专利名称：预防、治疗，及改良因放射所引起的肠炎的制作方法
技术领域：
本发明关于使用巴柳氮(balsalazide)以治疗(treat)、预防(prevent)，或改良(ameliorate)肠炎。更明确来说，本发明关于单独地或结合其它治疗的使用巴柳氮以治疗因放射治疗所造成的放射所引起的肠炎(radiation inducedenteritis)。
背景技术：
包括放射治疗、化学治疗，及外科手术的各种骨盆治疗(有时以”骨盆治疗(pelvic therapies)称之)”，在各种不同的临床情况中，作为例如，肿瘤的骨盆异常(pelvic disorder)的个体的辅助或主要治疗，所述的治疗可能造成肠毒性及其它副作用，例如急性放射肠炎。举例而言，将近80％接受放射治疗的患者都经历急性放射肠炎。
此等各种骨盆治疗的副作用造成不适，且因为治疗过程中需要非预期的(unscheduled)暂停而减少治疗的治疗益处(therapeutic benefit)。因此，能够预防、改良或治疗骨盆治疗的副作用的治疗是有益的。
发明内容
本说明书揭露因放射所引起肠炎的预防、改良及/或治疗的方法。亦揭露因放射治疗和化学治疗及/或外科手术结合进行所造成的治疗因放射所引起的肠炎的方法，此等肠炎是。大体而言，以巴柳氮作治疗而可得益的个体包括，排定要开始或正在接受放射治疗者，尤其是在骨盆部位。可自此等治疗中特别得益的个体包括，有肠炎者或可能易发生肠炎者。例如，这些个体可能正要接受、可能正在接受，或已经接受放射治疗。这些个体也可有骨盆治疗的结合。个体可能罹患，例如，肠胃道恶性肿瘤，包括结直肠癌、阑尾癌、肛癌、小肠癌；泌尿生殖系统恶性肿瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌，或阴茎癌；妇科恶性肿瘤，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌，或外阴癌；或涉及骨盆构造的成骨性及其它骨肉瘤性恶性肿瘤。
本发明提供一种因放射所引起的肠炎的新治疗。
根据本发明的一个方面，治疗因放射所引起的肠炎的方法包括，对需要此等治疗的个体给药治疗有效量的巴柳氮。
在某些具体实例中，将巴柳氮在个体放射治疗(radiotherapy)首剂之前至少一天给药。在相关具体实例中，巴柳氮在个体的放射治疗首剂之前至少五天给药。
在一些其它具体实例中，巴柳氮在个体的放射治疗首剂之前至少一天到放射治疗停止(cessation)后至少一天的期间内给药。
根据某些较佳的具体实例，将巴柳氮是以一日两次给药至个体。
在其它具体实例中，将巴柳氮以每日约3,000mg至约5,000mg给药至个体。
在某些具体实例中，将巴柳氮在个体放射治疗、化学治疗的首剂，或在接受外科手术之前至少一天给药。
某些其它具体实例包括，巴柳氮在个体放射治疗、化学治疗的首剂，及/或在接受外科手术之前至少五天给药。
其它具体实例包括，将巴柳氮在放射治疗、化学治疗，或接受外科手术的期间内给药。
在某些较佳具体实例中，巴柳氮从骨盆治疗施行之前至少一天到骨盆治疗施行之后的至少一天的期间内给药。例如，在放射治疗、化学治疗的首剂之前，及/或在接受外科手术之前。
根据另外的方面，保护性对抗放射所引起的肠炎的方法包括对有此需要的个体给药治疗有效量的巴柳氮。
在又另外的方面，保护性对抗放射所引起的结肠黏膜损伤的方法包括对有此需要的个体给药治疗有效量的巴柳氮。
在又另外的方面，保护性对抗放射所引起的结直肠发炎的方法包括对有此需要的个体给药治疗有效量的巴柳氮。
本发明其它具体实例揭露于下。
第1图显示，依照本发明的一个具体实例以巴柳氮治疗的患者，以及以安慰剂治疗的患者的症状指标(symptomindex)。
具体实施例方式
本说明书揭露治疗因放射所引起的肠炎的方法。
放射疗法(radiation therapy)及放射治疗(radiotherapy)于本文可交换使用，且包括外照射(externalirradiation)和内照射(internal irradiation)，亦指称为近接治疗(brachytherapy)、插种近接治疗(intracavitarybrachytherapy)，或组织插种近接治疗(interstitialbrachytherapy)。可虑及的放射源包括纯加玛(pure Gamma)、纯贝塔(pure Beta)，及混合放射。
在本文中使用，术语”化学治疗”及”化学治疗剂”可交换使用，以及意指显现抗癌效果且始用在恶性肿瘤的治疗中的化学治疗剂或药。
我们惊讶地发现，对经历放射所引起的肠炎的患者进行巴柳氮的给药，降低肠炎的症状。巴柳氮在放射肠炎的治疗的成功意外地是因为其它相关5-ASA药物，像是奥沙拉嗪(osalazine)、马沙拉嗪(mesalamine)，在临床试验中的失败。
巴柳氮是2-羟基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物的药品通用名(generic name)，其中的胺基柳酸酯部分，5-胺基柳酸(5-ASA)(mesalamine)，藉由偶氮键连接至载体分子(carriermolecule)，4-胺苯甲醯基-*-丙胺酸(4-ABA)。巴柳氮二钠是高度水溶性的，且在结肠中裂解释出，该分子之医疗活性部分之马沙拉嗪，以及载体部分之4-胺苯甲醯基-丙胺酸。马沙拉嗪是5-胺基柳酸且显现于局部作用。
使用巴柳氮治疗因放射所引起的肠炎是特别有益的，因为肠微生物丛将巴柳氮代谢成活性型，5-ASA，藉由在肠道中更为接近的吸收，因此确保此活性药物最适地传输至肠部而不减损。巴柳氮亦较其它5-ASA前药显现更少的副作用，而可施用于有硫酸过敏(sulpha allergies)的个体。巴柳氮另外的益处在于，因为此活性化合物已证实能直接清除自由基，而可减少后续的发炎反应。不意被任何特定的理论所束缚，我们相信巴柳氮可藉由阻断发炎反应的中介物(mediator)，以及阻断直肠黏膜部位自由基的释放，而可对放射所引起的肠炎产生保护。
在本文中使用，放射所引起的肠炎包括由于骨盆部位的照射(irradiation)所造成的放射所引起的损伤。照射常造成急性放射肠炎或结直肠毒性。症状可包括下痢、直肠炎、大便失禁、软便、一日排便增加、里急后重(tenesmus)、黏液产生(mucous production)、腹骨盆疼痛，及直肠周围(peri-rectal)不适。因急性放射所引起的肠炎主要由乙状结肠及直肠的照射而导致。
本发明又另外方面关于以巴柳氮治疗有此需要的个体(例如，哺乳类、人类、马、狗、猫)的方法。确认个体是否有此等治疗的需求，可依个体本身或健康照护专业人员的评判，且可为主观的(例如，看法)或客观的(例如，藉由试验或诊断方法而可量测)。
巴柳氮可用于各种治疗方案。此等方案可根据个体及治疗类型而变化。
巴柳氮可在治疗之前、期间，及/或之后给药。巴柳氮可，例如，以一日两次、一日三次，或一日四次给药。巴柳氮可，例如，以2000mg BID至2500mg TID的剂量给药。另外的例子是，给药以约4.0克/日至7.25克/日的巴柳氮。巴柳氮可，例如，以锭剂形式、磨粉形式、呈液体或于胶囊中给药有此需要的个体包括将要接受放射治疗的个体，不论是单独接受放射治疗或组合其它可导致肠炎的骨盆治疗。此需要可能显现于个体接受放射治疗、化学治疗、骨盆外科手术或(数种)治疗的组合之前；个体正在接受放射治疗、化学治疗、骨盆外科手术或(数种)治疗的结合；个体正在接受放射治疗、化学治疗、骨盆外科手术或(数种)治疗的结合之后。例如，个体可能正要、可能正在，或已经接受，放射治疗组合化学治疗或外科手术。
亦包括有肠炎或可能易发生肠炎的个体。个体可能罹患下述疾病，例如，肠胃道恶性肿瘤，包括结直肠癌、阑尾癌、肛癌、小肠癌；泌尿生殖系统恶性肿瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌，或阴茎癌；妇科恶性肿瘤，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌，或外阴癌；或涉及骨盆结构的成骨性及其它骨肉瘤性恶性肿瘤。
在本文中使用，治疗有效量意指，当给药人类或非人类的个体时，有效提供治疗益处(像是对症状的改良)的量，例如，有效减少急性放射肠炎症状的量。
根据某些具体实例，巴柳氮可在放射治疗之前给药。巴柳氮，例如，可在个体的放射治疗首剂之前至少一天给药、在个体的放射治疗首剂之前至少五天给药、在放射治疗期间给药、在放射治疗停止后至少一天给药、在放射治疗停止后第十四天给药。在治疗前至少五天给药包括，每日给药、在骨盆治疗前每日给药、在治疗前大多数的日子给药、在进行治疗的那天给药，或在不进行治疗的那天给药。
某些较佳的具体实例包括，将巴柳氮在骨盆治疗施行之前至少一天到骨盆治疗施行之后至少一天的期间内给药。在放射治疗之前的治疗允许5-ASA在损伤造成的期间，在损伤作用的位置出现。
在某些具体实例中，给药巴柳氮至个体的时间为约2周至约6周的期间、约8周至约12周，或约1天至约7天。巴柳氮在治疗期间可间歇给药或持续给药。治疗的时间长短可取决于放射治疗、化学治疗、及/或外科手术的类型或时间长短，而具有本说明书益处的适当治疗时间是熟于此技艺之人所易于决定的。
对任何具体实例而言，巴柳氮可依，例如，一日一次、一日两次、一日三次，或一日四次给药个案。本发明的一些特别较佳方法包括将巴柳氮以一日两次给药至个体，这是因为，例如，把副作用减到最小且增加患者的服药顺从度。
根据某些较佳具体实例，给药的巴柳氮剂量范围为每日约3,000mg至约5,000mg。例如，可以一日两次，一剂量2250mg给药至个体。根据本发明作为给药方法的其它适当服法可由医疗照护专业人员或个体本身来决定。一日给药的巴柳氮的量可基于个体的重量、年纪、健康、性别，或健康状况(medicalcondition)而增加或减少。熟于此技艺之人能够基于本说明书为个体决定适当的剂量。
对接受多种治疗的个体而言，巴柳氮，例如，可在个放射治疗、化学治疗的首剂，及/或接受外科手术之前的至少一天给药；在个体放射治疗、化学治疗的首剂，及/或接受外科手术之前的至少五天给药；在放射治疗、化学治疗，及/或接受外科手术期间给药；在个体的放射治疗、化学治疗停止后，及/或接受外科手术之后的至少一天给药；在个体的放射治疗、化学治疗停止后，及/或接受外科手术之后的十四天给药。
较佳地在(骨盆治疗)治疗之前、治疗期间，以及治疗之后给药巴柳氮。例如，从放射治疗、化学治疗的首剂，及/或接受外科手术之前的至少一天到放射治疗停止后、化学治疗停止后，或外科手术之后的至少一天的期间内给药。
以上所指包括个体是因为对子宫颈、前列腺、阑尾、结肠、小肠、直肠的癌症，或其它肠胃道恶性肿瘤，或前列腺切除术而接受放射治疗、化学治疗，及/或外科手术。
根据特定具体实例，巴柳氮可结合其它化合物一起给药，例如，化学治疗剂、抗发炎剂、解热剂、放射增敏剂、放射防护剂、泌尿道用剂(urologic agent)、抗吐剂(anti-emetic agent)，及/或止泻剂。例如，顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、多西紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、氟尿嘧啶(flurouracil)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、依托泊苷(etoposide)、丝裂霉素(mitomycin)、吉非替尼(gefitinib)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、阿霉素(doxorubicin)、环磷醯胺(cyclophosphamide)、塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋氨酚(acetaminophen)、米索硝唑(misonidazole)、氨磷汀(amifostine)、坦索罗辛(tamsulosin)、非那吡啶(phenazopyridine)、昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、阿洛司琼(alosetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、异丙嗪(promethazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、三甲氧苯醯胺(trimethobenzamide)、阿瑞吡坦(aprepitant)、地芬诺酯加阿托品(diphenoxylate with atropine)，及/或洛哌丁胺(loperamide)。
本文揭露的方法，对有此需要的个体给药治疗有效量的巴柳氮，以保护个体对抗放射所引起的肠炎也是有用的。例如，预防性的服用(prophylactic doses)可在患者接受放射之前给药。
本文揭露的方法对保护个体对抗放射所引起的结肠黏膜损伤是有用的，同时对有此需要的个体给药治疗有效量的巴柳氮，以保护个体对抗放射所引起的的结直肠发炎也是有用的。
实施例应了解到本发明不应理解为仅限于本说明书所描述的例子；相反地，本发明应理解为包含任何以及所有于本说明书中提供的申请案及寻常的熟此技艺的人其技术所及所有之相当变化。
以巴柳氮治疗放射肠炎的临床试验个体包括因FIGO期的IB2-IVA子宫颈癌而接受治疗的患者、因AJCC期的T1-3MO前列腺癌而接受治疗的患者，或前列腺切除术后的生化失败(biochemical failure)的患者。放射治疗以四场技术(4-field technique)至少40Gy传送至个体，而前列腺癌患者的癌症剂量为至少64Gy，子宫颈癌患者的癌症剂量为至少75Gy。允许近接治疗补强(brachytherapyboost)。
患者自放射治疗前五天开始，一日两次给药2250mg的巴柳氮或相同外观的安慰剂，持续至放射治疗完成后两周。毒性每周依据美国国家癌症研究院的通用毒性评分表(NCICommon Toxicity Criteria)评等以下各项直肠炎、下痢、排尿困难、体重下降、疲劳、恶心及晕眩。每项毒性的症状指针(symptom index)的公式为此项的毒性的数值等级乘上经历的天数，所得各项的等级再相加起来。因此，一名患者有7天的等级1的直肠炎、14天的等级2的直肠炎，及7天的等级3的直肠炎，则直肠炎指针为[(1*7)+(14*2)+(3*7)]＝56。较高的指数代表较严重的毒性。
患者是以密封的信封随机选择，而只有研究计划的协调者知道随机选择的结果。在随机选择之后，给药研究对象所要试验的药物或相同外观的安慰剂，同时给药关于剂量的介绍以及服药时间表。
如前文所述，毒性在放射治疗进行期间每周评分，以及在放射治疗完成后至少六个月的期间评分。使用美国国家癌症研究院(NCI)的通用毒性评分表来评等放射所引起的急性肠部毒性的严重性。用下痢来作为主要标的(primary endpoint)，并如下评分第0级 -无下痢或解便频率增加第1级 -增加为2-3次解便/一日第2级 -增加为4-6次解便/一日，或夜间解便第3级 -增加为7-9次解便/一日，或大便失禁第4级 -增加为＞10次解便/一日，或糜状潜血下痢(grossly bloody diarrhea)经文献证明的基线(documented baseline)的痣疮流血不采认是第4级。
次要标的(secondary endpoint)包括直肠炎，以NCI通用毒性评分表所提示的指导方针来评分，包括第0级-无第1级-解便频率增加，偶尔便中带有血丝(bloodstreak stools)，或直肠不适，不需要就医。
第2级-解便频率增加，出血、黏液分泌，或直肠不适，且上述此等症状需要就医。
第3级-解便频率增加/下痢且需要肠外营养支持，直肠出血需要止血，或持续的黏液分泌而必须使用垫料(pad)。
第4级-穿孔、出血，或坏死，或其它危及生命的并发症而需要外科手术介入。
临床经验显示巴柳氮二钠仅有的副作用为腹痛，腹痛见于11％接受药物的患者，而那些接受安慰剂的患者0％有腹痛。相较于接受安慰剂的患者，在巴柳氮的试验中所报告的不良事件(adverse event)包括头痛、恶心、下痢、胀气，及疲劳。
除了恶心/晕眩在巴柳氮组有2名患者出现，而安慰剂组仅1名外，所有的毒性在服用巴柳氮的患者都明显地较低。直肠炎的预防最为有效，其平均指针在巴柳氮患者为35，而安慰剂组为77(p＝0.04)。没有任何巴柳氮组的患者经历第4级的下痢，然而安慰剂组有2名。安慰剂组患者平均体重下降多于3磅，巴柳氮组的患者反而是体重增加了。疲劳指针在巴柳氮患者是20，然而安慰剂患者平均有49。毫不令人意外地，排尿困难在巴柳氮患者也明显地较少。第1图为比较给药巴柳氮的个体及那些给药安慰剂者的症状指标的柱状图。
权利要求
1.一种治疗因放射所引起的肠炎的方法，所述的方法包括对有需要的个体给药治疗有效量的巴柳氮。
2.如权利要求1所述的方法，其中，将所述的巴柳氮在个体放射治疗首剂之前至少一天给药。
3.如权利要求1所述的方法，其中，将所述的巴柳氮在个体放射治疗首剂之前至少五天给药。
4.如权利要求1所述的方法，其中，将所述的巴柳氮在个体放射治疗期间给药。
5.如权利要求1所述的方法，其中，将所述的巴柳氮在个体放射治疗停止后至少一天给药。
6.如权利要求1所述的方法，其中，将所述的巴柳氮在个体放射治疗停止后十四天给药。
7.如权利要求1所述的方法，其中，将所述的巴柳氮从放射治疗首剂之前至少一天到放射治疗停止后至少一天的期间内给药。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述的个体接受放射治疗是由于治疗下述疾病肠胃道恶性肿瘤，包括结直肠癌、阑尾癌、肛癌、小肠癌；泌尿生殖系统恶性肿瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌，或阴茎癌；妇科恶性肿瘤，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌，或外阴癌；或涉及骨盆构造的成骨性及其它骨肉瘤性恶性肿瘤。
9.如权利要求1所述的方法，其中，将所述的巴柳氮以一日两次给药至个体。
10.如权利要求1所述的方法，其中，将所述的巴柳氮以每日约3,000mg至约5,000mg给药至个体。
11.如权利要求1所述的方法，其中，给药所述的巴柳氮至个体的时间为约8周至约12周。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述的个体患有急性放射性肠炎。
13.如权利要求1所述的方法，其中，所述的由放射所引起的肠炎是因为与化学治疗或外科手术结合进行的放射治疗所引起的。
14.如权利要求13所述的方法，其中，将所述的巴柳氮在个体放射治疗、化学治疗的首剂，或在接受外科手术之前至少一天给药。
15.如权利要求13所述的方法，其中，将所述的巴柳氮在个体放射治疗、化学治疗的首剂，或在接受外科手术之前至少五天给药。
16.如权利要求13所述的方法，其中，将所述的巴柳氮在放射治疗期间、化学治疗期间，或外科手术期间给药。
17.如权利要求13所述的方法，其中，将所述的巴柳氮在个体放射治疗停止后、化学治疗停止后，或在外科手术之后至少一天给药。
18.如权利要求13所述的方法，其中，将所述的巴柳氮在个体放射治疗、化学治疗停止后，或在外科手术之后十四天给药。
19.如权利要求13所述的方法，其中，将所述的巴柳氮从放射治疗、化学治疗的首剂之前，和/或在接受外科手术之前至少一天到放射治疗停止后、化学治疗停止后，或在接受外科手术之后至少一天给药。
20.如权利要求13所述的方法，其中，所述的个体接受放射治疗、化学治疗，或外科手术是由于治疗下述疾病肠胃道恶性肿瘤，包括结直肠癌、阑尾癌、肛癌、小肠癌；泌尿生殖系统恶性肿瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌，或阴茎癌；妇科恶性肿瘤，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌，或外阴癌；或涉及骨盆结构的成骨性及其它骨肉瘤性恶性肿瘤。
21.如权利要求13所述的方法，其中，将所述的巴柳氮一日两次给药至个体。
22.如权利要求13所述的方法，其中，将所述的巴柳氮以每日约3,000mg至约5,000mg给药至个体。
23.权利要求13所述的方法，其中将巴柳氮给药至个体的时间为约8周至约12周。
24.一种保护性对抗放射所引起的肠炎的方法，该方法包括在接受放射治疗之前、期间，和/或之后对个体给药治疗有效量的巴柳氮。
25.一种保护性对抗放射所引起的结肠黏膜损伤的方法，该方法包括在接受放射治疗之前、期间，和/或之后对个体给药治疗有效量的巴柳氮。
26.一种保护性对抗放射所引起的直肠发炎的方法，该方法包括在接受放射治疗之前、期间，和/或之后对个体给药治疗有效量的巴柳氮。
全文摘要
本发明提供一种改良及/或治疗因放射治疗所引起的肠炎的方法，此种改良及/或治疗方法是单独地或与其它治疗一起，用于治疗下述疾病，例如，肠胃道恶性肿瘤，包括结直肠癌、阑尾癌、肛癌、小肠癌；泌尿生殖系统恶性肿瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌，或阴茎癌；妇科恶性肿瘤，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌，或外阴癌；或涉及骨盆构造的成骨性及其它骨肉瘤性恶性肿瘤，所述的方法包含对有其需要的患者给药治疗有效量的巴柳氮(balsalazide)。
文档编号A61K31/16GK1988897SQ200580024795
公开日2007年6月27日 申请日期2005年5月27日 优先权日2004年5月28日
发明者D·贝藤豪森, C·贾赫劳斯 申请人:萨利克斯药物有限公司