专利名称：一种口服药物缓释片剂及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种口服药物缓释片剂及其制备方法二、背景技术临床上使用的一些药物，由于有些药物本身的性质，制成普通片剂服用，在人体内会很快被代谢。为了达到有效的治疗效果，必须增加此类药物的服用次数。这样就会造成服药次数多、血药浓度波动大、副反应大的缺点。为了提高药物疗效，减少服药次数，确保用药安全，必须将这些药物制成缓释片剂。缓释片剂通常由主药、缓释材料、粘合剂和润滑剂混合均匀后压片制成均一的缓释片剂。这种缓释片剂对于水溶性很好的主药，往往不能起到很好的缓释效果。
发明内容
本发明正是针对以上技术不足而提供一种双层叠合缓释片剂。
本发明的技术方案如下一种口服药物缓释片剂，它由不含主药的空白层和含主药的缓释层叠合构成，其中，不含主药的空白层主要由缓释材料、粘合剂和润滑剂组成，含主药的缓释层主要由高水溶性口服药、缓释材料、粘合剂和润滑剂组成，空白层与缓释层的质量比为0.32-2.1比1，在缓释层中，主药质量占缓释层质量的比例可以根据主药需要的剂量大小而定，可以在1％-75％之间选用。
具体地说，本发明的口服药物缓释片剂，在本发明的实施例中所示的，按每1000片质量计空白层中缓释材料为50-300克，粘合剂为10-50克，润滑剂为1-3克；含主药的缓释层中高水溶性口服药为1.5-500克，缓释材料为80-200克，粘合剂为5-10克，润滑剂为0.86-7.1克。
上述的高水溶性口服药可以是盐酸奥昔布宁、盐酸二甲双胍、吲达帕安。
上述的缓释材料可以是山榆酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素，或者是它们的两种或两种以上缓释材料的混合物。
上述的粘合剂可以是羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30)、聚乙烯吡咯烷酮K90(PVP-K90)，或者是它们的两种或两种以上粘合剂的混合物。
上述的润滑剂可以是硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。
本发明的口服药物缓释片剂可以采用湿法压片制法。
一种本发明的口服药物缓释片剂的制法，它包括如下步骤步骤1.将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；步骤2.混粉的制备1.空白层按空白层的配料比取缓释材料、粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混粉①；2.缓释层按缓释层的配料比取高水溶性口服药、缓释材料、粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混粉②；步骤3.软材及湿颗粒的制备取步骤2制得的混粉①、混粉②，分别加入20％的稀乙醇溶液，捏合制软材，过20目筛，制得湿粒①和湿粒②；步骤4.干燥及压片将步骤3制得的湿粒①和湿粒②分别置于50-60℃烘箱干燥3-4小时，过18目筛整粒后，得干颗粒，分别称重后加入润滑剂，混匀，将干燥后加入润滑剂的湿粒①和湿粒②分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成片，即得本发明的口服药物缓释片剂。
本发明的口服药物缓释片剂可以采用干法压片制法。
一种本发明的口服药物缓释片剂的制法，它包括如下步骤步骤1.将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；步骤2.混粉的制备1.空白层按空白层的配料比取缓释材料、粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混粉①；2.缓释层按缓释层的配料比取高水溶性口服药、缓释材料、粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混粉②；步骤3.干颗粒的制备取步骤2制得的混粉①、混粉②，分别干法制粒；步骤4.压片将步骤3制得的颗粒整粒后，分别称重，加入润滑剂，混匀，将两种颗粒分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成片，即得本发明的口服药物缓释片剂。
本发明的特点1、从药物剂型上来说，一般的缓释制剂大多采用将药物包藏于不溶性的高分子骨架中的方法来达到缓慢释放的效果。释放的机理是由于高分子骨架的缓释剂的阻滞作用从而延缓药物的释放。但对于水溶性大的药物，仅仅简单的包藏并不能达到理想的缓释效果。举例来说如果主药含量大，将主药和缓释骨架按1∶1的比例混合不但达不到良好的缓释效果还会造成片重过重的问题；反之，即使主药含量不高，有时缓释剂和主药的比例大于10也不能起到良好的缓释效果。本发明采用双层叠合的缓释片剂技术，在药物包藏于高分子缓释剂的基础上，又增加了一层不含药的空白层，减少了药物的释放面积，降低了药物释放的速度，确保了药物的缓释作用，其机理见附图1。
2、从人体吸收的角度来说，一般的缓释制剂将主药和缓释骨架均匀混合，服用后，主药在人体内从缓释骨架中向四周溶出，达到缓释效果。对于水溶性很大的药物，缓释骨架增加到一定程度后再增加缓释材料并不能加强缓释作用。而本发明增加了一层空白缓释层，加强了对于药物释放的阻滞作用，可以达到理想的缓释效果。
3、将服用本发明的口服药物缓释片剂与服用普通的口服药物缓释片剂后的血药浓度-时间曲线作对比(见附图2-4)，可以看出服用本发明的口服药物缓释片剂的血药浓度保持的时间长，浓度较平稳。
四
图1、本发明的作用机理图；图2、盐酸二甲双胍双层缓释片与普通片、普通缓释片比较服用后的血药浓度-时间曲线图；图3、盐酸奥昔布宁双层缓释片与普通片、普通缓释片比较服用后的血药浓度-时间曲线图；图4、吲达帕安双层缓释片与普通片、单层缓释片比较服用后的血药浓度-时间曲线图；五具体实施方式
实施例1.
首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛，备用；然后，制备层一不含药空白层取山榆酸甘油酯200g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 15g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒；制备层二含药缓释层盐酸二甲双胍500g、山榆酸甘油酯150g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 20g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，称重；压片层一、层二分别加入1％硬脂酸镁混匀，层一、层二的颗粒分置两个料斗在双层压片机上压制成1000片，每片含盐酸二甲双胍500mg。服药后的血药浓度-时间曲线见图2。
实施例2.
首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；然后，制备层一不含药空白层取高粘度的羟丙基甲基纤维素275g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 15g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，称重；制备层二缓释层取盐酸二甲双胍500g、羟丙基甲基纤维素150g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 15g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，称重；压片层一、层二分别加入1％微粉硅胶混匀，层一、层二的颗粒分置两个料斗，在双层压片机上压制成1000片，每片含盐酸二甲双胍500mg。服药后的血药浓度-时间曲线与实施例1的相似。
实施例3.
首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；然后，制备层一不含药空白层取乙基纤维素300g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 15g按等量递增法混合均匀，过60目筛，水做粘合剂，湿法制粒，称重；制备层二缓释层取盐酸二甲双胍500g、乙基纤维素200g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 10g按等量递增法混合均匀，过60目筛，湿法制粒，称重；压片层一、层二分别加入1％硬脂酸镁混匀，层一、层二的颗粒分置两个料斗，在双层压片机上压制成1000片，每片含盐酸二甲双胍500mg。服药后的血药浓度-时间曲线与实施例1相似。
实施例4.
首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；然后，制备层一不含药空白层取山榆酸甘油酯200g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K90 10g按等量递增法混合均匀，过60目筛，湿法制粒，称重；制备层二缓释层取盐酸奥昔布宁10g、山榆酸甘油酯100g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K90 10g按等量递增法混合均匀，过60目筛，湿法制粒，称重；压片层一、层二分别加入1％硬脂酸镁混匀，层一、层二的颗粒分置两个料斗，在双层压片机上压制成1000片，每片含盐酸二甲双胍500mg。服药后的血药浓度-时间曲线见图3。
实施例5.
首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；然后，制备层一不含药空白层高粘度的羟丙基甲基纤维素150g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K90 20g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，称重；制备层二缓释层取盐酸奥昔布宁10g、羟丙基甲基纤维素80g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 5g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，称重；压片层一、层二分别加入1％硬脂酸镁混匀，层一、层二的颗粒分置两个料斗，在双层压片机上压制成1000片，每片含盐酸奥昔布宁10mg。服药后的血药浓度-时间曲线与实施例4相似。
实施例6.
首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；然后，制备层一不含药空白层取乙基纤维素200g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K90 10g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，称重；制备层二缓释层取盐酸奥昔布宁10mg、羟丙基甲基纤维素80g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K90 3g按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重；压片层一、层二分别加入1％硬脂酸镁混匀，层一、层二的颗粒分置两个料斗，在双层压片机上压制成1000片，每片含盐酸奥昔布宁10mg。服药后的血药浓度-时间曲线与实施例4相似。
实施例7.
首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；然后，制备层一不含药空白层取山榆酸甘油酯70g、羧甲基纤维素钠50g按等量递增法混合均匀，过60目筛，加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重；制备层二缓释层取吲达帕安1.5g、山榆酸甘油酯100g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 8g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，称重；压片层一、层二分别加入1％硬脂酸镁混匀，层一、层二的颗粒分置两个料斗，在双层压片机上压制成1000片，每片含吲达帕安1.5mg。服药后的血药浓度-时间曲线见附图4。
实施例8.
首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；然后，制备层一不含药空白层取高粘度的羟丙基甲基纤维素的50g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 50g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，称重；制备层二缓释层取吲达帕安1.5g、羟丙基甲基纤维素80g、羧甲基纤维素钠5g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，称重；压片层一、层二分别加入1％硬脂酸镁混匀，层一、层二的颗粒分置两个料斗，在双层压片机上压制成1000片，每片含吲达帕安1.5mg。服药后的血药浓度-时间曲线与实施例7相似。
实施例9.
首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；然后，制备层一不含药空白层取乙基纤维素80g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 50g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，称重；制备层二缓释层取吲达帕安1.5g、乙基纤维素120g、羧甲基纤维素钠10g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，称重；压片层一、层二分别加入1％滑石粉混匀，层一、层二的颗粒分置两个料斗，在双层压片机上压制成1000片，每片含吲达帕安1.5mg。服药后的血药浓度-时间曲线与实施例7相似。
权利要求
1.一种口服药物缓释片剂，其特征是它由不含主药的空白层和含主药的缓释层叠合构成，其中，不含主药的空白层主要由缓释材料、粘合剂和润滑剂组成，含主药的缓释层主要由高水溶性口服药、缓释材料、粘合剂和润滑剂组成，空白层与缓释层的质量比为0.32-2.1比1，在缓释层中，主药质量占缓释层质量的比例可以根据主药需要的剂量大小而定，可以在1％-75％之间选用。
2.根据权利要求1所述的口服药物缓释片剂，其特征是所述的高水溶性口服药是盐酸奥昔布宁、盐酸二甲双胍、吲达帕安。
3.根据权利要求1所述的口服药物缓释片剂，其特征是所述的缓释材料是山榆酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素，或者是它们的两种或两种以上缓释材料的混合物。
4.根据权利要求1所述的口服药物缓释片剂，其特征是所述的粘合剂是羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90，或者是它们的两种或两种以上粘合剂的混合物。
5.根据权利要求1所述的口服药物缓释片剂，其特征是所述的润滑剂是硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。
6.一种制备权利要求1所述的口服药物缓释片剂的方法，其特征是它包括如下步骤步骤1.将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；步骤2.混粉的制备1.空白层按空白层的配料比取缓释材料、粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混粉①；2.缓释层按缓释层的配料比取高水溶性口服药、缓释材料、粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混粉②；步骤3.软材及湿颗粒的制备取步骤2制得的混粉①、混粉②，分别加入20％的稀乙醇溶液，捏合制软材，过20目筛，制得湿粒①和湿粒②；步骤4.干燥及压片将步骤3制得的湿粒①和湿粒②分别置于50-60℃烘箱干燥3-4小时，过18目筛整粒后，得干颗粒，分别称重后加入润滑剂，混匀，将干燥后加入润滑剂的湿粒①和湿粒②分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成片，即得口服药物缓释片剂。
7.一种制备权利要求1所述的口服药物缓释片剂的方法，其特征是它包括如下步骤步骤1.将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；步骤2.混粉的制备1.空白层按空白层的配料比取缓释材料、粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混粉①；2.缓释层按缓释层的配料比取高水溶性口服药、缓释材料、粘合剂，按等量递增法混合均匀，过60目筛，混匀，得混粉②；步骤3.干颗粒的制备取步骤2制得的混粉①、混粉②，分别干法制粒；步骤4.压片将步骤3制得的颗粒整粒后，分别称重，加入润滑剂，混匀，将两种颗粒分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成片，即得口服药物缓释片剂。
全文摘要
一种口服药物缓释片剂，它由不含主药的空白层和含主药的缓释层叠合构成，其中，不含主药的空白层主要由缓释材料、粘合剂和润滑剂组成，含主药的缓释层主要由高水溶性口服药、缓释材料、粘合剂和润滑剂组成，空白层与缓释层的质量比为0.32－2.1比1，在缓释层中，主药质量占缓释层质量的比例可以根据主药需要的剂量大小而定，可以在1％－75％之间选用。将服用本发明的口服药物缓释片剂与服用普通的口服药物缓释片剂后的血药浓度－时间曲线作对比，可以看出服用本发明的口服药物缓释片剂的血药浓度保持的时间长，浓度较平稳。本发明公开了口服药物缓释片剂的制法。
文档编号A61K9/22GK1679516SQ200510037678
公开日2005年10月12日 申请日期2005年1月12日 优先权日2005年1月12日
发明者杨鹏辉 申请人:南京亿华药业有限公司