专利名称：一种新的紫杉醇注射制剂的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及的紫杉醇的注射剂，其特点是加入特别的附加剂，最大程度地增加紫杉醇的溶解度，并最大程度地降低紫杉醇制剂的毒副作用。
●技术背景紫杉醇(paclitaxel，商品名taxol)是Wani等最早从短叶红豆杉(Taxusbravifolia Nutt.)的树皮中提取的一种二萜类化合物，具有稳定微管并促进其聚合和组装的独特作用，成为对实体瘤和白血病单用或联合用药时显示良好前景的新抗癌药。经美国FDA批准，其用途为治疗晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤等。紫杉醇早在公元前56年就已被发现，1958到1980期间，美国科学家对其进行了全方位的研究，最终确定紫杉醇具有抗癌奇效。近几年来国外医学界不断发现紫杉醇有不少令人感兴趣的新用途。如据《欧洲医生》报导紫杉醇可用于治疗若干种慢性炎症性疾病，其中包括继发性进行性多发性硬化症、风湿性关节炎以及外用治疗牛皮癣和特应性湿疹等等。以上这些新发现必将使紫杉醇的发展更加受到重视。由于紫杉醇不溶于水，现行的注射制剂采用聚氧乙基蓖麻油和无水乙醇(50∶50)作为助溶载体，前者易导致组织胺释放，引起严重的过敏反应。
本发明通过选择特别的附加剂，最大限度地降低紫杉醇自己的毒副作用，因此该紫杉醇注射剂具有高抗癌治性和底毒性的特点。
●发明内容本发明的目的是通过增强紫杉醇的溶解性，提高紫杉醇的抗癌治性，降低油溶剂引起的过敏反应。
本发明通过改良紫杉醇注射剂的处方，增加紫杉醇溶解度，增强紫杉醇稳定性。
●实施例紫杉醇注射剂的制备处方紫杉醇 200.0g聚山梨酯20 1000g卵磷脂 1000g甘氨酸 600g醋酸二甲亚砜 适量乙醇 适量共制成 1000瓶(1)、制备助溶溶剂，聚山梨酯20 1000g；卵磷脂1000g；甘氨酸600g；利多卡因35g；醋酸二甲基亚砜适量；乙醇适量。
(2)、称取200g紫杉醇，溶解在适量的乙醇中，然后将该溶液与少量醋酸二甲亚枫等混合超声10-15分钟。将此溶液与聚山梨酯20 1000g、卵磷脂1000g、甘氨酸600g、利多卡因35g，混合后超声20分钟，急速升温到35℃，再超声5分钟，恒温保持2-3小时。
(3)然后由35℃按每分钟降温0.2-10℃，快速降温到-4℃，稳定2-8小时。
(4)恢复到室温，再加适量的乙醇溶液，调节到适当含量。共制成1000瓶。
稳定性的考察在干燥器下部放入饱和氯化钠溶液，分别放3批(批号041010、041011、041012)紫杉醇注射剂样品，加盖密封，干燥器放于40±1℃恒温培养箱中连续放置90天，每隔30天取样一次，测定。
表恒温恒湿加速试验结果(温度40±1℃，湿度75％)
权利要求
1.一种新的紫杉醇注射液的制备工艺，所述的紫杉醇含量为10～500mg。这种紫杉醇注射剂，其特点是紫杉醇具有良好的溶解性。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇注射剂，其特征在于是采用脂质体、药质体、环糊精包含等技术的紫杉醇形式，是加入特别注射液附加助溶剂，并采用特殊的助溶方法，如超声增溶方法等，增加紫杉醇的溶解度。
3.根据权利要求2所述的助溶附加剂，包括增溶剂、湿润剂或乳化剂，缓冲剂，助悬剂，稳定剂，抗氧剂，抑菌剂，局麻剂，等渗调节剂，填充剂，保护剂等，其中增溶剂、湿润剂或乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨脂20、乙醇、二甲基亚枫、卵磷脂、脱氧胆酸钠等中的一种或它们的混合物；缓冲剂选自醋酸、枸橼酸等中的一种或它们的混合物；助悬剂选自明胶、果胶等中的一种或它们的混合物；稳定剂选自肌酐、甘氨酸等中的一种或它们的混合物；抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等中的一种或它们的混合物；抑菌剂选自苯甲酸、羟笨丁脂等中的一种或它们的混合物；局麻剂选自盐酸普鲁卡因、利多卡因等中的一种或它们的混合物；等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖等中的一种或它们的混合物；填充剂选自乳糖、甘露醇等中的一种或它们的混合物；保护剂选自乳糖、蔗糖等中的一种或它们的混合物。所述的注射剂附加剂可以是权利要求3中所述的任意一种或几种的混合物。
4.根据权利要求2所述的助溶方法，可以是采用超声波振荡、急速加热或降温等方法，其中超声加温或者降温，可以是单独进行的，也可以是和两者或三者同时进行的。其中超声时间可以是10-180分钟，温度变化可以是每分钟0.2℃～20℃。
5.根据权利要求2所述的制备工艺方法，工艺可以是按照如下方式进行的(1)、制备助溶溶剂，聚山梨酯20 1000g；卵磷脂1000g；甘氨酸600g；利多卡因35g；醋酸二甲基亚砜适量；乙醇适量。(2)、称取200g紫杉醇，溶解在适量的乙醇中，然后将该溶液与少量醋酸二甲亚枫等混合超声10-15分钟。将此溶液与聚山梨酯20 1000g、卵磷脂1000g、甘氨酸600g、利多卡因35g，混合后超声20分钟，急速升温到35℃，再超声5分钟，恒温保持2-3小时。(3)然后由35℃按每分钟降温0.2-10℃，快速降温到-4℃，稳定2-8小时。(4)恢复到室温，再加适量的乙醇溶液，调节到适当含量。
全文摘要
本发明涉及的紫杉醇的注射剂，其特点是采用特别的助溶剂，增加了紫杉醇的溶解度，并最大程度地降低紫杉醇制剂的毒副作用。本发明的目的是通过增强紫杉醇的溶解性，提高了紫杉醇的生物利用度，并进而增强了患者的耐受性，降低了制剂的毒性作用。
文档编号A61K9/08GK1883466SQ200510035338
公开日2006年12月27日 申请日期2005年6月22日 优先权日2005年6月22日
发明者孙明杰 申请人:广州威尔曼新药开发中心有限公司, 孙明杰