专利名称：利塞膦酸盐组合物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗哺乳动物受治疗者中枢神经系统疾病的方 法和组合物。本发明还涉及新的前列腺素化合物。
背景技术：
胞间连接点介导相邻内皮细胞和上皮细胞之间的黏着和通讯。 内皮中，连接复合体包括紧密连接、黏着连接和间隙连接。这些复 合体的表达和组构取决于血管的类型和被覆盖器官的通透性要求。 间隙连接为通讯结构，它允许小分子量的溶质在相邻细胞间通过。 紧密连接通过调节旁细胞通透性，维持细胞极性，在膜内以提供"屏 障"和"护栏"而发挥其主要的功能目的。黏着连接在内皮细胞生 长的接触抑制、旁细胞对循环白细胞和溶质的通透性方面发挥重要
作用。此外，它们也是血管生成中新血管正确组构所需要的(Physiol. Rev. 84(3), 869-901,2004)。上皮细胞和内皮细胞通过相互作用形成极化组织的机制对于多 细胞生物体是极其重要的。这些屏障在各种疾病中发生调节异常， 破坏了正常的细胞环境并导致器官衰竭。
形成血脑屏障(BBB)的大脑微血管内皮细胞呈紧密连接，对维持 脑稳态和低通透性十分关键。
血脑屏障(BBB)是中枢神经系统(CNS)中的特化结构，它通过控 制营养物质和有毒物质进入中枢神经系统(CNS),进而参与维持脑脊 液穂、态的状态。脉管系统下的基底膜，通过给内皮细胞壁提供结构性支持，在 维持BBB完整性方面发挥关键作用(Trends Neurosci. 1990; 13(5):
Reginster等人， "Randomized Trial of the Effects of Risedronate on Vertebral Fractures in Women with Established Postmenopausal Osteoporosis" Osteoporosis Internationalll : 第 83 页至 91 页 (2000); Steven T. Harris, MD等人，"Effects of Risedronate Treatment of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis, A Randomized controlled Trial"， JAMA,第282 (14)巻第1344页至1352页(1999年10月13日)。不利的肠胃影响已经被与双膦酸酯相关联作为一类。此外，虽然钓补 充剂被推荐用于那些可能患骨质疏松或已患骨质疏松的人，但是包含4丐的 食物或补充剂假如同时服用，会妨碍双膦酸酯的吸收并因此妨碍其功效。 为了克服这些影响，服用双膦酸酯的患者被指导与水一起或在无食物的情 况下服用其药物。患者还被指导在服用双膦酸酯后保持直立三十分钟，并 在该天的其它时间服用4丐补充剂，或在患者不服用双膦酸酯制剂的某天服 用钾补充剂。这些指导对有规律的服用双膦酸酯的患者来说可能繁瑣或很难记住。 因此， 一种频率较低的给药方法将会增加患者的便利，它能导敢患者对与 双辨酸酯相关联的复杂疗法的更大顺从性。每曰和每周口服给药双膦酸酯是本领域已知的。参见例如，Harris, S. T. 等人， "Two-year efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of women with postmenopausal osteoporosis" ， Curr. Med. Res. Opin. 20(5):第757页至764页 (2004年5月)，Eisman， J. A. 等人，"Upper gastrointestinal and overall tolerability of alendronate once weekly in patients with osteoporosis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study" ， Curr, Med. Res. Opin. 20(5):第699页至705 页(2004年5月)。每月口服给药法也已经被公开，然而当前的教导指 出，大于100%的累积有效剂量的双膦酸酯必须以每月疗法给药，以获得 与每日或每周给药的所见功效相当的功效。例如，在Bauss等人公布于 2003年12月4日的美国专利公开2003/0225039A1中，申请者提出每月 口服治疗"至少120°/。，尤其是120%至200%的双膦酸酯期望有效曰剂量提供递增的关于便利性和顺从性的患者有益效果"(0012段)。Bauss 等人还提出此疗法适用于利塞膦酸盐(0035段)。在Daifotis等人公 布于2003年7月24日的美国专利公开2003/0139378A1中，申请者提出 间歇给药"相对高单位剂量，，的双膦酸酯。例如，Daifotis等人提出一 种每月 一次的液体口服剂用于治疗骨质疏松，该液体口服剂包含基于阿仑 膦酸活性物质重量的约280mg至约560mg的阿仑特罗(0115 _险)。与这些教导不同，申请者已经发现按照每月一天、每月连续两天或每 月连续三天的连续给药时间表递送约65%至约110%的累积有效剂量的 利塞膦酸盐，提供了与每日或每周口服给药利塞膦酸盐的所见功效相当的 功效。这种间歇给药法能增加患者的满意度，因此导致患者对利塞膦酸盐 治疗的顺从性增加。发明概述本发明涉及一种用于治疗或预防有此需要的人或其它哺乳动物的骨疾 病的方法，所述方法包括按照每月一天、每月连续两天或每月连续三天的 连续给药时间表给所述哺乳动物口服一种药物组合物，所述药物組合物包 含约，65°/。至约110%的累积有效剂量的利塞膦酸盐或一种可药用的酸、 盐、酯、溶剂化物、或其多形体。本发明还涉及药物组合物和适用于本发 明的方法的套盒。发明详述利塞膦酸盐，或1-羟基-2- (3-吡啶基)-亚乙基-l，l-二膦酸，是已 知的双膦酸酯类化合物的一种。参见公布于1996年12月10日的授予 Benedict等人的美国专利5,583,122。利塞膦酸盐具有以下化学结构
本文所用术语"利塞膦酸盐"被理解为包括利塞膦酸盐的任何药理学 活性形式，包括但不限于可药用的酸、盐、酯、溶剂化物、或它们的多形体。在本发明的一个实施方案中，钠盐形式选自由下列物质组成的组 2.5水合物、 一水合物、以及它们的混合物。除非另外指明，本发明中的 利塞膦酸盐的具体重量或百分比参比是基于无水单钠盐。例如， 一种"包 含约150mg利塞膦酸盐"的药物组合物包含约150mg利塞膦酸盐无水单 钠盐的当量。本发明的一个实施方案包含一种用于治疗或预防有此需要的哺乳动物 的骨疾病的方法，所述方法包括按照每月一天、每月连续两天或每月连续 三天的连续给药时间表给所述哺乳动物口服一种药物组合物，所述药物组 合物包含约65%至约110%的累积有效剂量的利塞膦酸盐或一种可药用 的酸、盐、酯、溶剂化物、或其多形体。在本发明的另一个实施方案中， 所述药物组合物包含约65%至约100%的累积有效剂量的利塞膦酸盐。 在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物包含约100%的累积有效 剂量的利塞膦酸盐。"可药用的盐"为在任何酸性基团(例如，异羟肟酸或羧酸)下形成 的阳离子盐，或在任何碱性基团(例如，氨基)下形成的阴离子盐。许多 这种盐是本领域已知的，如Johnston等人1987年9月11日公布的WO 87/05297中所述。优选的阳离子盐包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和 碱土金属盐(例如镁盐和4丐盐)，以及有机盐。优选的阴离子盐包括卣化 物(例如氯化物盐)、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。
冬文所用术语"可药用的酯"是指一种利塞膦酸酯，它不妨碍利塞膦 酸盐的骨再吸收抑制活性，或易于被动物转化以产生利塞膦酸盐。本文所用术语"溶剂化物"是指一种通过溶剂和另一种物质以特殊分 子比率化合形成的化合物。在本发明的 一个实施方案中,，溶剂是水并且所 得溶剂化物是水合物。可药用的利塞膦酸盐溶剂化物的非限制性实例包括 2.5水合物和一水合物形式，如在2002年6月25日公布授予Cazer等 人的美国专利6,410,520中所述。
本文所用术语"多形体，，是指以具有不同物理和/或化学特性的交替 形式存在的物质。利塞膦酸盐多形体的非限制性实施例包括晶形变体，例 如片状体和针状体。这些盐、酯、溶剂化物和多形体是被技术人员充分了解的，并且技术 人员能根据本领域知识制备任何一种。此外，人们认识到技术人员可以根 据溶解度、稳定性、配制难度等原因优选一种盐、酯、或多形体。这些 盐、酯、溶剂化物和多形体的决定和优化属于技术人员的实践范围。本文所用术语"连续的"和"连续地"是指在规则的指定时间间隔。 例如，每月 一次的连续频率是指活性物质在未指定的一段时间或在治疗必 需的时间内每月给药一次。术语"月"按照通常接受的概念，以约四周、约30天、或约1/12的历年的时间量度被使用。本文所用术语"一月一次"或"每月一次"是指单位剂量在一月,期间给药一次。每月 一次时间表的非限制性实例包括以下内容(a) —单位剂 量在每月第一天给药一次；(b) —单位剂量每四周给药一次；和(c) 一 单位剂量在每个30天周期的第一天给药一次。在本发明的一个实施方案 中，适于以每月一次疗法给药的每单位剂量利塞膦酸盐包含约97,5至约 165mg的利塞膦酸盐。在本发明的另一个实施方案中，适于以每月一次疗 法给药的每单位剂量包含约100mg至约150mg的利塞膦酸盐。在本发明 的另一个实施方案中，适于以每月 一次疗法给药的每单位剂量包含约 150mg的利塞膦酸盐。术语"一月两次，，或"每月两次"是指单位剂量在一个月期间给药两 次。在每月两次的疗法中，单位剂量被连续两天给药。每月两次时间表的 非限制性实例包括以下内容(a) —单位剂量在每月前两天每日给药；(b) 一单位剂量在每月最后一天和下一月第一天给药；(c) 一单位剂量在每四 周的前两天每日给药一次；和(d) —单位剂量在每个30天周期的前两 天每日给药一次。在本发明的一个实施方案中，适于以每月两次疗法给药 的每单位剂量利塞膦酸盐包含约48.75至约82. 5mg的利塞膦酸盐。在 本发明的另一个实施方案中，适于以每月两次疗法给药的每单位剂量包含 约50mg至约75mg的利塞膦酸盐。在本发明的另 一个实施方案中，适于 以每月两次疗法给药的每单位剂量包含约75mg的利塞膦酸盐。术语"一月三次"或"每月三次，，是指单位剂量在一月期间给药三 次。在每月三次的时间表中，单位剂量被连续三天给药。每月三次时间表 的非限制性实例包括以下内容(a) —单位剂量在每月前三天每日给药； (b) —单位剂量在每月最后一天和下一月前两天每日给药；(c) 一单位剂 量在每四周的前三天每日给药一次；和(d) —单位剂量在每个30天周 期的前三天每日给药一次。在本发明的一个实施方案中，适于以每月三次 方法给药的每单位剂量利塞膦酸盐包含约32.5至约55mg的利塞膦酸 盐。在本发明的另一个实施方案中，适于以每月三次方法给药的每单位剂 量包含约33mg至约50mg的利塞膦酸盐。在本发明的另一个实施方案 中，适于以每月三次方法给药的每单位剂量包含约50mg的利塞膦酸盐。术语"单位剂量"或"单位用量"是指依照可靠的医学经验，包含一 定量适于单剂给药的药物活性物质或营养物质的一种或多种剂型。本发明 尤其可用于以片剂和胶嚢形式进行单位剂量给药。术语"累积有效剂量"是指有效日剂量乘以治疗期间的大约天数。例 如，—假如双膦酸酯被每天给药5mg，七天的累积有效剂量是(5mg) x(7 天)，或35mg。 一个月的累积有效剂量是(5mg) x ( 30天)，或 150mg。本文所用术语"钙和维生素D的组合单位剂量"是指包含钙和维生 素D的单一的单位剂量。本文所用术语"IU"是指国际单位。 一微克的维生素D是大约40 国际单位。本文所用术语"营养物质"是指任何营养补充剂或饮食补充剂，包括 但不限于，维生素、矿物质、氨基酸、药草或其他植物性药材，或浓缩 物、.代谢物、组分、提取物，或同样物质的组合。用于在双膦酸酯疗法中给药的优选营养物质是钙和/或维生素D。适 用于本发明的口服剂型钙包括胶嚢、压片、咀嚼片，等等。适用于本发明 的典型4丐盐形式包括但不限于碳酸钙、柠檬酸钙、苹果酸钙、柠檬酸苹果 酸4丐、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、乳酸4丐、磷酸氢钙和磷酸
钙。在本发明的一个实施方案中，钙能以每天400mg至1500mg的剂量 给药。在本发明的另一个实施方案中，钙可以在患者服用单位剂量药物活 性物质的日子中间的日子以每天400mg至1500mg 4丐的剂量给药。假如 钙补充剂和利塞膦酸盐被在同一天给药，患者应该在该天的不同时间服用 所述双膦酸酯和所述营养物质。例如，患者应该在早晨服用一单位剂量的 利塞膦酸盐，并在4小时后服用4丐补充剂。本文所用术语"维生素D，，是指可以作为营养物质对哺乳动物给药的 任何形式的维生素D。维生素D在体内代谢以提供常被称为"活化"形 式的维生素D。术语"维生素D"可包括活化和未活化形式的维生素D， 以及这些形式的前体和代谢物。这些活化形式的前体包括维生素02(钩化 醉，在植物中产生)和维生素D3 (胆骨化醇，在皮肤中产生，存在于动 物来源并且用于强化食物)。维生素D2和D3在人身上具有相似的生物 学功效。维生素D2和D3的非活化代谢物包括羟基化形式的维生素.D2和 D3。因为活化的维生素D类似物对哺乳动物具有毒性，所以它们不能在间 歇的时间内大剂量给药。然而，非活化的维生素D2、维生素D3,以及它 们的代谢物可以在间歇的基础上以比"活化"形式的维生素D更大的剂 量给药，并且没有毒性。在本发明的一个实施方案中，维生素D能以每 天100IU至IO，OOOIU维生素D的剂量被给药。在本发明的另一个实施 方案中，维生素D可以在患者服用单位剂量利塞膦酸盐的日子中间的曰 子，以每天100IU至IO，OOOIU维生素D的剂量给药。在本发明的另一个实施方案中，营养物质是包含钙和雉生素D的单 位剂量。在一个实施方案中，所述单位剂量包含约500mg钙和约400IU 至约440IU的维生素D,其用于每天给药。在另一个实施方案中，所述 单位剂量包含约500mg钙和约400IU至约"OIU的维生素D，其用于 在患者服用单位剂量利塞膦酸盐的日子中间的日子给药。假如含钙补充剂 和利塞膦酸盐被在同一天给药，患者应该在该天的不同时间服用所述双膦 酸酯和所述营养物质。例如，患者应该在早晨服用一单位剂量的利塞膦酸 盐，并在4小时后服用含钙补充剂。药物组合物
本发明还涉及一种适于按照每月 一天、每月连续两天或每月连续三天的连续给药时间表给药的药物组合物，所述药物组合物包含(a) 约65%至约110%的所述累积有效剂量的利塞膦酸盐；和(b) —种或多种可药用的赋形剂。本文所用术语"可药用的赋形剂，，是指任何本领域技术人员已知的生 理惰性的、药理学无活性的物质，它与利塞膦酸盐的物理和化学特性相 容。可药用赋形剂包括但不限于聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、润滑 剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、防腐剂、甜 味剂、调味剂、药品级的染料或色素、以及粘度剂。可用于本发明的那些赋形剂中的调味剂以及染料和色素包括那些描述 于 "Handbook of Pharmaceutical Excipients ，，( 第 4 版， Pharmaceutical Press 2003 )中的那些物质。合适的共溶剂包括但不限于乙醇、异丙醇和丙酮。合适的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚 氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯、月桂基硫酸钠、Tween 80 ,和羊毛脂的.酯 类与醚类。合适的防腐剂包括但不限于酚、对羟基苯甲酸烷基酯、苯曱酸及其 盐；硼酸及其盐、山梨酸及其盐、三氯丁醇、千醇、乙基汞硫代水杨酸 钠、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝曱酚汞、烷基千基二曱基氯化铵、氯化十六 烷基吡啶鐵、对羟基苯曱酸曱酯和对羟基苯曱酸丙酯。合适的填充剂包括但不限于淀粉、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精和微晶纤 维素。合适的增塑剂包括但不限于柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、邻苯 二甲酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化单酸甘油酯，和甘油三乙酸酯。合适的聚合物包括但不限于乙基纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯 二曱酸羟丙基曱基纤维素、乙酸邻苯二曱酸纤维素、聚乙酸邻苯二曱酸乙 烯酯、和Eudragit L 30-D、 Eudragit L 100-55 、 Eudragit S 100 (R6hm Pha簡GmbH和Co. KG, Darmstadt, Germany)、 以及Acryl-EZE 和Sureteric (Colorcon， Inc., West Point, Pa.)。合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。 本发明的药物组合物可以任选地包含一种螯合剂。本文所用术语"螯 合剂"是指包含两个或多个电子配位原子的分子，它能与单独的金属离子 形成配位键。术语"螯合剂，，被理解为包括螯合剂以及它们的盐。例如， 术语"螯合剂"包括柠檬酸以及它的盐形式。最普遍和最广泛^使用的螯合剂通过氧或氮配位原子、或通过这两者配位结合到金属原子上。其它普遍程度次之的螯合剂通过-SH (硫醇或巯基)基形式的硫进行配位结合。在第一个配位键形成后，每个连续的结合 配位原子形成一个包含金属原子的环。螯合剂可以是二齿的、三齿的、四 齿的等等，这取决于它是否包含两个、三个、四个或更多的能结合金属原子酉己 <立^f、子。参见 "Kirk一Othtner Encyclopedia of Chemical Technology"(第4版，2001 )。适用于本发明的螯合剂包括任何可药用的螯合剂。适用于本发明的螯 合剂的非限制性实例包括乙二胺四乙酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳 酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、六偏磷酸钠、以及它们的组合。在本发 明的一个实施方案中，所述螯合剂是乙二胺四乙酸、柠檬酸、或六偏磷酸 钠。在本发明的另 一个实施方案中， 一种单齿络合剂可被用于取代一种多 齿螯合剂。合适的单齿络合剂包括但不限于磷酸盐(例如，磷酸钠、磷酸 钠铝、酸式磷酸钠、磷酸二钾、磷酸二钠、单碱)和羧酸(例如富马酸、 乙酸)。 一种优选的单齿络合剂是乙酸。本发明口服剂型中存在的螯合剂的量将取决于选择的具体螯合剂和口 服剂型中存在的双膦酸酯活性成分的量。通常，本发明的口服剂型将包含 一种适于达到所需螯合效果的安全有效量的螯合剂。在一个实施方案中， 口服剂型包含每单位剂量约10mg至约1000mg的螯合剂。在另一个实施 方案中，口服剂型包含每单位剂量约10mg至约500mg的螯合剂。当螯 合剂是乙二胺四乙酸时，优选范围为每单位剂量约10mg至约500mg,优 选约25mg至约250mg。当螯合剂是柠檬酸或任何其它的螯合剂时，优选 范围为每单位剂量约25mg至约1000mg,优选约50mg至约500mg。本发明的药物组合物可任选地包含一种膜包衣或一种肠包衣。适用于 膜包衣的赋形剂包括但不限于羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、聚乙二醇、滑石、微晶纤维素、和聚乙烯醇。适 用于肠包衣的赋形剂包括，但不限于，乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二曱酸 羟丙基曱基纤维素、乙酸邻苯二曱酸纤维素、聚乙酸邻苯二曱酸乙烯酯、Eudragit L 30-D 、 Eudragit L 100-55、 Eudragit S 100 ( R6hm Pha簡 GmbH 和 Co. KG, Da簡tadt， Germany ) 、 Acryl-EZE 和 Sureteric (Colorcon， Inc., West Point, Pa.)、三乙基4宁檬酸、.聚乙 二醇、丙二醇、邻苯二曱酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化单酸甘油酯、甘油三 乙酸酯和滑石。 套盒本发明的套盒尤其可用于按照每月 一天、每月连续两天或每月连续三 天的连续给药时间表给药利塞膦酸盐。这种套盒包含一种或多种利塞膦酸 盐的单位剂量和一种用于促进对本发明方法顺从性的组件。本发明的套盒 提供一种方便有效的方法，以用于确保接受治疗的受试者以正确的剂量和 正确的方法服用合适的活性物质。这种套盒的符合性方法包括依照本发明 的方法促进活性物质给药的任何方法。这种依从性方法包括使用说明、包 装和分配组件、以及它们的组合。所述套盒还可包含用于帮助记忆的工具，包括但不限于， 一周的天数列表、编号、图示、箭头、盲文、日历贴 纸、提醒卡、或其它具体由患者选择的组件。包装和分配工具的实例是本 领域熟知的，包括1988年8月2日公布的Flora等人的美国专利 4, 761,406和1989年3月14日公布的Uchtman的美国专利4,812,311 中所描述的那些。单位剂量具体排列的实例包括在Cawthray等人2004 年2月27日提交的美国专利申请10/789525中描述的那些。任选地，所述套盒能包含至少一单位剂量的利塞膦酸盐和至少一单位 剂量的伴随营养物质。如下是本发明的实施方案的非限制性实施例。实施例实施例1一个体重65kg,诊断患有绝经后骨质疏松的女性患者，被医嘱每月 服用一次包含150mg利塞膦酸盐的药物组合物。患者在每个历月的第一
天服用口服剂型。两年后进行髂嵴骨的活组织检查。与她的基线活组织检 查比较，显示了重建单位中平均壁厚度的增加。 实施例2一个体重70kg,诊断患有骨质疏松的男性患者，被医嘱每月服用一 次包含125mg利塞膦酸盐的药物组合物。患者在每个历月的最后一天服 用口服剂型。两年后进行髂嵴骨的活组织检查。与他的基线活组织检查比 较，显示了重建单位中平均壁厚度的增加。实施例3一个体重62kg,诊断患有绝经后骨质疏松的女性患者，被医嘱每月 服用两次药物组合物。每单位剂量的药物组合物包含75mg的利塞膦酸 盐。患者在每个历月的第一个周末的周六和周日每天服用一次单位剂量的 药物组合物。两年后进行髂嵴骨的活组织检查。与她的基线活组织检查比 较，显示了重建单位中平均壁厚度的增加。实施例4一个体重72kg，诊断患有骨质疏松的男性患者，被医嘱每月服用三 次药物组合物。每单位剂量的药物组合物包含50mg的利塞膦酸盐。患者 在每个历月的第一个周末的周五、周六和周日每天服用一次单位剂量的药 物组合物。两年后进行髂峰骨的活组织检查。与他的基线活组纟只检查比 较，显示了重建单位中平均壁厚度的增加。实施例5一种开放式、多通道、随机、平行组研究被进行以比较在六个月中每 月连续三天每天服用50mg利塞膦酸盐的参与者和在六个月中每天服用 5mg利塞膦酸盐的参与者的腰推骨矿质密度(LSBMD)。 LSBMD在治疗后6 个月通过双能X射线吸光测定法(DXA)在基线进行测量。在治疗末期， 每月连续三天每天服用50mg利塞膦酸盐的参与者显示其LSBMD与基线 LSBMD测量相比增加。此外，每月连续三天每天服用50mg利塞膦酸盐的 参与者记录的LSBMD增加与在六个月中每天服用5mg利塞膦酸盐的参与 者记录的LSBMD增加相当。
实施例6
一种盲蔽、多通道、随机、平行组研究被进行以比较在六个月中每月一天服用100mg、 150mg或200mg利塞膦酸盐的参与者和在六个月中每 天服用5mg利塞膦酸盐的参与者的腰稚骨矿质密度(LSBMD)。 LSBMD在 治疗后6个月通过双能X射线吸光测定法(DXA)在基线进行测量。在 治疗末期，每月一次服用100mg、 150mg、或200mg剂量利塞膦酸盐的参 与者显示其LSBMD与基线LSBMD测量相比增加。此外，在六个月中每月 一次服用 100mg、 150mg或200mg剂量利塞膦酸盐的参与者记录的 LSBMD增加与在六个月中每天服用5mg利塞膦酸盐的参与者记录的 LSBMD增加相当。 实施例7一种盲蔽、多通道、随机、平行组研究被进行以比较在一年中每月一 天服用100mg、 150mg或200mg利塞膦酸盐的参与者和在一年中每天服 用5mg利塞膦酸盐的参与者的腰推骨矿质密度(LSBMD)。 LSBMD在治疗 后一年通过双能X射线吸光测定法(DXA)在基线进行测量。在治疗末 期，每月一次服用100mg、 150mg、或200nig剂量利塞膦酸盐的参与者显 示其LSBMD与基线LSBMD测量相比增加。此外，在一年中每月一次服用 100mg、 150mg、或200mg剂量利塞膦酸盐的参与者记录的LSBMD.增加与 在一年中每天服用5mg利塞膦酸盐的参与者记录的LSBMD增加相当。所有引用文献的相关部分均引入本文以供参考，任何文献的引用不可 解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术 人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许 多其它的变化和修改。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括属于本 发明范围内的所有这些变化和修改。
权利要求
1. 一种用于治疗或预防有此需要的人或其它哺乳动物的骨疾病的方 法，所述方法包括按照每月一天、每月连续两天或每月连续三天的 连续给药时间表给所述人或其它哺乳动物口服一种药物组合物，所述药物组合物包含约65%至约110%的累积有效剂量的利塞膦酸 盐。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物以包含约lOOrag 至约165mg,优选约150mg利塞膦酸盐的单位剂量的形式被每月.给药一天。
3. 如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物被每月连续两天 给药，其中所述两个单位剂量中的每一个包含约50mg至约 82. 5mg，优选约75mg的利塞膦酸盐。
4. 如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物被每月连续三天 给药，其中所述三个单位剂量中的每一个包含约33mg至约 55mg,优选约50mg的利塞膦酸盐。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述骨疾病是骨质 疏松。
6. —种适于按照每月一天、每月连续两天或每月连续三天的连续给药 时间表给药的药物组合物，所述药物组合物包含■(a)约65%至约110%的累积有效剂量的利塞膦酸盐；和 (b) —种或多种可药用的赋形剂。
7. 如权利要求6所述的药物组合物，其中所述剂型是片剂。
8. 如权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种膜 包衣。
9. 一种用于促进对利塞膦酸盐疗法顺从性的套盒，所述套盒包含一、 二或三单位剂量的利塞膦酸盐，所述利塞膦酸盐按照每月一天、每 月连续两天或每月连续三天的连续给药时间表给药。
10. 如权利要求9所述的套盒，所述套盒还包含至少一单位剂量的营 养物质，其中所述营养物质选自由下列物质组成的组钙、维生素 D、或钓与维生素D的组合单位剂量。
11. 一种用于治疗或预防有此需要的人或其它哺乳动物的骨质疏松的方 法，所述方法包括按照每月一天的连续给药时间表给所述人或其它 哺乳动物口服一种包含约150mg利塞膦酸盐的药物组合物。
全文摘要
一种包括按照每月一天、每月连续两天或每月连续三天的连续给药时间表给人或其它哺乳动物口服一种药物组合物的方法，所述药物组合物包含约65％至约110％的累积有效剂量的利塞膦酸盐或一种可药用的酸、盐、酯、溶剂化物或其多形体，所述方法用于治疗或预防骨质疏松和其它骨代谢疾病。
文档编号A61K31/663GK101146542SQ200480043657
公开日2008年3月19日 申请日期2004年9月25日 优先权日2004年7月23日
发明者D·E·小布吉奥, J·施, M·K·盖特利, P·J·肖菲尔德 申请人:宝洁公司