预防或治疗代谢综合征的药剂的制作方法

专利名称：预防或治疗代谢综合征的药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于代谢综合征(metabolic syndrome)预防或治疗的药剂。
背景技术：
作为发达国家中列在死因前列的心血管病如心肌梗死和脑卒中的主要原因，已考虑了慢性疾病(其称为与生活方式有关的疾病)如糖尿病、高脂血症和高血压。最近的流行病学研究报道，当患有多种这些与生活方式有关的疾病时，与患有单种与生活方式有关的疾病相比，心血管病的发病率明显高。因此，一类新的所谓的代谢综合征成为具有高风险的疾病(非专利文献1)。
代谢综合征是指肥胖、高甘油三酸酯血症、低-高-密度-脂蛋白血症、葡萄糖耐量降低、高血压等的症状同时发生时的病状，并且心血管病的主要原因-动脉硬化能容易地发展。具体地说，根据WHO的标准，除了高胰岛素血症或葡萄糖耐量降低外患有内脏肥大、血脂障碍(高TG或低HDL)和高血压中至少两种的患者被诊断为代谢综合征(世界卫生组织糖尿病及其并发症的定义、诊断和分类(Definition，Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus and Its Complications)。I部分糖尿病的诊断和分类(Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus)，世界卫生组织，Geneva，1999)。另外，按照National Cholesterol Education Program中Adult Treatment Panel III的标准，该标准为美国管理缺血性心脏病的指标，患有内脏肥大(visceral obesity)、高甘油三酸酯血症、低HDL胆固醇血(症)、高血压和葡萄糖耐量降低中至少三种的患者被诊断为代谢综合征(National Cholesterol Education ProgramExecutive Summary of the Third Report of National Cholesterol EducationProgram(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of HighBlood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III)，非专利文献2)。
专利文献1描述了具有有效的血管紧张素II拮抗活性的苯并咪唑衍生物，其用作预防或治疗高血压等的药剂。专利文献2描述了专利文献1中所述的苯并咪唑衍生物的一种具体化合物(2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸化合物A)，其除了血管紧张素II拮抗活性外，还有提高胰岛素耐受性的作用，并用作预防或治疗糖尿病等的药剂。
专利文献3描述了具有血管紧张素II拮抗活性的化合物和具有提高胰岛素耐受性的化合物的组合用于预防或治疗各种血管紧张素II-介导的疾病。临床上已使用具有提高胰岛素耐受性的化合物(例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮等)作为糖尿病非常好的治疗药，并已知它们具有PPARγ激动活性(例如非专利文献3)。
专利文献4描述了具有血管紧张素II拮抗活性的化合物和具有提高胰岛素耐受性的化合物的组合。
专利文献5总体描述了既具有PPAR激动活性又具有血管紧张素II拮抗活性的化合物用于预防或治疗代谢综合征。
专利文献6总体上描述了具有PPARα/γ激动活性的化合物和具有血管紧张素II拮抗活性的化合物组合用于治疗代谢综合征。
专利文献7描述了具有血管紧张素II拮抗活性的化合物由于PPARγ激动剂类物质而抑制体重增加。
专利文献1JP-A-5-271228专利文献2JP-A-2003-231636专利文献3JP-A-9-323940专利文献4WO 2002/015933专利文献5WO 2004/014308专利文献6WO 2004/017896专利文献7WO 2004/060399非专利文献1The Journal ofthe American Medical Association，288卷，2709-2716，2002非专利文献2The Journal ofthe American Medical Association，285卷，2486-2497，2001非专利文献3Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，284，751-759，1998
发明公开内容与患有单种与生活方式有关的疾病的患者相比，患有代谢综合征的患者具有极高的心血管病发病率，代谢综合征的预防或治疗对于预防心血管病相当重要。在目前已确定了个别疾病如糖尿病、高脂血症和高血压的良好治疗方法的同时，考虑到预防或治疗与生活方式有关的疾病的一个主要最终目标是预防心血管病的事实，需要能对代谢综合征表现出良好预防或治疗效果的药剂。
本发明人发现，通过使具有血管紧张素II拮抗活性的特定化合物和具有PPARγ激动活性的化合物组合，可对代谢综合征表现出比通过累加单种药剂的效果获得的水平更高的特别显著的预防或治疗效果水平，以及可提供药剂在安全性、稳定性、剂量、给药方式、使用方法等方面的优点，这导致本发明的完成。
因此，本发明涉及(1)预防或治疗代谢综合征的药剂，其包括2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药和PPARγ激动剂类物质的组合；(2)上述(1)的药剂，其中PPARγ激动剂类物质为吡格列酮或其盐；(3)预防或治疗哺乳动物中代谢综合征的方法，所述方法包括向哺乳动物给药2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药和PPARγ激动剂类物质；(4)2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药与PPARγ激动剂类物质组合在生产用于预防或治疗代谢综合征的药剂中的用途；等。
附图简述

图1显示了化合物A(0.3mg/kg)和盐酸吡格列酮(1mg/kg)的组合治疗对SHR/NDmcr-cp大鼠中收缩压的影响，其中+/+；SHR/NDmcr-cp(+/+)大鼠，V；载体-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，A；化合物A(0.3mg/kg)-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，P；盐酸吡格列酮(1mg/kg)-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，A+P；(化合物A+盐酸吡格列酮)-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠。以平均值±SEM(n＝5-8)表示数据，*P＜0.05，**P＜0.01与载体-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠相比较(Dunnett检验)。
图2显示了化合物A(0.3mg/kg)和盐酸吡格列酮(1mg/kg)的组合治疗对SHR/NDmcr-cp大鼠中血浆葡萄糖、胰岛素、甘油三酸脂和总胆固醇水平的影响，其中+/+；SHR/NDmcr-cp(+/+)大鼠，V；载体-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，A；化合物A(0.3mg/kg)-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，P；盐酸吡格列酮(1mg/kg)-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，A+P；(化合物A+盐酸吡格列酮)-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，以平均值±SEM(n＝5-8)表示数据，*P＜0.05，**P＜0.01与载体-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠相比较(Steel检验)。
实施发明的最佳方式由于在本发明中使用的化合物A的5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基具有互变异构形式，因此化合物A也称为2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。
要在本发明中使用的化合物A可通过专利文献1等中公开的方法来制备。
要在本发明中使用的化合物A可为其自身或可药用盐。对于这类盐，可提及的是与无机碱(例如，碱金属如钠和钾；碱土金属如钙和镁；过渡金属如锌、铁和铜；等)形成的盐；与有机碱(例如，有机胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、氨基丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、叔丁胺和N，N’-二苄基乙二胺；碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸；等)形成的盐等。
要在本发明中使用的化合物A或其盐的前药是指在活体内的生理学条件下通过与酶、胃酸等的反应转化成化合物A或其盐的化合物，也就是说，经过酶致氧化、还原、水解等并转变成化合物A或其盐的化合物；经过胃酸等的水解并转变成化合物A或其盐的化合物；等。例如，可使用化合物A的酯(例如，甲酯，乙酯，medoxomil酯等)。
化合物A或其盐或其前药可为水合物或非水合物。
要在本发明中使用的PPARγ激动剂类物质可为PPARγ的任何激动剂，并可为任何物质，只要它能起到PPARγ激动活性即可。
PPARγ激动剂类物质优选为例如在不超过10μM等的浓度下表现出明确的体外PPARγ激动活性的物质。
作为PPARγ激动剂类物质的优选例子，可提及的是胰岛素敏化剂，如曲格列酮、罗格列酮、恩格列酮、环格列酮、吡格列酮、PGJ2、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-011和FK-614。
PPARγ激动剂类物质包括可药用盐，对于这类盐，可提及的是类似于为化合物A的盐列举的那些与无机或有机碱形成的盐；与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)形成的盐；与有机酸(例如，乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等)形成的盐；等。
要在本发明中使用的PPARγ激动剂类物质还可具有PPARα功能调节活性(激动或拮抗活性)。
在本发明的药剂中，作为化合物A或其盐或其前药和PPARγ激动剂类物质的优选组合，例如，可提及的是化合物A或其盐和吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)的组合等。
本发明的预防或治疗代谢综合征的药剂(本文中有时简单地缩写为“本发明的药剂”)具有低毒性，并可用于预防和/或治疗哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴等)中的代谢综合征。
WHO在1999年和NCEP在2001年宣布了代谢综合征的诊断标准。
根据WHO的标准，除了高胰岛素血症或葡萄糖耐量降低外患有内脏肥大、血脂障碍(高TG或低HDL)和高血压中至少两种的患者被诊断为代谢综合征(世界卫生组织糖尿病及其并发症的定义、诊断和分类(Definition，Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications)。I部分糖尿病的诊断和分类(Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus)，世界卫生组织，Geneva，1999)。按照National Cholesterol Education Program中Adult Treatment Panel III的标准，该标准为美国管理缺血性心脏病的指标，患有内脏肥大、高甘油三酸酯血症、低HDL胆固醇血(症)、高血压和葡萄糖耐量降低中至少三种的患者被诊断为代谢综合征(National CholesterolEducation ProgramExecutive Summary of the Third Report of NationalCholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III)，非专利文献2)。
Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus，World HealthOrganization，Geneva，1999)另外，按照Japanese Ministry of Health，Labor and Welfare关于工人赔偿保险利益的标准，对于常规健康检查中的复查费用，当个体具有全部以下特征时才支付复查费用高血压[(最大)收缩压不小于140mmHg或(最小)舒张压不小于90mmHg]，肥胖[BMI不小于25]，高血糖[空腹血糖水平不小于110mg/dL，血红蛋白Alc不小于5.6％]，和高脂血症[总胆固醇不小于220mg/dL或HDL胆固醇小于40mg/dL或甘油三酸脂(中性脂肪)不小于150mg/dL]。
此外，按照日本的诊断标准，当满足以下三项中的两项或更多项时被诊断为代谢综合征，基本条件是腰部圆周尺寸对于男性不小于85cm，对于女性不小于90cm。
1)高甘油三酸酯血症(不小于150mg/dL)和/或低HDL-胆固醇血(症)(小于40mg/dL)。
2)收缩压不小于130mmHg和/或舒张压不小于85mmHg。
3)空腹血糖水平不小于110mg/dL。
在本发明中，本发明的药剂包括给药化合物A或其盐或其前药和PPARγ激动剂类物质作为单独制剂或作为单一组合制剂的实施方案。
当制备单一组合制剂时，照现在的样子混合化合物A或其盐或其前药和PPARγ激动剂类物质，或通过本来已知的方法进一步混合可药用载体以得到药物组合物。
当它们以单独制剂组合使用时，对各种制剂的给药时间没有特殊限制，它们可被同时给药于患者，或在不同的时间被给药。各种制剂的剂型可相同或不同，对于每种剂型，根据活性成分适当地选择药剂常用的剂型。每种制剂都能以每种活性成分原样(as it is)的形式使用，或为通过按本来已知的方法混合活性成分和可药用载体制备的药物组合物的形式使用。
相对于组合制剂(当单独制剂组合使用时，相对于每种制剂)，制剂中化合物A或其盐或其前药的含量为例如约0.01-约99.9wt％，优选约0.1-约99.9wt％，更优选约0.5-约50wt％。
相对于组合制剂(当单独制剂组合使用时，相对于每种制剂)，制剂中PPARγ激动剂类物质的含量为例如约0.01-约99.9wt％，优选约0.1-约99.9wt％，更优选约0.5-约50wt％。
对于可药用载体，可使用常规作为药学物质的各种有机或无机载体物质，并在固体制剂中掺入作为赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂；在液体制剂中作为溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲液或安抚剂(soothing agent)。如果需要，可使用药物添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂和增甜剂。
药物组合物的剂型包括口服制剂如片剂、胶囊(包括软胶囊和微囊剂)、颗粒剂、粉剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂和缓释制剂；和肠胃外制剂如注射剂(例如皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂、玻璃体内注射剂等)，滴眼剂，外部制剂(例如，经鼻制剂、经皮制剂、软膏剂等)，栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂等)，丸剂(pellets)和滴剂，它们可经口服或肠胃外安全地给药。
可通过药学技术领域中常规方法制备药物组合物，如日本药典中描述的方法。下面将详细描述生产制剂的具体方法。
例如，通过以下方法制备口服制剂向活性成分中加入例如赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露醇等)、崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙等)、粘合剂(例如，胶凝淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等)或润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)，将它们压模，如果必要，为了掩味、肠包衣或缓释能力，通过本来已知的方法用包衣基质(base)(例如糖包衣基质、水溶性薄膜包衣基质、肠薄膜包衣基质、缓释薄膜包衣基质等)对成型材料包衣。
通过在含水溶剂(例如蒸馏水、生理盐水、Ringer溶液等)或含油溶剂(例如，植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油和玉米油，丙二醇等)中溶解、悬浮或乳化活性成分连同分散剂(例如，聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇、羧甲基纤维素、精氨酸钠等)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、氯丁醇、苯酚等)、等渗剂(例如，氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等)来制备注射剂。如果需要，可使用添加剂如增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)、稳定剂(例如人血清白蛋白等)和安抚剂(苄醇等)。
可根据给药对象、给药途径、目标疾病、病况、活性成分的组合等适当选择本发明药剂中每种活性成分的日剂量和给药比例，每种活性成分只需要不超过临床应用单独使用它时的最大剂量。
例如，口服给药于患有代谢综合征的成人患者(体重60kg)的化合物A的剂量(当化合物A作为化合物A的盐、化合物A的前药、或化合物A的盐的前药给药时的剂量)随给药对象、给药途径、目标疾病、病状等变化，作为日剂量，它为约0.001-约500mg，优选约0.1-约100mg，更优选约1-约60mg。这些数量可在一天内一次给药，或分2或3批给药。
对于PPARγ激动剂类物质(例如盐酸吡格列酮)的剂量，日剂量为约0.1-约600mg，优选约0.5-约240mg，更优选约1.0-约100mg。这些数量可在一天内一次给药，或分2或3批给药。
化合物A和PPARγ激动剂类物质的给药比例(PPARγ激动剂类物质/化合物A)为约0.0002-约600000，优选约0.005-约2400，更优选约0.02-约100，还优选约0.1-约50。
作为本发明应用对象的哺乳动物可为具有环境因素因果关系包括饮食等或遗传背景的任何动物，或既具有环境因素影响因子又具有遗传背景的动物。例如，这些动物可由于肥胖发展成高血糖、高血压等，或可由于高血糖和肥胖发展成高血压和高脂血症，并且对发病的顺序没有特殊限制。
此外，本发明的药剂能改善受代谢综合征影响的哺乳动物的血压和多数血浆参数(例如甘油三酸酯水平、葡萄糖水平等)，并可用于治疗患有与生活方式有关的疾病的患者，所述患者受以下影响胰岛素耐受性，葡萄糖耐量降低；糖尿病(例如非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、与胰岛素耐受性有关的II型糖尿病、与葡萄糖耐量降低有关的II型糖尿病等)；高胰岛素血症；各种并发症，如与胰岛素耐受性有关的高血压、与葡萄糖耐量降低有关的高血压、与糖尿病(例如II型糖尿病等)有关的高血压、与高胰岛素血症有关的高血压、与高甘油三酸酯血症有关的高血压、与低HDL-胆固醇血(症)有关的高血压、与高血压联合出现的胰岛素耐受性、与高血压联合出现的葡萄糖耐量降低、与高血压联合出现的糖尿病、与高血压联合出现的高胰岛素血症、糖尿病并发症[例如，微血管病、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、糖尿病白内障、大血管疾病、骨质减少、糖尿病高渗性昏迷、传染病(例如，呼吸道传染病、尿路传染病、消化道传染病、皮肤软组织传染病、下肢传染病等)、糖尿病性坏疽、口干燥、听力下降、糖尿病性脑血管病、糖尿病性外周血流损伤(diabetic impairment of peripheral blood flow)、糖尿病性高血压等]、糖尿病性恶病质和糖尿病肾病。
化合物A或其盐或其前药与PPARγ激动剂类物质的组合还可用于预防或治疗具有血管紧张素II拮抗活性的化合物的目标疾病。对于具有血管紧张素II拮抗活性的化合物的目标疾病，可提及的是发展或发病受血管的收缩和生长促进的疾病或经由血管紧张素II受体表达的器官疾病、通过血管紧张素II的存在表达的疾病、或通过血管紧张素II的存在诱导的因子表达的疾病等。
对于这类疾病，可提及的是例如高血压，血压昼夜节律异常，心脏病(例如心脏肥大(cardiac hypertrophy)、急性心力衰竭和慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、心肌病、心绞痛、心肌炎、心律不齐、心动过速、心肌梗塞等)，脑血管疾病(例如无症状的脑血管疾病、短暂性脑缺血发作、脑卒中、脑血管性痴呆、高血压脑病、脑梗死等)，脑水肿，脑循环障碍，脑血管疾病的复发和后遗症(例如神经病症状、精神症状、主观症状、日常生活活动中的疾病等)，缺血性外周循环疾病，心肌缺血，静脉机能不全，心肌梗塞后发展到心机能不全，肾病(例如，肾炎、肾小球肾炎、肾血管球硬化症、肾衰竭、血栓性微血管病变(thrombotic microvasculopathy)、透析的并发症、由于辐射导致的器官功能障碍包括肾病等)，动脉硬化包括动脉粥样硬化(例如，动脉瘤、冠状动脉(粥样)硬化、脑动脉硬化、周围动脉硬化等)，血管肥大，介入(intervention)(例如，经皮穿刺冠状动脉成形术、支架术、冠脉内镜、血管内超声、冠状动脉内血栓溶解疗法等)后的血管肥大或管腔闭塞(obliteration)和器官疾病，分流术后的血管再闭塞和再狭窄，红细胞增多症，高血压，移植后的器官病症和血管肥大，移植后的排异反应，眼病(例如白内障、糖尿病视网膜病、青光眼、高眼压等)，血栓形成，多器官功能衰竭，内皮机能障碍，高血压性耳鸣，睡眠呼吸暂停综合征，偏头痛，其它循环系统疾病(例如，深部静脉血栓形成、梗阻性外周循环疾病、闭塞性动脉硬化症(arteriosclerosis obliterans)、闭塞性血栓血管炎(thromboangiitis obliterans)、缺血性脑循环障碍、雷诺(氏)病、伯格(氏)病等)，代谢或营养性病症(例如肥胖、高脂血症、血胆固醇过多、hyperuratemia、高钾血、高钠血症等)、神经变性疾病(例如阿耳茨海默(氏)病、帕金森综合征、肌萎缩侧索硬化、AIDS脑病等)、中枢神经系统疾病(例如，疾病如脑出血和脑梗死、和它们的后遗症和并发症、颅脑损伤、脊髓损伤、脑水肿、感官机能不良(sensory malfunction)、感官机能障碍(sensory dysfunction)、自发性神经系统机能不良(autonomicnervous system malfunction)、自发性神经系统机能障碍(autonomic nervoussystem dysfunction)、多发性硬化等)，痴呆，记忆缺陷，意识障碍，健忘症，焦虑症，紧张症，不适的精神状态，精神病(例如，抑郁症、癫痫、酒精中毒等)，炎性疾病(例如，关节炎如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊髓炎、骨膜炎等；手术或损伤后的发炎；肿胀的缓解；咽炎；膀胱炎；肺炎；特异性皮炎；炎性肠疾病如克隆(氏)病、溃疡性结肠炎等；脑膜炎；炎性眼病；炎性肺病如肺炎、硅肺、肺结节病、肺结核等)；变应性疾病(例如，变应性鼻炎、结膜炎、胃肠道变态反应、花粉症、过敏症等)，慢性阻塞性肺疾患，间质性肺炎，卡氏肺囊虫肺炎(pneumocystis carinni pneumonia)，胶原病(例如，系统性红斑狼疮、硬皮病、多动脉炎等)，肝病(例如，肝炎包括慢性肝炎、肝硬化等)，门静脉高压，消化系统疾病(例如，胃炎、胃溃疡、胃癌、手术后胃紊乱、消化不良、食管溃疡、胰腺炎、结肠息肉(colon polyp)、胆石病、痔疮、食管和胃的脉管曲张破裂(varices ruptures)等)，血液或髓细胞生成病(例如，红细胞增多、血管性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、弥漫性血管内凝血综合征、多发性脊髓病等)，骨病(例如，骨折、骨再折、骨质疏松症、骨软化症、骨Paget病、硬化性脊髓炎、类风湿性关节炎、膝盖的骨关节炎和由于类似疾病引起的关节组织破坏等)，实体瘤，肿瘤(例如恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官(例如胃、肠等)的癌症等)，癌和癌症后的恶病质(cachexia following cancer)，癌的转移，内分泌病(例如，Addison(氏)病、Cushing(氏)综合征、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮症等)，Creutzfeldt-Jakob病，泌尿器或男性生殖器疾病(例如，膀胱炎、前列腺肥大、前列腺癌、性传染疾病等)，女性疾病(例如，更年期疾病、妊娠中毒、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳腺疾病、性传染疾病等)，与环境或职业因素(例如辐射危害、紫外线、红外线或激光束引起的危害、高空病等)有关的疾病，呼吸系统疾病(例如，寒症、肺炎、哮喘、肺动脉高压、肺动脉血栓形成、肺栓塞等)，传染病(例如，具有巨细胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等的病毒传染性疾病，立克次体病，细菌性传染病等)，毒血症(例如脓毒症、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征等)，耳鼻喉疾病(例如美尼尔(氏)综合征、耳鸣、味觉障碍、眩晕、平衡失调、吞咽困难等)，皮肤病(例如，瘢痕疙瘩、血管瘤、牛皮癣等)，透析中低血压，重症肌无力，系统性疾病如慢性疲劳综合征。
另外，血管紧张素II作用的长期抑制导致生物功能和生理作用疾病或异常的促进的改善或抑制，这引起成人疾病和与变老等有关的各种疾病，这些疾病又导致对由此引起的疾病或临床症状的初级和次级预防或其进展的抑制。对于生物功能和生理作用疾病或异常，例如，可提及的是脑(血管)循环或肾循环自动控制能力方面的疾病或异常，循环(例如外周循环、脑(血管)循环、微循环等)疾病，血脑屏障疾病，盐敏感性(salt sensitivity)，血凝固和血纤蛋白溶解系统的异常状态，血和血细胞成分的异常状态(例如血小板聚集的增强、红细胞变形能力失效、白细胞粘附性增强、血液粘度上升等)，生长因子或细胞因子(例如PDGF、VEGF、FGF、白细胞介素、TNF-α、MCP-1等)的产生和功能的增强，炎性细胞的产生和浸润的增强，自由基的产生的增强，脂肪过多症的增强，内皮功能疾病，内皮、细胞和器官的机能障碍，水肿，细胞如平滑肌形态发生(形态发生至增殖类型等)，血管活性物质或血栓形成诱导物(内皮缩血管肽、血栓素A2等)的产生和功能的增强，血管等的反常收缩，代谢失调(血清脂质异常、血糖代谢障碍等)，细胞等的异常生长，血管生成(包括在动脉粥样硬化病变的外膜中异常毛细血管网形成中的异常血管生成)等。其中，本发明可用作用于初级和/或次级预防或治疗与各种疾病有关的器官障碍(例如，脑血管障碍和与其有关的器官障碍、与循环系统疾病有关的器官障碍、与糖尿病有关的器官障碍、介入后的器官障碍等)的药剂。
化合物A或其盐或其前药与PPARγ激动剂类物质的组合还可用于预防或治疗PPARγ激动剂类物质的目标疾病。PPARγ激动剂类物质的可适用疾病包括例如糖尿病(例如I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病等)，高脂血症(例如高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低-高密度脂蛋白血症、食后高脂血症等)，糖尿病并发症(例如神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病变、骨质减少等)，葡萄糖耐量降低(IGT)，肥胖症，骨质疏松症，恶病质(例如癌瘤性恶病质、结核性恶病质(tuberculous cachexia)、糖尿病恶病质、由于血液病引起的恶病质、由于内分泌病引起的恶病质、由于传染引起的恶病质、或由于获得性免疫缺陷综合征引起的恶病质)，脂肪肝，高血压，多囊性卵巢综合征，妊娠性糖尿病，肾病(例如糖尿病肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化、肾终末期疾病等)，肌营养不良，心肌梗死，心绞痛，脑血管疾病(例如脑梗死、脑卒中)，胰岛素耐受性综合征，血(内)胰岛素过多症，血(内)胰岛素过多症中的感觉障碍，肿瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)，肠易激综合征，急性或慢性腹泻，内脏肥大综合征等。另外，PPARγ激动剂类物质可用于以提高的胰岛素耐受性、增强的胰岛素敏感性和由葡萄糖耐量降低到糖尿病的转移的抑制为目的的治疗。
此外，本发明的药剂可与药物制剂如糖尿病的治疗药剂、糖尿病并发症的治疗药剂、抗高脂血症药剂、抗高血压药剂、抗肥胖药剂、利尿剂、化学治疗药物、免疫治疗药剂等的组合使用(下文中简写为组合药物)。此外，本发明的药剂还可与疫苗制剂如血管紧张素疫苗、或用于外周动脉梗阻等的基因治疗、或使用胚胎干细胞的再生药物等组合使用。当本发明的药剂与组合药物组合使用时，本发明的药剂和组合药物可以独立的药物制剂或以单一药物制剂的组合制剂被给药。
当作为独立药物制剂组合使用时，对本发明药剂的给药时间和组合药物的给药时间没有限制。它们可被同时或在交错时间被给药于患者。另外，可以以合适的比例组合使用两种或多种组合药物。
可根据每种药剂临床上使用的剂量合适地确定组合药物的剂量。另外，可根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、组合等确定本发明的药剂和组合药物的给药比例。
作为糖尿病的治疗药，可提及的是例如胰岛素制剂(例如从牛或猪胰腺中提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母通过基因工程技术合成的人胰岛素制剂等)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)，双胍(例如苯乙双胍、二甲双胍、丁福明等)，胰岛素促分泌剂[例如磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等)，瑞格列奈，色那列奈，那格列奈，米格列奈或它的钙盐水合物，GLP-1等]，香树素激动剂(例如普兰林肽等)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸等)。
对于糖尿病并发症的治疗药，可提及的是例如醛醣还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、SNK-860、CT-112等)，神经营养因子(例如NGF、NT-3、BDNF等)，神经营养因子产生促进剂，PKC抑制剂(例如LY-333531等)，AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、pyratoxathine、N-苯甲酰甲基噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226等)，活性氧清除剂(例如硫辛酸等)，脑血管扩张药(例如硫必利、美西律等)等。
对于抗高脂血症药，可提及的是例如作为胆固醇合成抑制剂的抑制素化合物(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀或它们的盐(例如钠盐等)等)，角鲨烯合成酶抑制剂或具有降低甘油三酸酯效果的fibrate化合物(例如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特等)等。
对于抗高血压药，可提及的是例如血管紧张素转化酶抑制药(例如卡托普利、依那普利、地拉普利、喹那普利等)、血管紧张素II拮抗剂(例如氯沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、依普罗沙坦、缬沙坦、termisartan、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)等)、钙拮抗剂(例如马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平、阿折地平、克林地平等)等。
对于抗肥胖药，可提及的是例如中枢作用抗肥胖药(例如，右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司、利莫那班等)，胰脂酶抑制剂(例如奥利司他等)，β3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)，厌食肽(例如来普汀、CNTF(睫状神经营养因子)等，促胰酶素激动剂(例如，林替曲特、FPL-15849等)等。
对于利尿剂，可提及的是例如黄嘌呤衍生物(例如可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙等)、噻嗪制剂(例如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪(penfluthiazide)、泊利噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛甾酮制剂(例如螺内酯、氨苯蝶啶、依普利酮等)、碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺制剂(例如氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
对于化学治疗药物，可提及的是例如烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺等)、代谢拮抗剂(例如，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等)、抗癌抗生素(例如，丝裂霉素、多柔比星等)、植物衍生的抗癌药(例如，长春新碱、长春地辛、紫杉醇等)、顺铂、卡铂、依托泊苷等。其中，作为5-氟尿嘧啶衍生物的氟铁龙、新-氟铁龙(neofurtulon)等是优选的。
对于免疫治疗药剂，可提及的是例如微生物或细菌成分(例如胞壁酰二肽衍生物、溶链菌等)、具有免疫刺激活性的多糖(例如香菇多糖、裂殖菌多糖、云芝多糖等)、通过基因工程技术得到的细胞因子(例如，干扰素、白细胞介素(IL)等)、集落刺激因子(例如，粒系集落刺激因子、红细胞生成素等)等，优选IL-1、IL-2、IL-12等。
此外，还可与本发明的药剂组合使用在动物模型和临床表现中的公认的具有恶病质改善作用的药物制剂，其包括环氧合酶抑制剂(例如吲哚美辛等)、黄体酮衍生物(例如醋酸甲地孕酮)、糖甾类(例如地塞米松等)、甲氧氯普胺药物制剂、四氢大麻酚药物制剂、脂肪代谢促进剂(例如二十碳五烯酸等)、生长激素、IGF-1、和对抗TNF-α、LIF、IL-6和制瘤素M的抗体等，制瘤素M为诱导恶病质的因子。
当本发明的药剂与组合药物组合使用时，考虑这些药剂的对抗作用，这些药剂的数量可在安全范围内减少。因此，可安全地防止预计由这些药剂的组合所引起的副作用。另外，组合药物的剂量可被减少，从而可有效地防止预期由组合药物所引起的副作用。
与本发明的药剂组合使用的组合药物优选包括双胍(例如，苯乙双胍、二甲双胍、丁福明等)；磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等)；抑制素化合物(例如，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀或其盐(例如钠盐等)等)；角鲨烯合成酶抑制剂；fibrate类(例如，苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特等)；钙拮抗剂(例如马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平、阿折地平、克林地平等)；单一丸剂苯磺酸氨氯地平(Single-pill amlodipine besylate)/阿托伐他汀钙(例如Caduet)；中枢作用抗肥胖药(例如，右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司、利莫那班等)、胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他等)；等等。
本发明的药剂对代谢综合征的预防或治疗表现出良好的效果。当患有代谢综合征的患者表现出高的心血管病发作的发生率时，本发明的药剂可通过预防或治疗来抑制心血管病的发作，以降低疾病的严重性并大大提高患者的QOL(生活质量)。
通过参考试验例和实施例在下文中详细说明本发明。但是，这些实施例不限制本发明。
对于实施例所述制剂中除活性成分以外的成分(添加剂)，可使用Japanese Pharmacopoeia、Japanese Pharmaceutical Codex或JapanesePharmaceutical Excipients中列出的那些。
试验例1共同给药2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸盐(carboxylate)(化合物A)和盐酸吡格列酮对患有代谢综合征的大鼠的影响1)试验方法对于代谢综合征模型动物，使用雄性SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠(得自Disease Model Cooperative Research Association)。从15周龄大鼠的尾部静脉中抽血，测量血浆中葡萄糖、甘油三酸酯和胰岛素的水平。由于SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠除了代谢综合征外还表现出血胆脂醇过多，因此还测量血浆总胆固醇水平。通过放射性免疫测定(Shionolia Insulin，Shionogi)量化胰岛素水平。通过tail-cuff法(Softron BP-98A，Softron)在37℃的室中培养来测量收缩压。将SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠分成4组(每组9只)，使上述参数均等，使用5只SHR/NDmcr-cp(+/+)大鼠作为对照大鼠。从16周龄时在连续天数内每天一次独立地或组合口服给药化合物A(0.3mg/kg)和盐酸吡格列酮(1mg/kg)(0.5％甲基纤维素溶液被给药到载体组)。在给药后12周时测量血压(给药后5小时)，在给药后13周时从尾部静脉抽血，测定血浆中葡萄糖、甘油三酸酯、胰岛素和总胆固醇的水平。测定值全部表示为平均值±标准误差(SEM)。在方差均一的情况下，使用载体给药组和药物给药组的值通过Dunnet检验进行统计学分析，在方差不均一的情况下，使用Steel检验。
2)结果结果显示在图1和2中。SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠表现出代谢综合征的病状，其保持了几乎等于对照SHR/NDmcr-cp(+/+)大鼠血压的高血压，并表现出血浆葡萄糖、甘油三酸酯、胰岛素和总胆固醇水平的增加。
只有化合物A和盐酸吡格列酮的共同给药组表现出血压、血浆葡萄糖、甘油三酸酯、胰岛素和总胆固醇的全部明显降低，显示出代谢综合征指数的显著改善。
实施例1胶囊(1)化合物A5mg
(2)盐酸吡格列酮30mg(3)乳糖85mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁10mg1个胶囊200mg混合(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)并造粒。向其中加入剩余的(5)，在明胶胶囊中密封总量。
实施例2片剂(1)化合物A 10mg(2)盐酸吡格列酮30mg(3)乳糖35mg(4)玉米淀粉140mg(5)微晶纤维素 30mg(6)硬脂酸镁5mg1个药片250mg混合(1)、(2)、(3)、(4)、2/3的(5)和1/2的(6)并造粒。向其中加入剩余的(5)和(6)，将混合物压缩成形得到片剂。
工业实用性本发明的药剂对代谢综合征有良好的效果。当患有代谢综合征的患者表现出高的心血管病发作的发生率时，本发明的药剂可通过预防或治疗来抑制心血管病的发作，降低疾病的严重性并大大提高患者的QOL。
权利要求
1.预防或治疗代谢综合征的药剂，其包括2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药和PPARγ激动剂类物质的组合。
2.根据权利要求1的药剂，其中PPARγ激动剂类物质为吡格列酮或其盐。
3.预防或治疗哺乳动物中代谢综合征的方法，所述方法包括向哺乳动物给药2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药和PPARγ激动剂类物质。
4.2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药与PPARγ激动剂类物质组合在制备预防或治疗代谢综合征的药剂中的用途。
全文摘要
本发明提供一种预防或治疗代谢综合征的药剂，其包括2－乙氧基－1－[[2′－(5－氧代－2，5－二氢－1，2，4－二唑－3－基)联苯－4－基]甲基]－1H－苯并咪唑－7－羧酸或其盐或其前药和PPAR激动剂类物质的组合。
文档编号A61K31/19GK101035524SQ20058003437
公开日2007年9月12日 申请日期2005年10月6日 优先权日2004年10月7日
发明者西垣信裕 申请人:武田药品工业株式会社