专利名称：含有硝酸酯类药物和HMG－CoA还原酶抑制剂的组合物制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于新的西药药物组合物，尤其是用于动脉粥样硬化患者的心绞痛预防和慢性稳定型心绞痛的治疗。
背景技术：
硝酸酯类药物是治疗心肌缺血疗效最为迅速和确切的一类药物，在对心绞痛的治疗中，有着不可替代的作用，硝酸甘油已是百年老药，而至今仍然在临床上用于心绞痛的治疗，而今此类药物有了较大的发展，单硝酸异山梨酯是其杰出的代表。心肌缺血性疾病如果治疗不及时，预后很差，直接威胁患者的生命。随着医疗水平的不断提高和广大患者预防治疗意识的增强，对心肌缺血性疾病早期预防已经成为广大患者的普遍做法，也是改善和提高心肌缺血性疾病预后的有效途径。硝酸酯类药物在长期使用后容易产生耐药性，且这类药物具有交叉耐药性，这成为此类药物长期用于心肌缺血性疾病预防治疗的最大缺点。另外，单独使用硝酸酯类药物不能够有效控制冠脉粥样硬化，对于预防和消除心肌缺血的发病原因没有很好的效果。虽然硝酸酯类药物在改善心肌缺血症状方面疗效确切，但是此类药物单独应用并不能够从根本上逆转和治愈心肌缺血。为了有效改善心肌缺血患者的预后，早期、长期使用有效的治疗药物是关键。
他汀类药物是一种甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，可降低低密度脂蛋白胆固醇并潜在性地升高高密度脂蛋白胆固醇，是目前降低胆固醇和预防动脉粥样硬化发生的最有效药物。大型临床试验亚组分析表明，治疗组与血胆固醇水平相当的对照组相比，其心血管事件的发生率显著为低；此时，虽然管腔狭窄程度减少微小，但临床表现改善十分显著，提示存在非调脂作用。文献报道，他汀类药物具有下列除降脂作用以外的，对患者极为有益的药理作用，如对血清胆固醇水平正常的高血压患者有一定的降压作用；逆转心肌肥厚；阻止甚或逆转动脉粥样硬化的进展；减少斑块内脂质，恢复血管内皮功能，抗炎和抗血栓形成，因而可以预防和缓解心肌缺血症状；防治急性冠状动脉综合症。
因此，他汀类药物不仅是一种疗效良好的降脂药物，而且在冠心病整体防治中占有重要地位。胆固醇增高的患者需要服用他汀类药，血脂正常的心血管疾病患者也提倡服用。但对于已经发生心肌缺血的患者，无法达到硝酸酯类药物能够即刻改善缺血症状的确切疗效。
随着人们生活水平的不断提高和医疗条件的改善，很多的心肌缺血性疾病患者在缺血早期就可以得到明确的诊断。因而有效的药物治疗就成为问题的关键。虽然他汀类药物在用于冠心病的一级预防和二级预防治疗中取得了其它药物所无法比拟的效果，但这与理想的疗效还有相当大的差距，开发一种疗效更为理想的抗心肌缺血药物有着广泛的市场需求，符合广大心血管疾病患者的利益。高血脂、高血压、氧化性损伤以及诱发冠脉痉挛的多种因素共同参与了心肌缺血性疾病的发生，单一药物作用机制单一，很难达到理想的疗效，选取两种或两种以上的药物联合使用，以取得更好的效果，可能是一种有效的途径。但这也可能发生药物之间的拮抗作用，例如，阿司匹林和血管紧张素转化酶抑制剂两者单用对缺血心肌均有着良好的保护作用，但联合使用后临床疗效不确切，体外心肌培养的实验结果表明，两者存在着显著的拮抗作用。
发明内容
本发明提供了一种用于心绞痛预防和稳定型心绞痛治疗的药物组合物，其特征在于它含有硝酸酯类药物和他汀类药物(HMGCoA还原酶抑制剂)两种活性成分。心绞痛等心肌缺血性疾病一旦发展为不稳定型心绞痛或者心肌梗死，预后很差，我们所发明的药物组合物对于广大的高血脂患者和慢性稳定型心绞痛患者在家预防性治疗具有重要的意义，这对心肌缺血性疾病的预防治疗具有革命性的意义。
我们鲁南制药股份有限公司在鲁南欣康(单硝酸异山梨酯)的研发和生产一直处于国内的领先水平，原料药的生产填补了国内空白，近年来紧跟硝酸酯类药物抗心绞痛作用机制研究的前沿，结合心肌缺血病理学研究的进展，提出将单硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物间歇式小剂量每日清晨一次给药，用于高血脂伴冠状动脉粥样硬化和稳定型心绞痛的预防性治疗，取得了较为理想的效果，并进一步创造性地提出将硝酸酯类药物与他汀类药物联合使用，用于临床确诊心肌缺血患者的预防和治疗。与多家医院联合，进行了多年的临床试验，取得了十分理想的效果，部分临床指标取得了显著的协同性作用。我们大样本的临床试验结果表明，硝酸酯类药物和他汀类药物联合使用对冠状动脉粥样硬化患者预防心绞痛和慢性稳定型心绞痛等心肌缺血性疾病有着意想不到的效果，对各种心肌缺血性疾病的疗效均很理想。早期和坚持使用两类药物对心肌缺血性疾病患者预防急性心血管事件的发生有着十分有益的影响。具体表述如下与安慰剂对照组相比较，普伐他汀单独使用对高血脂伴冠状动脉I～II级粥样硬化的患者4年内发生急性心脏事件的发生率并没有显著的优势，单硝酸异山梨酯小剂量间歇式服用的效果也不是十分理想。而联合用药取得了明显的协同性作用，并且分次给药组患者4年内发展为不稳定性心绞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)的人数比单次给药组显著减少。
硝酸类药物间歇式小剂量每日清晨一次给药对预防心绞痛的发作起到了显著的效果，而且这种给药方式在很长的时间内不会产生耐受性。硝酸酯类药物与他汀类联合使用的单次给药组和分次给药组血浆cTnT活性的降低和心绞痛的发作次数的减少尤为显著，而且分次给药组患者3年内发展为不稳定性心绞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)的人数比单次给药组显著减少。但检测到的血浆总胆固醇(TC)水平结果表明，睡前单次给药组的TC水平明显低于分次给药组的TC水平，这与他汀类药物发挥降血脂作用的时间主要在夜间有关。这种意想不到的看似矛盾的结果恰好说明了他汀类药物在血液中存在较长时间稳定的血药浓度对于预防心绞痛发作的重要意义。本发明证实了他汀类药物在用于预防性心肌缺血治疗时，白天持续服用的必要性，改变了传统的只在晚间一次顿服的用药方法。总之，我们的试验结果预示着在含有硝酸酯类药物和他汀类药物的药物组合物制剂中，硝酸酯类药物可作为速释成分，而他汀类药物可作为缓释成分，这样的复方制剂对患者可能产生最佳的治疗效果。硝酸酯药物和他汀类药物联合用药在对不稳定型心绞痛患者缺血性心电图改善和心绞痛缓解方面取得了意想不到的的疗效。6个月随访的试验结果表明，在发生不稳定型心绞痛的早期，及时联合使用两类药物可以有效的降低远期发生心血管事件的发生率。
我们根据临床试验的结果，将硝酸酯类药物和他汀类药物以合适的剂量配比，将其制备开发成为方便患者服用的复方制剂。我们通过实验摸索，发现普通片剂、缓释片、分散片、胶囊、缓释胶囊、软胶囊或滴丸等几种制剂形式适合于本发明的药物组合物。在普通片剂、分散片、胶囊的开发研究中，优选到了下列辅料中的一种或多种，它们是淀粉、L-HPC、硬脂酸镁、微晶纤维素、PVP、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠、叔丁基-4-羟基苯甲醚、滑石粉、维生素E、豫胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠；在缓释片和缓释胶囊的研制开发中优选了下列缓释辅料十六醇、十八醇、HPMC-4M、HPMC-15M、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RL100、聚乙烯醇或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或多种；在软胶囊的研制开发中优选了下列辅料维生素E、聚乙二醇400、PEG-3油酸酯、甘油、明胶、丙二醇或PEG-60异硬脂酸甘油酯中的一种或多种；在滴丸的研制开发中优选了下列辅料PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000或PEG-6000中的一种或多种。
具体实施例方式
实施例1-4是临床试验的内容。
实施例1普伐他汀与单硝酸异山梨酯联合使用对高血脂伴I～II级冠状动脉粥样硬化患者的一级预防效果一、病例选择所选患者为高血脂伴I～II级冠状动脉粥样硬化，尚未发生心绞痛，在家自己常规服药进行一级预防治疗，不必住院。有严重肝肾功能损害者不能够参加本试验。
二、用药方案参加本试验的患者共有252例，将所有患者按照血压、血脂水平和冠状动脉狭窄的程度随机分为安慰剂对照组、单硝酸异山梨酯组、普伐他汀组、单硝酸异山梨酯+普伐他汀单次给药组和单硝酸异山梨酯+普伐他汀分次给药组。单硝酸异山梨酯组的患者每天清晨服用单硝酸异山梨酯10mg。普伐他汀组患者每晚睡前服用普伐他汀40mg。单硝酸异山梨酯+普伐他汀单次给药组的患者每天清晨服用单硝酸异山梨酯10mg，每晚睡前服用普伐他汀40mg。单硝酸异山梨酯+普伐他汀分次给药组的患者每天清晨服用单硝酸异山梨酯10mg，并每天服用普伐他汀40mg，分二至三次服用。
对所有患者进行长期的跟踪随访，免费提供所有服用的药物，以保证用药的依从性。将未按照用药方案服药的患者剔除本试验。有246例患者坚持按照用药方案服药，6例患者由于改服其它药物或药物不良反应等原因而退出本试验。
三、观察指标4年内发展为不稳定性心绞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)等急性心脏事件而需住院治疗的人数和发生百分率。
四、试验结果试验结果表明，与安慰剂对照组相比较，普伐他汀单独使用对高血脂伴冠状动脉I～II级粥样硬化的患者4年内发生急性心脏事件的发生率并没有显著的优势，单硝酸异山梨酯小剂量间歇式服用的效果也不是十分理想。而联合用药取得了明显的协同性作用，并且分次给药组患者3年内发展为不稳定性心绞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)的人数比单次给药组显著减少。我们的试验结果预示着在含有硝酸异山梨酯和洛伐他汀的药物组合物制剂中，硝酸异山梨酯可作为速释成分，而洛伐他汀可作为缓释成分，这样的复方制剂对患者可能产生最佳的治疗效果。具体的试验结果见表1。
表1.普伐他汀单硝酸异山梨酯联用对I～II级冠状动脉粥样硬化患者的一级预防效果
##与单硝酸异山梨酯组相比较，P＜0.01.
※与普伐他汀组相比较，P＜0.05.※※与普伐他汀组相比较，P＜0.01.
☆☆与单次给药组相比较，P＜0.01.
实施例2.
洛伐他汀与硝酸异山梨酯联合使用对慢性稳定型心绞痛患者的预防治疗效果一、病例选择根据世界卫生组织的“缺血性心脏病的命名及诊断标准”，确诊的慢性稳定型心绞痛患者。所选患者均为心绞痛程度较轻的慢性稳定型心绞痛患者，可以在家自己常规服药，不必住院治疗。有严重肝肾功能损害者不能够参加本试验。
二、用药方案参加本试验的患者共有232例，将所有患者按照年龄和一周内心绞痛发作的次数(胸闷时间长于30min者亦计为一次)随机分为硝酸异山梨酯组、洛伐他汀组、硝酸异山梨酯+洛伐他汀单次给药组和硝酸异山梨酯+洛伐他汀分次给药组。硝酸异山梨酯组的患者每天清晨服用硝酸异山梨酯5mg。洛伐他汀组患者每晚睡前服用洛伐他汀30mg。硝酸异山梨酯+洛伐他汀单次给药组的患者每天清晨服用硝酸异山梨酯5mg，每晚睡前服用洛伐他汀30mg。硝酸异山梨酯+洛伐他汀分次给药组的患者每天清晨服用硝酸异山梨酯5mg，并每天分三次服用洛伐他汀30mg。所有患者在参加本试验前2周停服其他药物。
由于硝酸异山梨酯是最为常用的抗心绞痛药物，洛伐他汀是降脂效果很好的药物，可以用于心肌缺血性疾病的预防治疗，它们临床疗效确切，考虑到患者的利益，未设安慰剂对照组。对所有患者进行长期的跟踪随访，免费提供所有服用的药物，以保证用药的依从性。将未按照用药方案服药的患者剔除本试验。有198例患者坚持按照用药方案服药，34例患者由于改服其它药物或药物不良反应等原因而退出本试验。对在参加本试验20周以后由于发展成为不稳定性心绞痛或发生急性心肌梗死的患者，住院期间可以根据患者实际情况改用其它用药方案或采取其它非药物治疗措施，从而完成本试验。一直病情稳定的患者可坚持用药至第156周。
三、观察指标(1)用药前和用药后第2周、第20周的周三取血测定血浆总胆固醇酯(TC)水平和血浆cTnT(肌动蛋白ATP酶抑制亚单位)活性；(2)用药前1周内和用药后第2周、第20周内心绞痛的发作次数；(3)3年内发展为不稳定性心绞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)等急性心血管事件而需住院治疗的人数和发生百分率。
四、试验结果与用药前相比较，各治疗组用药后20周内各指标的变化表明均取得了显著的疗效；硝酸异山梨酯间歇式小剂量每日清晨一次给予5mg的给药方式在不影响高血脂水平的情况下，对预防心绞痛的发作起到了显著的效果，我们的试验结果表明，硝酸异山梨酯的这种给药方式在很长的时间内不会产生耐受性(我们观察了20周)，而且比洛伐他汀组起效更为迅速。硝酸异山梨酯与洛伐他汀联合使用的单次给药组和分次给药组血浆cTnT活性的降低和心绞痛的发作次数的减少尤为显著，而且分次给药组患者3年内发展为不稳定性心绞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)的人数比单次给药组显著减少。但检测到的血浆总胆固醇(TC)水平结果表明，睡前单次给药组的TC水平明显低于分次给药组的TC水平，这与洛伐他汀发挥降血脂作用的时间主要在夜间有关。这种意想不到的看似矛盾的结果恰好说明了洛伐他汀在血液中存在较长时间稳定的血药浓度对于预防心绞痛发作的重要意义。总之，我们的试验结果预示着在含有硝酸异山梨酯和洛伐他汀的药物组合物制剂中，硝酸异山梨酯可作为速释成分，而洛伐他汀可作为缓释成分，这样的复方制剂对患者可能产生最佳的治疗效果。具体的试验结果见表2。
表2.洛伐他汀与硝酸异山梨酯联合使用对慢性稳定型心绞痛患者的预防治疗效果
*与用药前相比较，P＜0.05.**与用药前相比较，P＜0.01.
#与硝酸异山梨酯组相比较，P＜0.05.##与硝酸异山梨酯组相比较，P＜0.01※与洛伐他汀组相比较，P＜0.05.※※与洛伐他汀组相比较，P＜0.01.
☆与单次给药组相比较，P＜0.05.☆☆与单次给药组相比较，P＜0.01.
实施例3.
辛伐他汀与单硝酸异山梨酯联合使用对慢性稳定型心绞痛患者的预防治疗效果一、病例选择同临床试验2。
二、用药方案参加本试验的患者共有253例，将所有患者按照年龄和一周内心绞痛发作的次数(胸闷时间长于30min者亦计为一次)随机分为单硝酸异山梨酯组、辛伐他汀组、单硝酸异山梨酯+辛伐他汀单次给药组和单硝酸异山梨酯+辛伐他汀多次给药组。单硝酸异山梨酯组的患者每天清晨服用单硝酸异山梨酯10mg。辛伐他汀组患者每晚睡前服用辛伐他汀15mg。单硝酸异山梨酯+辛伐他汀单次给药组的患者每天清晨服用单硝酸异山梨酯10mg，每晚睡前服用辛伐他汀15mg。单硝酸异山梨酯+辛伐他汀多次给药组的患者每天清晨服用单硝酸异山梨酯10mg，每天分三次服用辛伐他汀15mg。所有患者在参加本试验前2周停服其他药物。
由于单硝酸异山梨酯是最为常用的抗心绞痛药物，辛伐他汀是降脂效果很好的药物，可以用于心肌缺血性疾病的预防治疗，它们临床疗效确切，考虑到患者的利益，未设安慰剂对照组。对所有患者进行长期的跟踪随访，免费提供所有服用的药物，以保证用药的依从性。将未按照用药方案服药的患者剔除本试验。有215例患者坚持按照用药方案服药，38例患者由于改服其它药物或药物不良反应等原因而退出本试验。对在参加本试验20周以后由于发展成为不稳定性心绞痛或发生急性心肌梗死的患者，住院期间可以根据患者实际情况改用其它用药方案或采取其它非药物治疗措施，从而完成本试验。一直病情稳定的患者可坚持用药至第156周。
三、观察指标同临床试验2。
四、试验结果与用药前相比较，各治疗组用药后20周内各指标的变化表明均取得了显著的疗效；单硝酸异山梨酯间歇式小剂量每日清晨一次给予10mg的给药方式在不影响高血脂水平的情况下，对预防心绞痛的发作起到了显著的效果，我们的试验结果表明，单硝酸异山梨酯的这种给药方式在很长的时间内不会产生耐受性(我们观察了20周)，而且比辛伐他汀组起效更为迅速。单硝酸异山梨酯与辛伐他汀联合使用的单次给药组和分次给药组血浆cTnT活性的降低和心绞痛的发作次数的减少尤为显著，而且分次给药组患者3年内发展为不稳定性心绞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)的人数比单次给药组显著减少。但检测到的血浆总胆固醇(TC)水平结果表明，睡前单次给药组的TC水平明显低于分次给药组的TC水平，这与辛伐他汀发挥降血脂作用的时间主要在夜间有关。这种意想不到的看似矛盾的结果恰好说明了辛伐他汀在血液中存在较长时间稳定的血药浓度对于预防心绞痛发作的重要意义。总之，我们的试验结果预示着在含有单硝酸异山梨酯和辛伐他汀的药物组合物制剂中，单硝酸异山梨酯可作为速释成分，而辛伐他汀可作为缓释成分，这样的复方制剂对患者可能产生最佳的治疗效果。具体的试验结果见表3。
表3.辛伐他汀与单硝酸异山梨酯联合使用对慢性稳定型心绞痛患者的预防治疗效果
*与用药前相比较，P＜0.05.**与用药前相比较，P＜0.01.
#与单硝酸异山梨酯组相比较，P＜0.05.##与单硝酸异山梨酯组相比较，P＜0.01.
※与辛伐他汀组相比较，P＜0.05.※※与辛伐他汀组相比较，P＜0.01.
☆与单次给药组相比较，P＜0.05.☆☆与单次给药组相比较，P＜0.01.
实施例4罗苏伐他汀与硝酸甘油联用对不稳定型心绞痛患者的治疗效果硝酸酯类药物与他汀类药物联合使用对慢性稳定型心绞痛的预防治疗取得了意想不到的理想效果，根据临床试验1和2的试验结果，我们继续考察了两类药物联合使用对不稳定型心绞痛患者疗效。
一、病例选择根据世界卫生组织的“缺血性心脏病的命名及诊断标准”，确诊的不稳定型心绞痛患者。并排除有严重肝肾功能损害的患者或急性心肌梗死、重度心力衰竭、心源性休克、重度或不能控制的高血压患者。
二、用药方案将165例住院的不稳定型心绞痛患者按照心肌缺血面积和心绞痛发作次数均衡的原则，随机分为硝酸甘油组、罗苏伐他汀组和硝酸甘油+罗苏伐他汀组。硝酸甘油组每12小时静脉滴注给予硝酸甘油2.5mg，罗苏伐他汀组每12小时给予罗苏伐他汀5mg，硝酸甘油+罗苏伐他汀组每12小时静脉滴注给予硝酸甘油2.5mg，口服给予罗苏伐他汀5mg。所有患者在入院前4周内均未使用调脂药物。所有患者在使用本给药方案用药满1周后，可根据患者的具体病情(如血压、心率、心功能、心绞痛发作次数和心肌缺血程度等)和临床检验指标调整用药方案，适当调整硝酸甘油用量或加用其他药物，如β-受体阻滞剂等，硝酸甘油组的患者可以加用罗苏伐他汀，罗苏伐他汀组的患者也可以加用硝酸甘油。2周内发生急性心肌梗死或急性冠脉综合征等急性心血管事件的患者可根据具体病情采取各种治疗措施。
三、观察指标各组患者用药前和用药后第1周心绞痛发作次数、持续时间、缺血性心电图的变化；测定各组患者用药前和用药后第6天的血清cTnT浓度；对所有患者进行随访，观察6个月内(包括住院期间)发生急性心血管事件或因心肌梗死而发生心衰、肺水肿的人数和发生百分率。
四、疗效判定(1)心绞痛症状基本消失或发作次数、持续时间减少80％为显效，减少50％～80％为有效，减少小于50％为无效；(2)静息心电图原有缺血性ST段恢复正常或回升＞0.1mv为显效，ST段回升0.05～0.1mv或主要导联倒置T波变浅＞50％为有效，达不到上述指标者为无效。
五、试验结果与用药前相比较，硝酸甘油组和硝酸甘油与罗苏伐他汀联合用药组的血清cTnT浓度有了显著的降低，罗苏伐他汀组有下降的趋势，但没有统计学意义；联合用药组的血清cTnT浓度下降最为明显，与硝酸甘油组、罗苏伐他汀组用药后水平相比较，均有显著的差异。另外，联合用药组在缺血性心电图改善和心绞痛缓解方面与硝酸甘油组、罗苏伐他汀组相比较，均有显著的差异，取得了意想不到的的疗效。6个月随访的试验结果表明，在发生不稳定型心绞痛的早期，及时联合使用硝酸甘油和罗苏伐他汀，可以有效的降低远期发生心血管事件的发生率。具体结果见表4。
表4.罗苏伐他汀与硝酸甘油联合使用对不稳定型心绞痛患者的治疗效果
*与用药前相比较，P＜0.05.**与用药前相比较，P＜0.01.
##与硝酸甘油组相比较，P＜0.01.
※※与罗苏伐他汀组相比较，P＜0.01.
以下实施例是含有硝酸酯类药物和他汀类药物的复方制剂。以下均为1000片的处方量。
实施例5单硝酸异山梨酯洛伐他汀缓释片处方A单硝酸异山梨酯 15g淀粉 55gL-HPC25g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁 1g处方B洛伐他汀 35gHPMC-4M 30gHPMC-15M 40g微晶纤维素 20gPVP 8g微粉硅胶 35g8％PVPk30无水乙醇溶液适量硬脂酸镁 2g制备工艺将处方A中的单硝酸异山梨酯和淀粉、L-HPC分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；将处方B中的洛伐他汀、HPMC--4M、HPMC--15M、微晶纤维素、PVP、微粉硅胶分别过100目筛，混匀、加8％PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制双层片即得。
实施例6单硝酸异山梨酯阿托伐他汀片单硝酸异山梨酯 10g阿托伐他汀 20g淀粉 60g微晶纤维素 100gL-HPC30gPVP 5g
10％淀粉浆 适量硬脂酸镁 2g制备工艺将处方中的单硝酸异山梨酯、阿托伐他汀、淀粉、微晶纤维素、L-HPC和PVP分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。
实施例7硝酸异山梨酯普伐他汀缓释片处方A硝酸异山梨酯 5g淀粉 100g羧甲基淀粉钠 10g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁 1g处方B普伐他汀 15g十六醇 10g单硬脂酸甘油酯 20g微晶纤维素 40g叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA) 0.05g8％PVPk30无水乙醇溶液 适量硬脂酸镁 2g制备工艺将处方A中的硝酸异山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉钠分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；将处方B中的普伐他汀、十六醇、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素和叔丁基-4-羟基苯甲醚分别过100目筛，混匀、加8％PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制双层片即得。
实施例8
单硝酸异山梨酯罗苏伐他汀缓释片处方A单硝酸异山梨酯 20g微晶纤维素 100g豫胶化淀粉 10g10％淀粉浆 适量滑石粉 1g处方B罗苏伐他汀 5g乙基纤维素 15g单硬脂酸甘油酯 20g微晶纤维素 40gPVP 8g8％PVPk30无水乙醇溶液适量硬脂酸镁 2g制备工艺将处方A中的单硝酸异山梨酯和微晶纤维素、豫胶化淀粉分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；将处方B中的罗苏伐他汀、乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、PVP分别过100目筛，混匀、加8％PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制双层片即得。
实施例9硝酸异山梨酯氟伐他汀胶囊硝酸异山梨酯 8g氟伐他汀 20g乳糖 15g微晶纤维素 35g羧甲基淀粉钠 10g10％淀粉浆 适量制备工艺将处方中的硝酸异山梨酯、氟伐他汀、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，60℃以下烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。
实施例10单硝酸异山梨酯、普伐他汀缓释胶囊处方A单硝酸异山梨酯 15g空白丸芯 200g羧甲基纤维素钠 10g羧甲基淀粉钠 40g7％PVP乙醇溶液 适量制备工艺将单硝酸异山梨酯、赖诺普利过160目筛，羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠过100目筛，处方量称取，混溶于7％PVP乙醇溶液中(溶剂为60-70％乙醇)。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL(入风风门压力)3bar，CAP1(雾化压力)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度5rpm，蠕泵14％，转盘转速130rpm，50℃烘干。
处方B(一)含药丸芯的制备普伐他汀 80g空白丸芯 200g7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇) 适量制备工艺将普伐他汀过160目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL 2bar，CAP10.6bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵13％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)，50℃烘干。造粒结束。
含药丸芯 500g
丙烯酸树脂RS10015g丙烯酸树脂RL10010g聚乙二醇-6000 1.5g滑石粉 3g95％乙醇 适量制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL 3bar，CAP1 0.9bar，入风温度30℃，转盘转速180rpm，蠕泵8％，喷入丙烯酸树脂RS 100与丙烯酸树脂RL 100的乙醇溶液。包衣结束。
将处方A和处方B所得的含药小丸按照重量比为1∶1进行胶囊填充即可。本实施例中的丙烯酸树脂可以用相同数量的聚乙烯醇或者乙烯-醋酸乙烯共聚物代替。
实施例11匹伐他汀硝酸异山梨酯复方分散片匹伐他汀 30g硝酸异山梨酯 3g羧甲基纤维素钙 15g交联聚乙烯吡咯烷酮 15g微晶纤维素 140g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁 6g制备工艺将处方量的硝酸异山梨酯和匹伐他汀过100目筛，羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素过80目筛，混匀后加入适量10％淀粉浆制粒，加入硬脂酸镁后压片即可。
实施例12洛伐他汀硝酸甘油复方分散片辛伐他汀 10g硝酸甘油 0.5g
交联羧甲基淀粉钠 120g微晶纤维素 70g维生素E5g硬脂酸镁 2g制备工艺同实施例11。
实施例13辛伐他汀硝酸甘油复方软胶囊处方A罗苏伐他汀 15g硝酸甘油 0.2g聚乙二醇400200gPEG-3油酸酯20g维生素E2g处方B甘油 80g明胶 30g水 90g制备工艺将罗苏伐他汀过100目筛，称取处方量的罗苏伐他汀和硝酸甘油，加入处方量的聚乙二醇400中，搅拌使溶解，再加入处方量的PEG-3油酸酯，搅拌均匀。
称取处方量的明胶、甘油和水，80℃配制明胶液，备用。
将药液与明胶用自动旋转轧囊机压制成软胶囊，在25％的相对湿度、30℃温度下鼓风进行干燥24小时。用无水乙醇清洗胶囊后用振荡筛分离不合格品，即可得半成品，双铝包装得成品。
实施例14辛伐他汀单硝酸异山梨酯复方软胶囊处方A辛伐他汀 30g
单硝酸异山梨酯 5g丙二醇 90gPEG-60异硬脂酸甘油酯 130g叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA) 0.05g处方B甘油 60g明胶 40g水 80g制备工艺同实施例13。
实施例15单硝酸异山梨酯阿托伐他汀滴丸(为5000粒滴丸的用量)单硝酸异山梨酯 30g阿托伐他汀 20gPEG-2000 50gPEG-4000 50g制备工艺称取处方量过100目筛的单硝酸异山梨酯和阿托伐他汀，加入已在水浴上加热熔融的含处方量的聚乙二醇4000(PEG-2000)、聚乙二醇2000(PEG-4000)的混合液中，充分搅拌，使之混匀，装入滴瓶中，于95±2℃的条件下滴制；滴入盛有4-6℃的甲基硅油的玻璃冷凝柱内，成型后取出，用吸水纸吸去黏附的甲基硅油，即得。
实施例16单硝酸异山梨酯洛伐他汀滴丸(为5000粒滴丸的用量)单硝酸异山梨酯 20g洛伐他汀 40gPEG-1500 50gPEG-6000 50g吐温-805g
制备工艺同实施例15。
权利要求
1.一种用于心绞痛预防和稳定型心绞痛治疗的药物组合物制剂，其特征在于它含有硝酸酯类药物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物制剂，其特征在于硝酸酯类药物优选为速释成分，HMG-CoA还原酶抑制剂优选为缓释成分。
3.如权利要求1所述的硝酸酯类药物，它们是单硝酸异山梨酯(IsosorbideMononitrate)、硝酸异山梨酯(Isosorbide Dinitrate)或硝酸甘油(Nitroglycerin)中的任意一种或一种以上。
4.如权利要求1所述的HMG-CoA还原酶抑制剂，它们是洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(flulatatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)中的任意一种或一种以上。
5.如权利要求1所述的药物组合物制剂，其特征在于它优选为普通片、缓释片、分散片、胶囊、缓释胶囊、软胶囊或滴丸。
6.如权利要求5所述的普通片、分散片或胶囊，其特征在于除含有硝酸酯类药物和他汀类药物外，还含有下列辅料中的一种或多种，它们是淀粉、L-HPC、硬脂酸镁、微晶纤维素、PVP、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠、叔丁基4-羟基苯甲醚、滑石粉、维生素E、豫胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠。
7.如权利要求5所述的缓释片或缓释胶囊，其特征在于除含有硝酸酯类药物和他汀类药物外，还含有缓释辅料十六醇、十八醇、HPMC-4M、HPMC-15M、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RL100、聚乙烯醇或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或多种。
8.如权利要求5所述的软胶囊，其特征在于除含有硝酸酯类药物和他汀类药物外，还含有维生素E、聚乙二醇400、PEG-3油酸酯、甘油、明胶、丙二醇或PEG-60异硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
9.如权利要求5所述的滴丸，其特征在于除含有硝酸酯类药物和他汀类药物外，还含有PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000或PEG-6000中的一种或多种。
全文摘要
本发明提供了一种用于冠状动脉粥样硬化患者心绞痛预防和慢性稳定型心绞痛治疗的药物组合物，它含有硝酸酯类药物和HMG－CoA还原酶抑制剂两种活性成分。临床试验的结果表明，两种活性成分取得了意想不到的效果和显著的协同性作用，这对于心肌缺血性疾病患者预防和及早治疗具有重要的意义，在很大程度上改善了冠心病患者的预后。
文档编号A61K9/20GK1827169SQ20051000861
公开日2006年9月6日 申请日期2005年2月28日 优先权日2005年2月28日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司