专利名称：保妇康阴道用胶囊栓的制作方法
技术领域：
本发明属于涉及保妇康栓剂的剂型及药物配比的改革，具体为保妇康胶囊剂及其制备方法。
背景技术：
保妇康栓为中国药典2000年版第一部收载的品种，其组成为莪术油82g、冰片75g，配制方法为以上二味，将莪术油与75g聚山梨酯80混匀，冰片用适量的乙醇溶解，与上述油溶液混合均匀。另取聚氧乙烯硬脂酸酯1551g，置水浴上熔化，加入上述药液，充分搅匀，灌入栓剂模中，冷却后取出，制成1000粒，即得。外观性状本品呈乳白色、乳黄色或棕黄色的子弹形。本品行气破瘀，生肌，止痛。用于霉菌性阴道炎，老年性阴道炎，宫颈糜烂。
保妇康栓中莪术油是从姜科植物莪术的根茎中提取出来的挥发性物质，其主要成分是倍半萜烯类，包括蓬莪术环氧酮和蓬莪术酮等十多种成分，其中莪术倍半萜烯在分子结构和功能基团上与己烯雌酚均有相似之处，因此，这些物质及其代谢产物在体内可能具有类固醇激素样作用或者参与甾体激素的代谢调节，从而表现为雌激素样作用。莪术油具有行气活血、消积止痛、活血化瘀、去腐生肌、增强机体免疫功能，并能促进创面的愈合。另外，莪术油还具有抗炎、防止粘连形成，升高白细胞和抗肿瘤等多种功效，在宫颈癌的治疗中也取得了相当的效果。研究发现，莪术油还具有抗病毒作用，对呼吸道合胞病毒(RSV)有直接抑制作用，对流感病毒A1和A3型有直接灭活作用。也能抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌等。动物实验证实对小鼠醋酸腹膜炎、烫伤小鼠局部水肿、巴豆油引起的小鼠耳部脂肉芽肿等均有抑制作用。临床上用莪术油葡萄糖注射液治疗小儿病毒性疾病，长期毒理结果表明本品对主要脏器无损害。
冰片性辛、苦，微寒，能开窍醒神，清热止痛。其药理作用包括1、抗菌作用冰片可抑制或杀灭金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、绿色链球菌等临床常见细菌。冰片对红色癣菌等5种常见真菌亦有抗菌作用，其作用原理与冰片易透过细胞壁，引起细胞膜损伤，破坏及改变其通透性有关；2、抗炎作用冰片能抑制蛋清所致大鼠足跖肿胀，其原理可能与拮抗PGE和抑制炎症介质释放有关；3、止痛作用。
两药联合应用发挥协同作用，具有行气破瘀，生肌，止痛等作用。临床用于霉菌性阴道炎，老年性阴道炎，宫颈糜烂，有很好的疗效。
老年性阴道炎(senilevaginitis)常见于绝经后的老年妇女，因卵巢功能衰退，雌激素水平降低，阴道壁萎缩，粘膜变薄，上皮细胞内糖原含量减少，阴道内pH值上升，局部抵抗力降低，致病菌容易入侵繁殖引起炎症。口服雌激素是治疗老年性阴道炎的常用方法，但长期应用雌激素，则会增加患霉菌性阴道炎的机会；另外，75％的女性一生中至少患过一次霉菌性阴道炎，发生率高。保妇康栓兼具治疗老年性阴道炎，修复阴道黏膜和治疗霉菌性阴道炎，具有广阔的应用市场。
目前，能生产保妇康栓的厂家为海南碧凯药业有限公司，现有的栓剂每枚重1.74克，体积大，使用不便。由于现有栓剂处方采用聚氧乙烯硬脂酸酯为栓剂基质，该基质的质地硬，不具有弹性，对老年性阴道炎，宫颈糜烂患者，会在使用过程中造成组织伤害。另外，原有的栓剂载药量少，对于重症患者，如果想提高剂量很困难；对于小儿、少年患者，也因为每枚栓剂的重量和体积的问题难以实现治疗的目的。现有栓剂的生产工艺复杂，包括配料、加热、涂模、注模、冷却、切割、起模……等操作步骤，质量控制较困难。而且还存在制剂对温度的敏感性问题，特别是在夏天，遇到高温时，药栓往往会变软，用前要求在低温条件下放置一会，给患者带来不便，影响治疗，如果没有冰箱或是野外作业者，则不能使用此药物。有发明者申请专利要求对保妇康凝胶剂进行保护(保妇康凝胶及制备方法03124593.5)，但未涉及阴道用胶囊剂，本发明具有生产工艺简单，稳定性高，运输、贮藏成本低，适用于不同环境、不同人群等优点，对现有栓剂的改进具有很大意义。
发明内容
本发明的目的是利用软胶囊或硬胶囊的载药量大、体积小、工艺简单、易于实现工业化大生产、运输、贮藏和使用方便等特点，解决现有保妇康栓所存在的问题，制备一种保妇康阴道用胶囊剂，同时制备低剂量和高剂量制剂，扩大原有制剂的应用范围，更好地发挥“保妇康”在霉菌性阴道炎、老年性阴道炎、宫颈糜烂中的治疗作用。所说的保妇康阴道用胶囊，由药液(内容物)和囊壳两大部分组成，药液含有效剂量的保妇康作为有效成分，并含有药用辅料，其特征是药用辅料包括稀释剂(或溶剂)、抗氧剂、助悬剂。囊壳中含有10份明胶，3～6份甘油，适量的水、遮光剂、着色剂以及防腐剂。该保妇康阴道用胶囊，其特征是，每枚药液含量的比例为莪术油-冰片(82mg(或80mg)∶75mg，各个成分的含量百分比为标示量的80％～120％)(常规制剂)。药液(内容物)可采用“水溶性基质”和“油溶性基质”。在水溶性基质中，保妇康∶基质(重量比)＝1∶0～1∶100，最佳比例为，保妇康∶基质(重量比)＝1∶0.5～1∶5；油溶性基质中，保妇康∶基质(重量比)＝1∶0～1∶100。最佳比例，保妇康∶基质(重量比)＝1∶0.5～1∶5。
水溶性基质的成分包括聚乙二醇200～6000、丙二醇、甘油、乙醇、吐温类中的一种或几种混合物。抗氧剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、硫辛酸中的一种或几种混合物。防腐剂苯甲酸、山梨酸、尼泊金酯类。油溶性基质的成分包括豆油、茶油、橄榄油、红花油、C8～C10的甘油三酯、椰子油、C8～C18的脂肪酸、油酸乙酯、液体石蜡、液体磷脂、凡士林中的一种或几种混合物。抗氧剂丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。
制剂所涉及的助悬剂聚乙二醇800-6000、司盘类(司盘20、40、60、65、80)、吐温类(吐温20、40、60、65、80)、蜂蜡、固体石蜡、单甘酯、半合成脂肪酸酯、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、卵磷脂(大豆、蛋黄)中的一种或几种混合物。为了改善药物的分散状态，可制成自乳化胶囊。该自乳化胶囊的组方由油相-乳化剂-助乳化剂组成，其中油相为C6～C18的植物油或动物油(包括经过结构改造和水解后的植物油)、甘油三酸酯，如椰子油、橄榄油、大豆油、红花油、海豹油、辛葵酸甘油酯(Delios)(称为中链三甘油酯MCT)；也包括脂肪酸的衍生物，如油酸乙酯等；乳化剂包括磷脂(或液态磷脂)、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、Poloxamer、蔗糖脂肪酸酯、吐温类、司盘类中的一种或几种混合物；助乳化剂包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基异山梨酯中的一种或几种混合物。其中，药物(保妇康)-油相-助乳化剂-乳化剂的组成重量比为1∶0～100∶1～100∶1～100。搅拌下，水中分散后所形成的乳滴其粒度范围为50nm～500um。为了实现制备阴道用软胶囊、阴道用硬胶囊剂目的，其制备方法如下称取处方量的各成分，先将冰片与莪术油混合，搅拌(室温～80℃)溶解(必要时加入适量无水乙醇)后，加入辅料混匀后，加入/或不加入其他成分，用胶体磨等分散设备进行分散，制得内容物，上机器压制成软胶囊(所述软胶囊的制备方法，内容物温度降至25-35℃。明胶、甘油、水、羟苯乙酯在80-100℃条件下溶化，抽真空0.5小时制成制备软胶囊胶皮的胶液。压丸，用乙醇洗去胶丸表面的油脂；在20-30℃温度下，相对湿度60％以下将胶胶囊进行干燥，时间15-30小时。)或灌装硬胶囊。
考虑到女性的阴道pH值多在3.8-4.4范围内，是一个偏酸性的环境，本发明中特别注意在处方中加入有机酸，给阴道提供酸性物质，纠正患者阴道pH值，协同发挥治疗作用。所制备的制剂具有行气破瘀，生肌，止痛作用，用于霉菌性阴道炎，老年性阴道炎，宫颈糜烂。
本发明既能够保持原方疗效，又能使主药长期稳定，不降解，且能均匀分散，所生产的胶囊剂，其表面光滑，囊体柔韧，减少了在用药时对阴道的损伤，胶囊皮在体温下逐渐融化，流体内容物在腹腔的挤压下均匀地分布于阴道、子宫内，更充分地发挥疗效；制剂不碎裂、不粘手，不会因气候或温度影响制剂的形状。局部刺激试验证明本品无局部或全身毒性反应，使用安全有效。
为了说明本发明的先进性、实用性，我们进行了如下试验。
一、稳定性试验现市售的“保妇康栓”的基质为聚氧乙烯硬脂酸酯，由于药物与基质的相溶性较差，需要采用较大量的表面活性剂和较多的基质来分散药物，故而其载药量小(每粒重1.74g，含莪术油82mg(80mg)、冰片75mg)，同时，长期贮藏后，特别是在高温下贮藏，药物会因挥发(莪术油和冰片均具有挥发性)而损失，制剂的贮存稳定性差。为了说明本发明的先进性，我们比较了38～40℃环境下放置15天后考察制剂外观和药物含量，其中市售栓剂已经液化，而本发明的所有制剂均保持原型。有关制剂中药物含量结果见表1。
表1. 38～40℃条件下药物含量
由此可知，本发明的制剂稳定性大大高于市售栓剂。
二、抗白色念珠菌作用引起霉菌性阴道炎的细菌是念珠菌属，其中90％是白色念珠菌，故我们考察不同莪术油-冰片组方抗白色念珠菌作用，结果见表2。
表2、体外抗白色念珠菌结果
ND-未检测。
由此可知，莪术油与冰片组方具有协同作用；调整莪术油-冰片比例，并未影响药物的抗菌效果。考虑到现有制剂组方中，冰片的比例较大，同时制剂硬度、体积过大，不适合小儿及少年用药，而临床在静脉注射治疗儿童病毒感染时的剂量为100mg，故为了确保疗效，处方中莪术油微微下调，冰片含量大大降低，试验证明，该组方(莪术油80mg-冰片20mg)对幼年家兔的子宫没有刺激性(原有栓剂的组方配比有一定的刺激性)，适合于小儿及少年用药。
另外，考虑到莪术油的抗菌作用高，对组织黏膜刺激性小的特点，参考“康妇特”组方，将莪术油量提高，冰片保持不变，即莪术油200mg-冰片75mg，体外试验结果表明，该配比抗菌作用优于市售栓剂，对组织黏膜的刺激性未增加，在同等冰片剂量下，现有的市售栓剂的疗效不如我们的组方，即莪术油200mg-冰片75mg，此组方适合于严重患者，通过采用大剂量组方治疗严重患者的疾病。这种通过提高剂量来治疗严重患者的方法，是现有的市售栓剂不能实现的。
三、崩解试验按药典的相应要求进行，本发明专利的软胶囊崩解时间6～20分钟，平均时间为11分钟；硬胶囊崩解时间为3～10分钟，平均时间为8分钟；而市售的栓剂的时间(融变时间)为16～26分钟，平均时间为21分钟，远大于本发明时间，不利于快速起效。
四、局部刺激及急性毒性试验保妇康胶囊剂是在原保妇康栓剂的基础上，改革剂型以达到方便、提高稳定性、及提高治疗功效的新的阴道用胶囊剂。为了解其局部用药对阴道粘膜、相应生殖器官及吸收后对全身的急性毒性作用，我们采用家兔为试验动物进行了保妇康胶囊剂的局部刺激性试验，为临床应用提供基础理论依据。
受试药物保妇康胶囊剂内容物，内容物中含药物成分，莪术油0.082g/0.5g，冰片0.075g/0.5g。每克内容物含药物成分0.314g。
阳性对照保妇康栓栓剂阴性对照空白胶囊基质给药剂量保妇康胶囊剂大剂量组每只家兔每天一次，每次给药0.5g，药物成分0.157g，平均0.052g/kg，约是人用量的10倍。保妇康胶囊剂中剂量组按人用量的5倍给药。
保妇康胶囊剂小剂量组按人用量的2.5倍给药。
阳性对照保妇康栓栓剂，每颗含药物莪术油0.082g。
阴性对照基质对照，主要成分为半合成脂肪酸甘油酯，家兔为0.5g/日。
动物雌性家兔，体重2.5-3.0kg，由中国医科大学第二临床医院临床动物试验室提供。
试验方法20只雌性家兔，随机分为5组，每组4只家兔，阴道给药。主要观察指标动物的活动，进食，排便，毛皮，阴道外观，有无水肿、充血、破溃及分泌物有无异常等。
末次给药后翌日放血处死家兔，颈椎脱臼处死大白鼠。①解剖盆腔肉眼观察生殖系统及其周围组织器官有无水肿、充血、糜烂等异常现象。②解剖阴道肉眼观察阴道内壁颜色、水肿、充血、糜烂、溃疡、分泌物异常等变化。③摘取部分动物阴道进行病理切片制作，并观察、照相。
试验结果1.全身反应给药期间和观察期间，药物组及对照组的动物，在活动、进食、排便、皮毛生长等方面均无异常，与对照组比，药物组动物的体重、呼吸、心率均无明显异常。
2.阴道解剖肉眼观察无充血、肿胀及组织粘连等异常现象。
3.阴道病理组织学观察将试验组与对照组动物的阴道做病理切片，进行组织学检查，结果无异常病理改变。
结论保妇康胶囊剂最大剂量组为人用量的10倍、中剂量组为人用量的5倍、小剂量组为人用量的2.5倍。阴道每日给药，连续7次，观察10天，其结果，未见阴道及其他生殖器官的局部刺激反应及症状。基质组及保妇康栓剂阳性对照组也未见阴道局部刺激症状。
五、过氧化值的测定现有的保妇康栓(中国药典2000年版第一部收载)，在其组方中含有大量聚山梨酯80，由于聚山梨酯80的分子结构中存在油酸，易被空气氧化，产生大量过氧化值，造成黏膜刺激，也会由此引起全身的毒副作用(注现有的莪术油葡萄糖注射液，在临床上产生过敏休克，甚至死亡，主要原因便是聚山梨酯80和莪术油的氧化)。我们将市售栓剂与本发明专利实施例4、7、9于35℃充氧环境中进行加速试验，测定过氧化值，结果本发明专利实施例4、7、9的过氧化值小于10，而市售栓剂的过氧化值为69，远远大于本发明专利值。
粒度测定仪PSS.NICOMPTM380仪器。
具体实施例方式
本发明的详细组分由下列实施例给出，但本发明的保护范围，不仅局限于此。
实施例1莪术油 82g冰片75g液状石蜡270g白凡士林30g蜂蜡10g大豆卵磷脂 23g月桂酸 10g制成1000粒(0.5g/粒)1.称取处方量的冰片，加入200g液状石蜡，加热溶解，备用。
2.称取处方量的莪术油、凡士林、蜂蜡、月桂酸和余下的液状石蜡，于75℃加热溶解至澄明。加入处方量的大豆卵磷脂，搅拌，混合均匀，备用。
3.将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体，备用。
4.将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5.胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6.将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7.用乙醇洗去胶丸表面的油脂，干燥即得。
实施例2莪术油 82g冰片75g黄凡士林10g单甘酯 3g司盘-80 20g硬脂酸 7g液状石蜡300g制成1000粒(0.5g/粒)1、取处方量的冰片，加入200g液状石蜡，加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、凡士林、单甘酯、司盘-80、硬脂酸和余下的液状石蜡，于80℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)实施例3莪术油82g冰片 75g白凡士林 10g单甘酯3g司盘-80 20g硬脂酸7g液状石蜡 300g制成 1000粒(0.5g/粒)1、取处方量的冰片，加入200g液状石蜡，加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、凡士林、单甘酯、司盘-80、硬脂酸和余下的液状石蜡，于80℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。
(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)实施例4莪术油 82g冰片 75g橄榄油 10g维生素E3g司盘-8020g棕榈酸 10g液体石蜡 300g制成 1000粒(0.5g/粒)1、取处方量的冰片，加入200g液状石蜡，加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、橄榄油、维生素E、司盘-80、棕榈酸和余下的液状石蜡，于80℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)实施例5莪术油80g冰片 75g油酸乙酯 8g蜂蜡 10g吐温-80 22g月桂酸10g液体石蜡 295g
制成1000粒(0.5g/粒)1、取处方量的冰片，加入200g液状石蜡，加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、油酸乙酯、蜂蜡、吐温-80、月桂酸和余下的液状石蜡，于80℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)实施例6莪术油 80g冰片 75g红花油 10g硬脂酸 7g司盘-6020g丁基羟基茴香醚(BHA)1.0g液体石蜡 298g制成 1000粒(0.5g/粒)1、取处方量的冰片，加入200g液状石蜡，加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、红花油、硬脂酸、司盘-60、丁基羟基茴香醚(BHA)和余下的液状石蜡，于80℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)实施例7莪术油 82g冰片75g
二丁基羟基甲苯(BHT) 3g聚乙二醇-60020g聚乙二醇-400300司盘-60 20g制成1000粒(0.5g/粒)1、取处方量的冰片，加入聚乙二醇-600、聚乙二醇-400，加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、司盘-60、二丁基羟基甲苯(BHT)，于60℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)实施例8莪术油82g冰片 75g茶油 25g月桂酸25g单甘酯5g液体石蜡 288g制成 1000粒(0.5g/粒)1、取处方量的冰片，加入200g液状石蜡，加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、茶油、月桂酸、单甘酯和余下的液状石蜡，于80℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)
实施例9莪术油 82g冰片75g维生素C 3g水 20g丙二醇 50g司盘-40 10g聚乙二醇-20010g聚乙二醇-400300g制成1000粒(0.55g/粒)1、取处方量的维生素C、水，搅拌溶解后备用。
2、取处方量的莪术油、冰片、丙二醇、司盘-40、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400，加热溶解，备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)实施例10莪术油82g冰片 75g液体石蜡 300g黄凡士林 20g吐温-20 10g蜂蜡 3g棕榈酸10g制成 1000粒(0.5g/粒)1、取处方量的冰片，加入200g液状石蜡，加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、黄凡士林、吐温-20、蜂蜡、棕榈酸和余下的液状石蜡，于80℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)实施例11(小儿用)莪术油 80g冰片20g硫辛酸 1g液状石蜡210g黄凡士林16g蜂蜡8g司盘-65 10g制成100粒(0.345g/粒)1、取处方量的冰片，加入液状石蜡，加热溶解，加入黄凡士林、蜂蜡，溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、硫辛酸、司盘-65，于70℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)实施例12(成人用)莪术油200g冰片 80g橄榄油7g肉豆蔻酸 13g硬脂酸10g液体石蜡 340g制成 1000粒(0.65g/粒)1、取处方量的冰片，加入200g液状石蜡，加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、橄榄油、肉豆蔻酸、硬脂酸和余下的液状石蜡，于80℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)实施例13莪术油82g冰片 75g红花油10g单甘酯3g吐温-20 10g大豆卵磷脂20g液体石蜡 300g制成 1000粒(0.5g/粒)1、取处方量的冰片，加入200g液状石蜡，加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、茶油、单甘酯、吐温-20、大豆卵磷脂和余下的液状石蜡，于80℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)实施例14自乳化组方(成人用)莪术油 82g冰片 75g无水乙醇 60g丙二醇 150gα-生育酚3g三甘油辛酸/癸酸酯200g
聚氧乙烯蓖麻油430g制成 1000粒(1.0g/粒)制备方法1、取处方量的冰片，加入处方量的无水乙醇、丙二醇，40℃加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、α-生育酚、三甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，于60℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)该组方制剂在37℃水中，50转/分的条件下进行自乳化试验，所得乳液进行粒度测定，其粒度范围为50nm～50um，平均粒度为6.6um。
实施例15自乳化组方(小儿用)莪术油80g冰片 20g聚乙二醇200 50g椰子油10g三甘油辛酸/癸酸酯 50g维生素C棕榈酸酯 10gTPGS 20g聚氧乙烯氢化蓖麻油100g制成 1000粒(0.34g/粒)制备方法1、取处方量的冰片，加入处方量的聚乙二醇200、TPGS，60℃加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、椰子油、维生素C棕榈酸酯、三甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油，于80℃加热溶解混匀。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)该组方制剂在37℃水中，50转/分的条件下进行自乳化试验，所得乳液进行粒度测定，其粒度范围为600nm～500um，平均粒度为35um。
实施例16自乳化组方(严重患者用)莪术油 200g冰片80g无水乙醇80g丙二醇 100g聚乙二醇100g维生素E 3gHS157g司盘20 10g二甲基异山梨酯 10g三甘油辛酸/癸酸酯 150g聚氧乙烯蓖麻油 460g制成1000粒(1.2g/粒)制备方法1、取处方量的冰片，加入处方量的无水乙醇、丙二醇、聚乙二醇，40℃加热溶解，备用。
2、称取处方量的莪术油、维生素E、HS15、司盘20、二甲基异山梨酯、三甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，于50℃加热溶解至澄明。备用。
3、将上述1加入到2中，混合，过胶体磨混匀，温度降至20-35℃时，使呈流体稀膏状备用，备用。
4、将“3”的流体直接灌装在硬胶囊中，制得阴道用保妇康硬胶囊剂。如果需要制备软胶囊剂，尚需进行下步操作。
5、胶液的制备将明胶-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羟苯乙酯、2％的钛白粉，于化胶罐中，80-100℃温度下溶化、搅拌、混合1.5小时，0.01Mpa抽真空2小时，制成胶液。
6、将上述3、5在软胶囊机压制成胶丸。
7、用乙醇洗去胶丸表面的油脂，在25-28℃温度、相对湿度45％条件下干燥即得。(干燥20-25小时出丸。干燥时间可根据季节等情况进行适当调整。)该组方制剂在37℃水中，50转/分的条件下进行自乳化试验，所得乳液进行粒度测定，其粒度范围为300nm～120um，平均粒度为3.8um。
权利要求
1.一种保妇康阴道用胶囊，由药液和囊壳两大部分组成，药液含有效剂量的保妇康作为有效成分，并含有药用辅料，其特征是药用辅料包括稀释剂(或溶剂)、抗氧剂、助悬剂。囊壳中含有10份明胶，3～6份甘油，适量的水、遮光剂、着色剂以及防腐剂。
2.如权利要求1中所说的保妇康阴道用胶囊，其特征是，每枚药液含量的比例为莪术油-冰片(82mg(80mg)∶75mg，各个成分的含量百分比为标示量的80％～120％)；水溶性基质中，保妇康∶基质(重量比)＝1∶0～1∶100；油溶性基质中，保妇康∶基质(重量比)＝1∶0～1∶100。药物与基质的最佳比例，水溶性基质中，保妇康∶基质(重量比)＝1∶0.5～1∶5；油溶性基质中，保妇康∶基质(重量比)＝1∶0.5～1∶5。
3.如权利要求1中所说的保妇康胶囊，其特征是水溶性基质包括聚乙二醇200～6000、丙二醇、甘油、乙醇、吐温类中的一种或几种混合物。抗氧剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、硫辛酸中的一种或几种混合物。防腐剂苯甲酸、山梨酸、尼泊金酯类。油溶性基质中、长链甘油三酯，如豆油、茶油、橄榄油、红花油、C8～C10的甘油三酯、C8～C18的脂肪酸、油酸乙酯、液体石蜡、液体磷脂、凡士林中的一种或几种混合物。抗氧剂丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、硫辛酸、α-生育酚、α-醋酸生育酚(维生素E)、维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。助悬剂聚乙二醇800-6000、司盘类(司盘20、40、60、65、80)、吐温类(吐温20、40、60、65、80)、蜂蜡、固体石蜡、单甘酯、半合成脂肪酸酯、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、卵磷脂(大豆、蛋黄)中的一种或几种混合物。
4.可制成自乳化胶囊，该自乳化胶囊的组方由油相-乳化剂-助乳化剂组成，其中油相为C6～C18的植物油或动物油(包括经过结构改造和水解后的植物油)、甘油三酸酯，如椰子油、橄榄油、大豆油、红花油、海豹油、辛葵酸甘油酯(Delios)(称为中链三甘油酯MCT)；也包括脂肪酸的衍生物，如油酸乙酯等；乳化剂包括聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、磷脂(或液态磷脂)、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、蔗糖脂肪酸酯、吐温类、司盘类中的一种或几种混合物；助乳化剂包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基异山梨酯中的一种或几种混合物。药物(保妇康，即莪术油-冰片82∶75)、油相、助乳化剂、乳化剂的组成重量比为1∶0～100∶1～100∶1～100。搅拌下，水中分散后所形成的乳滴其粒度范围为50nm～500um。
5.采用本发明所制备的内容物可进一步制成阴道用软胶囊、阴道用硬胶囊剂。制备方法为称取处方量的各成分，先将冰片与莪术油混合，搅拌(室温～80℃)溶解后，加入辅料混匀后，用胶体磨等分散设备进行分散，制得内容物，上机器压制成软胶囊或灌装硬胶囊。本发明中特别注意在处方中加入有机酸，给阴道提供酸性物质，纠正患者阴道pH值，协同发挥治疗作用。所制备的制剂用于霉菌性阴道炎，老年性阴道炎，宫颈糜烂。
6.适合小儿及少年用药的配方，即每枚栓剂含莪术油-冰片(80mg∶20mg)；针对严重患者的配方，即每枚栓剂含莪术油-冰片(200mg∶80mg)。
全文摘要
本发明涉及保妇康阴道用胶囊栓的组方及其制备方法。所述阴道用胶囊栓由“内容物”与“胶皮”或硬胶囊壳组成，内容物为莪术油、冰片及辅料组成的液体至半固体，用此内容物可制成阴道用胶囊栓，与现有的栓剂比较，本发明的制剂具有载药量高、稳定性好等优点，工艺简单，易于实现工业化大生产，生产、运输、贮藏成本均低于现有传统栓剂。
文档编号A61K9/48GK1843489SQ200510046200
公开日2006年10月11日 申请日期2005年4月8日 优先权日2005年4月8日
发明者孙红卫, 张建伟 申请人:孙红卫, 张建伟