专利名称：一种治疗皮炎湿疹的外用乳膏剂的制作方法
技术领域：
本发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到来源于植物的材料。
背景技术：
皮肤病以炎症性皮肤病居多，除少数炎症性皮肤病外，患者均有程度不等的瘙痒，特别是最常见的皮炎湿疹类皮肤病瘙痒尤为突出，严重的影响患者身心健康。皮炎、湿疹类皮肤病是皮肤科的常见病、多发病，其中皮炎包括接触性皮炎、特异性皮炎、自身敏感性皮炎等。
接触性皮炎是最常见的皮肤病，据估计约占皮肤科门诊量的4～7％。接触性皮炎是由于接触某种物质后在皮肤、粘膜接触部位发生的急性或慢性炎症反应。根据病因可以分为两型原发性刺激反应和接触性致敏反应，前者由接触物本身的强烈刺激性或毒性引起，后者为典型的迟发型IV型变态反应。其中原发刺激反应又占到接触性皮炎的70～80％。国外统计显示职业性接触性皮炎占职业性皮肤病90～95％。
尿布皮炎是发生于婴儿臀部、股上部、下腹部及外生殖器部位尿布接触区的一种原发性刺激性皮炎。国外研究报告出生时至2岁时婴儿尿布炎的患病率估计从4～15％不等，而且这一数据比实际数值偏低，因为有许多患者并未就诊。
特应性皮炎又称为“异位性皮炎”，是一种与遗传过敏素质有关的皮肤炎症性疾病，多累及儿童和青少年，部位遍及脸、颈、手肘、膝窝、四肢背侧等，患部会出现红疹、皮肤变厚、粗糙等症状，患者多伴有哮喘、过敏性鼻炎及血中IgE增高等。本病近30年来有增加趋势，国外统计约占人群的0.1～0.5％，其中婴儿约为3％。中国医学科学院皮肤病研究所曾对7～20岁青少年人群的特应性皮炎发病率进行了调查，结果总患病率达0.69％。面对儿童这个高发群体，2002年在北京、上海等10城市对0～6岁学龄前儿童进行了调查，结果报告发病率为3％。
特应性皮炎的发病涉及到遗传基因、环境因素、免疫异常和药理性介质等多个方面。鉴于其临床表现与皮肤中免疫成分有关，故认为免疫发病机制占有重要位。目前认为，各种内因(基因异常改变等)和外因(感染、变应原等)作用于机体中免疫细胞(包括固定于皮肤中免疫细胞和其它动态进入皮肤的非固定免疫细胞)，引起免疫反应异常，而导致特应性皮炎的发生。
湿疹是由多种内、外因素引起的真皮浅层及表皮炎症。病因复杂，一般认为与变态反应有关。临床上搔痒剧烈，急性期以丘疱疹为主，有渗出倾向，慢性期以苔藓样变为主，易反复发作。
接触性皮炎、湿疹急性期为细胞内及细胞间水肿，海绵形成，表皮内水疱，真皮上部水肿，血管周边轻度细胞浸润，以淋巴细胞为主；亚急性期为细胞内水肿，海绵形成，表皮轻度增厚和不同程度的角化不全，真皮血管周围较多淋巴细胞浸润；慢性期为棘皮增厚，表皮突延长，并有角化过度及角化不全，真皮上部轻度血管周围炎症浸润，主要为肥大细胞，也可有嗜酸性细胞，毛细血管数目增多，内皮细胞肿胀、增生。
特应性皮炎普通病理与皮炎、湿疹类似，无特异性，免疫组织化学检查示浸润细胞主要为CD4+T细胞。
皮炎、湿疹治疗可采用全身和局部用药相结合的方式，其中局部用药是皮炎、湿疹治疗的重要手段。糖皮质激素类药物是最常用的药物，另外还包括抗组胺药、免疫抑制药、抗细菌药、抗真菌药等。
外用糖皮质激素由于作用迅速且疗效显著，在非感染性的炎症性皮肤病，尤其是皮炎湿疹类过敏性疾病中得到了广泛的应用。自从1952年氢化考的松乳膏问世以来，50年间已合成了数十种作用从弱到强的不同种类的外用糖皮质激素，并且开发出一些添加了抗生素和(或)抗真菌药物的外用糖皮质激素复方制剂，如复方曲安奈德乳膏、复方卤米松乳膏等。然而这类药物长期外用可能产生皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素沉着、口周皮炎、易发生继发感染等不良反应，如果全身大面积使用，还可造成肾上腺皮质萎缩和系统性的不良反应。
目前在临床上用于治疗皮炎湿疹类皮肤病外用药物有复方康纳乐、派瑞松乳膏、复方达克宁霜、复方适确的、皮炎平乳膏、皮康霜、皮康王、顺峰康王、恩肤霜、无极膏。上述的外用药制剂由于抗炎性不强或由于止痒性不佳或由于添加抗细菌抗真菌剂使组方复杂，应用范围缩小，且易发生过敏，其临床疗效均不能令人满意。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种疗效显著毒副作用小的治疗皮炎湿疹的外用乳膏剂。
解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述重量份配比的药用有效成分按常规制剂方法制成乳膏剂丙酸氯倍他索 1份冰片 30～50份制备本发明药物药用有效成分的优选重量份配比是丙酸氯倍他索 1份冰片 35～45份制备本发明药物药用有效成分的最佳重量份配比是丙酸氯倍他索 1份冰片 40份在本发明的配比中，按乳膏剂的常规配比还配比有十八醇、硬脂酸单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、甘油、HR-S1型乳化剂、乳化硅油、羟苯乙酯赋形剂，其用量按乳膏剂中常规赋形剂的用量选取。
在本发明的配比中，采用丙酸氯倍他索，丙酸氯倍他索为糖皮质激素，外用糖皮质激素具有很强的局部抗炎、抗过敏、抗水肿作用，是皮肤科最常用的药物之一。继发感染是糖皮质激素外用常见的不良反应。细菌、真菌或病毒感染影响皮炎湿疹的治疗，细菌与皮炎湿疹的免疫学关系密切，因此在使用糖皮质激素制剂外用的同时，联用抗生素可减少感染病原的作用，降低糖皮质激素的不良反应，提高疗效。
在本发明的配比中，采用冰片，有天然冰片和合成冰片，天然冰片为龙脑香料植物龙脑香Dryobalanops arornatica Gaerta.f.树脂的加工产品，或菊科植物艾纳香Blumea balsamifera DC.叶提取的结晶，合成冰片是以樟脑、松节油等为原料经化学合成的。冰片为一小分子脂溶性单萜类物质，分子量为154.25，为龙脑、异龙脑混合消旋体，不溶于水，易溶于醇。冰片味辛苦、微寒，归心、脾、肺经，有开窍醒神、通诸窍等作用，《本草纲目》记载，冰片具有“通诸窍、散郁火”之功效，具有止痛消炎的功效，外用治疗皮肤病有促进透皮、抗菌、抗炎、止痛作用。
本发明的制备方法如下按重量配比称取丙酸氯倍他索和冰片溶解于乙醇中，乙醇与丙酸氯倍他索和冰片的重量比为2.5∶1，密闭，备用。按乳膏剂的常规配比称取十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、HR-S1型乳化剂、乳化硅油置水浴加热熔化为油相，80℃保温，另将蒸馏水加热至90℃，再加入甘油和羟苯乙酯溶解为水相，80℃保温，将水相缓缓加入到油相中，并沿一个方向边加边搅拌，至乳化完全，成型制成基质，待基质温度降至40℃±2℃时，加入丙酸氯倍他索和冰片的乙醇溶液，充分搅拌均匀，放冷，检验合格后分装，每管20g，制成本发明产品。
本发明乳膏经过药效试验用本发明乳膏局部涂抹给药，抑制二甲苯刺激小鼠耳部诱发的急性渗出性炎症反应和鸡蛋清诱发的大鼠急性炎症反应；抑制小鼠实验性湿疹的发生和发展；提高热刺激引起的小鼠痛阈和组胺对豚鼠的致痒阈。结果说明，本发明乳膏具有抗炎、抗湿疹、止痒、镇痛作用。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1以生产本发明药物乳膏剂1000g为例所用的药用有效成分和辅料及其重量配比为丙酸氯倍他索0.5g 冰片20g十八醇 29g硬脂酸 59g单硬脂酸甘油酯 20g液状石蜡73g甘油104g HR-S1型乳化剂 24g乳化硅油24g羟苯乙酯1.5g蒸馏水 加至1000g其制备方法如下取丙酸氯倍他索0.5g和冰片20g溶解于50ml乙醇中，密闭，备用。称取十八醇29g、硬脂酸59g、单硬脂酸甘油酯20g、液状石蜡73g、HR-S1型乳化剂24g、乳化硅油24g置水浴加热熔化为油相，80℃保温，另将蒸馏水加热至90℃，再加入甘油104g和羟苯乙酯1.5g溶解为水相，80℃保温。然后将水相缓缓加入到油相中，并沿一个方向边加边搅拌，至乳化完全、成型，制成基质，待基质温度降至40℃左右时，加入丙酸氯倍他索和冰片的乙醇溶液，充分搅拌均匀，放冷，检验合格后分装，每管20g，制成本发明产品，每克含药用有效成分0.0205g。
在本实施例的配比中，药用有效成分各组分的重量份为丙酸氯倍他索 1份冰片 40份实施例2以生产本发明药物乳膏剂1000g为例所用的药用有效成分和辅料及其重量配比为丙酸氯倍他索0.66g 冰片 19.84g十八醇 29g硬脂酸 59g单硬脂酸甘油酯 20g液状石蜡 73g甘油104g HR-S1型乳化剂24g乳化硅油24g羟苯乙酯 1.5g蒸馏水 加至1000g其制备方法与实施例1相同。每克含药用有效成分0.0205g。
在本实施例的配比中，药用有效成分各组分的重量份为丙酸氯倍他索1份冰片30份实施例3以生产本发明药物乳膏剂1000g为例所用的药用有效成分和辅料及其重量配比为丙酸氯倍他索0.40g 冰片 20.1g十八醇 29g 硬脂酸59g单硬脂酸甘油酯 20g 液状石蜡 73g甘油104gHR-S1型乳化剂 24g乳化硅油24g 羟苯乙酯 1.5g蒸馏水加至1000g其制备方法与实施例1相同。每克含药用有效成分0.0205g。
在本实施例的配比中，药用有效成分各组分的重量份为丙酸氯倍他索1份冰片50份为了验证本发明药物对皮炎湿疹的治疗效果，申请人采用本发明实施例1配比制备的本发明药物(试验时名称为龙特肤乳膏)乳膏剂，委托西安交通大学医学院基础医学部药理系进行了药效学试验，各种试验情况如下试验目的采用整体动物试验，观察本发明乳膏的抗炎、止痒、镇痛及对实验性湿疹模型的影响等作用，反映本发明乳膏的功效与主治，为临床试验提供理论依据。
试验药物本发明乳膏，10g/支，中试样品由西安交大科技园博源生物医药有限公司提供，批号050128；赋形剂，由西安交大科技园博源生物医药有限公司提供，批号050128-01。
对照药无极膏，福建太平洋制药有限公司，批号050201；2，4-二硝基氯苯，上海试剂一厂，批号970501，用前以丙酮溶解；磷酸组织胺，中国科学院上海生物化学研究所生产，批号20010312。
试验仪器YLS-7A足趾容积测定仪，山东省医学科学院设备站生产；JA1003电子天平，上海精密科学仪器有限公司生产。
试验动物ICR品系小白鼠，雌雄各半，体重18～22g，质量合格证“陕医动证字第08-004号”；SD品系大白鼠，雌雄各半，体重200～250g，质量合格证“陕医动证字第08-005号”；短毛种豚鼠，雌雄各半，体重250～300g，质量合格证“陕医动证字第08-019号”；均由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
动物分笼饲养，食固体饲料，食水自由，饲料由西安交通大学医学院实验动物中心提供。室温18～20℃，相对湿度60％～70％。
统计处理用Excel2000统计软件进行组间比较或自身比较的t检验。
一、本发明的抗炎试验1、本发明乳膏对小鼠急性炎症的影响(小鼠耳壳肿胀法)小鼠50只，随机分为5组，每组10只。阴性对照组，给赋形剂0.2g/只，0.1g/只/次，共2次；阳性对照组，给无极膏0.2g/只，0.1g/只/次，共2次；本发明乳膏小剂量组，给本发明乳膏0.05g/只，0.025g/只/次，共2次；本发明乳膏中剂量组，给本发明乳膏0.1g/只，0.05g/只/次，共2次；本发明乳膏大剂量组，给本发明乳膏0.2g/只，0.1g/只/次，共2次。各组皆右耳壳局部涂抹给第1次药，给药60分钟后，每鼠右耳涂二甲苯0.1ml致炎，左耳作为正常对照。然后再同法涂第2次药。致炎1小时后处死小鼠，用直径9mm的打孔器取下双侧耳片，分别称其重量，以两耳片重量之差作为肿胀度，以肿胀度代表急性炎症程度，按下式计算抑制率。结果见表1。
表1本发明乳膏对小鼠急性炎症的影响(x±s，n＝10)
与阴性对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01由表1可见，本发明乳膏抑制二甲苯刺激小鼠耳部诱发的急性渗出性炎症反应，使肿胀度减小，与阴性对照组比较，本发明中、大剂量组有显著性差异(P＜0.01)，提示本发明乳膏有抗小鼠急性渗出性炎症作用。阳性对照药无极膏也能抑制二甲苯刺激小鼠耳部诱发的急性渗出性炎症反应。
2、本发明乳膏对大鼠急性炎症的影响(大鼠足爪水肿法)大鼠50只，随机分为5组，每组10只。阴性对照组，给赋形剂0.6g/只，0.3g/只/次，共2次；阳性对照组，给无极膏0.6g/只，0.3g/只/次，共2次；本发明乳膏小剂量组，给本发明乳膏0.15g/只，0.075g/只/次，共2次；本发明乳膏中剂量组，给本发明乳膏0.3g/只，0.15g/只/次，共2次；本发明乳膏大剂量组，给本发明乳膏0.6g/只，0.3g/只/次，共2次。大鼠足爪局部涂抹给药1次，60分钟后，每鼠右后足跖皮内注射10％鸡蛋清0.1ml致炎，然后再同法涂药1次，致炎前及致炎后30分钟、1小时、2小时、4小时用大鼠足趾容积测定仪测量大鼠右后足爪容积，以致炎前后足爪容积之差作为肿胀度，以肿胀度代表急性炎症程度。结果见表2。
表2本发明乳膏对大鼠急性炎症的影响(x±s，n＝10)
与阴性对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01由表2可见，本发明乳膏局部给药可抑制鸡蛋清诱发的大鼠急性炎症的发生和发展，与阴性对照组比较，本发明乳膏中剂量组给药后1小时有显著性差异(P＜0.01)，大剂量组给药后1、2、4、6小时有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。说明本发明乳膏有抗大鼠急性渗出性炎症作用。阳性对照药无极膏也能抑制鸡蛋清诱发的大鼠急性渗出性炎症反应。
二、本发明乳膏对实验性湿疹模型的影响小鼠60只，随机分为6组，每组10只。正常对照组，局部涂抹赋形剂0.1g/只/次；模型对照组，局部涂抹赋形剂0.1g/只/次；阳性对照组，局部涂抹无极膏0.1g/只/次；本发明乳膏组，局部涂抹本发明乳膏0.025、0.05、0.1g/只/次。按参考文献方法制造小鼠湿疹模型。除正常对照组外，其余各组小鼠背部剃毛，局部涂抹7％二硝基氯苯0.1ml致敏，5天后在小鼠右耳内侧局部涂抹0.1％二硝基氯苯5μl激发，每3天激发1次，共5次。从第一次激发开始给药，于小鼠右耳内侧涂抹药物，1次/天。末次给药24小时后观察下列指标小鼠耳部结痂率，耳片肿胀度，取耳片做普通病理学检查。结果见表3。
表3本发明乳膏对小鼠实验性湿疹模型的影响(x±s)
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
由表3可见，本发明乳膏抑制小鼠实验性湿疹的发生和发展，使耳部肿胀度减小，局部结痂减少，与模型对照组比较，各剂量组均有显著性差异(P＜0.01)，提示本发明乳膏有抗小鼠实验性湿疹作用。阳性对照药无极膏也能抑制小鼠实验性湿疹的发生和发展。
三、本发明乳膏的止痒试验豚鼠40只，随机分为5组，每组8只，阴性对照组，给赋形剂0.6g/只，0.3g/只/次，共2次；阳性对照组，给无极膏0.6g/只，0.3g/只/次，共2次；本发明乳膏小剂量组，给本发明乳膏0.15g/只，0.075g/只/次，共2次；本发明乳膏中剂量组，给本发明乳膏0.3g/只，0.15g/只/次，共2次；本发明乳膏大剂量组，给本发明乳膏0.6g/只，0.3g/只/次，共2次。实验前1天给各组豚鼠右后足背剃毛，局部涂药1次。实验当日，用粗砂纸将去毛处轻轻擦伤，以发红为度，面积约1cm2，局部再涂药1次。末次给药10分钟后，每隔3分钟依次由低浓度到高浓度，向豚鼠右后足背涂抹组胺0.05ml/只，组胺浓度依次为1.0×10-4，2.0×10-4，3.0×10-4，4.0×10-4……13×10-4，14×10-4，15×10-4mmol/L。当豚鼠出现瘙痒反应，即舔右后足创面部位，或至最高浓度仍未出现瘙痒反应为止。累积每只豚鼠舔右后足时所给予的组胺总量(即豚鼠耐受的组胺量)作为豚鼠的致痒阈。结果见表4。
表4本发明乳膏对小鼠皮肤瘙痒的止痒作用(x±s)
与阴性对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01由表4可见，本发明乳膏能明显提高豚鼠致痒阈，与阴性对照组比较，中、大剂量组有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，说明本发明乳膏有较好的止痒作用。阳性对照药无极膏也能提高豚鼠致痒阈。
四、本发明乳膏的镇痛试验用YD-4型生理药理实验多用仪恒定水温55℃，以小鼠舔后足作为疼痛表现，从小鼠接触热板到舔后足所需时间为痛阈指标。预先测定二次痛阈，取平均痛阈为10～30s的小鼠参加实验。取小鼠50只，随机分为5组，每组10只，阴性对照组，给赋形剂0.1g/只；阳性对照组，给无极膏0.1g/只，本发明乳膏小、中、大剂量组，分别给本发明乳膏0.025、0.05、0.1g/只。各组皆足跖局部涂抹给药1次。给药前及给药后30、60、90、120分钟分别测定小鼠痛阈，如痛阈大于60秒，以60秒计算。
结果见表5。
表5本发明乳膏对小鼠痛阈的影响(x±s，n＝10)
与阴性对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01由表5可见，本发明乳膏可提高小鼠痛阈，与阴性对照组比较，中剂量组给药后90分钟、120分钟有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，大剂量组给药后30分钟、60分钟、90分钟、120分钟均有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，提示本发明乳膏对小鼠热刺激引起的疼痛有一定镇痛作用。阳性对照药无极膏无明显镇痛作用。
试验结论本发明乳膏局部涂抹给药，抑制二甲苯刺激小鼠耳部诱发的急性渗出性炎症反应和鸡蛋清诱发的大鼠急性炎症反应；抑制小鼠实验性湿疹的发生和发展；提高热刺激引起的小鼠痛阈和组胺对豚鼠的致痒阈。结果说明，本发明乳膏具有抗炎、抗湿疹、止痒、镇痛作用。
本发明的功能抗炎、止痒、止痛。
本发明主治皮炎、湿疹。
本发明的规格本发明药物乳膏剂每管20g，每克含药用有效成分0.0205g。
本发明的用法用量每日3次，每次少许均匀涂于患处。
本发明的储藏密封阴凉干燥处储藏。
本发明的有效期两年。
权利要求
1.一种治疗皮炎湿疹的外用乳膏剂，其特征在于它是以下述重量份配比的药用有效成分按常规制剂方法制成乳膏剂丙酸氯倍他索 1份冰片 30～50份在本发明的配比中，按乳膏剂的常规配比还配比有十八醇、硬脂酸单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、甘油、HR-S1型乳化剂、乳化硅油、羟苯乙酯赋形剂，其用量按乳膏剂中常规赋形剂的用量选取。
2.按照权利要求1所述的治疗皮炎湿疹的外用乳膏剂，其特征在于其中各药用有效成分的重量份配比是丙酸氯倍他索 1份冰片 35～45份
3.按照权利要求1所述的治疗皮炎湿疹的外用乳膏剂，其特征在于其中各药用有效成分的重量份配比是丙酸氯倍他索 1份冰片 40份。
全文摘要
一种治疗皮炎湿疹的外用乳膏剂，它是以药用有效成分丙酸氯倍他索1份、冰片30～50份按常规制剂方法制成乳膏剂，按乳膏剂的常规配比还配比有十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、甘油、HR－S1型乳化剂、乳化硅油、羟苯乙酯赋形剂，其用量按乳膏剂中常规赋形剂的用量选取。本发明乳膏剂经药效试验，局部涂抹给药，抑制二甲苯刺激小鼠耳部诱发的急性渗出性炎症反应和鸡蛋清诱发的大鼠急性炎症反应；抑制小鼠实验性湿疹的发生和发展；提高热刺激引起的小鼠痛阈和组胺对豚鼠的致痒阈。试验结果表明，本发明乳膏剂具有抗炎、抗湿疹、止痒、止痛作用，可进入临床试验。
文档编号A61K31/045GK1771969SQ20051009626
公开日2006年5月17日 申请日期2005年10月31日 优先权日2005年10月31日
发明者李伯勋, 牛小麟, 安彩贤, 刘俊田, 杨广德 申请人:西安交大科技园博源生物医药有限责任公司