专利名称：：包含多个片段的刻痕药片的制作方法
技术领域：
：本发明涉及分层的快速释放药片，其优选含有与药理无活性片段邻接的深刻痕片段。
背景技术：
：在药片上刻痕是公知的。在以分层形式制成的药片上刻痕也是已知的，但较不广泛使用。进入药片的刻痕不超过1毫米深。尽管刻痕片的不精确分割是公知的问题，但还没有将注意力放到通过在压片机中制造含有下述片段的分段(例如分层)药片来解决这一问题——该片段在药片断开时提供一些或大部分所述分割区域，并为带有深刻痕的药片部分提供物理支承。药片分割的问题可以部分概括如下许多药物需要剂量调节，例如华法林(warfarin)，其刻痕片经常被分割开。由患者通过药片分割进行的这些剂量调节已经被确认为是不精确的。如下所述，多年来专家一直呼吁制药工业改进药片分割的质量，但是在本发明之前还没有达到最佳效果。在1984年，Stimpel等人(“Stimpel”)描述了治疗心血管问题的各种药片分割的相对精确性。M.Stimpel等人，“BreakingTabletsinHalf”TheLancet(1984)1299。即使分割是由老练手巧的人进行的，但Stimpel发现分割并不精确，并认为患者的实际使用会产生更不令人满意的结果。Stimpel呼吁制药工业改进分割药片的精确性“任何关于将药片分成两半不会造成不精确剂量的设想显然是错误的。不精确性的这种潜在成因在临床状况中更加严重(我们的研究是在理想条件下进行的)，并且制药工业应该通过改进可分割性(如对美托洛尔和logroton所做的那样)或更好地，通过出售更多种无刻痕药片以提供临床中可能用到的所有剂量，以解决上述问题。”尽管有该发现和声明，并且尽管发布了关于优化刻痕图案和/或药片形状的各种专利，但Rodenhuis等人(2004)指出“改进划线的作用机制与禁止这种剂型相比可能是更实用的方式”(加了着重标记)。N.Rodenhuis等人，“Therationaleofscoredtabletsasdosageform.”EuropeanJ.ofPharmaceuticalSciences21(2004)305-308(下文称作“Rodenhuis”)。Rodenhuis观察到，欧洲监管机构在1998年开始实施限制药片刻痕的政策。根据Rodenhuis的说法，这种政策的改变可能与下列情况有关“关于性能差的划线的许多近期报道”、“许多刻痕片难以分割”“许多刻痕片细分成的两半表现出不令人满意的质量均一性”。作者随后接着描述了刻痕片的有用方面。对于该话题的全面综述文章，参看vanSanten，E.，Barends，D.M.和Frijlink，H.W.“Breakingofscoredtabletsareview.”EuropeanJ.ofPharmaceuticsandBiopharmaceutics53(2002)139-145。下面描述当前表明该问题严重性的一些研究。Peek等人，(2002)研究了50-79岁的“老龄患者”实施的药片分割。Peek，B.T.，Al-Achi，A.，Coombs，S.J.“AccuracyofTabletSplittingbyElderlyPatients.”TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation288No.4(2002)139-145。在没有具体指示的情况下，用机械药片分割器分割刻痕片造成极其不令人满意的药片分离。例如，华法林5毫克平均被分割成1.9和3.1毫克药片。这种有效的抗凝血药具有如此窄的治疗范围以致制造了2、2.5和3毫克片剂量。Biron等人(1999)证实华法林10毫克也经常被分成小于4.25毫克或大于5.75毫克。Biron，C.，Liczner，P.，Hansel，S.，Schved，J.F.，“OralAnticoagulantDrugsDoNotCutTabletsinQuarters.”ThrombHaemost1201(1999)。此外，他们证实，由华法林药片分割的碎裂(crumbling)或碎屑(chipping)造成的质量损失在统计上是明显的。他们还证实，药片的四分法非常不精确。McDevitt等人(1998)发现，25毫克未刻痕双氢氯噻嗪(HCTZ)药片的手工分割相当差以致其中12.4％偏离理想重量20％以上。McDevitt，J.T.，Gurst，A.H.，Chen，Y.“AccuracyofTabletSplitting.”Pharmacotherapy18No.1(1998)193-197。77％的测试对象声称，他们宁可为单独制成的HCTZ12.5毫克药片支付更多费用也不愿意分割25毫克未刻痕药片。Rosenberg等人(2002)研究了药剂师分出的分割药片。Rosenberg，J.M.，Nathan，J.P.，Plakogiannis，F.“WeightVariabilityofPharmacist-DispensedSplitTablets.”JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002)200-205。他们发现“药片分割造成过高的重量差异发生率”。他们建议“应该开发出确保分割药片的均等性的标准”。Teng等人(2002)，在实验室设置中用经过训练的人员分割药片，得出结论是“我们测试了11个药品中的大部分，当评定它们分割成剂量相等的两半药片的能力时，没有通过liberallyinterpretedUSP(美国药典，UnitedStatesPharmacopeia)均等性试验……为节省成本或改进给药方案而分割药片的实践……不推荐给使用具有更大毒性和陡峭的剂量反应效力曲线的药物的患者”Teng，J.，Song，C.K.，Williams，R.L.，和Polli，J.E.“LackofMedicationDoseUniformityinCommonlySplitTablets.”JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002)195-199。Rodenhuis提出，在荷兰(Netherlands)的研究中，所有药片中31％在吞服之前被细分。在美国，许多“医疗保健”保险机构鼓励患者分割通常未刻痕并可能具有不规则形状的药片。在美国，许多药品都没有刻痕或尽管可以压片却以胶囊形式提供。本发明在此提供了针对刻痕和未刻痕药片的解决方法，其为上述问题提供了改进的解决方法。本发明旨在通过在含活性成分(对于该活性成分，需要改进用小于整个药片中存在剂量的剂量给药的精确性)的药片片段中提供深刻痕以及提供药理无活性片段作为双层快速释放压制片的一部分的新型用途，以改善上述问题。本发明的实施方案描述了含有没有药理有效量的任何活性制药成分的外侧片段(例如层)的快速释放压制药片，所述药片含有具有药理有效量的活性制药成分的片段和刻痕以定位并辅助药片分割。现有技术仅在两种情况下公开了分层药片的外层作为受控释放产品的一部分，如Uroxatrol那样，或者，用于药片模制品可能无活性时的专门用途，但是所述药片没有刻痕，因为其没有公开为适合分成多种较小的剂型。公开的美国申请2005/0019407A1描述了含有在界面处接合的第一和第二部分的复合剂型。这些剂型含有第一模制材料和第二压制材料。还没有公开有利于将该剂型分成任何细分形式的所公开剂型的任何改进。本发明涉及适合通过一个以上的片段分割的分段药剂形式。迄今为止，药片中的刻痕具有实用限制，因为深刻痕，例如刻穿药片高度的85％的刻痕，容易造成药片的结构不稳定性，因此它们难以在制造和运输过程中保持完整。作为主要目的，本发明使用了为由含有活性药剂的颗粒物制成的药片片段提供结构支承的药片分层片段。
发明内容本发明提供了压制的快速释放药片型芯(core)结构，其含有至少两个片段，其中(a)第一刻痕片段，含有药理有效量的一种或多种药物；(b)第二片段，其与所述第一片段邻接，其中所述第二片段含有不可检出量至浓度最多为所述第一片段中相同的一种或多种药物浓度的80％的药物。在所述第一和第二片段是药片中的仅有片段且所述第二片段含有药理无效量的任何活性药物时，所述第一片段中的任何刻痕都是新颖的且所述第二片段有助于药片的结构稳定性，并有助于使药片分割过程中的质量损失最小化。片段中一种或多种药物的浓度在本文中是指，在重量基础上，所述片段中一种或多种药物的重量与包括所述一种或多种药物和无活性赋形剂的所述片段总重量的比率。本发明的一个优选方面是含有两个或更多个片段的药片，其中第一片段包括药理有效量的一种或多种药物并具有刻痕——该刻痕刻入所述第一片段的深度为从所述第一片段的表面至所述第一片段的相反面(表面)的距离的70％至99.5％，所述第一片段在所述相反面上与第二片段邻接。在一个优选的实施方案中，所述第二片段含有不可检出量的药物至浓度最多为所述第一片段中该药物浓度的80％。本发明的一个优选实施方案包括由含有无活性赋形剂的第一颗粒物构成的两片段药片，和由含有活性药物(优选治疗有效量)的颗粒物构成的第二片段。在该实施方案中，制造所述第二片段时要特别注意刻痕几乎完全穿透所述第二片段，这样通过所述刻痕的底部分割所述药片会产生两个新药片，在每一新的较小药片结构(在本文中被称作小药片(tablette)中基本含有预定量的活性药物。刻痕可以延伸到达第一片段但不刻入第一片段。小药片通过药片或更大小药片的断开形成。当本发明的药片被最终使用者有意分开时，其通常通过刻痕分成两半。假设产生成功的药片分割，会制成两个主要药片片段，它们各自是小药片。分割过程附带形成的碎屑和小裂片不被视为小药片。另一最优选实施方案涉及使用上述药片作为更大药片的型芯结构，这样在该实施方案中，最优选的药片可以包含三个片段，各自由下列颗粒物制成第一片段由含有药物的颗粒物制成并具有深刻痕，第二片段是中间片段并由无活性颗粒物制成，第三片段由含有药物的颗粒物制成并任选也被刻痕。在所述药片中，各层垂直叠加排列(“放置”)，且第一和/或第三片段含有深刻痕，其最优选刻入所述片段的90％以上至几乎到达所述中间片段。构成所述第一和第三片段的活性成分可以相同或不同且不限。下面描述其它实施方案，包括较不优选的实施方案。图1描绘了含有两个片段和一个刻痕的药片；图2描绘了两个小药片，各含两个片段；图3描绘了含有两个片段和一个刻痕的药片。具体实施例方式在详细描述本发明之前，要理解的是，本发明涉及药片，优选通过压制(例如通过在自动制片机的模头中进行压制)制成的药片，优选未涂布的药片。还要理解的是，在描述本发明和要求本发明的权利时，根据下列定义使用下列术语以提供大致理解并且不是限制性的。“片段”代表本发明的药片或小药片(见下文)的整个基本均质的连续部分。片段由层构成，层由颗粒物制成。如果两种基本相同的颗粒物相继进入模头，一种叠加在另一种上方，由此就形成两层，并压制在一起，形成复合片段，即由一层以上基本相同的层构成的片段。但是，如果含有不同活性药物的两种颗粒物彼此叠加压制，则这两种颗粒物形成两个片段。包含相同活性药物但含不类似赋形剂的颗粒物如果彼此叠加压制，也构成两个片段。压层如果没有与由基本相同的颗粒物(形成最先提到的层的颗粒物)构成的层相邻，则该压层被称作“简单片段”。本发明的药片包括，但不限于，两个或更多个片段，且各个片段可以由两层或更多层构成，尽管在本发明中更通常地，片段由一层而非多层构成。“层”是通过将一定量的单种颗粒物加入药片模头以填充至少一部分模头而制成的药片结构。无论其是未夯实、夯实还是充分压制的颗粒物形式，均视为存在一层。由于在制片机中，可能在颗粒物和层之间发生材料的一定粉末迁移，一定量的形成层的颗粒物可能转移到另一层或所有其它层中；在本发明的最优选实施方案中，这种影响在药理上不会产生影响。术语“活性剂”、“活性药物”、“药物”、“活性制药成分”和“药理活性剂”等在本文中可互换并且是指用在生物体(人类或动物)上时引发药理作用的化学材料或化合物，其包括处方和非处方药用化合物；以及药理有效剂量的维生素、辅助因子(cofactors)和类似物。例如食物和“推荐的日摄取量”下的维生素之类的物质在此不视为“药物”。术语“界面”是指代表两个片段彼此接合处的区域的药片部分。术语“不可检出量”是指使用高效液相色谱法(HPLC)、核磁共振成像(NMRI)之类的传统分析技术，不能检出活性化合物的存在。术语“药理无效量”是指检出的药物量没有可检出的药理效应。要理解的是，由于高速自动化压片设备的操作条件，可能产生不同颗粒物一定程度的无意混合，这可能造成一定量的一种颗粒物出现在其本不打算放入的片段中。当与药片一起使用时，术语“水平”、“横向”和“垂直”是基于药片在模头中制造时和制成后但在脱离或推出模头之前的空间取向。对于商业或研究用途，本发明的药片最方便在含有多个装料站的高速压片机上制造。配有确切两个装料站的压片机通常被称作双层压机；配有确切三个装料站的压片机通常被称作三层压机，等等；“五层”压机可购得(KorschAG，Germany)。本发明的一些药片可以在双层压机上制造，一些需要三层或五层压机。本发明的药片可以使用含有药物或药物混合物的一种颗粒物，和含有任选不可检出量的药物或药理无效量的药物，或者含有相同的一种或多种药物或不同的一种或多种药物的第二颗粒物制造。本发明的基本最优选药片可以用不同的技术制造。例如，图1显示了双层药片。制造可以包括首先使含活性药物的颗粒物进入具有压花下冲头的模头，从而使所述颗粒物形成被所述压型自下压印的未分隔层。所述压型的图案不限。在任选且优选夯实之后，无活性颗粒物进入模头并在任选预压制之后，通过最终全力(full-force)压制形成药片。这种压制将第一下层几乎推至压型的最高点水平，由此可以制造尤其深的刻痕。每一颗粒物在进入模头之后形成层。在药片的最终压制之后，各层也可以被称作药片的一个片段。除颗粒物之间因疏忽造成的混合外，上方片段是无活性的，这样药片分割可以基本通过无活性片段进行，由此从剂量细分的精确性的角度提供优于现有药品刻痕方法的充分改进。较不优选地，第二颗粒物含有较低量的构成所述第一颗粒物的活性成分。如果难以将足够的药物完全置于所述第一颗粒物中，则这种运用手法是可用的。其它优选实施方案源自上述第一例子。如果需要在深刻痕片段上方的片段中提供附加活性药物，可以使用三层设计，对压型的高度具有一定的实用限制。在该例子中，药物的高浓度颗粒物构成第一颗粒物，将其推至尽可能接近压型的顶部；包含相同活性成分的第二浓度较低(w/w％)的颗粒物进入模头，而第三无活性颗粒物最后进入模头。在最终压制之后，产生在第一片段中优选有非常深的刻痕的药片，中间片段与外侧片段相比往往更精确地分割，这与具有较简单设计的药片相比改进了所述药片分割的精确性。与第一例子有关的另一优选实施方案如下。第一活性颗粒物进入模头到压花下冲头上方并夯实。第二无活性颗粒物进入模头，并在第二装料站再在第三装料站装料，并在每一所述颗粒物进入所述模头之后任选并优选夯实。在第四装料站，与第一颗粒物不同的颗粒物进入模头，任选并优选夯实，然后进行最终压制，将所述第一颗粒物向下推到模头中，以使所述第一颗粒物的最高部位仍然在所述压型的最高部位上方。由此，所述第一颗粒物形成未分隔层。在这种例子中，使用两种相同颗粒物形成组成基本相同的两层，这可用于形成一个高片段。这种片段，无论是由两种或更多种基本相同的无活性颗粒物制成，还是由包含一种或多种活性药物的颗粒物制成，在此均被称作复合片段。这种剂型的效用在于，其能够使不同的活性药物基本位于“高大于宽”药片的相反的两端，这样两种药物可以在整个药片中一起给药，但所述药片也可以经中间片段断开以产生包含基本不同药物(忽略颗粒物之间的任何疏忽造成的混合)的小药片。在通过所述中间片段的这种任选药片分割之后，本发明最有效，如果需要，第一片段本身还可以细分以产生多个精确剂量的小药片。上述例子可以容易地利用组成基本与所述第一颗粒物相同的颗粒物在第四装料站进入(再进入)。可以作为第五片段更多添加进一步片段，药片制造的技术能力不是限制因素。此外，所述第二片段可以包含活性药物，或上述例子中的第一和第三片段中存在的药物的混合物，并且本发明的效用是持久的，尽管在医疗或兽医实践中的适用性与所述中间片段中一种或多种药物的性质有关。一个较不优选的实施方案如下。含药物的第一颗粒物进入药片模头。0.3毫米高的压型将下冲头一分为二。第二无活性颗粒在所述第一颗粒物上方进入所述模头。将药片压制。第一片段在最终压制后为1.0毫米高。由此刻痕刻入所述第一片段的30％。药片具有快速释放特性。药片是新颖的但相对于本领域缺乏基本非活性片断的药片来说，该药片缺少明显优点，但是第二片段为药片提供了结构支承，因而仍可以有一些优点。本发明由此描述了在药片的药理活性部分制造深刻痕的新型方法。使用压花下冲头制造作为本发明对象的刻痕片段的本发明的药片优选制造方法使用下述上冲头——其在存在于所述下冲头的基底上或从中向上伸出的压型上，没有任何压型或具有小垂直尺寸的压型。使用压花上冲头和优选平面下冲头，可以使用不同的制造模式。在该技术中，本发明的最优选药片可以如下制造。第一无活性颗粒物进入模头被任选夯实。含药物的第二颗粒物然后进入模头，任选夯实并进行最终压制。一定量的药物位于所述压型的下部之间，但是第二颗粒物大部分远离分割区域，因此当以传统的垂直方式对刻痕的最低端施加力时，就活性药物而言产生高度精确的药片分割。具有上述设计的药片不限于两片段。片段代表本发明的药片中由一次进入药片模头的一种颗粒物构成的连续部分，下列情况除外如果两种连续颗粒物由相同的活性药物和类似的赋形剂构成，那么当压制时，它们构成一个片段。如果两种不同的活性药物，例如不同的活性药物或相同活性药物的不同盐彼此叠加压制，则它们构成两个片段。包含相同活性药物但含不类似赋形剂的颗粒物如果彼此叠加压制，也构成两个片段。当与药片一起使用时，本文所用的“水平”(“横向”)和“垂直”之类的术语是基于药片在模头中制造时和制成后但在脱离或推出模头之前的空间取向。目前的制造方法如下制造药片一种颗粒物在另一种上方进入模头，由此制成的本发明的药片包含一个或多个顶部(外侧)片段、一个或多个底部(外侧)片段，和任选一个或多个中间(内部)片段。不是顶部或底部(即外侧)片段的片段被视为内部片段。如果开发出一种制片机以在药片制造时使各种颗粒物可以水平地(从左到右或从右到左(sidetoside))而非如目前实践中那样垂直地相继置于模头中，那么由此制成的药片也在本发明的范围内，因为会产生相同的产品。本发明的药片在药片尺寸、活性成分的性质或数量、赋形剂类型、或刻痕深度方面不受限制。刻痕深度或高度反映所述压型的尺寸。传统压型在垂直尺度(从装有该压型的冲头的邻接基底开始算)上小于1毫米。本发明的压型的高度不限。实践中，3毫米可能是压型高度的实际上限。提供深刻痕的技术是在药片上的预定位置刻入药片，例如用刀或高速切割装置刻入。本发明的药片最好横向切割以实现它们的益处。它们可以按照本发明以标准方式分割，例如直接对所需分割区域施力(例如刀刃)或对药片的其它区域施力以实现相同的效果。图1-3描绘了本发明的药片和小药片的截面图。所有的图都是正视图。附图描绘了本发明的药片和小药片的垂直截面图。药片以它们在模头中的状态绘制，从而使纸面方向上的药片顶部对应于模头中药片的顶部。换言之，所看到的药片顶部片段包含最后进入模头的颗粒物。小药片以它们从完整药片上分离之前在模头中的状态绘制。“正视图”是指药片的一个截面图——其具有与任意标作正面的侧面相对地穿过药片的理论几何平面。标为“侧视图”的图(其也具有相应的“正视图”)是从正视图的右侧穿过整个药片截取的截面，也就是说，侧视图是穿过与截面正视图呈90°的整个药片的垂直轴而截取的截面。每一正视图代表穿过水平截面的中点(从药片正面到药片或小药片背面测得)的截面示意图。正视图还与药片的主轴平行，例如，对于具有矩形(但不是正方形)横截面的药片，周线的较长侧与描绘截面正视图的平面平行。该平面位于所述药片正面和背面之间一半的位置。小药片也以它们相对于药片模头(它们在该模头中制造)的存在状态描绘。每幅图的上部对应于药片上部，所有这些均以最终压制之后和从模头中推出之前它们在模头中的位置状态绘制。为了前后一致，小药片在图中的定向与制成它们的药片相同，尽管小药片是在药片形成并从模头中推出之后制成的。小药片被描绘成具有如细锯齿图案所示的断裂表面。这种锯齿描绘是示意性的，并不代表药片或小药片断裂的实际图案。图1描绘了带有刻痕316的快速释放药片，该刻痕刻穿底部片段312的大约90％。上部片段310能够在尽管有深刻痕316的情况下仍保持药片的结构稳定性。在该药片中，在片段310中不存在药理有效剂量的在片段312中存在的药物。在另一优选实施方案中，片段310可以含有与片段312中存在的不同的药物，优选以药理有效量含有。在一个较不优选的实施方案中，片段310含有药理有效量的在片段312中存在的一种或多种药物，但是其浓度(是与片段中的赋形剂相对的浓度)降低。存在界面318。将图1的药片分割，产生如图2所示的两个小药片。图1的基本无活性片段310被分成两个片段，如图2a所示较小的小药片700和图2b中较大的小药片702。尽管所示分割远不是垂直的，但由图1的片段312产生的新片段314和315中的药物量明显类似。两个新片段，图2b中的706和图2a中的704，是随着两个小药片的产生而制成的。新界面708和710分别位于片段702与706接合，700与704接合的区域。图3显示了具有上部片段322的快速释放药片，所述上部片段322具有不深的刻痕。所述药片的新颖的，因为空白(平面的)底部片段324不含药理有效剂量的药物。中间面326示了片段相邻接的区域。实施例如下制造药片，其具有与不含药物的第一片段邻接的含有基本分割成等量的氨氯地平的片段使用Stokes27-station三层旋转压片机。所有制剂都是可直接压制的粉末混合物。在Patterson-Kelly“V”掺合机中进行氨氯地平制剂的混合。第二片段包括Nu-Tab，且不要求混合。使用药片冲床将药片压至35千磅力的硬度。首先将Nu-Tab装入平底模头并压制形成第二片段。接着在模头中加入氨氯地平制剂以提供每剂总共5毫克的苯磺酸氨氯地平。使用含有楔形凸起上压模的上压模压制形成药片的成分并同时形成深刻痕，该刻痕刻入第一片段的深度大约为所述第一片段的厚度。第一片段毫克无水磷酸氢钙51.13苯磺酸氨氯地平7.15羟基乙酸淀粉钠(Explotab)2.48硬脂酸镁0.93FD&CBlue#1铝色淀0.31合计62.00制造指示1.将每一成分称重。2.筛分每一成分。3.使用合适的混合机以几何比例用主要稀释剂研磨色料。4.在来自步骤#3的色料混合机中加入除润滑剂外的其余成分并混合所需时间。5.在来自步骤#4的混合物中加入润滑剂并混合所需时间。6.将混合物加入配有所需工具(tooling)的合适压机中并压成药片。第二片段毫克Nu-Tab(可压缩糖30/35N.F.)194.00制造指示1.将每一成分称重。2.筛分每一成分。3.使用合适的混合机以几何比例用主要稀释剂研磨色料。4.在来自步骤#3的色料混合机中加入除润滑剂外的其余成分并混合所需时间。5.在来自步骤#4的混合物中加入润滑剂并混合所需时间。6.将混合物加入配有所需工具(tooling)的合适压机中并压成药片。压片指示1.将氨氯地平均一(unitary)片段(层#1)的粉末置于料斗#1中。2.将第一片段的粉末置于料斗#2中。3.将活性层的粉末置于料斗#3中。4.将均一片段压至所需重量(层#1的药片应该形成软压块)。5.将层#1&层#2药片压至层#1和层#2重量的所需总重量(药片应该形成软压块)。6.将双层药片压至所需总药片重量(层#1重量+层#2重量)。药片应该具有所需硬度。优选实施方案的描述本发明还包括通过本发明的药片和小药片之类的剂型对需要用于预防或治疗疾病、保持健康、延缓衰老或其它目的的药品的患者、哺乳动物或其它动物施用一种或多种药物。包括用来自组合产品的仅仅一种药物(例如本发明的新型小药片)治疗患者的方法，这样能够出于各种原因向下调节剂量；或者以类似方式，可以用包含多种活性药物的一整个药片治疗患者并再接受类似药片的仅一种药物，由此能够向上调节剂量。可以获益于本发明的组合产品——其中一种药物位于外侧片段中，第二种不同的药物位于另一外侧片段中，以及如上文的段落3和4所述的实施方案中的无活性内部片段——包括含有下列药物对的那些产品氨氯地平和贝那普利或和氯噻酮或和阿托伐他汀；贝纳普利和双氢氯噻嗪；奥美沙坦和双氢氯噻嗪；和许多其它类型，包括大部分目前制造的组合产品。还包括用来自整个药片的药物的精确分剂量(其可以是完整剂量的1/2或1/4，但也可以是不同的分数)治疗患者的方法。华法林尤其可以按照本发明用药片的可分离片段(其可以但不必是1/2、1/4等等)制造和按剂量给药。L-甲状腺素和地高辛是除华法林外可以如此获益的其它例子。下面给出可能的临床状况，其中本发明的药片可以提供重要的益处。1.目前在美国出售的产品是Caduet，其含有活性成分阿托伐他汀钙(阿托伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(氨氯地平)，它们大部分均匀地相互分散在未刻痕药片中。这种产品用于治疗高血脂(阿托伐他汀)和高血压(氨氯地平)。服用该药片的患者每天进行血液检查并被诊断为如血液中酶浓度的升高所示的具有肝功能障碍。医师随后推荐停止(可能暂时停止)服用阿托伐他汀，该药物如制造商所述可能造成肝功能障碍。然而，服用Caduet的患者因此也不得不停服氨氯地平，在这一例子中这并不是医师期望的。本发明的药片——其中阿托伐他汀和氨氯地平分别位于不同的外侧活性片段中并被尺寸足够的中间片段间隔开——能够显示出明显优于现有Caduet制剂，因为这种药片能够使患者在停止摄入阿托伐他汀的同时即时地继续摄入氨氯地平，而不用去药房填新的处方以获得仅含氨氯地平作为活性成分的药片，同时又能获得之前将这两种药物合并在单一剂型中的便利性。本发明的上述实施方案代表了对现有Caduet剂型的改进。本发明优于Caduet的另一临床状况是，每天服用氨氯地平5毫克一次、阿托伐他汀20毫克一次的患者经医师建议将氨氯地平剂量增加至每天10毫克一次。拥有充足的本发明药片(其中活性药物分开位于三片段药片中)的患者通过每天服用一整片本发明的药片一次加上将另一整片本发明的药片分割而得的含5毫克氨氯地平的小药片，能够即时增加氨氯地平剂量。本发明优于Caduet的另一临床状况包括下述情况，其中医师希望患者每天早晨摄入阿托伐他汀20毫克且每天两次摄入氨氯地平2.5毫克。本发明可以将氨氯地平与阿托伐他汀分开并随后精确地分割成两半。本发明因此能够使患者拥有使用一个药片的益处，而目前在美国要实现这一点需要一个20毫克Lipitor(阿托伐他汀)药片和两个Norvasc(氨氯地平)2.5毫克药片。2.苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利(贝纳普利)的组合在美国以商品名Lotrel出售。这种产品是按惯例整个服用的胶囊。本发明的实施方案提供了包括含氨氯地平作为唯一活性药物的外侧片段和含贝那普利作为唯一活性药物的另一外侧片段的完整药片。如果需要，任一外层可以如图1a所示制成一个以上的片段。与上文关于Caduet的例1一样，中间片段是无活性的并可以断开以产生两个小药片，每个小药片含有完整量的一个外侧活性片段加上几乎一半量的中间无活性片段。如果患者需要将一种活性药物的剂量加倍，但另一种不加倍，本发明的药片就可以满足该需要。或者，如果患者由于血压变化或对一种药物而非另一种产生副作用之类的情况而需要仅服用一种活性药物(可能是暂时的)，本发明的药片可以在不开出新的剂型处方的情况下实现这一点。3.本发明的另一用途包括氨氯地平和氯噻酮或其它利尿剂的组合，它们通常组合以治疗高血压。本发明的益处与上一段所述的类似。4.本发明的另一用途包括奥美沙坦酯(奥美沙坦，血管紧张素受体阻滞剂)和双氢氯噻嗪(HCTZ)的组合。这种产品目前在美国以Benicar/HCT的名称出售，剂量分别是20/12.5，40/12.5，和40/25，以毫克计。患者非常普遍的开始剂量是每天20/12.5一次。该产品目前作为包含这两种活性药物的均质药片以各种浓度出售。按照本发明配制时，用20/12.5剂量开始治疗的患者通过服用一整个20/12.5药片和含有20毫克奥美沙坦的半片或含有25毫克HCTZ的半片，可以使用相同的药片增加至各种其它剂量。这使医师在给患者开出新处方之前有机会研究这种新剂量。本发明的其它优点与上文所述类似。5.可以按照本发明配制的另一种可用的组合产品包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEs)和利尿剂(例如HCTZ)。这两种药通常都具有副作用，因此本发明可以使医师应付这种副作用以及随着剂量给药需求的改变而应对药物的抗高血压和其它临床益处。6.就将活性药分置在用无活性中间片段(层)隔开的外层中而言，可获益于本发明的另一产品是包含两种活性药物，氟西汀和奥氮平的组合产品。本发明的药片不限于上述治疗领域或领域中的具体例子，其可用在任何合适的药物组合中。其也不限于双药物组合。例如，本发明的药片的一个外侧活性片段可以含有左旋多巴和卡比多巴，另一外侧活性片段可以含有恩他卡朋，以均质方式含有所有这三种药物的药片产品目前在美国作为Stalevo出售。此外，本发明的药片还可以包括五层片段，其中，例如，在一个外侧片段中的氨氯地平、与其邻接的无活性片段、含有氯噻酮或HCTZ的中间片段、第二无活性片段——该片段与中间片段和含贝那普利的另一外侧片段均邻接(参看图8)。如果两个无活性片段都具有足以在不破坏三个活性片段任一个的情况下方便地分割的尺寸，那么由于采用不同活性片段的灵活配量给药，可以提供显著的临床益处。可行的多种药物组合的下列名单是示例性的而非限制性的。提到的组合可以包括所列类别中的两种或更多种。为方便起见，下面和本文列出的药物没有提到药物的任何盐；例如列出“阿托伐他汀”，尽管其出售形式是阿托伐他汀钙。非限制性地，可用组合可以包括来自下列六种药物类别的多种药物。此外，本发明的药片可以制成仅含下述名单中的一种药物。对于组合使用，两种使用方法适合本发明。方法之一是将单种药物置于一种颗粒物中并将不同的单种药物(或药物组合)置于不同的颗粒物中，可能在它们之间插入无活性颗粒物；另一种方法是将多种药物置于一个或多个片段中。1.防心绞痛药，例如A.钙拮抗剂(见下列名单)；B.β-阻滞剂(见下列名单)；C.有机硝酸盐制品(例如，单硝酸或二硝酸异山梨酯)。2.防心绞痛药加上抗血小板药，例如阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定。3.两种降血糖药(见下列名单)。4.氯化钾和任何噻嗪类或袢利尿剂(见下列名单)。5.降脂药加上降血糖药、抗血小板药、防心绞痛药、和/或抗高血压药(见上文和下文的名单)。降血糖药包括噻唑烷二酮类吡格列酮、罗格列酮；磺酰脲类优降糖、格列吡嗪、格列美脲、氯磺丙脲；双胍类二甲双胍；Meglitinides那格列奈、瑞格列奈；葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格类醇。6.抗高血压药β-阻滞剂醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔、mebivolol、卡维地洛(混合α-β阻滞剂)、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔；钙拮抗剂(钙通道阻滞剂)硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、尼索地平、非洛地平、依拉地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、马尼地平；噻嗪类利尿剂(含或不含保钾利尿剂，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺内酯)双氢氯噻嗪、氯噻嗪、环戊氯噻嗪、多噻嗪、苄氟噻嗪、氢氟噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、methylclothiazide、美托拉宗；血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、培哚普利、莫昔普利、贝那普利、福辛普利；血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦；高效(袢)利尿剂(含或不含保钾利尿剂，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺内酯)速尿灵、托拉塞米、依他尼酸、布美他尼；醛甾酮拮抗剂利尿剂螺内酯、依普利酮；α-阻滞剂多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、吲哚拉明、拉贝洛尔(混合α-β阻滞剂)；中心α-阻滞剂可乐定、甲基多巴；咪唑啉莫索尼定；直接作用型血管扩张剂肼苯哒嗪、米诺地尔；肾上腺素能神经元阻滞剂胍乙啶。降脂药包括他汀类洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀；贝特类(Fibrates)氯苯丁酯、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、环丙贝特；其它ezetimide、烟酸、阿西莫司。本文公开的药物组合是用于描述的目的而非想要限制本发明的范围。关于涉及将药片分成含有类似活性片段的小药片时本发明的药片和小药片的重要应用，可以进行剂量调节的多数药物如果可以以最精确的方式分割，都会是优选的。由此尤其受益于本发明的进步的药物的例子包括窄治疗指数药，例如华法林、地高辛、L-甲状腺素；血管活性药，例如氨氯地平；降血糖药，例如罗格列酮和格列甲嗪；和抗焦虑药，例如阿普唑仑。这些只是获益于本发明的各种实施方案和程序的大量药物中的一小部分。本发明的剂型，包括其药片和小药片，有许多使用方法。医疗制药领域的专业人员会认识到本发明的各种实施方案优于现有产品的许多优点。涉及仅含一个类似活性片段的药片的本发明的益处的一些例子描述如下。1.华法林是在美国以商标Coumadin出售的抗凝血药，其是刻痕片。研究表明，患者不能将华法林5毫克药片分割成相等的2.5毫克片段。本发明论述了不同的药片类型，其能够将任何人类常用剂量的华法林分割成精确的两等分，并可以分成精确的三等分、四等分，等等。(小药片)。由此，患者可以在与使用完整药片时类似的信心下使用按照本发明制成的半片华法林(小药片)。因为华法林剂量经常被分割，在许多临床状况中，本发明可以使患者受益。2.洛活喜(苯磺酸氨氯地平或本文称作氨氯地平)在美国作为未刻痕的2.5、5和10毫克药片出售。这些药片具有不规则形状并难以分割。FDA批准的剂量范围是每日口服2.5至10毫克。本发明能够改进氨氯地平的使用方式(functionality)。例如，按照本发明，对于每日服用5毫克的患者，如果医师希望其增加至每日7.5毫克，则患者可以简单地使用本发明的包含两个分开的2.5毫克片段的药片以精确地将剂量增加至7.5毫克，例如服用一个完整的5毫克药片和一个2.5毫克小药片，后者是通过将5毫克药片分割成两个各含2.5毫克氨氯地平的小药片而制成的。方便性和成本节约性显而易见。类似地，对于服用10毫克剂量洛活喜的患者，如果被建议将剂量降至每天5毫克，其目前必须购买5毫克洛活喜药片的新处方。本发明能够将10毫克药片分割成两个小药片，其各自精确地含有5毫克氨氯地平。本发明因此能够为治疗患者提供更大的灵活性，并节约成本。本发明的进一步益处在于各种实施方案能够完全精确地将药片分成包含整个药片中存在的活性成分剂量的1/4的小药片。对于氨氯地平，这可以如下实现提供四个活性片段，所有四个均含2.5毫克氨氯地平，且均与无活性外侧片段的相同边邻接(参看实施方案#1；并参看改成含有四个而非两个活性片段的图6a)。因此，本发明的10毫克氨氯地平可用于提供7.5毫克剂量，或可用于提供四个2.5毫克剂量。本发明的进一步益处与不能以适当的剂量浓度制造的小儿或老人剂量有关。在氨氯地平的情况下，在患有高血压的儿童或患有咽痛和高血压的虚弱老龄患者(其可能具有肝功能障碍)中，1.25毫克日剂量可能是有效的。尽管美国食品药品管理局(FDA)还没有批准1.25毫克剂量，但批准的2.5毫克剂量的精确分割可以产生1.25毫克日剂量。此外，批准的2.5毫克剂量的精确分割允许精确地以3.75毫克的日剂量给药。本发明的另一用途是能够为保险公司和患者提供节约成本的方法。本发明能够实现这一点是因为，许多药物，例如洛活喜和华法林纳(Coumadin)不同剂量之间的定价差异很小(如果有差的话)。由于药片分割对于多数刻痕片而言不精确，多数医师和药剂师机构都不赞成进行指令性(mandatory)分割。由于在如本文所述分割本发明的药片(或一些小药片，如图1b所示)时提供了精确的剂量分配，本发明使药片分割具有可行性。从这种革新中可以预见相当多的益处。此外，在组合产品中将活性药物彼此分离的能力还提供了成本节约优点。要认识到，相关发明可以在本文所公开的精神内。而且，本发明范围内的被本发明说明书遗漏的个别具体实施方式也不能够用于限制发明人所已经提出的权利要求和公开内容。尽管已经列举了本发明的某些优选和可选择的实施方案以公开本发明，但本领域技术人员可以想到对所公开的实施方案的变动。权利要求1.具有第一片段和第二片段的快速释放压制药片，第一片段含有一种或多种药物并还有刻痕，其中a)所述第二片段含有不可检出量的药物或药理无效量的药物，且所述药片包括所述第一片段和所述第二片段；或b)所述第一片段中的所述刻痕的延伸深度为从所述第一片段的表面至所述第一片段与第二片段的界面的距离的至少70％，所述表面位于沿所述刻痕延伸的平面上，所述距离是沿位于从所述平面至所述第一片段的表面的最短距离的线段测量的。2.如权利要求1所述的快速释放压制药片，其中所述距离为70％至最多99.5％，且所述第二片段含有不可检出量的药物或药理无效量的药物。3.如权利要求2所述的快速释放压制药片，其中所述第二片段在所述第二片段的一个表面上与第三片段接合，其中所述表面与所述第二片段与所述第一片段的界面相对。4.如权利要求3所述的快速释放压制药片，其中所述第三片段含有所述第一片段中的一种或多种药物。5.如权利要求3所述的快速释放压制药片，其中所述第三片段含有与所述第一片段中所含不同的一种或多种药物。6.如权利要求2所述的快速释放压制药片，其中所述第二片段含有与所述第一片段中所含不同的一种或多种药物。7.如权利要求2所述的快速释放压制药片，其中所述第二片段含有与所述第一片段中所含相同的一种或多种药物，但是按重量计，所述一种或多种药物的重量与该片段总重量的比率在所述第一片段中比在所述第二片段中大。8.如权利要求1所述的快速释放压制药片，其中D/d比率为5-99.5％，且所述第二片段不含任何药理有效的一种或多种药物。9.如权利要求8所述的快速释放压制药片，其中所述距离为50-99.5％。10.一种分割如权利要求1所述的药片的方法，其包括通过距离不低于70％的刻痕分割所述药片。11.一种通过经所述刻痕断开所述第一片段并还断开所述第二片段来分割如权利要求9所述的药片的方法。12.一种提供如权利要求1所述的快速释放压制药片中所含药物的部分剂量的方法，其包括通过所述第一片段的刻痕分割所述药片以制造小药片，然后对需要其治疗的患者施用所述小药片。13.如权利要求1所述的药片，其中所述一种或多种药物在心血管病症、精神病、糖尿病、甲状腺功能失调、疼痛或血栓形成的治疗中是药理有效的。全文摘要本发明公开了深刻痕药片，以及在与缺乏药理有效剂量的任何药物的片段邻接的片段中含有刻痕的药片。文档编号A61K9/00GK1960712SQ200580016365公开日2007年5月9日申请日期2005年5月23日优先权日2004年5月21日发明者L·所罗门,A·S·卡普兰申请人:阿库-伯雷克技术公司