专利名称：2,4－二甲基－1h－吡咯－3－甲酰胺衍生物的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及晶体和其组合物，其中该晶体包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的苹果酸盐。本发明还涉及制备这类晶体的方法。
背景PK是催化蛋白质酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上羟基磷酸化作用的酶。这种看似简单的活性的后果是巨大的细胞的生长、分化和增殖，即事实上在某种程度上是细胞生命的所有方面，都依赖于PK活性。此外，异常的PK活性已经涉及宿主的疾患，从相对无生命威胁的疾病、例如牛皮癣到极为致命的疾病、例如成胶质细胞瘤(脑癌)。PK可以被适宜地分为两类，蛋白质酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶STK)。
PTK活性的主要方面之一是它们与生长因子受体的牵连。生长因子受体是细胞表面蛋白。在被生长因子配体结合时，生长因子受体转化为活性形式，后者与细胞膜内表面上的蛋白质发生相互作用。这引起受体和其它蛋白质酪氨酸残基上的磷酸化作用，并导致细胞内部各种胞质发信号分子配合物的生成，继而引起大量细胞反应，例如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长、细胞外微环境的代谢效应表达等。
人们已经鉴别了充当PK抑制剂的小分子，例如包括3-吡咯取代的2-二氢吲哚酮化合物，公开在PCT国际公报No.WO 01/60814(Tang etal.)中。3-吡咯取代的2-二氢吲哚酮化合物例如包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，公开在PCT国际公报No.WO 01/60814(Tang et al.)中。不过，该文没有涉及N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的盐的具体晶型的制备和性质。存在对这类材料的结晶型式的需求，所述物质具有优越的化学和/或物理性质，可用于药物输送应用。
发明概述一方面，本发明提供包括具有下列结构的化合物的苹果酸盐的晶体 上述结构化合物已知也称N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。苹果酸盐可以是D-苹果酸、D，L-苹果酸、L-苹果酸或其组合的盐。优选地，苹果酸盐是L-苹果酸的盐。优选地，晶体是无水的。优选地，晶体在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰在约13.2和24.2度2θ，更优选在约13.2、19.4、24.2和25.5度2θ，最优选如表1关于晶型I所列举的。优选地，晶体包括至多约2重量％水，更优选至多约0.5重量％水，最优选至多约0.2重量％水。优选地，晶体的熔点为至少约190℃，更优选至少约195℃。还提供了包括本文所述晶体的组合物。优选地，组合物包括治疗有效量的晶体。可选地，组合物包括赋形剂，优选药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的晶体，其中该晶体在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰在约3.0和27.7度2θ，更优选在约3.0、12.1、14.5和27.7度2θ，最优选如表1关于晶型II所列举的。通常，晶体在暴露于80％相对湿度后吸收至少约5重量％水，熔点为至多约185℃。还提供了包括本文所述晶体的组合物。优选地，组合物包括治疗有效量的晶体。可选地，组合物包括赋形剂，优选药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供制备包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的无水晶体(例如晶型I)的方法。在一种实施方式中，该方法包括混合苹果酸、N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺和溶剂，在包括一种或多种因素的结晶条件(例如晶型I结晶条件)下诱使盐结晶，所述因素包括结晶溶液在最初与最终温度之间至多约100℃的差异；至多约50℃每小时的冷却速率；没有有籽晶；至多约10的过饱和比；没有沉淀剂；和/或它们的组合。优选地，苹果酸是L-苹果酸。优选地，溶剂包括一种或多种溶剂，例如包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、正丁醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、水和它们的组合。
在另一种实施方式中，制备包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的无水晶体的方法包括使包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的晶体与溶剂接触，在该溶剂中接触中的晶体具有相当的溶解度，在该溶剂中接触中的晶体(例如晶型II)在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰在约3.0和27.7度2θ。优选地，溶剂包括一种或多种溶剂，例如包括乙腈、乙醇、甲醇和它们的组合。优选地，使晶体与溶剂接触后形成浆液，优选地搅拌和/或加热该浆液。可选地，可以从浆液中回收无水晶体。
另一方面，本发明提供制备包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的晶体(例如晶型II)的方法。该方法包括混合苹果酸、N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺和溶剂，在包括一种或多种因素的结晶条件(例如晶型II结晶条件)下诱使盐结晶，所述因素包括结晶溶液在最初与最终温度之间至少约25℃的差异；至少约25℃每小时的冷却速率；有籽晶；至少约2的过饱和比；沉淀剂的存在；和/或它们的组合。优选地，苹果酸是L-苹果酸。优选地，溶剂包括一种或多种溶剂，例如包括甲醇、水、四氢呋喃/水混合物和它们的组合。优选地，晶体在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰在约3.0和27.7度2θ。
无水晶型I在很多应用中优于晶型II，因为由晶型I所呈现的性质优选地例如包括比晶型II相应性质更大的热力学稳定性、更高的结晶度和更低的吸湿性。
结晶条件受大量因素影响，它们是本领域技术人员熟知的。这类因素例如包括结晶溶液中盐的浓度；结晶溶液在最初与最终温度之间的差异，如果有的话；冷却的速率，如果有的话；溶剂汽化速率，如果有的话；加籽晶；过饱和比；和沉淀剂的存在。按照本文所提供的指导，本领域技术人员无需额外的实验即可以选择和/或调整一种或多种适当的因素，以达到提供晶型I和/或晶型II的结晶条件。
定义本文所用的“过饱和比”表示在结晶温度下溶液中材料浓度与饱和溶液中材料浓度之比。
本文所用的“加籽晶”表示向结晶溶液加入“晶种”的技术，以促进晶体的生成。优选地，晶种的组成与所生成的晶体的组成相同。
本文所用的“沉淀剂”表示这样一种物质，它在加入到结晶溶液中后趋于诱使结晶。有用的沉淀剂例如包括盐的非溶剂和包括过量抗衡离子的溶液。本文所用的非溶剂是这样一种溶剂，盐在其中的溶解度优选为至多约1重量％，更优选为至多约0.1重量％，最优选为至多约0.01重量％。
本文所用的“无水晶体”表示这样一种晶体，水在其中没有被特定地结合。无水晶体优选地不包括实质量的水。水分可以借助本领域已知的方法测定，例如包括Karl Fischer滴定。优选地，无水晶体包括至多约2重量％水，更优选至多约0.5重量％水，最优选至多约0.2重量％水。
本文所用的“结晶性”表示这样一种材料，它具有有序的、远程(long range)分子结构。晶型的结晶度可以借助很多技术测定，例如包括粉末X-射线衍射、吸湿、示差扫描量热法、溶液量热法和溶解性质。
本文所用的“更高的结晶性”意味着材料具有比它所比较的材料更高的结晶度。具有更高结晶度的材料一般具有高度有序的、远程分子结构，对晶体结构的影响小于具有更低结晶度的材料。可以相对于其它形式来评估更高的结晶度，评估技术例如包括粉末X-射线衍射图中更敏锐的反射、相似大小粒子在指定相对湿度下更低的吸湿性、更低的溶解热、更高的熔化热、更慢的溶解速率和它们的组合。
本文所用的“更低的结晶性”意味着材料具有比它所比较的材料更低的结晶度。具有更低结晶度的材料一般具有比具有更高结晶度的材料更小的远程顺序和更多的晶体结构缺陷。可以相对于其它形式来评估更低的结晶度，评估技术例如包括粉末X-射线衍射图中更宽和/或更少的反射、相似大小粒子在指定相对湿度下更高的吸湿性、更高的溶解热、更低的熔化热、更快的溶解速率和它们的组合。
本申请在堆药物稳定性试验中提到的“稳定性”意味着在所示条件下贮存所示时间后，至少约97重量％、优选至少约98重量％、更优选至少约99重量％批次的药物保持不变。
附图的简要说明
图1是N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐晶型I的粉末X-射线衍射(PXRD)数据的举例说明。花样不同于盐和游离碱的其它晶型，比晶型II(例如图2)具有更高的结晶性。
图2是N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐晶型II的粉末X-射线衍射(PXRD)数据的举例说明。花样不同于盐和游离碱的其它晶型，比晶型I(例如图1)具有更低的结晶性，表现为在粉末X-射线衍射图中的反射更宽。
图3是N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐晶型I与晶型II的吸湿曲线的动态吸湿重量法(DMSG)吸收等温线的举例说明。更高结晶性多晶型的晶型I是低吸湿性的，在0-90％相对湿度范围内吸收少于0.5％水。更低结晶性多晶型的晶型II是非常吸湿性的，在0-90％相对湿度范围内吸收超过15％水。
图4是示差扫描量热法(DSC)数据的举例说明，显示N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐晶型I与晶型II的DSC曲线。放热跃迁以上箭头表示。晶型I在更高的温度(约196℃)下熔化，熔化焓更高(约141J/g)，而晶型II在约181℃下熔化，熔化焓约为105J/g。这提示了这两种晶型是单变性的，尽管在晶体熔化之后发生降解。如本文所述在室温浆液中晶型II向晶型I的转化证实了单变现象。
优选实施方式的详细说明N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺是3-吡咯取代的2-二氢吲哚酮化合物，具有下列结构
N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺可以借助标准的合成工艺而被制成游离碱，例如包括公开在PCT国际公报No.WO 01/60814(Tang et al.)中的那些。尽管游离碱可以结晶成小的粒子，不过例如在大规模操作中需要更大粒径的晶体，因其易于过滤。为此，针对N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的盐的制备方法评价了与盐的加工和口服药物组合物的制备有关的所得性质。
针对与盐的加工和口服药物组合物的制备有关的性质，筛选了N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺——包括游离碱及其盐(例如环己氨磺酸、马来酸、氢溴酸、扁桃酸、酒石酸、富马酸、抗坏血酸、磷酸、盐酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸和苹果酸的盐)——的结晶型式，例如包括结晶性(例如结晶性的或无定形的，结晶度，无水的或水合的晶体)、毒性、吸湿性、稳定性和形态。基于上述筛选，确定了N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐可提供所需性质的最佳平衡。进一步的研究发现，N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐以多种晶型结晶。
本发明提供制备包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的晶型的方法，和这些晶型的鉴别。包括苹果酸盐的无水晶体的制备如本文所述。无水晶型I在很多应用上具有优越的性质。
晶型I在一个实施方式中，已经制备了N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的苹果酸盐，为无水晶体(例如晶型I)。无水晶型I在热力学上比其它晶型(例如晶型II)更加稳定。在一种方法中，晶型I例如可以这样制备，在晶型I结晶条件下诱使苹果酸盐从过饱和溶液中结晶出来。
本文所用的“晶型I结晶条件”表示提供热力学晶型(例如晶型I)的结晶条件。这类条件一般称为“慢”结晶条件。本领域技术人员可以选择一种或多种因素，例如包括结晶溶液的最初与最终温度之间的差异优选为至多约100℃，更优选为至多约50℃，进而更优选为至多约25℃，最优选为约0℃；冷却速率优选为至多约每小时50℃，更优选为至多约每小时20℃，进而更优选为至多约每小时2℃，最优选为约每小时0℃；没有加籽晶；过饱和比优选为至多约10，更优选为至多约5，最优选为至多约1.5；没有沉淀剂；和/或它们的组合，以提供晶型I结晶条件。
可用于制备结晶溶液的溶剂例如包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、正丁醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、水和它们的组合。
在另一种方法中，晶型I例如可以这样制备，提供晶型II在溶剂中的浆液，在该溶剂中晶型II具有实质性的溶解度。本文所用的“实质性的溶解度”意味着在约室温(例如约15℃至约30℃)下，晶体优选地可溶于该溶剂，浓度为至少约0.1重量％，更优选为至少约1重量％，最优选为至少约10重量％。可选地，在室温下晶体可以以所示浓度溶于该溶剂。
这类溶剂例如包括乙腈、乙醇、甲醇和它们的组合。
晶型II在另一个实施方式中，已经制备了N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的苹果酸盐，为另一种晶型(例如晶型II)。晶型II例如可用作无水晶型I制备中的中间体。
晶型II例如可以这样制备，在晶型II结晶条件下诱使苹果酸盐从过饱和溶液中结晶出来。
本文所用的“晶型II结晶条件”表示提供除热力学形式以外的晶型的结晶条件。这类条件一般称为“快”结晶条件。本领域技术人员可以选择一种或多种因素，例如包括结晶溶液的最初与最终温度之间的差异优选为至少约25℃，更优选为至少约50℃，最优选为至少约100℃；冷却速率优选为至少约每小时25℃，更优选为至少约每小时100℃，最优选为至少约每小时300℃；有籽晶；过饱和比优选为至少约2，更优选为至多约5，最优选为至多约10；有沉淀剂的存在；和/或它们的组合，以提供晶型II结晶条件。
可用于结晶溶液的溶剂例如包括甲醇、水、四氢呋喃/水混合物和它们的组合。
粉末X-射线衍射(PXRD)结晶性有机化合物由大量在三维空间中按周期性阵列排列的原子组成。结构周期性通常表现出明显的物理性质，例如大多数光谱学(例如X-射线衍射、红外和固态NMR)探测到敏锐、清晰的光谱特征。X-射线衍射(XRD)被公认是最灵敏的测定固体结晶性的方法之一。晶体产生清晰的衍射最大量，出现在特定的角度，与晶面间距一致，正如布拉格定律所预测的。相反，无定形物不具有长程序。它们经常保留分子之间额外的容积，如同液态一样。无定形固体通常显示无特征的XRD花样，具有宽的、扩散性晕轮，因为不存在重复晶格的长程序。
粉末X-射线衍射据报道已经用于区别有机化合物的不同晶型(例如可用在药物组合物中的化合物)。例如参见美国专利Nos.5,504,216(Holohan et al)，5,721,359(Dunn et al.)，5,910,588(Wangnicket al.)，6,066,647(Douglas et al.)，6,225,474(Matsumoto etal.)，6,239,141(Allen et al.)，6,251,355(Murata et al.)，6,288,057(Harkness)，6,316,672(Stowell et al.)，6,329,364(Groleau)和美国专利申请公报Nos.2001/0003752(Talley et al.)，2002/0038021(Barton et al.)，2002/0045746(Barton et al.)。
结晶性材料在很多药学应用中都是优选的。结晶型式一般在热力学上比同一物质的无定形形式更加稳定。这种热力学稳定性优选地反映在结晶型式的溶解度较低和物理稳定性较高。结晶性固体中分子的规则性堆积拒绝化学杂质的掺入。因此，结晶性材料一般具有比它们的无定形相应物更高的化学纯度。结晶性固体中的堆积一般将分子限制在被充分限定的晶格位置，减少分子的移动性，后者是化学反应的先决条件。因此，结晶性固体——鲜有显著的例外——在化学上比同一分子组成的无定形固体更加稳定。优选地，公开在本申请中的N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的结晶型式具有如本文所公开的一种或多种有利的化学和/或物理性质。
公开在本申请中的N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的结晶型式优选地具有清楚的粉末X-射线衍射曲线。例如，包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的无水晶体可以优选地区别于如本文所公开的包括苹果酸盐的其它晶型，因为存在特征衍射峰。本文所用的特征衍射峰选自所观测的衍射图的最强峰。优选地，特征性峰选自衍射图中的20个最强峰，更优选约10个最强峰，最优选约5个最强峰。
图1和2分别显示N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐晶型I和II的粉末X-射线衍射图。表1含有每种PXRD花样最强峰的列表，2θ在2与35度之间。游离碱、晶型I和晶型II都容易借助它们独特的PXRD花样加以区分。
优选地，包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的无水晶体(例如晶型I)的特征衍射峰在约13.2和24.2度2θ，更优选在约13.2、19.4、24.2和25.5度2θ，最优选地具有如表1关于晶型I所列举的特征衍射峰。
优选地，N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐晶型II的特征衍射峰在约3.0和27.7度2θ，更优选在约3.0、12.1、14.5和27.7度2θ，最优选地具有如表1关于晶型I I所列举的特征衍射峰。
表1晶型I和II的粉末X-射线衍射峰表
纯度和固态稳定性N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐晶型I的纯度是借助高效液相色谱(HPLC)评价的。结果显示检测到大于约98面积％的纯度和小于约2面积％的杂质(表2)。
还进行了N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐晶型I的固态稳定性研究(表2)。在600℃/环境相对湿度、600℃/75％相对湿度和800℃/环境相对湿度下老化四周后的数据显示没有显著的降解作用。针对两周样品所进行的粉末X-射线衍射也表明晶型没有改变。
表2基于HPLC分析的晶型I的稳定性
*相对湿度(RH)水分吸收数据N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐晶型I和II在250℃下的水分吸收数据如图3所示。更具结晶性的多晶型的晶型I是低吸湿性的，在0-90％相对湿度范围内吸收少于0.5％的水。更少具结晶性的多晶型的晶型II是高吸湿性的，在0-90％相对湿度范围内吸收15％以上的水。
热数据示差扫描量热数据如图4所示。N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐的无水晶型I在约196℃下熔化，而晶型II在约181℃下熔化。在最初熔化之后所观察到的事件提示了很可能存在一定程度的分解，其与熔化有关。因此，不容易测量准确的熔化热。
晶型I的TGA数据(未显示)显示直至熔点也没有显著的重量丢失，表明缺乏残留在晶体中的残留溶剂和/或水。
给药和药物组合物本发明的晶体可以原样对人类患者给药，或者可以以药物组合物形式给药，在组合物中使上述晶体与适合的载体或赋形剂混合。药物的制剂和给药技术可以参见″Remington’s PharmacologicalSciences″，Mack Publishing Co.，Easton，PA.最新版。
本文所用的动词“给药”或名词“给药”表示本发明晶体或其药物组合物向生物体的输送，目的是预防或治疗PK相关性障碍。
适合的给药途径可以非限制性地包括口服、直肠、透粘膜或肠内给药，或者肌内、皮下、髓内、鞘内、直接的室内、静脉内、脉络膜内(intravitreal)、腹膜内、鼻内或眼内注射。优选的给药途径是口服和肠胃外。
作为替代选择，可以将本发明晶体或其药物组合物以局部方式而非全身方式给药，例如将本发明晶体或其药物组合物直接注射到实体肿瘤内，经常以药库或持续释放制剂的形式。
此外，可以将药物在靶向药物释放系统中给药，例如包被有肿瘤特异性抗体的脂质体。脂质体将被定向至肿瘤，并且被肿瘤选择性吸收。
本发明的药物组合物可以借助本领域熟知的过程加以制备，例如借助常规的混合、溶解、制粒、糖衣锭剂制备、研磨、乳化、包封、包埋或冻干过程。
根据本发明所使用的药物组合物可以按常规方式加以配制，使用一种或多种生理学上可接受的载体，包括赋形剂和助剂，它们有利于本发明晶体加工成为能够药用的制备物。适当的制剂依赖于所选择的给药途径。
关于注射，可以将本发明晶体或其药物组合物配制成水性溶液，优选地在生理学上可相容的缓冲液中，例如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。关于透粘膜给药，在制剂中使用适合于所要渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂是本领域公知的。
关于口服给药，本发明晶体或其药物组合物可以这样配制，将本发明晶体与本领域熟知的药学上可接受的载体混合而成。这类载体使本发明晶体能够配制成片剂、丸剂、锭剂、糖锭剂(dragee)、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等，用于患者口服摄取。口用药物制备物可以这样制备，使用固体赋形剂，可选地研磨所得混合物，如果需要的话加入其它适合的助剂，然后加工颗粒混合物，得到片剂或锭剂芯。有用的赋形剂特别是填充剂，例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制备物，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉和马铃薯淀粉，和其它材料，例如明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸。还可以使用盐，例如藻酸钠。
为糖锭剂芯提供适合的包衣。为此，可以使用浓的糖溶液，其中可以可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波醇凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液，和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭剂包衣加入染剂或色素，用于鉴别或区分不同的活性剂量组合。
可以口服使用的药物组合物包括推入式(push-fit)胶囊剂，由明胶制成，以及软密封胶囊剂，其由明胶和一种增塑剂制成，例如甘油或山梨糖醇。推入式胶囊剂可以含有活性成分与下列成分的混合物填充剂，例如乳糖，粘合剂，例如淀粉，和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁，和可选的稳定剂。在软胶囊剂中，可以将本发明晶体溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。还可以在这些制剂中加入稳定剂。
可以将胶囊剂装入褐色玻璃或塑料瓶内，以保护本发明晶体或其药物组合物避光。含有活性胶囊制剂的容器必须被贮存在受控制的室温下(例如约15℃至约30℃)。
关于吸入给药，本发明晶体或其药物组合物可方便地以气雾喷雾剂的形式输送，使用加压包装或雾化器和一种适合的推进剂，非限制地例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况下，提供计量释放的阀门可以确定剂量单元。可以配制胶囊和药筒，例如由明胶制成，用在吸入器或吹入器内，其中含有本发明晶体或其药物组合物的粉末混合物以及适合的粉剂基质，例如乳糖或淀粉。
本发明晶体或其药物组合物也可以被配制成肠胃外给药的形式，例如借助一次性注射或连续输注。注射制剂可以以单位剂型存在，例如存在于安瓿或多剂量容器内，加入有防腐剂。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳剂的形式，可以含有配制材料，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括本发明晶体或其药物组合物的水溶性形式的水溶液。另外，可以在亲脂性载体中制备本发明晶体或其药物组合物的混悬剂。适合的亲脂性载体包括脂肪油，例如芝麻油，合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯和甘油三酯，或者诸如脂质体等材料。水性注射混悬剂可以含有增加该混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，混悬剂还可以含有适合的稳定剂和/或增加本发明晶体或其药物混合物溶解度的试剂，以便制备高浓缩溶液。
作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前与适合的载体构建，例如无菌、无热原的水。
本发明晶体或其药物组合物还可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如使用常规的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
除了前述制剂以外，本发明晶体或其药物组合物还可以被配制成药库制备物。这类长效制剂可以借助植入(例如皮下或肌内方式)或者肌内注射给药。可以将本发明晶体或其药物组合物与适合的聚合性或疏水性材料(例如与药理学上可接受的油配制成乳剂)、离子交换树脂配制成用于这种给药途径的形式或者难溶性衍生物。
另外，本发明晶体或其药物组合物可以利用持续释放系统加以释放，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。各种持续释放材料都已经是成熟的，是本领域技术人员所熟知的。根据它们的化学性质，持续释放胶囊剂可以释放盐或其药物组合物长达几周至100天以上。根据治疗试剂的化学性质和生物学稳定性，可以采用另外的蛋白质稳定化方案。
本文的药物组合物还可以包括适合的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、和聚合物，例如聚乙二醇。
适合用在本发明中的药物组合物包括这样的组合物，其中含有足以达到预期目的的量的活性成分，例如PK活性的调制或者PK相关性障碍的治疗或预防。
更具体地，治疗有效量表示本发明晶体或其药物组合物有效预防、减轻或改善疾病症状或者延长受治疗者存活时间的量。
治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其按照由本文所提供的详细公开内容。
关于用在本发明方法中的任何本发明晶体或其药物组合物，治疗有效量或剂量可以是最初从细胞培养测定法来估计的。然后，可以制订用于动物模型的剂量，以便达到一种循环中的浓度范围，该范围包括如在细胞培养中所测定的IC50(也就是本发明晶体或其药物组合物达到PK活性的半数最大抑制作用的浓度)。这类信息然后可以用于更准确地确定可用于人类的剂量。
本发明晶体或其药物组合物的毒性和治疗功效可以在细胞培养物或实验动物中借助标准的药学工艺加以测定，例如测定本发明晶体或其药物组合物的IC50和LD50(二者在本文另处有讨论)。从这些细胞培养测定法和动物研究所得数据可以用于制订人用剂量范围。剂量可以因所采用的剂型和所利用的给药途径而异。鉴于患者的条件，可以由医师个人选择精确的制剂、给药途径和剂量(例如参见Fingl，etal.，1975，″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，Ch.1p.1)。
可以个别调整剂量和间隔，以提供足以维持激酶调制效果的活性成分血浆水平。这些血浆水平被称为最低有效浓度(MEC)。MEC将因每种本发明晶体或其药物组合物而异，但是可以从体外数据估计出来，例如达到50-90％激酶抑制作用所必需的浓度可以利用本文所述测定法加以确定。达到MEC所必需的剂量将依赖于个体特征和给药途径。HPLC测定法或生物测定法可以用于测定血浆浓度。
剂量间隔也可以利用MEC值加以确定。本发明晶体或其药物组合物应当利用这样一种制度给药，它维持血浆水平在MEC以上达10-90％的时间，优选在30-90％之间，最优选在50-90％之间。
在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可以与血浆浓度无关，可以采用本领域已知的其它工艺来确定正确的剂量和间隔。
所给药的组合物量当然将依赖于受治疗者、病痛的严重性、给药的方式、主治医师的判断等。
如果需要的话，组合物可以存在于包装或分配装置内，例如经过FDA批准的试剂盒，它可以含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装例如可以包括金属箔或塑料箔，例如泡眼包装。包装或调剂装置可以附有给药指导。包装或调剂器还可以附有贴于容器上的通告，该通告由管理药物制造、使用或销售的主管机构发布，反映该机构对组合物形式或者人或兽用的批准。这类通告例如可以是由美国食品与药品管理局批准的标签用于指明药品，或可以是经过批准的产品插页。配制在相容性药物载体中的包括本发明晶体的组合物还可以被制备、放置在适当的容器内，标明适应症。标签上适合的适应症可以包括肿瘤的治疗、血管生成的抑制、纤维变性、糖尿病的治疗等。
本发明还有一个方面是本发明晶体或其药物组合物可能与其它化疗剂联合治疗上述疾病和障碍。例如，本发明晶体或其药物组合物可能与下列治疗剂联合烷化剂，例如单独的氟尿嘧啶(5-FU)或进一步与亚叶酸联合；或其它烷化剂，非限制性地例如其它嘧啶类似物，例如UFT、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨和阿糖胞苷，烷基磺酸酯类，例如白消安(用于治疗慢性粒细胞性白血病)、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；吖丙啶和甲基蜜胺类，例如六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷甲酰胺、三亚乙基硫代磷甲酰胺和三羟甲基蜜胺；和氮芥类，例如苯丁酸氮芥(用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症和非何杰金氏淋巴瘤)、环磷甲酰胺(用于治疗何杰金氏病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维耳姆斯氏瘤和横纹肌肉瘤)、雌莫司汀、异环磷甲酰胺、新氮芥、泼尼莫司汀和尿嘧啶氮芥(用于治疗原发性血小板增多症、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏病和卵巢癌)；和三嗪类，例如达卡巴嗪(用于治疗软组织肉瘤)。
本发明晶体或其药物组合物还可以与其它抗代谢物化疗剂联合使用，非限制性地例如叶酸类似物，例如甲氨蝶呤(用于治疗急性淋巴细胞性白血病、绒膜癌、蕈样真菌病、乳腺癌、头颈癌和骨原性肉瘤)和蝶罗呤；和嘌呤类似物，例如巯基嘌呤和硫代鸟嘌呤，它们用于治疗急性粒细胞性、急性淋巴细胞性和慢性粒细胞性白血病。
本发明晶体或其药物组合物还可以与天然产物类化疗剂联合使用，非限制性地例如长春花属生物碱，例如长春花碱(用于治疗乳腺癌和睾丸癌)、长春新碱和长春地辛；表鬼臼毒素，例如依托泊苷和替尼泊苷，二者都可用于治疗睾丸癌和卡波济氏肉瘤；抗生素化疗剂，例如柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素(用于治疗胃、子宫颈、结肠、乳腺、膀胱和胰腺的癌症)、放线菌素、泰莫佐罗、普卡霉素、博莱霉素(用于治疗皮肤、食管和泌尿生殖道的癌症)；和酶化疗剂，例如L-天冬甲酰胺酶。
除了上述以外，本发明晶体或其药物组合物还能够与下列治疗剂联合使用铂配合物(顺铂等)；取代的脲，例如羟基脲；甲基肼衍生物，例如丙卡巴肼；肾上腺皮质抑制剂，例如米托坦、氨鲁米特；激素和激素拮抗剂，例如肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)、孕激素类(例如羟孕酮己酸酯)、雌激素类(例如己烯雌酚)、抗雌激素类(例如他莫昔芬)、雄激素类(例如睾酮丙酸酯)；和芳化酶抑制剂，例如阿那曲唑。
最后，本发明晶体或其药物组合物与米托蒽醌或紫杉醇的组合将有效地治疗实体肿瘤癌症或白血病，白血病非限制性地例如急性骨髓性(非淋巴细胞性)白血病。
下列实施例阐述本发明。应当理解，按照本文所述发明的范围与精神对特定的实例、材料、用量和工艺加以广泛的解释。
实施例X-射线衍射(XRD)花样是在Scintag X2衍射计(Thermo ARL，Ecublens，Switzerland)上测量的，后者装有θ-θ角度计。熔点是利用TA Instruments 2920示差扫描量热计(TA Instruments，NewCastle，DE)测定的，后者带有卷曲的底盘，加热速率为10℃/分钟。吸湿性是借助动态水分吸收重量测定法(DMSG)评估的，利用一种受控大气微量天平(Pharmacia Corp.，Kalamazoo，MI)。所有所用化学品都是从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI获得的，另有指定除外。借助类似于PCT国际公报No.WO 01/60814(Tang et al.)实施例80所述的工艺制备N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，为游离碱。
方法粉末X-射线衍射(XRD)。粉末X-射线衍射是利用Scintag X2高级衍射系统进行的，在Scintag DMS/NT 1.30a和Microsoft Windows NT4.0软件下操作。该系统采用保持在45kV和40MA的铜X-射线源(以提供1.5406的CuK(α1发射)以及固态Peltier冷却检测器。利用歧管和2与4mm抗散射狭缝和0.5与0.2mm宽的检测抗散射与接收狭缝控制光束孔。利用0.03°/点的分段扫描收集从2至35°2θ的数据，每步计数时间为一秒钟。实验采用Scintag圆形、顶部加载的不锈钢样品杯，内径12mm。将散装药物原样取样，置于样品托盘内，没有任何加工。一些特定样品也用研钵和研棒手工研磨，然后测试。数据分析是利用Origin 6.0(Microcal Software，Northampton MA)完成的。
动态水分吸收重量测定法(DMSG)。DMSG等温线是在温度可变的受控大气微量天平上收集的。在天平中使用大约10mg样品。收到样品后原样测试。湿度先后设置在0与90％相对湿度(RH)之间，步长3％RH。然后每两分钟测量一次质量。当样品质量在480秒内稳定在0.5微克以内时，RH变为下一数值。利用Visual Basic程序控制数据收集，输出信息到Excel电子表格中。
热分析。将粉碎的样品卷入铝制DSC盘内，得到示差扫描量热法(DSC)数据。收到样品后原样测试，大小约1mg。温度通常扫描至320℃，扫描速率为10℃每分钟。DSC是TA Instruments 2920量热计。所用数据分析软件是TA’s Universal Analysis V1.1OB。
热重量分析(TGA)数据是在TA Instruments TGA 2950上得到的。使样品在25℃TGA中平衡30分钟，露点为20℃，然后开始温度程序。温度坡度为10℃/分钟，但是是在TA专有的高分辨条件下扫描的。这种技术在发生跃迁时延缓扫描速率，提高了仪器分辨独立的重量减轻事件的能力。
实施例1N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐无水晶型I的制备制备A向20ml甲醇加入N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(130mg，0.326mmol)，搅拌该混合物。加入L-苹果酸(47.2mg，0.352mmol)，导致所有固体迅速溶解。在减压下除去甲醇，得到弱结晶性橙色固体。加入乙腈(5ml)，将浆液搅拌并加热约10分钟。继续搅拌，同时使浆液冷却至室温。过滤并干燥晶体，得到149mg晶型I固体(86％收率)。
制备B在L-苹果酸盐的生成之前，可以借助水性pH＝11洗涤纯化N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。在80℃下制备游离碱在80∶20正丁醇∶水(v∶v)混合物中的溶液。冷却至20℃并搅拌1小时后，观察到显著的结晶。借助PXRD分析样品，发现是晶型I。将晶体过滤、干燥和混磨，收率99％。
实施例2N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐晶型II的制备向四氢呋喃(2ml)加入N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐晶型I的晶体(25mg)，然后加入水(250μl)。加热该混合物，使晶体溶解。使溶剂挥发过夜，得到晶型II的晶体。
实施例3从晶型II制备N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐无水晶型I向晶型II(150mg)加入乙腈(大约5ml)。将该浆液搅拌并加热约10分钟。继续搅拌，同时使浆液冷却至室温。过滤并干燥晶体，得到晶型I的晶体。
实施例4N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐晶型I的溶解度在25℃下测定N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺L-苹果酸盐晶型I在水中的溶解度，为5mg/ml。这表明溶解度应当不是原料生物利用度的限制性因素。
所有专利、专利申请和出版物的完整公开和其中引用的电子材料(例如GenBank氨基酸与核苷酸序列提交和蛋白质数据库(pdb)提交)都结合在此作为参考。上述详细说明和实施例仅仅为了理解清楚而提供。从中可以理解没有不必要的限制。本发明不限于所揭示和描述的具体细节，对本领域技术人员而言显而易见的改变也将包括在由权利要求书所限定的发明范围内。
权利要求
1.N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的晶体，其中该晶体在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰在3.0和27.7度2θ。
2.权利要求1的晶体，其在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰位于3.0、12.1、14.5和27.7度2θ。
3.权利要求2的晶体，其在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰位于3.02、5.93、7.61、9.26、12.08、14.54、17.54、19.46、23.36、24.77和27.71度2θ。
4.权利要求1的晶体，其中该晶体在暴露于80％相对湿度后吸收至少5重量％的水。
5.N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的晶体，其中该晶体的熔点为至多185℃。
6.权利要求5的晶体，其中该晶体在暴露于80％相对湿度后吸收至少5重量％的水。
7.制备N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的晶体的方法，该方法包含混合苹果酸、N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺和溶剂；并且在包括一种或多种因素的结晶条件下诱使盐结晶，所述因素包含结晶溶液在最初与最终温度之间至少25℃的差异；至少每小时25℃的冷却速率；有籽晶；至少2的过饱和比；沉淀剂的存在；和/或它们的组合。
8.权利要求7的方法，其中该苹果酸是L-苹果酸。
9.权利要求7的方法，其中该-种或多种因素包含结晶溶液在最初与最终温度之间至少50℃的差异；至少每小时100℃的冷却速率；至少5的过饱和比；和/或它们的组合。
10.权利要求9的方法，其中该一种或多种因素包含结晶溶液在最初与最终温度之间至少100℃的差异；至少每小时300℃的冷却速率；至少10的过饱和比；和/或它们的组合。
11.权利要求7的方法，其中该溶剂选自由甲醇、水、四氢呋喃/水混合物和它们的组合组成的组。
12.权利要求7的方法，其中该晶体在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰位于3.0和27.7度2θ。
13.权利要求12的方法，其中该晶体在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰位于3.0、12.1、14.5和27.7度2θ。
14.权利要求13的方法，其中该晶体在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰位于3.02、5.93、7.61、9.26、12.08、14.54、17.54、19.46、23.36、24.77和27.71度2θ。
15.包含N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的苹果酸盐晶体的组合物，其中该晶体在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰位于3.0和27.7度2θ。
16.包含N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的苹果酸盐晶体的组合物，其中该晶体的熔点为至多185℃。
全文摘要
本发明提供晶体及其组合物，其中该晶体包括N－[2－(二乙氨基)乙基]－5－[(5－氟－1，2－二氢－2－氧代－3H－吲哚－3－亚基)甲基]－2，4－二甲基－1H－吡咯－3－甲酰胺的苹果酸盐。还公开了制备这类晶体的方法。
文档编号A61P35/00GK1789264SQ20051012862
公开日2006年6月21日 申请日期2002年8月13日 优先权日2001年8月15日
发明者M·霍利, T·J·弗莱克, S·P·普雷斯科特, M·T·马洛尼 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司