专利名称：一种治疗癌症的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制剂，特别是一种如权利要求1所述的治疗癌症的制剂。
背景技术：
EP-A-594 581指出三角胆固醇-3β，7β-二醇(delta-cholesterol-3β，7β-diol)已成功地用于治疗不同表型的癌症。三角胆固醇-3β，7β-二醇在胸腺内形成，其为通用信使物质，并有自己的免疫防御功能。三角胆固醇-3β，7β-二醇具有的功效只针对恶性细胞表面，而事实上其不是指定地与负责将胆固醇输送到细胞内的低密度脂蛋白联合。由于低密度脂蛋白的受体在癌细胞的表面上退化(改变其物理结构)，三角胆固醇-3β，7β-二醇阻塞所述退化受体。三角胆固醇-3β，7β-二醇被发现是完全无毒的，亦不会破坏健康的细胞。
US 6,573,265描述使用1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物(1-diethylaminoethyl-3-quinoxalin-2-one derivatives)治疗精神分裂症、面部神经麻痹、中风带来的语言缺陷、严重听力丧失、结肠癌和皮肤癌。1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物的功效归因于其强抗氧化特性，特别能治疗由氧代谢的自由基引致的疾病。根据这些研究1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物是引致多种疾病的羟基自由基、过氧化自由基和过氧亚硝基的有效基因净化剂。US 6,573,265也描述了通过在传统化疗中使用伊立替康(irinotecan)(抗肿瘤药)制剂和奥沙利铂(oxaliplatin)制剂并结合嘉露分林(caroverin)(1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物)的给药以治疗结肠、脑和咽的肿瘤。嘉露分林在个别肿瘤的功效的解释为由于嘉露分林的高抗氧化作用能清除氧细胞新陈代谢的自由基，从而防止导致癌症的脱氧核糖核酸(DNA)永久破坏，即已假设嘉露分林不会对癌细胞有直接的影响。
众所周知，1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物亦是活性化合物，其控制抗癌药进出细胞的功效(德文特摘要，公开号AN 83-45789 K)。通过加入1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物可以使高浓度的抗癌药在细胞内保留一段相对长的时间。然而值得注意的是根据上述的公开文件，没有实质抑癌功效归因于1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物本身上。
捷罗等人(癌症研究，42/11(4730至4733及43，2267至2272))发现有些钙拮抗剂(calcium antagonists)和钙调素抑制剂(calmodulin inhibitors)通过阻止活化物从细胞流出可增加长春新碱(vincristine)和阿霉素(adriamycin)在细胞内的浓度。在这情况下，这种钙拮抗剂和钙调素抑制剂充当被称为调节物的物质。根据他们的研究，钙拮抗剂不是对肿瘤细胞有直接细胞毒的。这亦获得另一批学者确认(请参看麦克等人在德国医学文献(Dtsch.Med.Wschr.)113(1986)，1728至1732)。钙拮抗剂对于克服肿瘤细胞对长春新碱或阿霉素的抗性的功效似乎没有直接关系，这与钙调素抑制剂的功效相似。
WO99/50254大致上涉及喹诺酮(quinoxalones)类的化合物及其治疗不同疾病的可行用法。此文件其中特别指出所述化合物类适用于治疗癌症。
尊哈特.梅亚等人(抗癌研究，19，4251至4526(1999))研究7β-羟基胆甾醇(7β-hyrdroxycholesterol)和两个7β-羟基胆甾醇的水溶性衍生物(water-solublederivatives of 7β-hyrdroxycholesterol)对不同结肠癌细胞线的细胞毒性。所述研究结果可证明7β-羟基胆甾醇导致癌细胞溶解。
已知的还包括不受控制地增生的肿瘤细胞可有不同的成因，而根据各种癌细胞阻止身体细胞的“程序化”细胞溶解可有不同的原理。用于化疗的传统抗癌药目的是杀死癌细胞。由于所使用的化学物一般选择有限，以及无法令化合物只杀死癌细胞，健康的细胞也经常受到影响。这表示这种化疗与其相应地强的副作用相联。
除了阻止“程序化”细胞溶解外，为了肿瘤的生长肿瘤细胞需要获得充足的血液供应。血管内皮生长因子(VEGF)对此扮演一重要角色。血管内皮生长因子诱发新生血管形成，从而让生长中的肿瘤获得血液供应。
发明内容
针对上述的问题，本发明的目的是提供一种改良的抗癌药，特别是提供一种在不同部位和/或通过不同的有效原理破坏癌细胞的抗癌药。本发明的另一目的是提供一种产生较少副作用的治疗癌症的制剂。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种治疗癌症的制剂，其含有最少一1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物(1-diethylaminoethyl-3-quinoxalin-2-one derivatives)的活化物，其公式是 其中R1和R2为各自独立的氢、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起为一环烷基化合物；R3为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基和卤；及n＝1、2或3或所述衍生物的药学上可接受的盐，以及除了顺铂(cisplatin)、伊立替康(irinotecan)、长春新碱(vincristine)和/或阿霉素(adriamycin)外的一种抑制细胞生长和分裂的抗癌药的有效分量。令发明人感到意外的是1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物能限制或甚至防止肿瘤细胞的增生，结果有可能使肿瘤停止生长。与已有知识对比，1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物具有直接的抑癌功效。所述功效基于可能切断对癌细胞的血液供应的事实。混合具有令细胞坏死功效的细胞毒类的和/或抑制细胞生长和分裂的抗癌药意外地产生了一种不能预知的协同功效。由于结合了1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物和一具有直接令细胞坏死功效的细胞毒类的抗癌药，其产生一种有效和具有良好耐药性的混合制剂从而导致肿瘤退化。所述制剂可用于很多类型的肿瘤。令发明人感到意外的是所述制剂也能有效对抗难以对付的鳞状上皮癌细胞。以前研究显示如果抑制细胞生长和分裂的抗癌药与1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物(较佳的是嘉露分林(caroverin))一同使用可以减低抑制细胞生长和分裂的抗癌药的浓度。可想象到的是结合两个或以上的细胞毒类的和/或抑制细胞生长和分裂的抗癌药和1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物(较佳的是嘉露分林或嘉露分林衍生物)，特别被提议与嘉露分林衍生物结合的细胞毒类的抗癌药包括氧固醇(oxysterols)类或多酚(polyphenols)类的化合物、或一含硒(selenium)和L-半胱氨酸(L-cysteine)及/或L-谷胱甘肽(L-glutathione)的混合物、或一含维生素B杂(特别是含维生素B1和/或B6和/或B12)的混合物。
特别地优选作为抑制细胞生长和分裂的抗癌药的制剂含最少一氧固醇类的化合物。氧固醇具抑制细胞生长和分裂的功效，并意外地可在其与1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物结合时产生一种显著的协同功效。7β-羟基胆甾醇(7β-hyrdroxycholesterol)或其在药学上可接受的盐(如7β-羟基胆甾醇-二-琥珀-二-钠盐(7β-hyrdroxycholesterol-bis-hemisuccinate-di-sodium salt)或7β-羟基胆甾醇-二-琥珀-二乙醇胺(7β-hyrdroxycholesterol-bis-hemisuccinate-diethanolaminoate)为优选的氧固醇。在这种情况下能以一个或两个具有特别是一元羧酸、二羧酸或三羧酸(mono-，bi-or tricarboxylic acids)的不同取代基的羟基组代替。通过适当地代替7β-羟基胆甾醇可能影响其水溶性和再吸收能力等。因此所使用的氧固醇可为一含有下列结构公式的化合物 替换地，多酚类的化合物如白藜芦醇(reservatol)、姜黄色素(curcumin)、槲皮素(quercetin)、姜辣素(gingerols)或低聚原花青素(oligomeric proanthocyanidines)(其简称为OPC)可用作细胞抑制剂。另一个实施例提供一含硒和L-半胱氨酸及/或谷胱甘肽(glutathione)的混合物的有效分量作为细胞抑制剂。在这种情况下少量的硒(1至50μg)可与L-半胱氨酸及/或L-谷胱甘肽(10至100mg)混合。另一个选择提供一维生素B杂(特别是含维生素B1和/或B6和/或B12)的有效分量，其与嘉露分林混合成为抗癌药。
用作1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物的一较佳化合物，其公式是 其中R1和R2为乙基组；n＝2和R3为甲烷基组，而所述分子是1-二乙基氨基乙基-3-(p-甲氧苯甲)-1(1-diethylaminoethyl-3-(p-methoxybenzyl)-1)、2-二氢-喹恶啉-2-一(2-dihydro-quinoxalin-2-one)(INN嘉露分林)或一个药学上可接受的盐。但是也可使用一衍生物，其中R3为羟基组，而所述分子是1-二乙基氨基乙基-3-(p-羟基苄基)-1(1-diethylaminoethyl-3-(p-hydroxybenzyl)-1)、2-二氢-喹恶啉-2-一或一个药学上可接受的盐。
本发明也涉及使用一1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物，其公式是 其中R1和R2为各自独立的氢、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起为一环烷基化合物；R3为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基和卤；及n＝1、2或3或所述衍生物的药学上可接受的盐，以及除了顺铂或奥沙利铂(oxaliplatin)、伊立替康、长春新碱和/或阿霉素外的一种抑制细胞生长和分裂的抗癌药的有效分量，以生产一种治疗癌症特别是结肠癌、粘膜癌或乳癌的药。
下面结合实施例及附图对本发明作出描述图1是在72小时的治疗时间后7β-羟基胆甾醇的给药分量函数的7β-羟基胆甾醇的剂量依存反应曲线；图2是与顺铂混合的7β-羟基胆甾醇的协同功效的表；图3是对应癌细胞线SCC25的嘉露分林的剂量依存反应曲线；图4是嘉露分林的反应曲线(定量确定EC50值)；图5是与顺铂混合的嘉露分林的功效的表；图6是关于作为浓度函数的癌线SCC25的7β-羟基胆甾醇和嘉露分林的协同功效的表；图7是10μm嘉露分林和10μm羟基胆甾醇各自的功效及两者混合时的功效的表；
图8是20μm嘉露分林和10μm羟基胆甾醇各自的功效及两者混合时的功效的表；图9是关于作为浓度函数的癌细胞线SCC9的7β-羟基胆甾醇和嘉露分林的协同功效的表；图10是关于癌细胞线SCC9的10μm嘉露分林和10μm羟基胆甾醇各自的功效及两者混合时的功效的表。
具体实施例方式
7β-羟基胆甾醇和嘉露分林各自的生物活动及两者混合时的生物活动获得研究，并使用头和颈肿瘤细胞线SCC9和SCC25检验所述功效。图1示出了7β-羟基胆甾醇(HC)对两条细胞线SCC9和SCC25有效。当给药分量增加，7β-羟基胆甾醇的功效显著地增加。
如图2所示，剂量少的7β-羟基胆甾醇与顺铂产生一种协同功效。
如图4所示，其浓度能抑制增生达百分之五十。
然而如图5所示无法证明与顺铂混合的嘉露分林产生协同功效。
不过令发明人感到意外的却是通过实验能证明含7β-羟基胆甾醇和嘉露分林的混合制剂对两条癌细胞线SCC9和SCC25有效(如图6至图10所示)。所述混合制剂的功效具浓度依赖性，并于浓度达到约30μM嘉露分林时取得最佳的结果。
根据本发明，所述混合制剂可用作治疗如在头和颈部出现的鳞状上皮癌细胞，其令人感到惊喜的是一直以来鳞状上皮细胞是被认为最难对付的癌细胞。因此可以假定所述制剂也可能用于其它属于较不顽固类型的癌症，而使用所述制剂治疗粘膜癌、肠癌和乳癌时特别有效。
所述制剂可通过静脉、局部、口服、非口服和透皮给药。嘉露分林的给药分量优选为每日20至200mg，其中以每日60至160mg为佳。羟基胆甾醇的给药分量优选为每日5至50mg，其中以每日15至30mg为佳。7β-羟基胆甾醇优选使用中性状的(而不是盐状的)。临床研究发现特别是如果使用为中性分子的7β-羟基胆甾醇，所述混合制剂的功效显著地增加。
本发明涉及一种有效地对付癌细胞的含最少一1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物的活化物的混合制剂，其公式是
其中R1和R2为各自独立的氢、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起为一环烷基化合物；R3为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基和卤；及n＝1、2或3或所述衍生物的药学上可接受的盐，以及除了顺铂或奥沙利铂、伊立替康、长春新碱和/或阿霉素外的一种抑制细胞生长和分裂的抗癌药的有效分量，例如由一氧固醇类或多酚类的化合物、或一含硒和L-半胱氨酸及/或L-谷胱甘肽的混合物、或一含维生素B杂(特别是含维生素B1和/或B6和/或B12)的混合物。
权利要求
1.一种治疗癌症的制剂，其特征在于其含有最少一1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物的活化物，其公式是 其中R1和R2为各自独立的氢、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起为一环烷基化合物；R3为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基和卤；及n＝1、2或3或所述衍生物的药学上可接受的盐，以及除了顺铂或奥沙利铂、伊立替康、长春新碱和/或阿霉素外的一种抑制细胞生长和分裂的抗癌药的有效分量。
2.根据权利要求1所述的治疗癌症的制剂，其特征在于所述抗癌药为一氧固醇类的化合物即胆固醇的氧化衍生物的有效分量。
3.根据权利要求1所述的治疗癌症的制剂，其特征在于所述抗癌药为一多酚类的化合物的有效分量。
4.根据权利要求3所述的治疗癌症的制剂，其特征在于以下其中一种化合物用作所述多酚白藜芦醇、姜黄色素、槲皮素、姜辣素或低聚原花青素(其简称为OPC)。
5.根据权利要求2所述的治疗癌症的制剂，其特征在于所述所使用的氧固醇为7β-羟基胆甾醇或其在药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的治疗癌症的制剂，其特征在于所述所使用的氧固醇为一含有下列结构公式的化合物
7.根据权利要求5所述的治疗癌症的制剂，其特征在于所述氧固醇为7β-羟基胆甾醇-二-琥珀-二-乙醇胺盐，其公式是
8.根据权利要求1所述的治疗癌症的制剂，其特征在于所述抗癌药为一含硒和L-半胱氨酸及/或L-谷胱甘肽的混合物的有效分量。
9.根据权利要求1所述的治疗癌症的制剂，其特征在于所述所使用的抗癌药为一维生素B杂(特别是含维生素B1和/或B6和/或B12)的有效分量。
10.根据权利要求1至9任何一项所述的治疗癌症的制剂，其特征在于其中R1和R2为乙基组；n＝2和R3为甲烷基组，而所述分子是1-二乙基氨基乙基-3-(p-甲氧苯甲)-1、2-二氢-喹恶啉-2-一(INN嘉露分林)或一药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至9任何一项所述的治疗癌症的制剂，其特征在于其中R1和R2为乙基组；n＝2和R3为羟基组，而所述分子是1-二乙基氨基乙基-3-(p-羟基苄基)-1、2-二氢-喹恶啉-2-一或一药学上可接受的盐。
12.使用一1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物，其公式是 其中R1和R2为各自独立的氢、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起为一环烷基化合物；R3为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基和卤；及n＝1、2或3或所述衍生物的药学上可接受的盐，以及除了顺铂或奥沙利铂、伊立替康、长春新碱和/或阿霉素外的一种抑制细胞生长和分裂的抗癌药的有效分量，以生产一种治疗癌症特别是结肠癌的药。
13.根据权利要求12所述的使用，其特征在于所述治疗的癌症是乳癌。
14.根据权利要求12所述的使用，其特征在于所述治疗的癌症是结肠癌。
15.根据权利要求12所述的使用，其特征在于所述治疗的癌症是粘膜癌。
16.一种混合制剂，其含有最少一1-二乙基氨基乙基-3-喹恶啉-2-一衍生物的活化物，其公式是 其中R1和R2为各自独立的氢、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起为一环烷基化合物；R3为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1-C4烷基和卤；及n＝1、2或3或所述衍生物的药学上可接受的盐，以及以下一种抑制细胞生长和分裂的抗癌药的有效分量-一氧固醇类或多酚类的化合物、或-一含硒和L-半胱氨酸及/或L-谷胱甘肽的混合物、或-一含维生素B杂(特别是含维生素B1和/或B6和/或B12)的混合物。
全文摘要
本发明提供一种有效对付癌细胞的混合制剂，其含有最少一1－二乙基氨基乙基－3－喹恶啉－2－一衍生物的活化物，其公式为式(I)，其中R1和R2为各自独立的氢、甲烷基、乙基、丙基和丁基，或R1和R2一起为一环烷基化合物；R3为甲氧基、乙氧基、羟基、氢、C1－C4烷基和卤；及n＝1、2或3或所述衍生物的药学上可接受的盐，以及除了顺铂或奥沙利铂及伊立替康外的一种抑制细胞生长和分裂的抗癌药的有效分量，如一氧固醇类或多酚类的化合物、或一含硒和L－半胱氨酸及/或L－谷胱甘肽的混合物、或一含维生素B杂(特别是含维生素B1和/或B6和/或B12)的混合物。
文档编号A61P35/00GK1980675SQ200580022140
公开日2007年6月13日 申请日期2005年5月5日 优先权日2004年5月5日
发明者克莉丝汀·格林, 高斯·艾因比加, 达尔码·特纳 申请人:茵妙挪制药股份公司