专利名称：用于治疗感染的阴道用组合物的制作方法
背景技术：
多年来，女性已饱受引起患者瘙痒、疼痛和全身不适的阴道感染之苦。具体而言，已有女性患有由生物体白色念珠菌(Candida albicans)引起的阴道酵母感染。如果不进行及时而适当的治疗，此类阴道酵母感染会造成严重的瘙痒、疼痛和不适。对于阴道酵母感染的常规治疗包括局部施用乳膏、栓剂、明胶软胶囊、阴道片和阴道用软膏。这些治疗通常在为时1-7天的疗法中有效。最近，已可通过口服给予抗真菌组合物(例如，氟康唑片Diflucan)来对患者进行全身性治疗。
在很多病例中，阴道酵母感染不仅仅局限在阴道区域。事实上，该感染会扩散并还会累及外部的外阴区域，同时引起外部和内部的不适和瘙痒。已可使用各种联合疗法来内外兼治此类感染，所述疗法包括用于置入体内的乳膏、栓剂或卵状小体(ovule)和外用于外阴以缓解外阴区域瘙痒、疼痛和不适的乳膏。
虽然患阴道酵母感染而疼痛和不适的女性在使用已知疗法的疗程中最终可得到缓解，但她们在数日内可能感受不到这种缓解。虽然施用外用阴道乳膏在疗程中可提供一些缓解作用，但是这种缓解并不能立刻或同时发生。感染中会持续地产生多块状、干酪样排出物，从而加重由感染引起的不适。
发明概述由于上文所述的讨论，目前存在对于用于治疗阴道感染的疗法的需求，所述疗法可同时满足清除致病生物的需要和改善患者的病痛的需要。我们已发现在引起不适的感染区域内或周围进行冷却可令人惊异地有助于减轻患者在阴道感染病程中的病痛。
我们建立了如下理论施加冷却于受感染影响的区域或其周围可减少痛觉沿这些疼痛或受伤组织的神经末梢的传导。这就使疼痛得以实际的减轻。而且，冷却组织还可减轻受损肌肉和组织的肿胀。此外，将冷却施于感染区域或其周围减少了血流，因此能减少胞外排出，从而使得炎症减轻，并使症状缓解。
该冷却方法可按多种方法中的一种或多种完成。将冷的物体或装置物理施用于所述区域或其周围可达到所需目的。例如，可在治疗中施用含有冰或已冷却的织品的致冷包以冷却所述的区域。同样，也可施用包裹在织物中并含有可发生吸热反应以变冷的化学物质的致冷包。
然而，这些方法可能不易施用或会引起不适，并需要在一段时间内保持个体的阴部不动。因此，采用了另一种可冷却所述区域的方法，该方法包括利用受感染组织的热量来蒸发冷却装置中的成分。这种方法的例子包括将水或醇或其组合施用到被感染的区域。
冷却阴道和外阴区域的另一种方法可包括将水分或湿的基底(substrate)施用于所述区域后利用水分蒸发时的冷却效果。然后，水分蒸发，造成患者的冰冷感。可使用各种不同的方法来施用水分，例如用湿的基底、含潮湿基底或海绵等的装置。
还可通过化学方法来完成冷却，在该方法中将例如薄荷醇、樟脑、山梨醇等化学物质施用于受害组织以将冰冷的感觉传达到所述区域。已知可采用施用冷却来治疗肌肉疼痛、痔疮以及缓解关节痛。但是如果不适当地直接施用于敏感而有炎症的阴道和外阴组织，这种联用将会极其疼痛。
目前，尚未知晓可用于阴道、外阴、阴道口或阴唇的冷却制剂或技术。因此，本发明的一个目的就是提供治疗阴道感染的组合物和方法，所述组合物和方法利用冰冷感来缓解阴道感染中的瘙痒、灼热和疼痛。因此，根据本发明，适用于受感染的阴道区域的清凉组合物可用于治疗与阴道感染有关的灼热、疼痛和不适。此类组合物可为乳膏、凝胶等半固体制剂形式，这些制剂能局部施用和涂敷在阴道和外阴的外部。此类组合物可包含清凉(cooling)成分，这些成分包括低级醇、薄荷醇、樟脑、糖类(例如单糖、二糖、寡糖或多糖等)。
这些清凉成分可在本发明的清凉组合物中与抗微生物活性成分组合，这些抗微生物活性成分包括抗真菌剂、抗菌剂、抗病毒剂等。抗真菌成分可包括唑类，更优选咪唑，更具体地为硝酸咪康唑、克霉唑、益康唑、奥巴康唑(albaconazole)、雷夫康唑、沙帕康唑、特康唑、酮康唑、布他康唑(butaconazole)、布他康唑、的康唑(tioconazole)、氟康唑、塞克硝唑、甲硝唑、凡力康唑(vericonazole)、芬替康唑、舍他康唑、泊沙康唑、白呋唑、奥昔康唑、硫康唑、衣鲁二醇(elubiol)、伏立康唑、异康唑、氟三唑以及它们药学上可接受的盐等。其它抗真菌剂可包括烯丙胺或选自其它化学家族，包括但不限于特那芬(ternafine)、萘替芳、阿莫罗芬、布替萘芬、环吡司、灰黄霉素、十一烯酸、卤普罗近、托萘酯、制霉菌素、碘、利洛吡司、BAY 108888、绛红霉素以及它们药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是包含一种或多种抗生素的外阴阴道用组合物。所述抗生素可选自下组，但不限于甲硝唑、克林霉素、替哨唑、氯硝丙唑、塞克硝唑、瑞发西明(refaximin)、丙大观霉素、绛红霉素以及它们药学上可接受的盐等。抗病毒活性成分包括阿昔洛韦、恩曲他滨、利巴韦林、阿德福韦、地批奥西(dipivioxil)、替尼福韦(tenefovir)、立妥威、印地那韦、拉米夫定、衣美特西他滨(emetricitabine)、西昆那韦(sequnavir)、羟基脲、福沙那韦等。
本发明组合物的其它实施方案包括含有一种或多种抗病毒剂的外阴阴道用组合物。抗病毒剂可优选包括，但不限于免疫调节剂、更优选咪喹莫特、其衍生物、普达非洛、鬼臼树脂、α干扰素、力替蔻勒(reticolos)、西多福韦、壬苯聚醇-9以及它们药学上可接受的盐等。其它活性成分可包括针对阴道的杀微生物剂，例如表面活性剂和其它材料，例如角叉菜胶、硫酸纤维素和十二烷基磺酸钠等。
本发明的外用局部组合物还可包括皮肤保护剂。通过保护皮肤，该组合物不仅缓和了感染部位，还保持了皮肤的完整性以防止其它损伤和疼痛。皮肤保护剂可包括尿囊素、可可脂、二甲基硅油、白陶土、鲨鱼肝油、凡士林、植物油、氧化锌和其它本领域技术人员已知的皮肤保护剂。
在本发明的外用局部组合物中还可采用局部麻醉剂或抗组胺剂，以减轻由局部感染引起的疼痛和瘙痒。可用于本发明组合物的局部麻醉剂和抗组胺剂包括苯佐卡因、利多卡因、狄布卡因、苯甲醇、樟脑、间苯二酚、薄荷醇和盐酸可他敏等。
在本发明的外用局部组合物中，还可使用抗炎药，例如皮质激素，包括醋酸氢化可的松。还可使用COX 2抑制剂，例如伐地考昔、西洛考昔(Celocoxib)和；利福考昔(Refecoxib)。在本发明的组合物和装置中还可使用非甾体类抗炎药(NSAIDS)，例如吲哚美辛、萘普生钠、萘普生钾、双氯芬酸钠、噁丙嗪、水杨酸盐、依托度酸、美洛昔康、优洛芬、托美赛汀钠(Tolmecytin sodium)、胆碱镁和三水杨酸盐(trisalicylate)。
本发明的外用局部组合物还可为乳剂形式，例如乳膏、洗液、油膏、散剂、微乳、脂质体或可为凝胶和液体。乳剂可包括水包油或油包水乳剂。本发明的外用局部组合物还可包括阴道内用剂型，例如乳膏、油膏、凝胶、明胶胶囊、栓剂等。
使用者可直接用其手指或手或用手套或指套来手工施用本发明的清凉组合物。可用美国专利6,156,323中所描述的施涂装置来施用本发明的清凉组合物。或者，可施用无纺或针织基底来施用本发明的清凉组合物。根据本发明组合物的这一实施方式，所述基底可浸渍有液体、乳膏、洗液或凝胶。患者可施用所述经浸渍的基底来擦拭阴道区域的外部，由此去除阴道排出物并同时施涂本发明的清凉组合物。
根据本发明的方法，患者应先用擦拭物对阴道/外阴区域进行清洁以去除阴道排出物。该擦拭物可包含本发明的清凉组合物。然后，她应将她的抗感染药物通过置入阴道或通过口服施用(虽然如果她接受的是全身性感染治疗，她还可在局部治疗或清洁之前施用全身性治疗药物)。清洁所述区域后，患者应施用本发明的清凉组合物以为所述区域提供缓解作用，并可同时在任何局部施用能对该区域产生抗感染和/或止痛特性的局部治疗。
另一种方法可另外包含以下步骤在清洁和将含抗真菌活性成分的剂型置入阴道后，将含抗真菌成分的半固体组合物施用于会阴。所述半固体组合物可优选为乳膏形式。更为优选地，用于半固体组合物和所述剂型中的抗真菌活性成分为硝酸咪康唑。最为优选地，所述含有硝酸咪康唑的剂型被包含在软明胶剂型中。
根据本发明的方法，可使用本发明的清凉组合物和根据本发明的疗法来治疗其它引起疼痛和不适的外阴阴道病状，例如外阴前庭炎、间质性膀胱炎、外阴阴道炎或外阴疼痛(外阴痛)。可用于治疗这些病状的本发明的组合物可包含清凉成分以及抗炎活性成分、治疗疼痛的成分(例如局部麻醉剂)和其它已知的解决这些症状的活性物(例如色甘酸钠)等。
根据本发明可用的组合物可包含约5-20％w/w的低级烷基醇。更为优选地，它们可包含约5-10％w/w的低级烷基醇。它们可包含约5-35％w/w的多元醇。优选地，所述多元醇为多羟基醇，更为优选地，至少为两种多羟基醇。也可使用聚乙二醇(下文称“PEG”)醚，其中包括丙二醇的PEG醚、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇油酸酯和丙二醇可可酸酯(propylene glycol cocoate)等。此类PEG酯的具体例子包括PEG-25丙二醇硬脂酸酯、PEG-55丙二醇油酸酯等。优选地，本发明组合物中的多羟基醇中的至少一种为聚亚烷基二醇或其它选择下组的物质甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇或不同分子量的聚乙二醇等和/或它们的组合。更为优选地，本发明的组合物包含聚乙二醇；最为优选地，所述聚乙二醇可选自下组聚乙二醇400或聚乙二醇300。也可使用各种分子量的聚丙二醇。还可使用PEG化的化合物，例如通过PEG化获得的肽或蛋白质衍生物。此外，还可使用PEG的嵌段共聚物，例如(聚乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-(聚乙二醇)、聚(乙二醇-ran-丙二醇)等。以组合物的重量为基准，本发明的组合物包含多羟基醇的量应为约80-98重量％。
优选的实施方式包括那些本发明的组合物为清凉凝胶形式的实施方式，例如包含水和乙醇以及其它缓解成分的含水酒精凝胶。该清凉凝胶组合物还可含有局部麻醉剂，例如苯佐卡因、利多卡因、狄布卡因、丁卡因、盐酸二苯羟基胺(diphenyhydramine hydrochloride)、盐酸吡甲胺、盐酸普拉莫辛(praxomoxinehydrochloride)、苦味酸氨苯丁酯和间苯二酚。本发明的清凉凝胶组合物可还可包含抗炎化合物，例如氢化可的松和其它本领域已知的抗炎化合物。还可包含薄荷醇、山梨醇、樟脑或其它化学剂以使患者产生冰凉感。
本发明的组合物还可包含植物提取物(例如芦荟、北美金缕梅、甘菊、氢化豆油和胶态燕麦)以及维生素(例如维生素A、D或E等)。
本发明的组合物还可制成水包油乳膏或洗液形式。此类水包油乳膏或洗液可包含薄荷醇、山梨醇、樟脑或其它化学剂以提供冰凉感。它们还可包含局部麻醉剂，例如苯佐卡因、利多卡因、狄布卡因、丁卡因、盐酸二苯羟基胺、盐酸吡甲胺、盐酸普拉莫辛(praxomoxine hydrochloride)、苦味酸氨苯丁酯和间苯二酚。本发明的水包油组合物还可包含抗炎化合物，例如氢化可的松和其它本领域普通技术人员已知的抗炎化合物。或者，可将本发明的组合物制成包含水和低级烷基醇(例如，优选为乙醇)以及其它缓解成分的含水酒精凝胶形式。可将此类组合物用于涂覆或浸渍用作阴道擦拭物的适宜织物。
以下的实施例用于举例说明本文所述的本发明的范围，而不是用于限制该范围。
实施例1组合物1.(液体)70％乙醇(SDA 40) 5.00％丙二醇5.00％山梨醇溶液5.00％纯水 85.00％该组合物可用于浸渍擦拭用织物。
组合物2.(凝胶)70％乙醇(SDA 40)5.00％丙二醇 5.00％山梨醇溶液 5.00％羟乙基纤维素1.50％纯水83.50％该组合物可用于浸渍擦拭用织物。
组合物3.(凝胶)70％乙醇(SDA 40)5.00％丙二醇 5.00％山梨醇溶液 5.00％羟乙基纤维素1.50％苯佐卡因2.00％纯水81.50％该组合物可用于浸渍擦拭用织物。
组合物4.(凝胶)70％乙醇(SDA 40)5.00％丙二醇 5.00％山梨醇溶液 5.00％羟乙基纤维素1.50％氢化可的松 2.00％纯水81.50％该组合物可用于浸渍擦拭用织物。
组合物5.(液体)薄荷醇 1.00％丙二醇 5.00％山梨醇溶液 5.00％纯水89.00％该组合物可用于浸渍擦拭用织物。
组合物6.(凝胶)薄荷醇 1.00％丙二醇 5.00％山梨醇溶液 5.00％羟乙基纤维素1.50％纯水87.50％该组合物可用于浸渍擦拭用织物。
组合物7.(凝胶)薄荷醇 1.00％丙二醇 5.00％山梨醇溶液 5.00％羟乙基纤维素1.50％苯佐卡因2.00％纯水85.50％该组合物可用于浸渍擦拭用织物。
组合物8.(凝胶)薄荷醇 1.00％丙二醇 5.00％山梨醇溶液 5.00％羟乙基纤维素1.50％氢化可的松 2.00％纯水85.50％该组合物可用于浸渍擦拭用织物。
组合物9.(乳膏)硝酸咪康唑2.00％丙二醇20.00％鲸蜡醇3.00％硬脂醇8.50％肉豆蔻酸异丙酯1.00％聚山梨酯603.00％苯甲酸0.20％乳酸 0.02％薄荷醇1.00％纯水 61.28％该组合物可用于浸渍擦拭用织物。
组合物10.(洗液)硝酸咪康唑2.00％丙二醇20.00％鲸蜡醇1.00％硬脂醇5.50％肉豆蔻酸异丙酯1.00％聚山梨酯603.00％苯甲酸0.20％乳酸 0.02％薄荷醇1.00％纯水 66.28％该组合物可用于浸渍擦拭用织物。
组合物11.(乳膏)丙二醇20.00％鲸蜡醇3.00％硬脂醇8.50％肉豆蔻酸异丙酯1.00％聚山梨酯603.00％苯甲酸0.20％乳酸 0.02％薄荷醇1.00％纯水 63.28％该组合物可用于浸渍擦拭用织物。
组合物12.(洗液)丙二醇20.00％鲸蜡醇1.00％硬脂醇5.50％肉豆蔻酸异丙酯1.00％聚山梨酯603.00％苯甲酸0.20％乳酸 0.02％薄荷醇1.00％纯水 68.28％该组合物可用于浸渍擦拭用织物。
权利要求
1.一种用于治疗阴道感染的方法，所述方法包括清洁女性会阴，对会阴进行冷却，并在受感染的区域施用活性化合物以治疗感染。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述冷却步骤包括将湿的基底施用于所述受感染的区域。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述冷却步骤包括将含有约5-20％w/w低级烷基醇的组合物施用于所述受侵害的区域。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述冷却步骤包括将含有约5-10％w/w低级烷基醇的组合物施用于所述受侵害的区域。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述冷却步骤包括将含有约5-35％w/w多元醇的组合物施用于所述受侵害的区域。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含抗真菌化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述抗真菌化合物选自下组硝酸咪康唑、克霉唑、益康唑、奥巴康唑、雷夫康唑、沙帕康唑、特康唑、酮康唑、布他康唑、布他康唑、的康唑、氟康唑、塞克硝唑、甲硝唑、凡力康唑、芬替康唑、舍他康唑、泊沙康唑、白呋唑、奥昔康唑、硫康唑、衣鲁二醇、伏立康唑、异康唑、氟三唑以及它们药学上可接受的盐等；特那芬、萘替芳、阿莫罗芬、布替萘芬、环吡司、灰黄霉素、十一烯酸、卤普罗近、托萘酯、制霉菌素、碘、利洛吡司、BAY 108888、绛红霉素以及它们药学上可接受的盐。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含抗生素。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述抗生素选自下组甲硝唑、克林霉素、替哨唑、氯硝丙唑、塞克硝唑、瑞发西明、丙大观霉素、绛红霉素以及它们药学上可接受的盐。
10.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含抗病毒化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述抗病毒化合物选自下组阿昔洛韦、恩曲他滨、利巴韦林、阿德福韦、地批奥西、替尼福韦、立妥威、印地那韦、拉米夫定、衣美特西他宾、西昆那韦、羟基脲、福沙那韦等。
12.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含低级醇、薄荷醇、樟脑和糖。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述糖选自下组单糖、二糖、寡糖或多糖。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述糖为山梨醇。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述清洁和冷却步骤包括将湿的基底施用于会阴，且所述治疗步骤包括将抗真菌活性成分置入阴道。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将含有活性抗真菌成分的半固体组合物施用于会阴这一步骤。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述半固体组合物是乳膏。
18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述抗真菌活性成分是硝酸咪康唑。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述抗真菌活性成分是硝酸咪康唑。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述硝酸咪康唑包含于软明胶剂型中。
21.一种治疗外阴前庭炎、间质性膀胱炎、外阴阴道炎或外阴疼痛的方法，所述方法包括将包含制冷剂的组合物施用于女性会阴。
全文摘要
本发明涉及用于向女性会阴提供清凉活性成分以治疗阴道或外阴感染、或治疗外阴疼痛症状，从而加速所述女性的疼痛和/或瘙痒缓解的方法、组合物和疗法。
文档编号A61F7/12GK1913922SQ200580002530
公开日2007年2月14日 申请日期2005年1月13日 优先权日2004年1月16日
发明者N·艾哈迈德, K·J·帕特尔, B·维达 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司