一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物及其制备方法

文档序号:828978阅读:314来源:国知局

专利名称::一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物及其制备方法
技术领域
:本发明涉及治疗肠易激综合征的药物,尤其是治疗腹泻型肠易激综合征组合物及其制备方法。
背景技术
:肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)是临床常见病,多发病,其中尤以腹泻型肠易激综合征多见(48.3%)。其发病原因经调查发现,更多的认为与精神心理因素有关。现代医学对于本病的治疗无特效药物,多以对症为主的综合疗法,效果欠佳,停药后容易复发,且副作用大,因此病人的依从性差。中医药治疗该病积累了丰富的经验,但多从肝脾论治,只能改善临床症状,而患者焦虑多疑,心烦易怒,失眠多梦等症状依然存在。
发明内容本发明的目的在于提供一种副作用小、治疗效果好的治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物及其制备方法。我们在疏肝键脾法基础上加入安神和胃法,治疗腹泻型肠易激综合征,能更好改善患者临床症状,提高生存质量,临床效果明显优于单纯疏肝键脾法。为达上述目的,本发明治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物由白芍、白术、防风、夜交藤、木香及元胡为原料药所制成。本发明的优化方案是它由以下重量份的原料药制成白芍5-60份、白术5-60份、防风4-30份、夜交藤5-60份,木香1-30份、元胡1-30份。本发明的最优方案是它由以下重量份的原料药制成白芍15份、白术15份、防风10份、夜交藤30份,木香10份、元胡15份。本发明的治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物可以是丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂或汤剂。方中白芍、白术为君,白芍寒泻肝火,酸敛逆气,缓中而止痛。陈士铎谓白芍为“夫平肝之药,舍白芍无第二味可代”;白术甘补脾,苦燥湿,温和中,健脾益气,燥湿利水止泻。此处白芍、白术相配,于土中泻木之意。夜交藤为臣,性味甘、平,入心、肝二经,能补养阴血,养心安神。防风、木香、元胡为佐,“肝欲散,急食辛以散之”。防风辛能散肝,香能舒脾,风能胜湿,为理脾调肝之要药。木香气芳香而辛散温通,如《本草纲目》所云“木香乃三焦气分之药,能升降诸气”。擅于宽肠行气、调中止痛。元胡性味辛、苦偏温,活血、理气、止痛。诸药合用,辛补、酸泻、甘缓,共奏疏肝健脾,安神和胃之功。现代研究表明白术油有抑制肠管的自发运动,对乙酰胆碱、二氯化钡所致的家兔离体小肠强直性收缩有明显的拮抗作用。白芍有镇静镇痛作用,可延长小鼠对戊巴比妥钠的睡眠时间;白芍还具有解痉作用,芍药甙对肠管过度兴奋的自发收缩和氧化钡引起的收缩有抑制作用。夜交藤煎液有镇静催眠作用,夜交藤20g/kg与安定5mg/kg效果相当。防风有镇痛作用,可提高小鼠痛阈,还有镇静作用,防风水煎剂40g/kg对小鼠的镇静效果优于戊巴比妥钠35mg/kg;抗过敏作用,防风有抑制2,4-二硝基氯苯(DNCB)所致的迟发性超敏反应,对过敏豚鼠回肠平滑肌过敏性收缩有明显抑制作用。木香水提取液,挥发油和总生物碱对乙酰胆碱、组胺与氯化钡所致肠肌痉挛有对抗作用,对肠运动的作用类似罂粟碱,有直接松弛作用。元胡粉剂有止痛作用,其止痛效价约为吗啡的1/10,作用时间持续2小时;元胡浸剂对豚鼠离体肠管呈兴奋作用。本发明药物的制备方法是它包括以下步骤(1)、在白芍、白术、防风、夜交藤、木香及元胡六味药中,取木香烘干粉碎成80~100目细粉,备用;(2)、其余白芍等五味加70%乙醇回流提取三次,第一次用6倍量乙醇,后两次用5倍量乙醇,每次1小时,滤过,合并滤液;(3)、回收乙醇并减压浓缩至60℃相对密度为1.13~1.15的清膏,喷雾干燥,制成干膏粉;(4)、取干臂粉,加入木香细粉,混匀,制成药粉。以下分别说明各种常用剂型的制剂过程(1)、丸剂的制备取得到的药粉,水泛为丸,干燥,原色打光,制成丸剂。(2)、胶囊剂的制备取得到的药粉,加入适量的硬脂酸,混匀、制粒、充填,制成胶囊剂。(3)、片剂的制备取得到的药粉,拌入适量硬脂酸,压成片剂。(4)、颗粒剂的制备取得到的药粉,加入适量淀粉,混匀、制成颗粒剂。(5)、散剂的制备取得到的药粉,直接制成散剂。本发明的优点是应用疏肝健脾中药的同时加用安神和胃中药治疗腹泻型肠易激综合征,提出以腹泻型肠易激综合征为切入点,以疏肝健脾、安神和胃为法,所制得的药物服用方便,服用剂量小,临床疗效显著。以下结合一些实验例,来充分说明本发明的有益效果。试验一本发明药物与传统痛泻药方对肠易激综合征患者证候及症状比较结果分组给药方法按照随机、均衡、对照的原则,将入选受试对象分为治疗组(30例),对照组(30例)。治疗组给予本发明药物(功效疏肝健脾,安神和胃),200ml/次,2次/天,疗程4周。对照组给予痛泻药方(白术、白芍、防风、陈皮,功效健脾柔肝止泻),200ml/次,2次/天,疗程4周。疗效评价肝郁脾虚证疗效判定标准临床痊愈肝郁脾虚的证候消失,其他检查基本上达到正常。显效肝郁脾虚的证候减轻2个“+”号以上,其他有关检查明显好转。有效肝郁脾虚的证候减轻1个“+”号以上,其他有关检查有好转。无效肝郁脾虚的证候减轻不及1个“+”号,其他有关检查无好转。1、两组证候疗效比较。治疗组30例,治愈4例,显效16例,好转8例,无效2例,总有效率93.3%。对照组30例,治愈3例,显效10例,好转9例,无效8例,总有效率73.3%。根据统计学分析,两组比较无显著性差异。2、症状比较两组病例治疗前后主要症状、体征的比较。两组患者治疗后在脘腹隐痛、食后腹胀,胸胁或少腹胀痛,大便不尽感,便前腹痛、便后痛减,肠鸣、矢气等症状方面均较治疗前有改善,在神疲懒言、体倦乏力、烦躁易怒或失眠多梦等精神症状的改善方面,本发明药物治疗组明显优于痛泻药方对照组,而两组患者在大便溏而不爽症状方面治疗前后自身比较差异均无显著性。试验二本发明药物改善腹泻型肠易激综合征肝郁脾虚证患者证候、症状、生存质量的研究结果。按照随机分组法,将符合要求的病例分为治疗组(60例);对照组(45例)。治疗组给予本发明的制剂(广州中医药大学一附院制剂,由白芍15g、白术15g、防风10g、夜交藤30g,木香10g、元胡15g组成,功效为疏肝健脾,安神和胃),25ml/次,3次/天,疗程4周。对照组给予比特洛尔(汕头南北制药厂批准文号(95)卫药准字X-222(2))3片/次,3次/天,谷维素10mg/次,3次/天,疗程4周。研究结果2.1两组中医证候疗效比较治疗组(90%)优于对照组(73.3%),总疗效比较没有显著性差异(P=0.982)。2.2两组病例治疗前后主要症状、体征比较两组患者治疗前后在神疲懒言、体倦乏力、胃纳减少、脘腹隐痛,食后腹胀、胸胁、少腹胀痛、烦躁易怒或失眠多梦、大便不尽感、便前腹痛,便后痛减、肠鸣、矢气等症状方面都有显著性差异(P<0.05),而治疗组患者治疗前后在大便溏而不爽症状方面没有显著性差异(P>0.05),对照组患者治疗前后在大便溏而不爽、乙状结肠压痛方面没有明显改善(P>0.05)。提示本发明的药物在改善中医证候方面优于比特诺尔。2.3两组治疗后主要症状、体征比较(仅列入P<0.05者>两组患者治疗后,治疗组患者在大便溏而不爽、肠鸣矢气、肛门灼热、乙状结肠压痛方面有明显改善(P<0.05)优于对照组。2.4两组治疗前后SF-36评分比较AcomparisonofqualityoflivesSF-36betweenthetwogroups*P<0.05治疗组患者治疗前后在ZF(总分)PF(生理机能)RP(生理职能)BP(躯体疼痛)VT(精力)SF(社会功能)RE(情感职能)MH(精神健康)HT(健康转变)等生存质量方面有显著性差异,而在GH(一般健康状况)方面没有明显改变。对照组患者治疗前后仅在BP、HT方面有显著性差异。1.5两组治疗前后SCL-90评分比较Tab4AcomparisonofqualityoflivesSF-36betweenthetwogroups*P<0.05治疗组患者治疗前后在躯体化(QTH)、强迫(QP)、抑郁(YIY)、焦虑(JL)、敌对(DID)、恐怖(KB)、精神病性(JSHBX)、其它因子(QT)两者有着显著性差异(p<0.01)而在人际关系(RJGX)、偏执(PZH)没有明显改变。对照组患者治疗前后仅在抑郁(YIY)、焦虑(JL)有着显著性差异(P<0.05)。试验三本发明的药物改善腹泻型肠易激综合征肝郁脾虚证患者睡眠质量的研究按照随机对照的原则,将腹泻型IBS肝郁脾虚证患者分为治疗组(50例);对照组(50例),给药方法同上。同时设立20例为健康对照组。治疗前后与正常对照组匹兹堡睡眠质量比较与正常组相比,治疗前两组IBS患者的睡眠质量、睡眠障碍、入睡时间、睡眠时间、日间功能和PSQI积分均明显增高(P<0.05或P<0.01),其中睡眠质量、睡眠障碍、日间功能及PSQI积分等增高程度更显著(P<0.01),两组间无显著性差异;治疗组治疗后睡眠质量、睡眠障碍、入睡时间、睡眠时间、日间功能和PSQI积分均较治疗前明显下降(P<0.05或P<0.01),而对照组治疗后睡眠障碍、入睡时间、日间功能和PSQI积分均较治疗前明显下降(P<0.05或P<0.01)。治疗后两组PSQI积分有显著性差异(P<0.05),说明IBS患者睡眠障碍以主观睡眠质量异常为主,本发明药物能明显改善IBS患者异常的睡眠质量。试验四本发明的胶囊剂改善D-IBS患者结肠动力学研究按照随机对照的原则,将腹泻型IBS肝郁脾虚证患者分为治疗组(32例);对照组(31例),给药方法同上。同时设立27例为健康对照组。4.1体表结肠电检测方法应用本研究所与中山大学电子系共同研制的“微电脑胃肠电检测分析系统”,引导电极放置在受试者升、降、乙状结肠的体表投影位置,并作多通道结肠电同步检测。先卧位观察20分钟空腹结肠电,然后进食肉包子75克,饮40℃温开水200毫升,进食控制在5分钟内完成,为进餐功能试验;随即再记录40分钟餐后结肠电。4.2下消化道压力测定方法选用瑞典“CDT-SynecticsMedical”公司的高分辨多道液体灌注式测压系统(PCPolygrafHR)获取下消化道压力结果,再用“Gastrosoft”公司的“Polygram”软件对所获结果进行自动分析。消化道压力测定导管的小导联侧孔(传感器)收集腔内压力信号,每个导联有一个前置放大器,“PCPolygrafHR”测压系统获得病人的压力数据后,转换成数字信息,并用一个光导纤维界面接口转输进个人计算机,因此,有关病人的数据资料可在计算机屏幕显示,还可存盘以备后来复习、分析和打印。光导纤维界面起着在病人和计算机之间的绝缘作用。研究结果①肠易激综合征肝郁脾虚患者升、降、乙状结肠肠电活动,在空腹时均高于正常组,而餐后与正常人组无明显差异。提示IBS肝郁脾虚证患者存在结肠肠电活动亢进状态。治疗后,升降结肠肠电亢进得到恢复,而乙状结肠电活动仍处于亢进状态。②肠易激综合征肝郁脾虚患者,腹压增加时肛管括约肌净增压、直肠最低敏感量和直肠最大耐受量显著低于正常组(P<0.05)。提示肠易激综合征肝郁脾虚患者对胃肠道充盈扩张肠肌收缩等生理现象极为敏感。治疗后直肠的敏感性得到改善,耐受性也得到增强。试验五本发明药物调节D-IBS患者免疫功能研究5.1分组及给药方法健康受试者15人为对照组;肝郁脾虚型IBS患者30例为治疗组,治疗组给药方法同前。5.2标本采集及处理所有对象空腹12小时,固定于早晨8时左右采血,取静脉血1mL置于肝素抗凝管中,待测T细胞分化抗原。4.3检测方法取全血100ul加入10ul单抗(对照管加相应的IgG)孵育25分钟,加入溶血剂500ul溶血10分钟,加入PBS洗两次,去上清,加入0.5mlPBS上机检测血液CD3、CD4、CD8阳性细胞数及CD4/CD8比值。研究结果外周血T细胞分化抗原检测结果外周血T细胞分化抗原CD3+,CD3+、CD8+水平及CD4/CD8比值如表4所示治疗组治疗前后CD3+水平同正常组比较,无显著性差异(P>0.05);治疗前较对照组CD4+水平显著降低(P<0.01),CD8+水平显著升高(P<0.01),致CD4/CD8下降;治疗后同对照组比较CD4+、CD8+水平均无显著性差异。说明肝郁脾虚型IBS患者存在免疫功能的紊乱,而中药康泰可以使其恢复正常。试验六本发明的药物调节D-IBS患者脑肠肽(VIP血管活性肠肽),(NPY神经肽Y)的研究分组治疗组30例,其中腹泻型22例,便秘组8例。健康组10例。给药方法同前。检测方法a.空腹采集静脉血2ml,迅速注入冷水浴冷却的已加入20ul抑肽酶和30ulEDTA-Na2的试管,轻轻摇匀,立即放入冷水浴中冷却,待离心时取出。以1000转/分,离心10分钟,分离取出血浆,此操作应在15分钟内完成。血浆备检或-25℃保存,待用。b.将生理盐水200ul,分别加入NSB试管,S0-S5标准管,样品管。缓冲液300ul加入NSB管,标准品200ul加入标准管,血浆标本200ul加入样品管。125I-NPY分别加入三组试管。抗血清加入标准管和样品管。混匀,4℃放置15小时以上。任取三管测总放射性计数。然后各管加入分离剂1000ul,混匀4℃放置15分钟。离心15分钟,吸取上清液。测定各管的放射性计数。同样的程序测定VIP。125I-NPY替换成125I-VIP。c.将测定数值按照测量仪程序要求输入。由SN-682B型放免Y测量仪。(中国科学院上海原子能研究所日环仪器一厂)自动计算并打印。研究结果腹泻型IBS肝郁脾虚证患者VIP含量升高,NPY含量正常。便秘型VIP含量正常,NPY含量降低。经本发明药物治疗后,IBS肝郁脾虚证(腹泻型和便秘型)患者VIP,NPY均恢复正常。综上所述,本发明的药物能明显改善腹泻型肠易激综合征肝郁脾虚证患者的临床症状,尤其能改善患者的睡眠质量。还能显著提高患者的生存质量。其作用可能是通过改善患者的结肠动力学紊乱、脑肠肽及免疫学指标来实现的。具体实施例方式实施例1本发明药物的散剂的制备a)、称取各原料药白芍5g、白术5g、防风4g、夜交藤10g、木香2g、元胡2g,其中木香烘干粉碎成80目的细粉,备用;b)、其余白芍等五味加70%乙醇回流提取三次,第一次用6倍量乙醇,后两次用5倍量乙醇,每次1小时,滤过,合并滤液;c)、回收乙醇并减压浓缩至60℃相对密度为1.13~1.15的清膏,喷雾干燥,制成干膏粉;d)、取干膏粉,加入木香细粉,混匀,制成药粉;e)、取所得药粉,制成散剂。实施例2本发明药物的片剂制备a)、称取各原料药白芍15g、白术15g、防风10g、夜交藤30g、木香10g、元胡15g,其中木香烘干粉碎成90目的细粉备用;b)、其余白芍等五味加70%乙醇回流提取三次,第一次用6倍量乙醇,后两次用5倍量乙醇,每次1小时,滤过,合并滤液;c)、回收乙醇并减压浓缩至60℃相对密度为1.13~1.15的清膏,喷雾干燥,制成干膏粉;d)、取干膏粉,加入木香细粉,混匀,制成药粉;e)、取所得药粉,拌入适量硬脂酸,压成片剂。实施例3本发明药物的胶囊剂的制备a)、称取各原料药白芍15g、白术15g、防风10g、夜交藤30g、木香10g、元胡15g,其中木香烘干粉碎成100目的细粉备用;b)、其余白芍等五味加70%乙醇回流提取三次,第一次用6倍量乙醇,后两次用5倍量乙醇,每次1小时,滤过,合并滤液;c)、回收乙醇并减压浓缩至60℃相对密度为1.13~1.15的清膏,喷雾干燥,制成干膏粉;d)、取干膏粉,加入木香细粉,混匀,制成药粉;e)、取所得药粉,拌入适量硬脂酸,混匀、制粒、充填,制成胶囊剂。实施例4本发明药物的颗粒剂的制备a)、称取各原料药白芍60g、白术60g、防风30g、夜交藤60g、木香30g、元胡30g,其中木香烘干粉碎成80目的细粉备用;b)、其余白芍等五味加70%乙醇回流提取三次,第一次用6倍量乙醇,后两次用5倍量乙醇,每次1小时,滤过,合并滤液;c)、回收乙醇并减压浓缩至60℃相对密度为1.13~1.15的清膏,喷雾干燥,制成干膏粉;d)、取干膏粉,加入木香细粉,混匀,制成药粉;e)、取所得药粉,拌入适量淀粉,混匀,制成颗粒剂。实施例5本发明药物的丸剂的制备a)、称取各原料药白芍15g、白术15g、防风10g、夜交藤30g、木香10g、元胡15g,其中木香烘干粉碎成100目的细粉备用;b)、其余白芍等五味加70%乙醇回流提取三次,第一次用6倍量乙醇,后两次用5倍量乙醇,每次1小时,滤过,合并滤液;c)、回收乙醇并减压浓缩至60℃相对密度为1.13~1.15的清膏,喷雾干燥,制成干膏粉;d)、取干膏粉,加入木香细粉,混匀,制成药粉;e)、取所得药粉,水泛成丸,干燥,原色打光,制得丸剂。实施例6本发明药物的丸剂制备a)、称取各原料药白芍45g、白术45g、防风20g、夜交藤50g、木香20g、元胡20g,其中木香烘干粉碎成80目的细粉备用;b)、其余白芍等五味加70%乙醇回流提取三次,第一次用6倍量乙醇,后两次用5倍量乙醇,每次1小时,滤过,合并滤液;c)、回收乙醇并减压浓缩至60℃相对密度为1.13~1.15的清膏,喷雾干燥,制成干膏粉;d)、取干膏粉,加入木香细粉,混匀,制成药粉;e)、取所得药粉,水泛为丸,干燥,原色打光,制成丸剂。实施例7本发明药物的汤剂的制备称取各原料药白芍15g、白术15g、防风10g、夜交藤30g、木香10g、元胡15g,按照通常中药的煎煮方法加水煎煮,即可制得汤剂。权利要求1.一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物,其特征在于它由白芍、白术、防风、夜交藤、木香及元胡为原料药所制成。2.根据权利要求1所述的治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物,其特征在于它由以下重量份的原料药制成白芍5-60份、白术5-60份、防风4-30份、夜交藤5-60份,木香1-30份、元胡1-30份。3.根据权利要求2所述的治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物,其组成在于它由以下重量份的原料药制成白芍15份、白术15份、防风10份、夜交藤30份,木香10份、元胡15份。4.根据权利要求3所述的治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物,其特征在于它可以是丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂或汤剂。5.一种如权利要求1所述的治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物的制备方法,其特征在于它包括以下步骤(1)、在白芍、白术、防风、夜交藤、木香及元胡六味药中,取木香烘干粉碎成80~100目细粉,备用;(2)、其余白芍等五味加70%乙醇回流提取三次,第一次用6倍量乙醇,后两次用5倍量乙醇,每次1小时,滤过,合并滤液;(3)、回收乙醇并减压浓缩至60℃相对密度为1.13~1.15的清膏,喷雾干燥,制成干膏粉;(4)、取干膏粉,加入木香细粉,混匀,制成药粉。6.根据权利要求5所述的治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物的制备方法,其特征在于取所述药粉,水泛成丸,制得丸剂。7.根据权利要求5所述的治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物的制备方法,其特征在于取所述药粉,加入适量硬脂酸镁,混匀、制粒、充填,制成胶囊剂。8.根据权利要求5所述的治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物的制备方法,其特征在于取所述药粉,拌入适量硬脂酸,压成片剂。9.根据权利要求5所述的治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物的制备方法,其特征在于取所述药粉,加入适量淀粉,混匀、制成颗粒剂。10.据权利要求5所述的治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物的制备方法,其特征在于取所述药粉,制成散剂。全文摘要本发明公开了一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物,它由白芍、白术、防风、夜交藤、木香及元胡为原料药所制成。本发明的优点是应用疏肝健脾中药的同时加用安神和胃中药治疗腹泻型肠易激综合征,提出以腹泻型肠易激综合征为切入点,以疏肝健脾、安神和胃为法,所制得的药物服用方便,服用剂量小,临床疗效显著。文档编号A61P1/12GK1772053SQ20051010067公开日2006年5月17日申请日期2005年10月26日优先权日2005年10月26日发明者周福生申请人:广州中医药大学
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