专利名称：(r)－氟比洛芬酯在制药中的用途、其注射剂及该制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及(R)-氟比洛芬酯在制药中的用途，特别是(R)-氟比洛芬酯在制备镇痛、及治疗癌症或老年痴呆症的药物中的用途；本发明还涉及(R)-氟比洛芬酯注射剂及其制备方法。
背景技术：
氟比洛芬是广泛使用的非甾体抗炎药(non-steroid anti-inflammatorydrugs，NSAIDs)，具有抗炎及镇痛作用，由于氟比洛芬不溶于水，很难制成注射剂型。氟比洛芬酯(Flurbiprofen Axetil)、化学名为2-氟-α-甲基-[1，1’-二苯基]-4-乙酸1-(乙酰氧基)乙酯、为无色至微黄透明油状物，是氟比洛芬的前体药物，具有一定的亲脂性，可溶于大豆油中制成脂质微球(Lipomicrospheres，LM)乳液制剂，用于静脉注射，1992年在日本上市、商品名为“ROPION”，临床用于治疗术后疼痛或因癌症引起的疼痛。静脉注射后氟比洛芬酯被血中脂酶水解成其活性代谢物氟比洛芬，抑制前列腺素(prostaglandins)的生物合成，可以迅速镇痛。同氟比洛芬口服液型相比，脂质微球制剂起效更迅速。但氟比洛芬酯会引起胃及十二指肠溃疡导致消化道出血(Aoyama，I.，Clinical Report，1989，23(5)515-521)，这是非甾体抗炎药常见的副作用。氟比洛芬酯含有一对对映体(R)-氟比洛芬酯和(S)-氟比洛芬酯(U.S.Patent No.5196567)。大量公开的文献资料表明，(R)-氟比洛芬和(S)-氟比洛芬药理活性和副作用是不相同的(Wechter，W.J.，et al，Chirality，1993，5492-494)。(S)-氟比洛芬具有抗炎及镇痛作用、但会引起胃肠道溃疡。而(R)-氟比洛芬沒有抗炎作用、镇痛作用与其(S)-对映体相约(Brune K.，Experientia，1991，47(3)257-261)，但不会引起胃肠道溃疡(Lotsch，J.，British Journal of Clinical Pharmacology，40339-346)。另公开的文献资料表明，(R)-氟比洛芬在药效活性领域的新用途中、正在进行临床试验治疗前列腺癌[Wechter，W.J.，Cancer Research，2000，15，60(8)2203-8]、直肠癌[Wechter，W.J.，Cancer Research 1997，57(19)4316-4324]和老人痴呆症(alzheimer′s disease)[Drug News Perspect 2005，18(2)141]。及近才有公开的文献资料表明、(R)-氟比洛芬在人体内不会进行对映体生化转换(enantiomeric bioinversion)成(S)-氟比洛芬(Leipold，D.D.，Chirality，2004July，16(6)379-387)。但问题是单个对映体的(R)-氟比洛芬或(S)-氟比洛芬都是不溶于水，很难制成注射剂型，令不能口服用药的病人无法使用，特别术后或癌症病人往往是不能口服用药的。根据其消旋体的经验、可把单个对映体进行酯化可望解决注射剂型生产上的问题、但单个对映体的酯体被血中脂酶的水解速率影响到血药浓度来抑制前列腺素的生物合成与其药效、副作用和毒性等有着直接关系。(R)-氟比洛芬酯的制备可从以下几种途径获得(1)用拆分剂将消旋体氟比洛芬酯化学拆分；(2)(R)-氟比洛芬为起步原料、然后酯化；(3)脂肪酶催化对映体选择性反应。氟比洛芬药效学上可接受的酯体或前体药物有1-(乙酰氧基)乙酯、(乙酰氧基)甲酯、1-(丙酰氧基)乙酯、(丙酰氧基)甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、(异丁酰氧基)甲酯、1-(特戊酰氧基)乙酯、(特戊酰氧基)甲酯、1-(十六酰氧基)乙酯、(十六酰氧基)甲酯、1-(乙酰氧基)丙酯等等，都是医学上公知的。
发明内容
本发明将公开(R)-氟比洛芬酯单个对映体在制药中的用途，即其在制备镇痛、及治疗癌症或老年痴呆症的药物中的用途；本发明还将公开镇痛效果好、且不会引起胃肠道溃疡的(R)-氟比洛芬酯注射剂及该注射剂的制备方法。
申请人经过大量的研究、试验，发现以(R)-氟比洛芬酯为原料制备的药物具有很好的镇痛作用，且不会引起胃肠溃疡或其它胃肠副作用，尤其是将其用于在治疗手术后疼痛及治疗因癌症引起的疼痛，其效果更佳。用于治疗癌症及老年痴呆症也能起到很好的效果。
本发明所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，包括下述组分作为主药成分的(R)-氟比洛芬酯、作为乳化性成分的乳化剂和作为溶性成分的溶剂。各组分之间的配比为{注射剂∶溶剂为1∶0.05～0.5(w/v)}；{溶剂∶(R)-氟比洛芬酯为1∶0.0001～0.3(w/v)}；{溶剂∶乳化剂为1∶0.01～0.5(w/w)}。其中，所述乳化剂为卵磷酯；所述溶剂为大豆油、和/或棉子油、和/或芝麻油、和/或红花子油、和/或玉米油，最优选为精制大豆油；组分中还可加入其它辅剂，如≤0.3％(w/v)乳化佐剂，和/或稳定剂，和/或缓冲剂，和/或pH调节剂、和/或等张剂等。其中，所述乳化佐剂可为医药上常用的6-22个碳原子的脂肪酸，如硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸；也可为6-22个碳原子的脂肪酸的可药用盐，例如其可药用碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐或钾盐或钙盐等；所述稳定剂可为≤0.5％(w/v)胆固醇或≤5％(w/v)磷脂酸及磷脂酸的可药用盐；所述缓冲剂可为磷酸及其可药用盐；所述pH调节剂可为枸椽酸；所述等张剂可为甘油和/或葡萄糖。而本发明制剂的pH值最好在5.5～8.5之间，因为这一范围的pH值较接近人体血液的pH值，对血管亦无刺激性。所述(R)-氟比洛芬酯注射剂，每毫升含0.001～200毫克(R)-氟比洛芬酯；优选的是每毫升含1～20毫克(R)-氟比洛芬酯；最优选的是每毫升含10毫克(R)-氟比洛芬酯的单位制量制剂。
本发明所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂的制备方法为取(R)-氟比洛芬酯与溶剂和乳化剂及辅剂，保持在40-75℃，搅拌混合溶解；然后再加入注射用水和等张剂，将其搅拌制成粗乳液；再将粗乳化液进行高压均质；然后将缓冲剂加入所得的药液中，调节pH；再将所得的药液加压过滤后，填充安剖；最后进行灭菌，检漏，灯检，贴签，包装等工序，得到成品。
(R)-氟比洛芬酯的酯体或前体药物可以是1-(乙酰氧基)乙酯、(乙酰氧基)甲酯、1-(丙酰氧基)乙酯、(丙酰氧基)甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、(异丁酰氧基)甲酯、1-(特戊酰氧基)乙酯、(特戊酰氧基)甲酯、1-(十六酰氧基)乙酯、(十六酰氧基)甲酯、1-(乙酰氧基)丙酯等等。
取1-(乙酰氧基)乙酯(R)-氟比洛芬、(乙酰氧基)甲酯(R)-氟比洛芬和1-(丙酰氧基)乙酯(R)-氟比洛芬、通过薄层检查表明本发明所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂水解形成的所显主斑点与(R)-氟比洛芬的Rf值相同，说明(R)-氟比洛芬酯水解后释放出(R)-氟比洛芬，在人体内能迅速而充分地发挥作用，能用于消旋体氟比洛芬酯治疗术后疼痛或因癌症引起的疼痛及(R)-氟比洛芬的全部适应症，免去消旋体氟比洛芬酯引起胃肠道溃疡的缺陷。
具体实施例方式实施例1将6克1-(乙酰氧基)乙酯(R)-氟比洛芬酯[(R)-Flurbiprofen Axetil]、3.6克卵磷酯、0.15克油酸钠皂、0.15克磷脂酸和30克大豆油加入乳化缸内，温度保持在40-75℃，搅拌混合溶解。加入200ml注射用水，然后7.5克甘油，加入注射用水搅拌制成约300ml粗乳液。再将粗乳化液倒入均质机，高压均质(500kg/cm2)。加入磷酸缓冲液，用枸椽酸调节pH至5.5。再将药液加压过滤后，按公知的注射剂制备工艺程序操作，得到(R)-氟比洛芬酯注射剂。
实施例2将3克1-(乙酰氧基)乙酯(R)-氟比洛芬酯[(R)-Flurbiprofen Axetil]、3.6克卵磷酯、0.15克油酸钠皂、0.15克胆固醇和30克大豆油加入乳化缸内，温度保持在40-75℃，搅拌混合溶解。加入200ml注射用水，然后7.5克甘油，加入注射用水搅拌制成约300ml粗乳液。再将粗乳化液倒入均质机，高压均质(500kg/cm2)。加入磷酸缓冲液，用枸椽酸调节pH至8.5。再将药液加压过滤后，按公知的注射剂制备工艺程序操作，得到(R)-氟比洛芬酯注射剂。
实施例3将1.5克1-(乙酰氧基)乙酯(R)-氟比洛芬酯[(R)-Flurbiprofen Axetil]、3.6克卵磷酯、0.15克油酸钠皂、0.15克磷脂酸和30克大豆油加入乳化缸内，温度保持在40-75℃，搅拌混合溶解。加入200ml注射用水，然后7.5克甘油，加入注射用水搅拌制成约300ml粗乳液。再将粗乳化液倒入均质机，高压均质(500kg/cm2)。加入磷酸氢二钠缓冲液，用枸椽酸调节pH至6.5。再将药液加压过滤后，按公知的注射剂制备工艺程序操作，得到(R)-氟比洛芬酯注射剂。
实验例1镇痛试验(醋酸扭体法)取健康小鼠60只，体重20g左右，雌雄各半，分笼饲养，观察七天，剔除不健康及已孕小鼠。选取50只，雌雄各半，按体重分配，随机分为5组。第1组为空白对照组，第2组为阳性对照药组(赖氨匹林Aspirin-DL-lysine)，第3组为实施例1所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂低剂量组，第4组为实施例1所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂中剂量组，第5组为实施例1所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂高剂量组。稀释样品、各组均通过小鼠尾静脉注射给药，空白对照组给予等体积的注射用水。药后30分钟，各鼠腹腔注射给予0.6％HAc溶液0.2ml，观察并统计各鼠在注入HAc溶液后5～30分钟内(统计25分钟)，产生扭体反应的次数，并按公式计算镇痛率
表小鼠扭体反应的结果
结论实施例1所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂高、中、低三个剂量组对小鼠产生扭体反应的平均次数，均非常显著地少于空白对照组；实施例1所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂高、中剂量组非常显著地少于阳性对照药组。表明实施例1所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂在所用剂量下，均有非常显著的镇痛作用。
实验例2毒性实验消旋体氟比洛芬酯小鼠注射给药LD50＞150mg/kg，(R)-氟比洛芬酯注射剂小鼠注射给药LD50＞210mg/kg，其用量为实施例4高剂量组的剂量10倍以上，说明(R)-氟比洛芬酯注射剂的毒性不大。
实验例3溃疡实验大鼠30只，体重150g左右，随机分为3组，第1组为消旋体氟比洛芬酯，第2组为实施例1所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，第3组为空白对照组给予等体积的注射用水。稀释样品、通过鼠尾静脉注射给药(8mg/kg)、每天一次，连续七天，处死后检查胃肠粘膜。
结果◆第1组在大鼠肠胃粘膜表层发现溃疡、发现比率100％(10/10)、平均每只大鼠溃疡数目为8.2个、主要为胃粘膜溃疡。
◆第2组在大鼠胃粘膜表层发现溃疡、发现比率10％(1/10)、溃疡数目为1个。
◆第3组肠胃粘膜表层沒有发现溃疡。
权利要求
1(R)-氟比洛芬酯作为药物的活性成分，制备一种不引起胃肠道溃疡，用于镇痛、治疗前列腺癌症、或直肠癌症或老年痴呆症的药物中的用途。
2(R)-氟比洛芬酯作为药物的活性成分，制备一种不引起胃肠道溃疡，用于治疗手术后疼痛或治疗因癌症引起的疼痛的药物中的用途。
3据权利要求1～2中任何一项所述的(R)-氟比洛芬酯，其特征在于所述(R)-氟比洛芬酯包括其药学上可接受的酯体或前体药物。
4根据权利要求3所述的(R)-氟比洛芬酯，其特征在于所述(R)-氟比洛芬酯为1-(乙酰氧基)乙酯(R)-氟比洛芬。
5(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于它包括下述组分作为主药成分的(R)-氟比洛芬酯、作为乳化性成分的乳化剂和作为溶性成分的溶剂。
6根据权利要求5所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于所述乳化剂为卵磷酯。
7根据权利要求5所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于所述溶剂为大豆油、和/或棉子油、和/或芝麻油、和/或红花子油、和/或玉米油。
8根据权利要求5所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于组分中还包括辅剂，所述辅剂为乳化佐剂，和/或稳定剂，和/或缓冲剂，和/或pH调节剂，和/或等张剂。
9根据权利要求8所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于所述乳化佐剂为6-22个碳原子的脂肪酸或其可药用盐。
10根据权利要求8所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于所述稳定剂为胆固醇和/或磷脂酸和/或磷脂酸的可药用盐。
11根据权利要求8所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于所述缓冲剂为磷酸及其可药用盐。
12根据权利要求8所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于所述pH调节剂为枸椽酸。
13根据权利要求8所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于所述等张剂为甘油和/或葡萄糖。
14根据权利要求8所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于该制剂的pH值为5.5～8.5。
15根据权利要求5所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于所述(R)-氟比洛芬酯注射剂，每毫升含0.001～200毫克(R)-氟比洛芬酯。
16根据权利要求15所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于所述(R)-氟比洛芬酯注射剂，每毫升含1～20毫克(R)-氟比洛芬酯。
17根据权利要求15所述的(R)-氟比洛芬酯注射剂，其特征在于所述(R)-氟比洛芬酯注射剂，每毫升含10毫克(R)-氟比洛芬酯的单位制量制剂。
18(R)-氟比洛芬酯注射剂的制备方法为取(R)-氟比洛芬酯与溶剂和乳化剂及辅剂，保持在40-75℃，搅拌混合溶解；然后再加入注射用水和等张剂，将其搅拌制成粗乳液；再将粗乳化液进行高压均质；然后将缓冲液加入所得的药液中，调节pH；再将所得的药液加压过滤后，填充安剖；最后进行灭菌，检漏，灯检，贴签，包装等工序，得到成品。
全文摘要
本发明涉及(R)－氟比洛芬酯在制药中的用途，特别是(R)－氟比洛芬酯在制备镇痛、及治疗癌症或老年痴呆症的药物中的用途；以(R)－氟比洛芬酯为原料制备的药物具有很好的镇痛作用，且不会引起胃肠溃疡或其它胃肠副作用，尤其是将其用于在治疗手术后疼痛及治疗因癌症引起的疼痛，其效果更佳。用于治疗癌症及老年痴呆症也能起到很好的效果。本发明还涉及(R)－氟比洛芬酯注射剂，是以作为主药成分的(R)－氟比洛芬酯、作为乳化性成分的乳化剂和作为溶性成分的溶剂；本发明还涉及(R)－氟比洛芬酯注射剂的制备方法。
文档编号A61P35/00GK1736374SQ20051002147
公开日2006年2月22日 申请日期2005年8月9日 优先权日2005年8月9日
发明者黄文豪 申请人:黄文豪