醇单十二醚-2；聚丙二醇-4-聚乙二醇单十二醚-5二甲基月桂酰胺；月桂酰胺二乙醇胺(DEA)。优选的增强剂包括但不限于焦谷氨酸十二烷基酯(LP)、单月桂酸甘油酯(GML)、单辛酸甘油酯、单己酸甘油酯、单油酸甘油酯(GMO)和山梨醇酐单月桂酸酯。适当的渗透增强剂的另外的例子在例如美国专利5,785,991、5,843,468、5,882,676和6,004,578中描述。
在某些实施方案中，止痛剂储库包括能够降低快粘性(quicktack)、增加粘性、和/或使基质结构变坚韧的稀释剂材料，如聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸丁酯(ELVACITE，由ICI Acrylics生产，如，ELVACITE 1010、ELVACITE 1020、ELVACITE 20)、高分子量的丙烯酸酯，即平均分子量至少为500,000的丙烯酸酯、等等。
在某些实施方案中，特别是使用苯乙烯系嵌段共聚物粘合剂系统时，可以将增塑剂或增粘剂结合到粘合剂组合物中以改善粘合剂特征。适当的增粘剂的例子包括但不限于脂肪族烃；芳香族烃；氢化酯；多萜烯；氢化木树脂；增粘树脂如ESCOREZ、由石油化工原料的阳离子聚合或石油化工原料的热聚合和随后氢化生产的脂肪烃树脂、松香酯增粘剂等；矿物油及其组合。
使用的增粘剂应当与聚合物的共混物相容。例如，苯乙烯系嵌段共聚物可以与橡胶相容性增粘性树脂、端基封闭相容性树脂如聚甲基苯乙烯、或增塑剂如矿物油进行配制。通常，聚合物为总粘合剂组成的约5-50％，增粘剂为总粘合剂组成的约30-85％，矿物油为总粘合剂组成的约2-40％。
贴片1另外包括布置在止痛剂储库6的接触皮肤的表面上的止痛剂速率控制装置8，其中止痛剂速率控制装置8的至少接触皮肤的表面为粘合性的。止痛剂速率控制装置8由聚合物材料形成，如乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)，聚氯乙烯(PVC)，乙烯-丙烯酸乙酯共聚物，乙烯-丙烯酸丁酯共聚物，聚异丁烯(PIB)，聚乙烯(PE)如低密度聚乙烯(LDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)等，及其组合；聚合物材料可被增塑。在优选实施方案中，使用丙烯酸系、有机硅系、或PIB系粘合剂材料将止痛剂速率控制装置附着到皮肤上。止痛剂速率控制装置的厚度为约0.012mm(0.5密耳)到约0.125mm(5密耳)；优选0.025mm(0.6密耳)到约0.1mm(4密耳)；更优选0.0625mm(0.8密耳)到约0.0875mm(3.5密耳)。
贴片1另外包括可剥离的保护层7。保护层7由可进行非必要的金属化的聚合物材料形成。聚合物材料的例子包括聚丙烯、聚苯乙烯、聚酰亚胺、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、纸等、及其组合。在优选实施方案中，保护层包括进行硅化处理的聚酯片。
现在参考图5，本发明的透皮止痛剂系统的优选实施方案包括贴片11；拮抗剂释放控制装置12；拮抗剂储库13，其中拮抗剂储库的远离皮肤的表面布置在拮抗剂释放控制装置12上；不可渗透性阻隔层14，其中拮抗剂储库13布置在阻隔层14的远离皮肤的表面上；由不可渗透性阻隔层14形成的小袋；止痛剂储库15；止痛剂速率控制装置18；和耐胺性接触粘合剂层19，其由可剥离的保护层17覆盖。不可渗透性阻隔层14构建为提供中心体积，该中心体积包含其中具有溶解和悬浮止痛剂的凝胶形式的止痛剂储库15。虽然本发明的优选实施方案利用如图5中所示的串联的耐胺性粘合剂，但是可以使用保持系统在皮肤上的其它装置。这种装置包括在止痛剂从系统到皮肤的通路外部的粘合剂的周边环，在这种情况中，粘合剂无须为耐胺性的。还考虑了使用粘合剂覆盖层或其它紧固装置如带扣、带、和弹性臂带。元件11、12、13、14、15、16、17、18和19可由类似于图1-4中对应元件中所用的材料制成，尽管止痛剂储库15包括含水性和非水性系统并且优选为丙烯酸系、有机硅系或聚异丁烯系物质，其可被增塑并含有渗透增强剂，并且止痛剂溶解和分散在其中。图5中说明的透皮止痛剂系统的阻隔13、止痛剂储库15和止痛剂速率控制装置的一般配制在美国专利4,588,580中描述，其被并入本文作为参考。
如上已经描述了可用于制造本发明的透皮止痛剂系统的不同层的多种材料。因此，本发明考虑了使用不同于本文所具体公开的材料，包括本领域已知的能够履行必要功能的以下的那些材料。
药物的给用本发明提供透皮止痛剂系统，其具有降低的滥用可能性而不削弱在将系统施用于皮肤时止痛剂的治疗或有益作用。如上所述，透皮止痛剂系统包括当系统被按推荐使用时和/或在偶然暴露于水下的过程中基本上不能释放形式的拮抗剂，但是拮抗剂在止痛剂系统被滥用时，即摄入或基本上浸渍在溶剂中时，能够从止痛剂系统释放。具体地，本发明的透皮止痛剂系统在剂型受到滥用时以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的控制释放。透皮止痛剂系统在将系统固定到人类患者上最多约7天的时段时基本上防止拮抗剂从系统释放。另外，本发明的系统在剂型受到滥用时，如摄入或系统基本上浸渍在溶剂中时，以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的释放，这在下文详述。
当施用于皮肤时，透皮系统(1，11)的止痛剂储库(5，15)中的止痛剂扩散进皮肤中，在皮肤中止痛剂被吸收到血流中以产生系统止痛效果。痛觉缺失的起效取决于多种因素，例如，止痛剂的效价、止痛剂在皮肤中的溶解度和扩散性、皮肤的厚度、在皮肤施用部位的止痛剂浓度、止痛剂储库中的止痛剂浓度等(关于芬太尼及其类似物的相对渗透性和效价的讨论参加例如美国专利4,588,580)。在皮肤施用部位内的止痛剂浓度对于确立透皮止痛剂系统的尺寸上限也是重要的，相反地，可使用的给药速率的下限在待决国际申请WO 200274286中所述，其被全文并入本文作为参考。
当希望获得持续性痛觉缺失时，可除去耗尽的透皮止痛剂系统并将新的系统施用于新位置。例如，在给药时间结束时顺序地除去透皮止痛剂系统并更换新的系统，以提供慢性疼痛的缓解。因为止痛剂从新的透皮止痛剂系统到新的施用区域的吸收的吸收速率基本上与透皮止痛剂系统先前施用部位内的残余止痛剂被身体吸收的速率相同，所以血液水平基本上保持不变。另外，考虑了剂量可以随时间增加并且可同时使用其它止痛剂以应付爆发性疼痛(breakthrough pain)。
在优选实施方案中，本发明提供表现出约3.3到约82.5ng/ml-(mg/h)的归一化Cmax、和约0.001到约0.2ng/ml-cm2的标准化Cmax的透皮止痛剂系统，优选归一化Cmax为约6.6到约50ng/ml-(mg/h)，更优选为约13到约40ng/ml-(mg/h)，更优选为约20到约35ng/ml-(mg/h)；优选标准化Cmax为约0.005到约0.15ng/ml-cm2，更优选为约0.008到约0.1ng/ml-cm2，更优选为约0.01到约0.08ng/ml-cm2。透皮止痛剂系统包括约0.5到约150cm2的透皮止痛剂系统，优选为约2到约100cm2，更优选为约4到约50cm2，更优选为约10到约20cm2。当在皮肤上给药时，透皮止痛剂系统表现出的稳态止痛剂流量为约0.1到约20μg/h-cm2，优选为约0.75到约10μg/h-cm2，优选为约1到约8μg/h-cm2，更优选为约1.5到约5μg/h-cm2，更优选为约2到约3μg/h-cm2，更优选为约1到约2.5μg/h-cm2。可根据本发明得到的稳态给药速率为约0.1到约500μg/h，优选为约1到约300μg/h，更优选为约2到约250μg/h，更优选为约5到约200μg/h。
在另外的优选实施方案中，本发明提供表现出约3.3到约82.5ng/ml-(mg/h)的归一化Cmax、和约0.01到约0.2ng/ml-cm2的标准化Cmax的透皮芬太尼系统，优选归一化Cmax为约10到约62ng/ml-(mg/h)，更优选为约16到约41ng/ml-(mg/h)，更优选为约20到约35ng/ml-(mg/h)；优选标准化Cmax为约0.02到约0.15ng/ml-cm2，更优选为约0.03到约0.1ng/ml-cm2，更优选为约0.04到约0.08ng/ml-cm2。透皮芬太尼系统为约1到约150cm2，优选为约2到约125cm2，更优选为约4到约100cm2，更优选为约5到约75cm2，更优选为约5到约50cm2。当在皮肤上给药时，透皮芬太尼系统表现出的稳态止痛剂流量为约1到约10μg/h-cm2，优选为约1.5到约8μg/h-cm2，更优选为约2到约5μg/h-cm2，更优选为约2到约3μg/h-cm2。可根据本发明的透皮芬太尼系统得到的稳态给药速率为约1到约300μg/h，优选为约2到约250μg/h，更优选为约5到约200μg/h。
在另外的优选实施方案中，本发明提供表现出约0.04到约10ng/ml-(mg/h)的归一化Cmax、和约0.001到约0.05ng/ml-cm2的标准化Cmax的透皮舒芬太尼系统，优选归一化Cmax为约1到约8ng/ml-(mg/h)，更优选为约2到约5.5ng/ml-(mg/h)，更优选为约2.5到约5ng/ml-(mg/h)；优选标准化Cmax为约0.005到约0.04ng/ml-cm2，更优选为约0.0075到约0.025ng/ml-cm2，更优选为约0.01到约0.02ng/ml-cm2。透皮舒芬太尼系统包括约0.5到约40cm2的透皮止痛剂系统，优选为约1到约35cm2，更优选为约2到约30cm2。当在皮肤上给药时，透皮舒芬太尼系统表现出的稳态止痛剂流量为约0.1到约10μg/h-cm2，优选为约0.5到约8μg/h-cm2，更优选为约0.75到约6μg/h-cm2，更优选为约1到约5μg/h-cm2，更优选为约1到约2.5μg/h-cm2。可根据本发明的透皮舒芬太尼系统得到的稳态给药速率为约0.1到约200μg/h，优选约0.25到约150μg/h，更优选约0.5到约100μg/h，优选为约0.75到约50μg/h，更优选为约1到约40μg/h。
给药持续至少三天，最多7天，优选为3-4天。在优选实施方案中，系统中止痛剂总量的至少3％但是不超过40％在近似第一个24小时的使用过程中被给用；止痛剂总量的至少6％但是不超过50％在近似第一个48小时的使用过程中被给用，止痛剂总量的至少10％但是不超过75％在给药过程中被给用。在优选实施方案中，透皮止痛剂系统为芬太尼系统，其中系统中止痛剂总量的至少5％但是不超过40％在近似第一个24小时的施用过程中被给用；止痛剂总量的至少15％但是不超过50％在近似第一个48小时的使用过程中被给用，止痛剂总量的至少25％但是不超过75％在给药过程中被给用。在替代性实施方案中，透皮止痛剂系统为舒芬太尼系统，其中系统中止痛剂总量的至少3％但是不超过40％在近似第一个24小时的使用过程中被给用；止痛剂总量的至少6％但是不超过50％在近似48小时的使用过程中被给用，和止痛剂总量的至少10％但是不超过75％在给药过程中被给用。
如前所述，本发明的透皮止痛剂系统在剂型受到滥用时，如摄入或系统基本上浸渍在溶剂中时，以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的释放。在这点上，本发明的透皮止痛剂系统以足够阻断在滥用情况过程中止痛剂的鸦片样物质效果的速率提供拮抗剂的释放。如前所述，并且如在实施例中所说明的，通过改变拮抗剂储库内的拮抗剂浓度、拮抗剂盐的粒径、适当的拮抗剂释放控制装置的选择、和形成透皮止痛剂系统涉及的加工条件而控制拮抗剂释放速率。如本文中使用的，“释放速率比”是指使用适当的标准技术测量的，在一定时段内的拮抗剂对止痛剂的释放速率的比。在这点上，本发明提供这样的透皮止痛剂系统，其中当贴片被滥用时拮抗剂的释放量(即累积释放)与贴片被滥用时止痛剂的释放量(即，累积释放)的比为约0.075∶1到约30∶1、约0.25∶1到约20∶1、约0.5∶1到约16∶1、约0.5∶1到约14∶1、约0.75∶1到约12∶1、约1∶1到约10∶1、约1.5∶1到约8∶1、约2∶1到约6∶1、和约2∶1到约4∶1，其中滥用如摄入或系统基本上浸渍在溶剂中的时段为最多约1分钟到约24小时，释放基于如以下详述的标准试验方法(如，体外和体内提取方法)。如果任一种试验方法满足拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比，则认为其满足释放速率比作为滥用限制幅度的要求。
体外提取方法的例子在以下实施例中详述。通常，将透皮止痛剂系统置于标准的提取介质/溶液中，平衡到目标温度并搅拌。标准提取介质的例子包括但不限于水介质如蒸馏水、盐溶液、含有适当缓冲剂以提供pH约1-14的水介质(如pH 6.5的含有磷酸盐缓冲剂的水介质)、类似于唾液的水溶剂；有机溶剂如醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、二甲基呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、丙酮、苯、甲苯、己烷、戊烷、二甲基甲酰胺、甲醛、乙酸乙酯、甲基乙基酮；和常见的家用物质如指甲膏清洗剂、外用酒精、甘油、矿油精、松节油、伏特加酒、烹饪用油、醋、汽油、煤油、干洗液等，及其混合物。调节介质的量低于止痛剂和拮抗剂的溶解度极限。提取的温度可为环境温度到接近沸点的温度，如25℃、50℃和75℃。在不同的时间点如在0、2、5、15、60、和120分钟取出提取介质的等分样品，并用相应的未用过的提取介质进行稀释。通过HPLC分析样品的拮抗剂和止痛剂的含量。如果任一种试验方法在任何上述提取介质/溶液中满足拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比，则认为其满足释放速率比作为滥用限制幅度的要求。
体内提取方法的例子在以下实施例中详述。通常，将透皮止痛剂系统置于动物如小鼠、大鼠、猪、猫、狗、灵长类动物(猴子)、人类等的口腔中，持续预定时段如约1分钟到约2小时。在试验时段结束时，从口腔取出透皮止痛剂系统并将其风干。使用标准提取方法分析透皮止痛剂系统中残余的止痛剂和拮抗剂的含量，随后进行反相HPLC分析。
在某些方面，通过拮抗剂释放控制装置的膜的选择或表面活性剂改性而控制拮抗剂到磷酸盐缓冲的介质中的释放速率。通常，由聚乙烯薄膜提供最低的拮抗剂释放，由Celgard膜提供拮抗剂的更快释放。在其中止痛剂为芬太尼、拮抗剂为纳曲酮、并且拮抗剂释放控制装置包括普流罗尼改性的Solupor材料的透皮止痛剂系统中，纳曲酮对芬太尼的释放速率比为至少2∶1。在其中止痛剂为舒芬太尼的透皮止痛剂系统中，更大的舒芬太尼效价需要更快的拮抗剂释放速率。这些更快的速率可通过适当选择拮抗剂释放控制装置如使用Celgard3501、各种非织造材料、和通过当释放速率由拮抗剂储库内的拮抗剂的量和拮抗剂粒径进行控制时暴露的拮抗剂储库提供。
在一些实施方案中，本发明提供其中使用过程中拮抗剂的给药量与使用过程中止痛剂的给药量的比小于1∶1000、并且优选为1∶10,000的透皮止痛剂系统，根据使用的止痛剂和拮抗剂、拮抗剂储库中的拮抗剂浓度、和拮抗剂释放控制装置的选择而定。在另外的方面，本发明提供其中在使用过程中拮抗剂的给药量为给药之后168小时的给药量的最多0.1％的透皮止痛剂系统。优选地，当透皮止痛剂系统被滥用时释放的拮抗剂的量在滥用活动的1、2、4、8或24小时之后为至少70％。
本发明的优选实施方案为与DURAGESIC芬太尼系统生物等价的透皮止痛剂系统。具体地，当在相似实验条件下研究时，本发明的单层芬太尼系统产生的药代动力学效果与DURAGESIC透皮芬太尼系统的药代动力学效果基本上相同(通过血液、血浆或血清药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和药物的血浆或血清峰浓度(Cmax)测量)，在以下详述。
在另外的优选实施方案中，本发明的透皮止痛剂系统与DURAGESIC芬太尼系统为药理学等价的。具体地，在相似实验条件下研究时，本发明的单层舒芬太尼系统产生的治疗效果与DURAGESIC透皮芬太尼系统的治疗效果基本上相同，在以下详述。
通常，以交叉方式在少数志愿者中进行标准的生物等价研究，通常使用24到36名健康的正常成人。将单一剂量含有药物的试验产品如本发明的透皮芬太尼系统和参考产品如DURAGESIC/DUROGESICTM芬太尼系统给药，并测量药物随时间的血液、血浆或血清水平。通过统计方法检查这些浓度-时间曲线，如血液、血浆或血清药物的浓度-时间曲线下面积(AUC)和药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)的特征，在以下详述。通常，进行两个单侧统计学检验，使用得自生物等价研究的对数转化参数(AUC和Cmax)。在0.05显著性水平进行两个单侧检验并计算90％的置信区间。如果药代动力学参数的平均值的比(试验产品/参考产品)在下限不少于80％并且在上限不多于125％，则认为试验和参考制剂/组合物是生物等价的。
如果两种不同的产品在相似实验条件下试验时产生基本上相同的治疗效果，则通常认为它们是“药理学等价的”，这通过上述的几种体内和体外方法进行证明。治疗效果随着各种因素而改变，例如药物的效价、药物在皮肤中的溶解度和扩散性、皮肤的厚度、药物在皮肤施用部位中的浓度、药物在药物储库中的浓度等，这在以下更具体地描述。通常，药理学等价使用以下方法证明，例如相对于给药速率归一化的药物血液、血浆或血清峰浓度(即如上定义的归一化Cmax)，和相对于每单位面积的系统活性药物递送面积标准化的药物的血液、血浆或血清峰浓度(即如上定义的标准化Cmax)。
当比较药物给药速率与透皮止痛剂系统的尺寸成正比的两种不同的产品时，如果药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)相对于给药速率归一化、或相对于每单位面积的系统活性药物递送面积标准化，以确立生物等价或药理学等价时，没有区别。然而，当比较具有不同的每单位面积药物给药速率的两种不同的产品时，有必要将药物的血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)基于给药速率归一化以确立生物等价或药理学等价。
生产方法透皮止痛剂系统如下生产。拮抗剂储库和止痛剂储库根据以下详述的已知方法生产。
拮抗剂储库拮抗剂储库可通过使用设备例如曲拐式叶片搅拌器或挤出机分批地或连续地将拮抗剂(优选拮抗剂盐)与聚合物材料(优选可热成型的物质)在高剪切和温度条件下通过干混形成。将挤出物在释放衬里(release liners)之间压延到所需厚度，随后在高温下与阻隔薄膜和/或止痛剂速率控制装置层压。
在半连续过程的情况中，将聚合物材料(如，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(28重量％VA))以每小时约50磅的速率加入到连续式共捏和机或双螺杆挤出机(Coperion Buss Kneader，Stuttgart，Germany)的一个给料器漏斗中。将拮抗剂(优选拮抗剂盐(如，盐酸纳曲酮二水合物))以每小时58.7磅的速率加入到第二个漏斗中。操作挤出机以每分钟约1磅的恒定速率产生挤出物。在从挤出机离开之后，将聚合物-药物共混物在阻隔层(如，聚酯/EVA)和释放衬里(进行硅化处理的聚酯薄膜)之间压延到所需厚度(约0.03mm(1.2密耳))。将三层层压结构卷在卷取辊上用于进一步加工。
可以改变各参数如拮抗剂装料量、拮抗剂储库厚度、止痛剂速率控制装置的膜选择、和止痛剂速率控制装置的表面活性剂改性，以实现用于多种滥用情况的拮抗剂对止痛剂的目标释放速率，如以下实施例中说明的。在优选实施方案中，使用如浸涂、凹版涂布等技术将表面活性剂涂覆在止痛剂速率控制装置形成用膜材料上。
止痛剂储库透皮止痛剂系统根据已知方法生产。将如上所述的聚合物止痛剂储库材料的溶液加入到双行星式混合器中，随后加入需要量的止痛剂(优选芬太尼，更优选为芬太尼碱)，和非必要的渗透增强剂。优选地，聚合物止痛剂储库材料为粘合剂聚合物，其溶解在有机溶剂如乙醇、乙酸乙酯、己烷等中。然后将混合器关闭并活化一段时间以实现组分的可接受的均一性。通过连接器将混合器与位于浇铸/薄膜干燥生产线一端的适当的浇铸模头连接。使用氮气对混合器加压以将溶液进料到浇铸模头中。溶液被浇铸在移动的硅化聚酯料片(web)上成为湿膜。料片被拉动通过生产线，并且使用一系列烘箱用于蒸发浇铸溶剂到可接受的残留限度。然后将干燥的止痛剂储库薄膜与选择的阻隔进行层压，并将层压体卷绕在卷取辊上。在另一种方法中，可以使用本领域已知的设备通过干混和热成膜形成止痛剂储库。优选地，将材料干混并使用狭缝模头挤出，随后压延到适当的厚度。可以改变各参数如止痛剂装料量、止痛剂储库厚度、止痛剂选择、物料选择和生产过程，用于制备本发明的止痛剂储库，如以下实施例中说明的。
透皮止痛剂系统在随后的操作中，将包含止痛剂储库的中间品和包含拮抗剂储库的中间品层压在一起并冲切出单独的透皮系统，分离并使用适当的袋状材料进行单元包装。可在将包含止痛剂储库的中间品干燥之后立即层压包含拮抗剂储库的中间品。使用常规设备将透皮止痛剂系统装箱。
实验以下为实施本发明的具体实施方案的例子。提供这些例子只是用于说明性目的，而不打算以任何方式限制本发明的范围。
已经努力保证使用数据的准确性(如，量、温度等)，但是当然应该允许有一些试验误差和偏差。
在以下所述的实施例中描述能够以延长时间给药芬太尼及其类似物的本发明的多种透皮止痛剂系统的具体例子。透皮止痛剂系统包括止痛剂储库，止痛剂储库包括浓度大于、等于、或小于饱和浓度的止痛剂。根据我们的发明，目前认为这样的粘合剂-止痛剂储库系统是优选的，其中止痛剂储库包括含一定量的亚饱和浓度下的芬太尼、不含不溶组分的单相制剂。在以下实施例中，除非另外说明，所有的百分比都是以重量计。
实施例1制备图1的单层透皮止痛剂储库，其含有1.5mg/cm2的芬太尼碱。将聚丙烯酸酯系(polacrylate)粘合剂(National Starch 87-2287，100g)溶解于溶剂(乙酸乙酯，128ml)中。将芬太尼碱以足够产生在粘合剂溶液中包含4重量％的芬太尼的混合物的量加入到聚丙烯酸酯系粘合剂溶液中并搅拌以溶解止痛剂。将溶液浇铸在可剥离的保护性衬里如进行硅化处理的聚酯薄膜上并蒸发溶剂以提供0.05mm(2密耳)厚度的储库层。
类似地，如上所述使用聚丙烯酸酯系粘合剂(National Starch87-4287，100g)制备单层透皮止痛剂储库。
实施例2如实施例1中所述制备单层透皮止痛剂储库，但是有以下例外。在没有乙酸乙酯存在的条件下将材料干混并使用狭缝模头挤出，随后压延到适当的厚度。
实施例3如下制备图1的单层透皮止痛剂储库。将聚丙烯酸酯系粘合剂(National Starch 87-2287，100g)和单月桂酸甘油酯(GML，10g)溶解于溶剂(乙酸乙酯，640ml)中。将芬太尼碱以足够产生在粘合剂溶液中包含4重量％的芬太尼的混合物的量加入到聚丙烯酸酯系粘合剂溶液中并搅拌以溶解止痛剂。将溶液浇铸在可剥离的保护性衬里如进行硅化处理的聚酯薄膜上并蒸发溶剂以提供0.045mm(1.8密耳)厚度的储库层。该止痛剂透皮系统包含0.35mg/cm2的芬太尼碱。
类似地，如上所述使用聚丙烯酸酯系粘合剂(National Starch87-4287，100g)制备单层透皮止痛剂储库。
实施例4如实施例3中所述制备单层透皮止痛剂储库，但是有以下例外。在没有乙酸乙酯存在的条件下将材料干混并使用狭缝模头挤出，随后压延到适当的厚度。
实施例5如上述实施例1所述制备单层透皮止痛剂储库，其各自分别在聚丙烯酸酯系粘合剂(National Starch 87-4287)中在每2.54cm2上包括0.25、0.5、0.75、1.0和1.1mg的舒芬太尼。
类似地，如上所述使用聚丙烯酸酯系粘合剂(National Starch87-2287，100g)制备单层透皮止痛剂储库。
实施例6
如实施例5中所述制备单层透皮止痛剂储库，其各自分别在每2.54cm2上含有0.25、0.5、0.75、1.0和1.1mg的舒芬太尼和包括焦谷氨酸十二烷基酯、单月桂酸甘油酯、单辛酸甘油酯和单己酸甘油酯的渗透增强剂(1mg)。
实施例7将上述实施例1-6中的透皮止痛剂储库层压到PET/EVA阻隔层的PET面上(例如如图1中所述的)以提供包含透皮止痛剂储库的中间品。
实施例8将上述实施例1-6中的透皮止痛剂储库用粘合剂涂层涂覆，随后层压到PET/EVA阻隔层的PET面上(例如如图3中所述的)以提供包含透皮止痛剂储库的中间品。
实施例9将上述实施例1-6中的透皮止痛剂储库层压到止痛剂速率控制膜上，随后层压到PET/EVA阻隔层的PET面上(例如如图2中所述的)以提供包含透皮止痛剂储库的中间品。
实施例10将上述实施例1-6中所述的透皮止痛剂储库层压到止痛剂速率控制膜上。将止痛剂速率控制膜的接近皮肤的表面用粘合剂涂层涂覆，随后层压到PET/EVA阻隔层的PET面上(例如如图4中所述的)以提供包含透皮止痛剂储库的中间品。
实施例11如下制备包含拮抗剂储库的中间品。将可热成型的聚合物(460g)如Engage乙烯-辛烯共聚物(DuPont-Dow Elastomers，Midland，MI)置于高扭矩搅拌器的滚筒中。将滚筒加热(150℃)并将聚合物小球混合直到聚合物小球充分捏和以提供熔融物(10分钟)。将拮抗剂(盐酸纳曲酮USP，540g)加入到混料滚筒中并将混合物混合约30分钟。将聚合物熔融物从混合滚筒中排空并在两个移动的料片之间挤出0.05mm(2密耳)聚酯/EVA薄膜(EVA侧朝向熔融物)的上层和0.075mm(3密耳)的硅化聚酯薄膜的下层。将三层薄膜结构通过压延辊，使布置在阻隔层上的拮抗剂储库达到为约0.025mm(1密耳)的厚度。在挤出生产线的最后将移动的料片卷起为卷的形式。
当第二次通过生产线时，除去硅化的插入层并使用压延机将微孔性聚乙烯薄膜(SOLUPOR，DSM Solutech，Heerlan，the Netherlands)热层压到暴露的拮抗剂储库上。微孔膜为最终的透皮止痛剂系统提供拮抗剂释放控制装置。将得到的结构卷起为卷的形式，作为包括布置在拮抗剂释放控制装置(或层)上的拮抗剂储库的中间品。
将上述含有拮抗剂储库的中间品层压到上述实施例1-6中离开干燥烘箱的含有止痛剂的粘合剂薄膜上，得到六层薄膜的层压体可剥离的衬里、止痛剂储库(其任选地含有速率控制膜)、阻隔层(聚酯，EVA)、拮抗剂储库(聚乙烯辛烯-盐酸纳曲酮)和拮抗剂释放控制装置(微孔性聚乙烯)。膜的总厚度为约0.2mm(8密耳)。
将所述六层薄膜冲切为相当于1cm2到44cm2的止痛剂递送面积的单独的透皮止痛剂系统。在含有芬太尼的系统中，芬太尼与纳曲酮在最终系统中的装料比为1∶2，芬太尼递送速率随着系统面积的不同为约12.5到约100μg/h。在含有舒芬太尼的系统中，舒芬太尼与纳曲酮在最终系统中的装料比1∶4-16，舒芬太尼递送速率随着系统面积的不同为约1.5到约12μg/h。
实施例12如下制备包含拮抗剂储库的中间品。将可热成型的聚合物(460g)如Engage乙烯-辛烯共聚物(DuPont-Dow Elastomers，Midland，MI)置于高扭矩搅拌器的滚筒中。将滚筒加热(150℃)并将聚合物小球混合直到聚合物小球充分捏和以提供熔融物(10分钟)。将拮抗剂(盐酸纳曲酮USP，540g)加入到混料滚筒中并将混合物混合约30分钟。将聚合物熔融物从混合滚筒中排空并在两个移动的料片之间挤出0.075mm(3密耳)含氟聚合物释放衬里薄膜(氟烃二丙烯酸酯覆层的聚酯薄膜)的上层和0.075mm(3密耳)的硅化聚酯薄膜的下层。将三层薄膜结构通过压延辊，使布置在阻隔层上的拮抗剂储库为约0.025mm(1密耳)的厚度。在挤出生产线的最后将移动的料片卷起为卷的形式。
当第二次通过生产线时，除去一个硅化插入层并使用压延机将微孔性聚乙烯薄膜(SoluPor，Solutech，Denmark)热层压到暴露的拮抗剂储库上。微孔膜为最终透皮止痛剂系统提供拮抗剂释放控制装置。将得到的结构卷起为卷的形式，作为包括拮抗剂储库的中间品。
当第三次通过生产线时，除去硅化插入层并使用层压机将粘合剂层层压到暴露的拮抗剂储库上，得到四层薄膜层压体粘合剂层、阻隔层、拮抗剂储库(聚乙烯辛烯-盐酸纳曲酮)和拮抗剂释放控制装置(微孔性聚乙烯)。将所述四层薄膜冲切为对应于10、20、30和40cm2的自动成型-开口充料-加热封口(form fill seal，FFS)系统面积的单独的单元。
如下制备包含止痛剂储库的中间品。将芬太尼碱(1.4Kg)在容器中在纯净水(5L，USP)中打浆。在40加仑的压力容器中将乙醇(25Kg，USP)和水(65L，USP)混合，将溶液搅拌并及其冷却到室温。将芬太尼淤浆加入到乙醇溶液中，使用水(4L，USP)定量地漂洗容器。在单独的容器中，将羟乙基纤维素(2Kg，QP 100,000[HEC]，NF)与水(4L)打浆。在搅拌下将羟乙基纤维素淤浆加入到40加仑混合器中的芬太尼混合物中。使用水(2L)漂洗残留的羟乙基纤维素并将其加入到大型混合容器中。将容器立即以100转/分钟搅拌直到止痛剂储库混合物胶凝。
将含有芬太尼凝胶的压力容器连接于安装在Bodolay自动成型-开口充料-加热封口(FFS)机器上的多喷嘴凝胶布置阵列。将由保护性衬里(可剥离的PET-有机硅薄膜)、粘合剂层(有机硅系粘合剂薄膜，1.57密耳)、和止痛剂释放速率控制装置(EVA膜(9％VA)，2密耳)组成的层压体布置在用于构建自动成型-开口充料-加热封口系统的设备上。将止痛剂储库定量在保护性衬里/粘合剂层/止痛剂释放速率控制装置上，使得凝胶接触止痛剂释放速率控制装置。阻隔层(PET/EVA)布置为使得其覆盖凝胶。阻隔层的EVA组分接触止痛剂释放控制膜。加热层压所述结构的周边，形成系统的止痛剂部分，形成每10cm2系统活性药物释放面积具有245mg储库凝胶的周边密封系统。将薄膜冲切为对应于10到40cm2止痛剂递送面积的单独的单元，以形成包含止痛剂储库的中间品。
将含有拮抗剂储库的中间品的粘合剂表面层压到含有止痛剂储库的中间品的阻隔层上，以形成具有自动成型-开口充料-加热封口(FFS)止痛剂储库的透皮止痛剂系统。
在含有芬太尼的系统中，芬太尼与纳曲酮在最终系统中的装料比为0.5到4，芬太尼递送速率随着系统面积的不同为约12.5到约100μg/h。
实施例13将实施例11中所述的含有拮抗剂储库的中间品层压到在上述实施例9和10中所述的止痛剂储库上，得到八层薄膜的层压体可剥离的衬里、粘合剂层、止痛剂速率控制膜、止痛剂储库(止痛剂-粘合剂层)、阻隔层(聚酯，EVA)、拮抗剂储库(聚乙烯辛烯-盐酸纳曲酮)、和拮抗剂释放控制装置(微孔性聚乙烯)。
将所述八层薄膜冲切为相当于5.5到44cm2的止痛剂递送面积的单独的透皮止痛剂系统。在含有芬太尼的系统中，芬太尼与纳曲酮在最终系统中的装料比为1∶2，芬太尼递送速率随着系统面积的不同为约12.5到约100μg/h。在含有舒芬太尼的系统中，舒芬太尼与纳曲酮在最终系统中的装料比为1∶4-16，舒芬太尼递送速率随着系统面积的不同为约1.5到约12μg/h。
实施例14可热成型的聚合物-聚烯烃弹性体(460g)，如Engage乙烯-辛烯共聚物(DuPont-Dow Elastomers，Midland，MI.)与盐酸纳曲酮二水合物(690g)熔融混合(88-100℃)约1.5到2.5小时。将混合物在不同的释放衬里之间挤出，压延到0.025mm(1密耳)的厚度以形成拮抗剂储库。将拮抗剂储库在0-100℃、71psig、4ft/min条件下层压到PET-PE阻隔薄膜(Mediflex 1203，Mylan，St.Albans，VT)的PE面上。除去剩余的释放衬里并将阻隔层在60℃、38psig、4ft/min条件下进行层压。在60-90psig、4 ft/min条件下将拮抗剂释放速率控制装置如Solupor 10P05A、普流罗尼改性的Solupor、Celgard微孔性聚丙烯(Grades 3401和3501)、纺粘聚丙烯、和聚乙烯薄膜层压到拮抗剂储库上。
在24ft/min、25℃、70psig条件下将上述包含拮抗剂储库的中间品的PET面层压到在上述实施例1-6中所述的离开干燥烘箱的含有止痛剂的粘合剂薄膜上。将衬里替换为狭缝释放衬里，以能够使系统容易地从衬里除去，将其冲切为所需的5.5到44cm2尺寸。
实施例15将可热成型的聚合物如Elvax210乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(1.61Kg，28％乙酸乙烯酯，E.I.DuPont de Nemours，Wilmington，DE)与盐酸纳曲酮二水合物(1.89Kg)熔融混合(77-88℃)约1.5到2.5小时。将混合物在不同的释放衬里之间挤出并压延(0.031mm)以形成拮抗剂储库。在80-85℃、70-90psig、4-19ft/min条件下将拮抗剂储库层压到PET-EVA阻隔薄膜(Scotchpac 9733，3M，Minneapolis，MN)的EVA面上。除去剩余的释放衬里并在80-85℃、50-54psig、4-24ft/min条件下将拮抗剂释放速率控制装置--微孔性聚乙烯(如，Solupor 10P05A、或普流罗尼改性的Solupor)层压到拮抗剂储库上。
在24ft/min、25℃、70psig条件下将上述包含拮抗剂储库的中间品的PET面层压到在上述实施例1-6中所述的离开干燥烘箱的含有止痛剂的粘合剂薄膜。将衬里替换为狭缝释放衬里以能够将系统容易地从衬里除去，将其冲切为相当于5.25到44cm2的止痛剂递送面积的单独的透皮止痛剂系统。
实施例16如以上实施例中所述制备包含拮抗剂储库的中间品，但是有以下例外。如下制备拮抗剂释放控制装置。在溶剂(3％水∶97％乙醇)中制备普流罗尼F108NF溶液(0.5、1.0、和2.0重量％)。将Solupor材料10P05A用普流罗尼溶液涂覆并在室温下干燥过夜，0.5、1.0、和2.0重量％的普流罗尼溶液分别得到35μg/cm2、50μg/cm2、和90μg/cm2的涂层重量。如前述实施例中所述将这些拮抗剂释放控制装置即表面活性剂改性的膜层压到拮抗剂储库上。
实施例17如以上实施例中所述制备包含拮抗剂储库的中间品，但是有以下例外。如下制备拮抗剂释放控制装置(当暴露于水下时原地形成孔隙的盐填充膜)。将具有28％乙酸乙烯酯单体的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)(Elvax 210，E.I.DuPont de Nemours，Wilmington，DE)加入到低温研磨机(cryogrinder)(10Kg)的漏斗中。然后用液氮将低温研磨机填充到标记并将顶部密封。开动研磨机约10分钟并将聚合物小球粉碎为约0.05mm的平均粒径，干燥(使用热空气流)得到研磨后的聚合物。
将具有约2％硫酸镁的粉状氯化钠(National Formulary，约10Kg)加入到V-混合器的漏斗中。然后将研磨过的聚合物(10Kg)加入到漏斗中。开动漏斗旋转约15分钟，得到粉末共混物，其是聚合物和氯化钠的均一混合物。
将粉末共混物连续地进料到单螺杆挤出机的加料口，并将其加热部分预热到约110℃。在挤出机的末端，连接已经设置为约0.25mm(10密耳)轧后厚度的flex-nip模头。操作挤出机以产生薄膜，将其进料到三辊压延机的辊之间。设置辊隙以产生为约0.03mm(1.5密耳)厚度的从压延机离开的连续薄膜。将薄膜卷绕在卷取辊上用于进一步的生产用途。
如前述实施例中所述将这些拮抗剂释放控制装置即含盐薄膜层压到拮抗剂储库上。对最终系统进行冲切并包装。在将这种系统浸渍在水中时，氯化钠层迅速地使水溶性盐解吸。得到的薄膜原地形成微孔膜，其提供最小2∶1和最大20∶1的拮抗剂对止痛剂的释放速率比。
实施例18使用可替代的连续工艺生产如实施例11-17中所述的包含拮抗剂储库的中间品。使用测重式或测体积式进料器将热塑性聚合物进料到双螺杆挤出机、往复式单螺杆挤出机(“共捏和机”)或连续混配机中。以同样的方式将拮抗剂进料到熔融聚合物中并混合，挤出到压延机中压为中间品拮抗剂储库层压体。或者，将混合物挤出为股或杆，切成小球(约5-10mm)并随后在下一步骤中挤出。
实施例19制备如实施例11-18中所述的包含拮抗剂储库的中间品，但是有以下例外。将中间品拮抗剂储库直接挤出涂覆在冷却辊上的阻隔层的EVA面上并在相同工艺步骤中层压拮抗剂速率控制层。
实施例20使用实施例11-19中生产的系统，研究在环境温度即室温下浸渍在水中时纳曲酮从系统的释放。将透皮止痛剂系统浸渍在蒸馏水中。在选定的时间间隔之后，将系统转移到新的提取介质中。重复这个操作，达到24小时的总时间。在该试验方法过程中释放的纳曲酮与进行用于测量鸦片样物质释放的相似试验方法后测定的芬太尼释放的速率和程度相匹配。这些系统在浸渍在水中至少一小时的时间内释放比率为2∶1的纳曲酮对芬太尼。
实施例21使用实施例11-20生产的系统研究在环境温度即室温或在沸点温度下在pH 6.5的含磷酸盐缓冲剂的缓冲水介质中浸渍时纳曲酮从系统的释放。调节介质的量低于拮抗剂和止痛剂的溶解度极限。
通过拮抗剂释放控制装置的膜的选择或表面活性剂改性而控制拮抗剂进入磷酸盐缓冲的介质中的释放速率。图6-16说明上述实施例中所述的不同透皮止痛剂系统的释放速率曲线。图6、7和8说明纳曲酮从涂有普流罗尼的Solupor拮抗剂释放控制装置的累积释放。图9和10分别说明纳曲酮从Celgard 3401拮抗剂释放控制装置的释放速率和累积释放。图11和12分别说明纳曲酮从不可渗透性LDPE拮抗剂释放控制装置的释放速率和累积释放。图13和14分别说明纳曲酮从Celgard 3501拮抗剂释放控制装置的释放速率和累积释放。图15和16分别说明纳曲酮从纺粘聚丙烯拮抗剂释放控制装置的释放速率和累积释放。图9-16中的每一个都表示得自重复三次的实验(#1、2和3)的数据和平均数据。
实施例22提取研究将未用过的、完整的透皮止痛剂系统(100μg/h，42cm2)置于平衡到目标温度的标准提取介质/溶液(约300mL)中。使用的标准提取介质的例子包括常用的家用材料如蒸馏水、伏特加酒、外用酒精、烹饪用油、醋/水混合物和丙酮。在0、2、5、15、60和120分钟取出提取介质的等分样品(1mL)并用未用过的提取介质(5mL)稀释。通过HPLC分析样品的纳曲酮和芬太尼含量。提取在25℃进行并在50℃和75℃重复(如果可能时)。拮抗剂对止痛剂的释放速率比为约小于0.1∶1到约3.6∶1。
实施例23将在实施例11中制造的透皮系统附着于使用本领域技术人员已知的技术从下面真皮组织预先切除的人表皮的切片上。将系统/皮肤夹层结构置于Franz扩散池中。重复样品的数目为12。将整个装置浸渍在恒温到32℃的水浴中。将扩散池的接受室充满pH 6.5的磷酸盐缓冲剂水溶液。在三天的时间内在选定间隔从接受室取样。使用灵敏的HPLC分析技术分析溶液的芬太尼和纳曲酮。使用芬太尼/纳曲酮浓度、扩散面积、样品量、和取样时间间隔，计算芬太尼/纳曲酮流量。结果表明，在短暂的起动时间之后，芬太尼的平均流量为约2μg/h-cm2，而纳曲酮流量为低于分析检测极限的数值(即＜＜0.1μg/h-cm2)。
实施例24致敏研究如下制备系统使用雄性无毛豚鼠(Charles River Laboratories，Boston，MA)评价透皮系统(2.5cm2)的48-小时皮肤施用的致敏可能性。透皮系统包括皮肤粘合剂(NS Duro-Tak 87-2287或NS Duro-Tak 87-4287)、阻隔薄膜、有(透皮止痛剂系统)和没有(透皮安慰剂系统)盐酸纳曲酮的聚合物、和多孔性背衬层。豚鼠被分成以下六组
表1

a每个系统中盐酸纳曲酮的标称浓度＝3.44mg在诱导期间，第1-5组的动物在21天(每周施用3次)内接受它们各自的试验或对照制品的背部皮肤区域的九次局部诱导。每次施用佩戴约48小时，除了DNCB(阳性对照)之外，其佩戴24小时。在每次皮肤施用之前和除去系统之后，将皮肤位置用酒精棉签擦拭并用网垫吸干。在除去系统之后，将皮肤施用部位的边缘用皮肤记号笔标出。对于第1-4组，在除去第一次诱导的系统之后的2±0.5小时评价施用部位的皮肤刺激，并在除去最后一次诱导的系统之后的2±0.5和24±1小时评价施用部位的皮肤刺激。对于第5组，在除去第一次和最后一次诱导施用之后，分别在除去系统之后的2±0.5和24±1小时评价施用部位的最初的和累积的皮肤刺激。
在最后一次诱导施用之后的约10到14天内，将每只豚鼠用表中所示处理进行攻击。每次局部施用佩戴约48小时，除了DNCB(阳性对照)之外，其佩戴24小时。在除去攻击制品之后的约2±0.5、24±1、和48±1小时对所有的施用部位进行刺激评分。所有的评分使用改进的Draize等级(0-4级的红斑和0-4级的水肿)。如果在攻击之后48小时红斑和水肿的结合评分≥2则定义反应为致敏阳性。
在第一次和最后一次诱导施用之后的透皮拮抗剂系统(2287粘合剂)的系统平均刺激评分类似，没有累积刺激的迹象，将该透皮系统分类为轻微刺激物。在第一次和最后一次诱导施用之后的透皮拮抗剂系统(4287粘合剂)的系统平均刺激评分类似，没有累积刺激的迹象，将该透皮系统分类为低-中等刺激物。
在用透皮安慰剂系统或透皮拮抗剂系统诱导和攻击的任一只豚鼠中都没有观察到致敏的迹象。将其分类为具有弱致敏可能性的透皮系统。在用阳性对照DNCB诱导和攻击的所有豚鼠中都引起致敏反应，证实在该模型中可以引起反应。
皮肤用丙烯酸酯系粘合剂的生产商也对每种粘合剂进行了安全试验，包括Buehler致敏研究。这些数据支持了每种粘合剂的安全使用。
在有意识的无毛豚鼠中进行的GLP研究显示，皮内注射或局部施用纳曲酮凝胶具有中等到强烈的接触致敏可能性。第二个GLP研究在有意识的无毛豚鼠中使用透皮安慰剂和拮抗剂系统进行。在用透皮安慰剂系统或透皮拮抗剂系统诱导和攻击的任一只豚鼠中都没有观察到致敏的迹象。将其分类为具有弱致敏可能性的透皮系统。在用阳性对照DNCB诱导和攻击的所有豚鼠中都引起致敏反应，证实在该模型中可以引起反应(研究细节如下)。对用于这些研究中的皮肤用丙烯酸酯系粘合剂的另外的安全数据可得自生产商。数据支持了在背衬中有和没有纳曲酮的透皮系统在临床致敏研究中的安全使用。
实施例25皮肤刺激研究在有意识的雄性无毛豚鼠(品种IAFHA-HO-hr)中进行GLP皮肤激性研究，以评价不同的含有舒芬太尼的透皮止痛剂系统在单次72-小时局部施用之后的刺激可能性。(如实施例11中所述)试验了包括含舒芬太尼碱的皮肤用粘合剂(NS Duro-Tak 87-4287)、和背衬层的两个透皮系统(厚度为0.025mm(1.0密耳)和0.05mm(2.0密耳))。得自两个系统的舒芬太尼碱的体外流量为约0.60μg/cm2/hr。六只豚鼠中的每一只都具有施用到无损伤的背部皮肤区域72(±1)小时的具有每个厚度的一个系统。在除去试验制品之后的30-40分钟、24(±1)、和48(±1)小时评价施用部位的红斑、焦痂、和水肿。使用Draize等级的0-4级红斑和0-4级水肿对每个施用部位评分。计算最初的刺激指数(PII)。
在施用所有系统之后观察到轻微的刺激。没有发生临床状况的改变。该系统可用于单次应用最多72小时佩戴时间的人临床研究。
实施例26使用Yucatan微型猪评价口内给药透皮止痛剂系统后可能的全身毒性。透皮系统包括含芬太尼的皮肤粘合剂(NS Duro-Tak 87-4287)、阻隔薄膜、具有盐酸纳曲酮的聚合物、和多孔性背衬层(如实施例14所述的)。在背衬中具有盐酸纳曲酮的透皮止痛剂系统包含每个系统约8.8mg的芬太尼和35.2mg的盐酸纳曲酮(0.4mg/cm2，在22cm2系统中)。
使用得自S&S Farms(Ranchita，CA)的称重19-27kg、和至少6个月大的健康雌性Yucatan微型猪。猪通过耳朵切口辨认。分别用约4mg/kg的Telazol和异氟烷(用于耳朵插管)使五只动物镇静并麻醉，并将系统置于它们的口腔内11-30分钟。中止麻醉并使动物苏醒。密切地监控动物的临床征象。
从口腔取出透皮止痛剂系统并将其风干。对给药的所有五个透皮拮抗剂系统进行残留药物分析。如表2中概括的，芬太尼和纳曲酮都从贴片中释放到口腔内。纳曲酮对芬太尼的释放速率比为约6∶1到约8∶1。在五个剂量给药的动物中的四个中没有观察到芬太尼毒性。
表2给用透皮拮抗剂系统的猪

实施例27在大鼠中的舒芬太尼/纳曲酮的比的研究通过尾部静脉对雄性大鼠(CRLCD(SD)IGSBR)组静脉内给药以下试验药物单独的盐酸纳曲酮、单独的舒芬太尼、或盐酸纳曲酮之后立即给药舒芬太尼。研究的目的是确定有效拮抗由预先选择的静脉内剂量的舒芬太尼(18.75μg/kg)诱导的严重的鸦片样物质效果特征的纳曲酮的剂量。剂量组概括在以下表中。
表3

1＝(μg/kg，iv)在注射试验药物之后，观察动物的临床征象。纳曲酮在4∶1、8∶1、和16∶1的纳曲酮∶舒芬太尼剂量比下有效地阻断舒芬太尼的鸦片样物质诱导作用。纳曲酮拮抗作用的持续时间在三个剂量比中的每一个中都具有可比性并且看起来持续长达在舒芬太尼对照组中持续的临床征象之久(通常1-2小时)。1∶1的纳曲酮∶舒芬太尼比在阻断由舒芬太尼诱导的临床征象方面有效性较差，但是在这个剂量比，临床征象通常比在舒芬太尼对照组中的严重程度低并且持续时间短。对大鼠(N＝3)单独给药纳曲酮(300μg/kg)没有产生明显的效果。图17和18说明(在剂量给药之后30分钟内)纳曲酮对大鼠中由舒芬太尼诱导的临床征象的作用。
实施例28透皮系统在健康受试者中的接触致敏可能性的评价使用上述实施例11中所述的不同的透皮拮抗剂贴片在健康受试者中评价透皮止痛剂系统的组分的接触致敏可能性系统A具有纳曲酮的透皮止痛剂系统(安慰剂)(44cm2)；和系统B透皮止痛剂系统(安慰剂)(44cm2)。第二个目的是证明不可以计量的血清纳曲酮浓度。
研究为具有诱导、休息、和攻击阶段的单中心、双盲、随机研究。在该研究中，240名受试者接受系统A，60名受试者接受系统B。系统A(具有纳曲酮的透皮安慰剂止痛剂系统)包含聚酯释放衬里、聚丙烯酸酯系粘合剂、和层压到具有纳曲酮-聚乙烯层的聚乙烯薄膜上的聚酯背衬。系统B(没有纳曲酮的透皮安慰剂止痛剂系统)包含聚酯释放衬里、聚丙烯酸酯系粘合剂、和层压到具有聚乙烯层的聚乙烯薄膜上的聚酯背衬。
在诱导阶段期间，每个受试者接受系统A或系统B，在总计21天内对相同的皮肤部位施用总计九个连续的系统。如果由于先前系统施用所引起的严重皮肤反应而必需改变施用部位的话，则施用相同手臂上的不同位置继续21天的施用计划。每个系统连续地佩戴2或3天(48或72小时)±4小时。系统施用于上臂外侧的皮肤位置。在除去每个诱导阶段系统之后立即、和除去最后一个诱导阶段系统之后24小时，使用标准的评分等级评价施用部位的局部反应。
在诱导阶段之后开始的休息阶段期间，有两周不施用。在休息阶段之后开始的攻击阶段期间，将两个系统(一个为A，一个为B)施用于在诱导阶段中未使用的上臂外侧的未使用的皮肤位置，并佩戴48小时。除去攻击阶段透皮止痛剂系统之后，在除去之后0.5、24、48和72小时评价皮肤位置的局部刺激并且评价皮肤位置的致敏反应。任何可疑的致敏反应通过在除去第一个攻击阶段系统之后24小时施用于新位置的再次攻击得以证实。将两个系统(一个为A，一个为B)施用于在第一次攻击的24小时评价的诱导阶段中未使用的上臂外侧(如果需要，也可在胸上部)的未使用的皮肤位置并佩戴48小时。将它们除去并在除去后的0.5、24、48、和72小时进行跟踪评价。在除去每个诱导阶段系统之后，使用标准的评分等级评价施用部位的局部反应和粘连。
抽取血样分析在施用系统前在第一天和在除去系统之前在第17、19、和22天的纳曲酮浓度。使用标准方法从血样取得血清。使用经验证的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)方法分析血清样品。定量的下限为约5pg/mL。
透皮止痛剂系统显示可接受水平的粘连和刺激。没有观察到致敏的迹象。大部分血清样品中的纳曲酮浓度低于可以计量的限度。因此，没有纳曲酮系统给药的迹象。
实施例29活性研究这个研究的主要目的是评价在不同条件下(正常活动、淋浴和体育锻炼)施用具有纳曲酮系统的透皮止痛剂安慰剂系统之后的血清纳曲酮浓度。
第二个目的是评价在不同条件下(正常活动、淋浴和体育锻炼)在4小时佩戴时间后在使用的系统中残留的纳曲酮。
研究为随机的、单中心、开放标记、三个4-小时周期、两顺序交叉研究。随机指定受试者进行两处理顺序之一中。所有的三个周期在同一天进行。在每个周期期间，每名受试者佩戴一个新的具有纳曲酮(44cm2)系统的透皮止痛剂安慰剂系统4小时并从事正常活动；剧烈的体育活动(20分钟，室温)、或进行温水淋浴(10分钟，在约40℃)。首先进行正常活动，另两项活动的顺序为随机的。
收集血样，用于测定第一次系统施用之前的血清纳曲酮浓度，然后在系统施用之后的2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13小时收集血样用于测定血清纳曲酮浓度。在锻炼和淋浴行为期间，在活动结束后收集另一份血样。使用经验证的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)方法分析血清样品以测定纳曲酮浓度。定量的下限为约5pg/mL。
在即将除去系统之前评价每个透皮止痛剂系统的粘连。在除去之后的约15分钟、1小时、和16-24小时监控每个施用了系统的皮肤位置的局部反应(包括红斑、水肿、脓疱、丘疹和发痒)。
在除去系统之后测量使用的系统中残留的纳曲酮。如下进行所用系统中纳曲酮的分析方法。首先将系统称重，从保护性衬里取出并置于尼龙网上，然后辊压并置于提取器中。在振动下使用有机溶剂进行提取，随后用有机溶剂/水混合物稀释。使用具有UV检测器的反相HPLC测量纳曲酮。
在正常活动和剧烈体育活动期间透皮系统的纳曲酮含量的百分比损失平均为约2-3％。在淋浴行为期间，透皮系统的纳曲酮含量的百分比损失平均为约23％。大部分血清样品中的纳曲酮浓度低于可以计量的限度。因此，没有纳曲酮全身给药的迹象。另外，透皮止痛剂系统显示可接受水平的粘连和刺激。没有观察到致敏的迹象。
实施例30生物等价研究使用不同的透皮芬太尼系统进行体内芬太尼流量研究实施例14中所述的透皮止痛剂系统、和DUROGESICTM芬太尼系统，用于比较的药代动力学参数概括在以下表4和5中。如下评价透皮止痛剂系统的药代动力学参数。
使用透皮系统进行单中心、随机、单次施用、开放标记、两种处理、两个顺序、两个周期、交叉的研究，每次施用72小时处理DurogesicTM50μg/h；和处理B(具有纳曲酮的透皮芬太尼系统(芬太尼为50μg/h)，以评价在单次施用之后系统的药代动力学。
随机指定受试者进行到两个处理顺序之一(每个处理顺序至少为14名受试者)。受试者在上臂外侧的皮肤位置上在两个72小时佩戴周期内顺序地佩戴两个透皮芬太尼系统。在处理之间有至少14天但是不超过21天的最小清除期。清除期从除去研究系统开始计算。研究系统被佩戴72小时。每名受试者在系统施用之前15分钟开始和在施用过程中以及在除去系统之后4小时的过程中接受推注(bolus)纳洛酮(0.5mg)，随后接收连续的纳洛酮输注(0.2mg/h)，作为鸦片样物质拮抗剂。然后每名受试者在系统除去之后的6和20小时接受50mg的纳曲酮片剂。
在两个处理的预定时间点(剂量给药之前和系统施用之后的2、3、5、8、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、73、74、76、80、84、96、108、和120小时)，从每名受试者收集血样，用于测定血清芬太尼浓度。使用经验证的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)方法分析血清样品以测定芬太尼浓度。在预定时间点评价局部的皮肤刺激和系统粘连。
体内试验的结果概括在表4和5中。图19说明透皮施用不同的芬太尼系统之后的血清芬太尼浓度，一次施用本发明的透皮止痛剂系统(50μg/h，22cm2)；和DUROGESICTM芬太尼系统(50μg/h，20cm2)，首次给药之后长达120小时。
计算每个处理的芬太尼药代动力学参数的描述性统计。通过前述的统计方法检查这些浓度-时间曲线的特征，如血清药物的浓度-时间曲线下面积(AUC)、达到最大浓度的时间(Tmax)、和药物血液、血浆或血清峰浓度(Cmax)。使用包括处理、周期、顺序、固定效果、和顺序内受试者随机效应的多因素(mixed-effect)方差分析(ANOVA)模型分析芬太尼的药代动力学参数(AUCinf和Cmax的对数转化值、平均生物利用度的统计方法)。(Design and Analysis of Bioavailability andBioequivalence Studies.S.Chow和J.Liu(eds)，Marcel Dekker，New York，NY，1992，pp 70-125)。计算平均参数的最小二乘估计的比例和它们的90％置信区间(Schuirmann D.J.，A comparison of thetwo one-sided tests procedure and the power approach forassessing the equivalence of average bioavailability；J.Pharmacokinet.Biopharm.，1987，15657-680)。将90％置信区间的下限和上限分别与80％和125％进行比较。对芬太尼Tmax和芬太尼级分累积AUC进行非参数的Wilcoxon秩和检验。在这些试验中使用0.05的显著性水平。如果药代动力学参数的平均值(试验产品/参考产品，即处理A/处理B)的比在下限不少于80％并且在上限不多于125％，则认为试验和参考制剂/组合物是生物等价的。对数转化的药代动力学(PK)参数的统计分析结果概括在表4和5中。
表4A含芬太尼的透皮止痛剂系统以及DUROGESICTM芬太尼系统的药代动力学(PK)参数的比较

表4B透皮芬太尼系统的平均(CV％a)药代动力学参数

a＝偏差系数百分比表5药代动力学参数的生物等价分析(n＝26)

比较了处理B/处理A因此，如上面概括的结果所证明的和图19中说明的，包括纳曲酮的本发明含芬太尼透皮止痛剂系统是速率受控的、饱和的DUROGESICTM芬太尼系统的生物等价产品。特别地，本发明的透皮止痛剂系统表现出可与透皮DUROGESICTM芬太尼系统相比的药代动力学的动力学参数平均对数转化的Cmax的90％置信区间和试验制剂对参考制剂的平均比例落入80％到120％的范围内。
实施例31使用不同的透皮芬太尼系统进行体内芬太尼流量研究实施例15中所述的透皮拮抗剂系统、以及DUROGESICTM芬太尼系统，但是具有以下例外。
还分析了在施用后76小时和76小时之前收集的血清样品的纳曲酮浓度(处理B)，使用经验证的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)方法分析。
表6A含芬太尼的透皮止痛剂系统和DUROGESICTM芬太尼系统的药代动力学(PK)参数的比较

表6B平均(CV％a)药代动力学参数概述

a＝偏离系数的百分比表7药代动力学参数的生物等价分析(n＝28)

比较了处理B/处理A
因此，如上述概括的结果所证明的和图20中说明的，本发明的包括含芬太尼的药物储库的透皮止痛剂系统是速率受控的、饱和的DUROGESICTM芬太尼系统的生物等价的产品。特别地，本发明的透皮止痛剂系统表现出可与透皮DUROGESICTM芬太尼系统相比的药代动力学的动力学参数平均对数转化的Cmax的90％置信区间和试验制剂对参考制剂的平均比落入80％到120％的范围内。另外，血清样品中的纳曲酮浓度低于可检测水平，表明没有纳曲酮从透皮止痛剂系统的全身吸收。
实施例32含舒芬太尼的透皮系统的药代动力学研究使用I V给药和透皮系统在健康受试者中进行单中心、随机、开放标记、三种处理、两个顺序、三个周期、交叉研究以估计从两个不同厚度的含舒芬太尼的透皮止痛剂系统吸收的舒芬太尼的量(与静脉内舒芬太尼给药相比较)，和用于比较两个透皮舒芬太尼系统的药代动力学。在这个研究过程中进行以下处理处理A连续的IV舒芬太尼输注，以10μg/h的速率递送100μg舒芬太尼(10小时输注)；处理B含舒芬太尼的透皮止痛剂系统(6mg，20cm2，0.05mm粘合剂厚度，约10μg/h，72小时施用)；和处理C含舒芬太尼的透皮止痛剂系统(3mg，20cm2，0.025mm粘合剂厚度，10μg/h，72小时施用)。
随机指定受试者进行两处理顺序之一中。在第一个周期中，每名受试者接受10μg/h的连续IV舒芬太尼输注10小时。其后，每名受试者在上臂外侧的未使用皮肤位置上接受两个72小时的透皮系统，一个系统在处理周期2的过程中，一个在处理周期3的过程中。在处理之间有至少6天但是不超过14天的最小清除期。清除期从透皮施用的除去或IV输注的结束开始计算。每名受试者在系统施用/IV输注开始之前14小时开始接受50mg的纳曲酮片剂，作为鸦片样物质拮抗剂。在系统施用/IV输注过程中和在除去系统/IV输注结束之后24小时内，受试者继续接受每天两次的50mg纳曲酮片剂。
在IV输注/系统施用之后的预定时间点，收集血样以测定血浆舒芬太尼浓度。在IV处理过程中，在剂量给药前和输注开始之后的0.5、1、2、3、5、8、10、10.5、11、12、14、18、22、26、30、34、38、和48小时。在每个透皮处理过程中，在剂量给药前和系统施用之后的0.5、1、2、3、5、8、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、73、74、78、84、96、108、和120小时。使用经验证的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)方法分析血浆样品以测定舒芬太尼浓度。使用具有UV检测器的反相HPLC测量系统中残留的舒芬太尼含量。评价透皮处理的局部皮肤刺激和系统粘连。监控不利事件、血压、温度、心率和呼吸速率。研究的结果概括在表8中。图21说明在不同的舒芬太尼处理之后的血浆舒芬太尼浓度，首次给药之后长达120小时。
根据上述实施例中所述的统计方法计算每种处理(A、B和C)的舒芬太尼药代动力学参数的描述性统计。
表8平均(CV％)药代动力学参数概述

表6A含舒芬太尼的透皮止痛剂系统的药代动力学(PK)参数的比较

本发明通过单独的或与一个或多个其它特征结合的一个或多个以下特征描述并表征用于通过皮肤给药止痛剂的透皮系统，该系统具有降低的滥用可能性，其包括(a)包括止痛剂的止痛剂储库，止痛剂选自芬太尼及其类似物；(b)拮抗剂储库，包括用于所述止痛剂的拮抗剂；(c)阻隔层，所述阻隔层将所述拮抗剂储库与所述止痛剂储库分开，所述阻隔层基本上不能透过所述止痛剂和所述拮抗剂，其中系统(i)在将系统固定到人类患者上最多约7天的时段时基本上防止拮抗剂从系统释放；和(ii)在剂型受到滥用时，如摄入或系统基本上浸渍在溶剂中时，以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的释放。本发明的透皮止痛剂系统包括止痛剂储库，其包括一定量的足够在人类患者诱导和维持痛觉缺失至少三天的时间的止痛剂，其中止痛剂为芬太尼或其类似物，并且类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼。在优选实施方案中，止痛剂为芬太尼或舒芬太尼，更优选地，为碱形式的芬太尼或舒芬太尼。止痛剂储库包括聚合物基质，其包括约1重量％到约20重量％的止痛剂，和非必要的渗透增强剂。止痛剂储库可包括不含不溶组分的单相制剂；或水凝胶，其包括最多约20重量％的止痛剂，约50重量％的渗透增强剂，和约0.5到约10重量％的胶凝剂。另外，本发明的透皮止痛剂系统进一步包括布置在止痛剂储库和皮肤之间的止痛剂释放速率控制装置。
在另外的方面，本发明的透皮止痛剂系统包括拮抗剂储库，其包括不能释放通过阻隔层形式的拮抗剂，拮抗剂能够在剂型受到滥用时，如被摄入或被基本上浸渍在溶剂中时，从系统释放。优选地，拮抗剂储库包括分散在聚合物中的拮抗剂，其中拮抗剂基本上不溶于拮抗剂储库聚合物中。拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑星及其可药用盐。在优选实施方案中，拮抗剂以盐形式存在，优选为拮抗剂碱的盐酸盐。
在另外的方面，本发明的透皮止痛剂系统包括一止痛剂和拮抗剂不能透过的阻隔层；其中阻隔层包括不溶于水、醇和有机溶剂的材料。拮抗剂储库布置在阻隔层的远离皮肤的表面上，止痛剂储库布置在阻隔层的接近皮肤的表面上。
在另外的方面，本发明的透皮止痛剂系统另外包括拮抗剂释放速率控制装置，其中所述拮抗剂释放速率控制装置在将系统固定到人类患者上最多约7天的时段时基本上防止拮抗剂从系统释放；并且在剂型受到滥用如摄入或被基本上浸渍在溶剂中时以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限度性释放速率比的速率提供拮抗剂的释放。拮抗剂释放速率控制装置布置在拮抗剂储库的远离皮肤的表面上。
在另一个方面，本发明的透皮止痛剂系统在剂型受到滥用如摄入或浸渍在溶剂中一段时间时基本上连续地提供至少约0.5∶1到约20∶1、优选1∶1到约16∶1、更优选为约1.5∶1到约8∶1、更优选为2∶1到约4∶1的拮抗剂对止痛剂的释放速率比，其中浸渍的时间最长为约1分钟到约24小时。
在另一个方面，本发明涉及用于通过皮肤给药止痛剂的透皮系统，该系统具有降低的滥用可能性，其包括(a)止痛剂储库，其包括一定量的足够在人类患者中诱导和维持痛觉缺失至少三天的止痛剂，其中止痛剂为芬太尼或其类似物，并且类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；(b)拮抗剂储库，其包括用于所述止痛剂的拮抗剂，其中拮抗剂为不可以释放穿过通过阻隔层的形式，拮抗剂能够在系统被摄入或基本上浸渍在溶剂中时从系统释放，并且另外其中拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑星及其可药用盐；(c)阻隔层，所述阻隔层将所述拮抗剂储库与所述止痛剂储库分开，所述阻隔层基本上不能透过所述止痛剂和所述拮抗剂；和(d)布置在拮抗剂储库的远离皮肤的表面上的拮抗剂释放速率控制装置，其中所述拮抗剂释放速率控制装置在将系统固定于人类患者上最多约7天的时段时基本上防止拮抗剂从系统释放；和另外其中在剂型受到滥用如摄入或系统基本上浸渍在溶剂中时，拮抗剂释放速率控制装置以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限度性释放速率比的速率提供拮抗剂的释放。
上述示例性实施方案意为本发明的所有方面的例证性的说明，而不是限制性的。因此，本发明允许在具体实施时由本领域技术人员进行源于本文所含说明的各种变化。所有的这些变化和改进都被认为是在本发明的范围和精神实质内。
权利要求
1.用于通过皮肤给药止痛剂的透皮系统，该系统具有降低的滥用可能性，其包括(a)包括止痛剂的止痛剂储库，所述止痛剂选自芬太尼及其类似物；(b)拮抗剂储库，其包括用于所述止痛剂的拮抗剂；(c)阻隔层，所述阻隔层将所述拮抗剂储库与所述止痛剂储库分开，所述阻隔层基本上不能透过所述止痛剂和所述拮抗剂，其中系统(i)允许在正常使用时从系统释放拮抗剂，但是以足够低的水平释放拮抗剂，使得在释放的拮抗剂存在下止痛剂的止痛作用除以在释放的拮抗剂不存在下止痛剂的作用大于约85％；和(ii)在系统受到滥用时以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的释放。
2.权利要求1的系统，其中系统(i)允许在正常使用时从系统释放拮抗剂，但是以足够低的水平释放拮抗剂，使得在释放的拮抗剂存在下止痛剂的止痛作用除以在释放的拮抗剂不存在下止痛剂的作用大于约85％；和(ii)在摄入或系统基本上浸渍在溶剂中时，以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的释放。
3.前述权利要求中任一项的系统，其进一步包括拮抗剂释放速率控制装置。
4.权利要求3的系统，其中所述拮抗剂释放速率控制装置(i)允许在正常使用时从系统释放拮抗剂，但是以足够低的水平释放拮抗剂，使得在释放的拮抗剂存在下止痛剂的止痛作用除以在释放的拮抗剂不存在下止痛剂的作用大于约85％；和(ii)当摄入或系统基本上浸渍在溶剂中时，以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的释放。
5.权利要求3和4中任一项的系统，其中拮抗剂释放速率控制装置布置在拮抗剂储库的远离皮肤的表面上。
6.权利要求3-5中任一项的系统，其中拮抗剂释放速率控制装置选自在拮抗剂储库上的层、膜、薄膜、涂层、片、和淀积物。
7.权利要求3-6中任一项的系统，其中拮抗剂释放速率控制装置选自速率控制层、速率控制膜、多孔膜、和微孔膜。
8.前述权利要求中任一项的系统，其中所述止痛剂储库包括一定量的足够在人类患者中诱导和维持痛觉缺失至少三天的止痛剂。
9.前述权利要求中任一项的系统，其中所述止痛剂储库包括一定量的足够诱导和维持痛觉缺失3-7天的溶解的芬太尼或其类似物。
10.前述权利要求中任一项的系统，其中所述止痛剂储库包括不含不溶组分的单相制剂。
11.前述权利要求中任一项的系统，其中止痛剂储库由粘合剂聚合物形成。
12.前述权利要求中任一项的系统，其中所述止痛剂储库包括具有的芬太尼及其类似物的溶解度为约1重量％到约25重量％的聚合物。
13.前述权利要求中任一项的系统，其中储库包括约0.05到约1.75mg/cm2的芬太尼或其类似物。
14.前述权利要求中任一项的系统，其中止痛剂储库进一步包括渗透增强剂。
15.前述权利要求中任一项的系统，其中止痛剂储库包括聚合物基质，其包括约5重量％到约50重量％的止痛剂，和非必要的渗透增强剂。
16.前述权利要求中任一项的系统，其中止痛剂储库包括水凝胶，该水凝胶包括最多约1重量％的止痛剂，约25重量％的渗透增强剂，和1-10％的胶凝剂。
17.前述权利要求中任一项的系统，其中止痛剂储库进一步包括渗透增强剂，并且其中系统进一步包括布置在止痛剂储库和皮肤之间的止痛剂释放速率控制装置，其中所述释放速率控制装置对止痛剂的渗透性比对渗透增强剂的渗透性差。
18.前述权利要求中任一项的系统，其中所述拮抗剂储库布置为与阻隔层的远离皮肤的表面邻接，止痛剂储库布置为与阻隔层的接近皮肤的表面邻接。
19.前述权利要求中任一项的系统，其中所述拮抗剂储库包括分散在聚合物中的拮抗剂。
20.前述权利要求中任一项的系统，其中系统表现出的标准化Cmax为约0.01到约0.2ng/ml-cm2。
21.前述权利要求中任一项的系统，其中系统表现出的归一化Cmax为约3.3到约82.5ng/ml-(mg/h)。
22.前述权利要求中任一项的系统，其中系统表现出的体内稳态止痛剂流量为约0.1到约10μg/h-cm2。
23.前述权利要求中任一项的系统，其与DURAGESIC透皮芬太尼系统生物等价。
24.前述权利要求中任一项的系统，其与DURAGESIC透皮芬太尼系统药理学等价。
25.前述权利要求中任一项的系统，其中止痛剂为芬太尼类似物，并且该类似物选自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳美芬、辅酶I、左洛啡烷、环唑星及其可药用盐。
26.权利要求1-24中任一项的系统，其中止痛剂为芬太尼，并且在摄入或系统浸渍在溶剂中一段时间时，系统基本上提供约0.5∶1到约20∶1的拮抗剂对止痛剂的释放速率比。
27.权利要求1-25中任一项的系统，其中止痛剂为舒芬太尼，并且在摄入或系统浸渍在溶剂中一段时间时，系统基本上提供至少约4∶1的拮抗剂对止痛剂的释放速率比。
28.前述权利要求中任一项的系统，其中拮抗剂为纳曲酮。
29.前述权利要求中任一项的系统，其中止痛剂储库包括一定量的足够在人类患者中诱导和维持痛觉缺失的止痛剂。
30.权利要求1-24、26和28-29中任一项的系统，其中止痛剂储库包括不含不溶组分并且含有聚丙烯酸酯系粘合剂的单相聚合物组合物，其具有足够的芬太尼溶解度以包含足够在人类中诱导和维持痛觉缺失至少三天的量的溶解的芬太尼。
31.权利要求30的系统，其中所述系统进一步包括布置在拮抗剂储库的远离皮肤的表面上的拮抗剂释放速率控制装置，其中所述拮抗剂释放速率控制装置(i)允许在正常使用时从系统释放拮抗剂，但是以足够低的水平释放拮抗剂，使得在释放的拮抗剂存在下止痛剂的止痛作用除以在释放的拮抗剂不存在下止痛剂的作用大于约85％；和(ii)在摄入或系统浸渍在溶剂中一段时间时提供约0.5∶1到约20∶1的拮抗剂对止痛剂的释放速率比。
32.权利要求30和31中任一项的系统，其中(a)止痛剂储库包括约0.05到约1.75mg/cm2的芬太尼碱；(b)拮抗剂储库包括分散在选自以下的聚合物或共聚物中的约0.2到约15mg/cm2的拮抗剂聚烯烃、聚乙烯、聚辛烯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯、聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、和乙烯-丙烯酸乙酯共聚物；(c)阻隔层包括层压到选自聚氨酯、聚乙烯和乙烯类共聚物的聚合物上的聚酯；和(d)拮抗剂释放速率控制装置为微孔层，其选自微孔性极高密度聚乙烯(UHDPE)、微孔性聚丙烯、聚酯毛细管孔膜、射流喷网聚酯、聚丙烯和聚乙烯。
33.权利要求1-25和27-29中任一项的系统，其中止痛剂储库包括不含不溶组分并且含有聚丙烯酸酯系粘合剂的单相聚合物组合物，其具有足够的舒芬太尼溶解度以包含足够在人类中诱导和维持痛觉缺失至少三天的量的溶解的舒芬太尼。
34.权利要求33的系统，其中所述系统进一步包括布置在拮抗剂储库的远离皮肤的表面上的拮抗剂释放速率控制装置，其中所述拮抗剂释放速率控制装置(i)允许在正常使用时从系统释放拮抗剂，但是以足够低的水平释放拮抗剂，使得在释放的拮抗剂存在下止痛剂的止痛作用除以在释放的拮抗剂不存在下止痛剂的作用大于约85％；和(ii)在摄入或系统浸渍在溶剂中一段时间时提供至少约4∶1的拮抗剂对止痛剂的释放速率比。
35.权利要求33和34中任一项的系统，其中(a)止痛剂储库包括约0.05到约1.75mg/cm2的舒芬太尼碱；(b)拮抗剂储库包括分散在选自以下的聚合物或共聚物中的约0.2到约15mg/cm2的拮抗剂聚烯烃、聚乙烯、聚辛烯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯、聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、和乙烯-丙烯酸乙酯共聚物；(c)阻隔层包括层压到选自聚氨酯、聚乙烯和乙烯共聚物的聚合物上的聚酯；和(d)拮抗剂释放速率控制装置为微孔层，其选自微孔性极高密度聚乙烯(UHDPE)、微孔性聚丙烯、聚酯毛细管孔膜、射流喷网聚酯、聚丙烯和聚乙烯。
36.权利要求35的系统，其中系统表现出的标准化Cmax为约0.001到约0.05ng/ml-cm2。
37.权利要求35的系统，其中系统表现出的归一化Cmax为约0.04到约10ng/ml-(mg/h)。
全文摘要
本发明公开了具有降低的滥用可能性的透皮止痛剂系统，其中系统在剂型受到滥用时以足够提供拮抗剂对止痛剂的滥用限制性释放速率比的速率提供拮抗剂的控制释放。
文档编号A61K31/4468GK1909892SQ200480039542
公开日2007年2月7日 申请日期2004年10月27日 优先权日2003年10月30日
发明者R·加勒, T·斯泰恩, J·奥德特 申请人:阿尔扎公司