专利名称：作为结晶硫酸盐的1－[2－(4－甲苯基－4－羟基－哌啶－1－基)－乙基]－3－(2－甲基 ...的制作方法
技术领域：
本发明关于呈化学计量上确定的结晶及非吸湿性硫酸盐的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲及其制备方法。进而言之，本发明关于该呈化学计量上确定的结晶及非吸湿性硫酸盐的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲单独或与其它化合物的组合的用途。本发明亦关于含有该呈化学计量上确定的结晶及非吸湿性硫酸盐的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲及惰性载剂材料的组合物，其用作尾加压素-II拮抗剂。
背景技术：
自WO-2004026836可知作为游离碱的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲以及其制备方法。已证实式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲是一强效血管加压素II受体拮抗剂[MartineClozel等人，在J.Pharmcol.Exp.Ther.2004，311，204-212中]。
作为游离碱的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲具有以下缺点其具有吸湿性，其颜色在较高温度及较高湿度下会改变且其在该等条件下聚集成一硬块。因此，该作为游离碱的式I化合物不适于作为一医药产品，此乃因其在医药制剂中不易于处理。此外，由于上述性质，大规模生产及储存该式I化合物时可引起若干问题。
发明内容
本发明的一目的是提供呈化学计量上确定的非吸湿性结晶形式的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，其显示适于医药产品、医药制剂、大规模生产及储存的改良性质。
本发明关于作为硫酸盐三水合物的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲。式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲的硫酸盐阐释于[Martine Clozel等人，J Pharmacol Exp Ther.2004；DOI10.1124/jpet.104.068320]中，但未揭示其制备程序。
本发明亦关于呈硫酸盐二水合物的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲。
本发明亦关于一种用于制备呈化学计量上确定的非吸湿性硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲的方法，该方法包括a)使式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲与有机溶剂混合并添加硫酸溶于水中的溶液或添加硫酸溶于水与有机溶剂的混合物中的溶液，并搅拌该混合物；或b)使I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲与有机溶剂及水的混合物混合并添加硫酸溶于水中的溶液或添加硫酸溶于水与有机溶剂的混合物中的溶液，并搅拌该混合物；或c)将固体或溶于有机溶剂与水的混合物中的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲加入硫酸溶于水中的溶液或硫酸溶于水与有机溶剂的混合物中的溶液中，并搅拌该混合物；或d)将固体或溶于有机溶剂中的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲加入硫酸溶于水中的溶液或硫酸溶于水与有机溶剂的混合物中的溶液中，并搅拌该混合物；或e)藉由在水中、在水与有机溶剂的混合物中搅拌或藉由暴露于经控制的相对湿度的环境中使未确定的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐水合物水合。
根据此方法的一较佳实施例，式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲的硫酸盐1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物。
进而言之，本发明关于可藉由上述方法获得的呈化学计量上确定的不吸湿性硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲。
进而言之，本发明关于包含上述呈化学计量上确定的不吸湿性硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲及惰性载剂材料的医药组合物。
进而言之，本发明关于上述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲盐及其作为药物的用途。
由于上述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲盐抑制尾加压素II作用的能力，其可用于治疗与血管收缩增强、增生相关的疾病或其它与尾加压素II的作用相关的病状。此等疾病的实例是高血压、动脉粥样硬化、绞痛症或心肌局部缺血、充血性心力衰竭、心机能不全、心律不整、肾缺血、慢性肾疾病、肾衰竭、中风、脑血管痉挛、大脑局部缺血、痴呆症、偏头痛、蛛网膜下出血、糖尿病、糖尿病性动脉病、糖尿病性肾病变、结缔组织疾病、硬变、哮喘病、慢性阻塞性肺病、高度肺水肿、雷诺症候群(Raynaud′s syndrome)、门静脉高血压、甲状腺功能不全、肺水肿、肺高血压或肺纤维化。其亦可用于预防气囊血管成形术后或血管支架成形术后的再狭窄症；用于治疗癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听觉缺失、黑蒙、慢性支气管炎、哮喘病、革兰氏阴性败血病、休克、镰状细胞贫血、镰状细胞急性胸部症候群、肾小球肾炎、肾绞痛、青光眼；治疗及预防糖尿病并发症、血管或心脏外科手术并发症或器官移植后并发症、环孢素治疗并发症、疼痛、成瘾症、精神分裂症、阿尔兹海默氏病(Alzheimer′sdisease)、焦虑症、强迫行为、癫痫发作、压力症、抑郁症、痴呆症、神经肌障碍、神经退化性疾病以及与尾加压素II或尾加压素II受体的调节异常相关的其它疾病。
此等组台物可呈经肠或经口形式(例如锭片、糖衣丸、明胶胶囊、乳液、溶液或悬浮剂)、呈经鼻形式(例如喷雾剂及气溶胶)给药或呈栓剂形式经直肠给药。上述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲盐亦可呈肌内形式、非经肠形式或静脉形式给药，例如，呈注射液形式。
此等医药组合物可含有上述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲盐与常用于医药工业的无机及/或有机赋形剂(如乳糖、玉米或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或此等材料的盐)的组合。
对于明胶胶囊，可使用植物油、蜡、脂肪、液体或半液体状多元醇等。对于溶液或糖浆的制备，可使用(例如)水、多元醇、蔗糖、葡萄糖等。藉助(例如)水、多元醇、醇、甘油、植物油、卵磷脂、脂质体等制备注射剂。藉助天然或氢化油、蜡、脂肪酸(脂肪)、液体或半液体状多元醇等制备栓剂。
此外，此等组合物可含有防腐剂、稳定改良物质、粘度改良或调节物质、溶解度改良物质、甜味剂、染剂、味道改良化合物、改变渗透压的盐、缓冲剂、抗氧化剂等。
上述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲盐亦可与一种或多种其它治疗上有用的物质组合使用，例如与下列物质组合使用α-及β-阻断剂，如酚妥拉明(phentolamine)、酚苄明(phenoxybenzamine)、阿替洛尔(atenolol)、普荼洛尔(propranolol)、噻吗洛尔(timolol)、美托洛尔(metoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)等；血管舒张药，如肼屈嗪(hydralazine)、米诺地尔(minoxidil)、二氮嗪、氟司喹南(flosequinan)等；钙拮抗剂，如地尔硫卓(diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)等；血管紧张素转化酵素抑制剂，如西拉普利(cilazapril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)等；钾信道活化剂，如吡那地尔(pinacidil)、克罗马卡林(chromakalim)等；血管紧张素受体拮抗剂，如洛沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)及他索沙坦(tasosartan)等；利尿剂，如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、乙酰基酰胺(acetolamide)、布美他尼(bumetanide)、呋塞米(furosemide)、美托拉宗(metolazone)、氯噻酮(chlortalidone)等；交感神经阻滞药，如甲基多巴(methyldopa)、可乐定(clonidine)、胍那苄(guanabenz)、利血平(reserpine)等；内皮素受体拮抗剂，如骨化三醇(bosentan)、克拉泽辛坦(clazosentan)、特泽辛坦(tezosentan)、达卢生坦(darusentan)、阿曲生坦(atrasentan)、恩拉生坦(enrasentan)或塞塔生坦(sitaxsentan)等；抗高血脂药，如洛伐坦丁(lovastatin)、普伐坦丁(pravastatin)、氟伐坦丁(fluvastatin)、阿托伐坦丁(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、辛伐他汀(simvastatin)等；及可用于治疗高血压、血管疾病或其它上述疾病的其它治疗药剂。
剂量可在宽范围内变化但应适于具体情况。一般而言，呈口服剂型形式的日剂量应介于约3毫克与约3克之间，较佳介于约5毫克与约1克之间，尤佳介于10毫克与300毫克之间(每名体重为约70公斤的成年人)。较佳地，以每日1至3次等剂量投用此剂量。一般儿童应服用适合于其体重及年龄的较低剂量。
本发明亦关于含有上述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲盐的非晶形部分的组合物。
术语「结晶度」或「结晶」用于阐述相对于非晶形材料的结晶材料部分且藉由(例如)X-射线绕射图案中的线形及背景强度加以估测。
根据该等方法，估测90％至100％的结晶度。在一更佳实施例中，该结晶度介于92％至100％之间。在最佳实施例中，该结晶度介于95％至100％之间。
本发明所用术语「有机溶剂」意指溶剂或溶剂混合物，例如C1-4-烷醇(CH3OH、C2H5OH、n-C3H7OH、i-C3H7OH、n-C4H9OH、i-C4H9OH、t-C4H9OH)、酮(丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮)、醚(二乙基醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷、甲基第三丁基醚)或乙腈。较佳「有机溶剂」是CH3OH、C2H5OH、n-C3H7OH、i-C3H7OH及丙酮。最佳「有机溶剂」是CH3OH、C2H5OH、i-C3H7OH及丙酮。
本发明所用术语「硫酸溶液」指硫酸溶于水中的溶液或硫酸溶于水与有机溶剂的混合物中的溶液，较佳为水性溶液。硫酸溶液的浓度范围介于0.01至10摩尔/公升之间，更佳浓度范围介于0.1至5摩尔/公升之间，最佳浓度范围介于0.2至2摩尔/公升之间。
本发明所用术语「在化学计量上确定的结晶形式」意指上述结晶化合物，其含有规定分子比率为X∶Y∶Z的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲、硫酸与水，其中X及Y代表1，且Z代表数字0至4。在一更佳实施例中，Z代表数字0至3。在最佳实施例中，Z代表数字2或3。
实施方式现在，将用许多非限定性实例对本发明的以上概述加以进一步阐释。
本发明的实例缩略词列表aq. 水性DVS 动态蒸气吸附HV 高真空条件min 分钟RH 相对湿度r.t. 室温V体积w重量XRD X-射线粉末绕射于一Bruker D5000(使用一Cu-Kα(1.5418)源、40kV-30mA发电机)上记录X-射线绕射图案(XRD)，其介于3 et 40°(2θ)。在给定温度且控制相对湿度的条件下，以重量分析量测方式实施DVS(10至30毫克样品)。于一SMS(表面量测系统)DVS 1000上实施量测。首先，在干燥氮气及实验温度下干燥样品(0％RH)。随后对样品施加一相对湿度(RH)循环(一般逐步增加，例如20、40、60及80％RH且以相同步骤降低至0％RH)。每一步骤RH的持续时间足以达成一重量平衡。
实例11-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物将1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(1当量)以25％w/w的浓度溶于乙醇中并在50℃下加热此混合物。加入水性硫酸(1M，1.1当量)。视情况，藉由实例1的湿晶种(0.5％)引发结晶。以15℃/小时的冷却速度将该悬浮液冷却至0℃并在过滤并用水性乙醇(50％w/w)洗涤前保持此温度至少1小时。在30℃及一湿氮气流(50％RH)下干燥该固体以提供标题化合物，纯度为97.7％，产率为约90％。
实例1中所述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物的X-射线绕射图案(XRD)
图1展示实例1中所述化合物的XRD-绕射图案。表1概述峰及其强度。
图1实例1中所述化合物的X-射线绕射图案(XRD)用于获得这些结果的参数如下所示实例1类型2Th/Th锁定-开始3.000°-结束40.000°-步骤0.020°-步骤时间1秒-温度25℃(室温)-起始时间3秒-2θ3.000°-θ1.500°-Phi0.00°DIF-Y77.31％-d x by1.-WL1.54056-0-表1实例1中所述化合物的X-射线绕射图案(XRD)的2θ角及其强度
必须了解，由于实验细节会有小的变化，X-射线粉末绕射图案特征峰的2θ值可出现小偏差。
实例1中所述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物的晶体结构信息分子式C25 H38 N4 O9 S1晶体种类 单斜 空间群P121/c1a 9.90180(10)α90.02b 1162120(10)β92.1147(5)c 24.4348(2) γ90.02坐标S1 5 0.61225 0.30855 0.69926 1.00000 0.02322 0.02464 0.02313 0.001670.00063 0.00177O2 4 0.75650 0.31402 0.71730 1.00000 0.02586 0.03254 0.02979 0.00278 -0.00447 0.00256O3 4 0.56955 0.38261 0.65118 1.00000 0.03122 0.04462 0.03211 0.01219 -0.00409 0.00430
O4 4 0.57966 0.18851 0.68588 1.00000 0.03488 0.02929 0.04629 -0.005990.00578 -0.00161O5 4 0.52793 0.35026 0.74402 1.00000 0.03548 0.03517 0.03507 -0.003840.01084 -0.00025C6 1 1.06055 0.14970 0.64896 1.00000 0.02454 0.02130 0.02257 0.002060.00058 -0.00056C7 1 1.12232 0.24424 0.61313 1.00000 0.03172 0.02449 0.02891 0.001940.00403 -0.00495C8 1 1.11753 0.21849 0.55275 1.00000 0.02995 0.02402 0.02877 0.004300.00426 -0.00571C9 1 1.21317 0.14730 0.52949 1.00000 0.03226 0.02742 0.03788 0.004180.00723 -0.00204C10 1 1.20706 0.12488 0.47335 1.00000 0.05040 0.02742 0.04308 -0.003750.01655 -0.00362C11 1 1.10561 0.17362 0.44020 1.00000 0.05518 0.03689 0.03007 -0.002160.00308 -0.01324C12 1 1.01004 0.24365 0.46248 1.00000 0.03887 0.03909 0.03499 0.00696 -0.00108 -0.00786C13 1 1.01638 0.26594 0.51861 1.00000 0.03167 0.03385 0.03080 0.005920.00465 -0.00114C14 1 1.06064 0.19260 0.70839 1.00000 0.02371 0.02675 0.02450 -0.00049 -0.00073 -0.00262C15 1 0.99245 0.10870 0.74596 1.00000 0.02345 0.02899 0.02040 0.00092 -0.00158 0.00013N16 3 0.84909 0.08816 0.72582 1.00000 0.02198 0.02239 0.02046 0.000570.00103 -0.00159C17 1 0.84692 0.03907 0.66903 1.00000 0.02489 0.02614 0.02038 -0.002480.00158 -0.00282C18 1 0.91619 0.12027 0.62983 1.00000 0.02443 0.02694 0.02117 0.001360.00007 -0.00088C19 1 0.77287 0.01423 0.76410 1.00000 0.02965 0.02321 0.02425 0.002930.00416 -0.00174C20 1 0.72630 0.08309 0.81299 1.00000 0.03694 0.02660 0.02164 0.001240.00755 -0.00374N21 3 0.65520 0.00988 0.84999 1.00000 0.03150 0.03283 0.01998 0.001130.00270 -0.00819C22 1 0.70082 -0.00650 0.90231 1.00000 0.02529 0.02356 0.02126 -0.000870.00274 -0.00165N23 3 0.61239 -0.07503 0.93170 1.00000 0.02335 0.02555 0.02022 0.000530.00116 -0.00338C24 1 0.62202 -0.09992 0.98648 1.00000 0.02275 0.02173 0.02082 -0.000060.00294 0.00242C25 1 0.52400 -0.17760 1.00846 1.00000 0.02295 0.02371 0.02385 0.000800.00346 0.00286C26 1 0.53177 -0.20051 1.06518 1.00000 0.02457 0.02575 0.02287 0.001080.00249 0.00319N27 3 0.63200 -0.14985 1.09755 1.00000 0.02772 0.03166 0.01952 0.000630.00208 0.00192C28 1 0.72600 -0.08148 1.07716 1.00000 0.02478 0.03071 0.02230 -0.001800.00144 0.00249C29 1 0.72175 -0.05396 1.02179 1.00000 0.02536 0.02706 0.02325 0.000020.00233 -0.00077C30 1 0.83455 -0.03727 1.11567 1.00000 0.03160 0.04595 0.02380 -0.00433 -0.00394 -0.00283C31 1 0.44021 -0.27599 1.08943 1.00000 0.03315 0.03296 0.02721 0.004310.00675 0.00116C32 1 0.34335 -0.33018 1.05725 1.00000 0.03354 0.03358 0.03909 0.004680.00903 -0.00618C33 1 0.33499 -0.30941 1.00057 1.00000 0.03129 0.03472 0.03698 0.000740.00063 -0.00758
C34 1 0.42228 -0.23517 0.97654 1.00000 0.02790 0.02945 0.02830 0.000560.00076 -0.00283O35 4 0.80651 0.03300 0.92140 1.00000 0.03090 0.04063 0.02968 0.005000.00135 -0.01196O36 4 1.13670 0.04565 0.64500 1.00000 0.02594 0.02489 0.02898 0.001590.00165 0.00240O37 4 0.35801 0.20143 0.79365 1.00000 0.04596 0.05690 0.02594 0.005530.00357 -0.01359O38 4 0.62759 0.54632 0.79414 1.00000 0.03006 0.03907 0.05616 -0.01265 -0.00524 0.00291O39 4 0.90339 0.32234 0.81772 1.00000 0.05421 0.02870 0.04454 -0.00971 -0.01512 0.00371实例1中所述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物的DVS表2概述实例1中所述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物的DVS量测(40℃)的两次循环(0至85％相对湿度)结果。
表2实例1中所述化合物的DVS数据
实例21-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物经10分钟向一1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(21.36公斤)悬浮于CH3OH(178公升)中的悬浮液中添加水性H2SO4(6公升、9.91％)。过滤澄清溶液并经45分钟再次加入水性H2SO4(33.8公升，1.07M)。经1.5小时将溶液冷却至-2℃并在-5至-9℃下搅拌1小时。过滤所生成的沉淀物，用冷CH3OH(-5℃，54公升)洗涤并在一氮气流下干燥以生成呈未确定水合物的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐。将所得盐于水中的浆液(16.2％w/w)在25℃下搅拌3小时。过滤并在30℃及一湿氮气流(50％RH)下干燥以生成标题化合物。
实例2中所述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物的X-射线绕射图案(XRD)图2展示实例2中所述化合物的XRD-绕射图案。表3概述峰及其强度。
图2实例2中所述化合物的X-射线绕射图案(XRD)用于获得这些结果的参数如下所示实例2类型2Th/Th锁定-开始3.000°-结束40.000°-步骤0.020°-步骤时间1秒-温度30℃-起始时间3秒-2θ3.000°-θ1.500°-Phi0.00°-Auxl0.0DIF-Y77.08％-d x by1.-WL1.54056-0-表3实例2中所述化合物的X-射线绕射图案(XRD)的2θ角及其强度
实例2中所述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物的DVS表4概述实例2中所述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物的DVS量测(25℃)中三次循环(0至85％相对湿度)的结果。
表4实例2中所述化合物的DVS数据
实例31-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐二水合物经10分钟向一1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(21.36公斤)悬浮于CH3OH(178公升)中的悬浮液添加水性H2SO4(6公升、9.91％)。过滤澄清溶液并经45分钟再次加入水性H2SO4(33.8公升，1.07M)。经1.5小时将溶液冷却至-2℃并在-5至-9℃下搅拌1小时。过滤所生成的沉淀物，用冷CH3OH(-5℃，54公升)洗涤并在一氮气流下干燥以生成作为未确定水合物的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐。将所得盐暴露于25℃下的湿气氛(＞70％RH)中以生成标题化合物。
实例3中所述1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐二水合物的X-射线绕射图案(XRD)图3展示实例3中所述化合物的XRD-绕射图案。表5概述峰及其强度。
图3实例3中所述化合物的X-射线绕射图案(XRD)
用于获得这些结果的参数如下所示实例3类型2Th/Th锁定-开始4.010°-结束40.010°-步骤0.020°-步骤时间1秒-温度25℃(室温)-起始时间0秒-2θ4.010°DIF-Y79.17％-d x by1.-WL1.54056-0-表5实例3中所述化合物的X-射线绕射图案(XRD)的2θ角及其强度
实例41-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物将1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(15.4公斤，1当量)溶于乙醇(78公升)中并在50℃下加热此混合物。经35分钟加入水性硫酸(1M，1.1当量)。如下所述，藉由实例1的湿晶种(1％)引发结晶。以14℃/小时的冷却速度将该悬浮液冷却至1℃并在过滤及用水性乙醇(50％w/w，50公升)洗涤前保持此温度至少11小时。在30℃及湿氮气流(33至40％RH)下干燥该固体以生成标题化合物，纯度为99.4％，产率为约79％。
藉由使1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物(实例1，104克)与1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物(实例1，73.9克)溶于水性乙醇(50％W/W，810克)中的饱和溶液(421克)混合制备以上程序所用湿晶种。
实例51-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物将1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(1.01公斤，1当量)搅拌下(200±20rpm)溶于乙醇(3.05公斤)中并在50℃下加热此混合物。经20分钟加入水性硫酸(1M，1.1当量)。如下所述，藉由实例1的湿晶种(1％)引发结晶。获得的混合物保持50℃约15分钟，然后以15℃/小时的冷却速度将获得的混合物冷却至0℃并在过滤及用水性乙醇(50％w/w，3公斤)洗涤前保持此温度至少1小时。在35±3℃及湿氮气流(45±5％RH)下用导电搅拌型干燥机干燥该固体以生成标题化合物，并任意搅拌(最大70rpm)，以防硬块湿度低于25％，获得标题化合物纯度为99.8％，产率为约94％。
藉由使1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物(实例1，6.5克)与1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐三水合物(实例1，7.0克)溶于水性乙醇(50％W/W，50.0克)中的饱和溶液(第一次为13.9克，加上接续的残渣和第二次为15.6克)两次加入，混合制备以上程序所用湿晶种。第一次的湿晶种最好制备时间为5分钟，以确保晶种使用前得到适当地湿透。
权利要求
1.一种呈化学计量上确定的结晶形式的硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲。
2.一种式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，其为一硫酸盐三水合物。
3.一种式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，其为一硫酸盐二水合物。
4.如权利要求2的呈结晶形式的硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，其具有如图1所描绘的X-射线粉末绕射图案。
5.如权利要求2的呈结晶形式的硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，其具有如图2所描绘的X-射线粉末绕射图案。
6.如权利要求3的呈结晶形式的硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，其具有如图3所描绘的X-射线粉末绕射图案。
7.如权利要求2的呈结晶形式的硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，其在其X-射线粉末绕射图案中展示表1所示绕射(2θ)角的若干峰。
8.如权利要求2的呈结晶形式的硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，其在其X-射线粉末绕射图案中展示表3所示绕射(2θ)角的若干峰。
9.如权利要求3的呈结晶形式的硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，其在其X-射线粉末绕射图案中展示表5所示绕射(2θ)角的若干峰。
10.如权利要求2的呈结晶形式的硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，其具有如下所示的空间群及坐标分子式C25 H38 N4 O9 S1晶体种类 单斜 空间群P 1 21/c 1a 9.90180(10) α90.02b 11.62120(10)β92.1147(5)c 24.4348(2) γ90.02坐标S15 0.61225 0.30855 0.69926 1.00000 0.02322 0.02464 0.02313 0.001670.00063 0.00177O24 0.75650 0.31402 0.71730 1.00000 0.02586 0.03254 0.02979 0.00278-0.00447 0.00256O34 0.58955 0.38261 0.65118 1.00000 0.03122 0.04462 0.03211 0.01219-0.00409 0.00430O44 0.57966 0.18851 0.68588 1.00000 0.03488 0.02929 0.04629 -0.005990.00578 -0.00161O54 0.52793 0.35026 0.74402 1.00000 0.03548 0.03517 0.03507 -0.003840.01084 -0.00025C61 1.06055 0.14970 0.64896 1.00000 0.02454 0.02130 0.02257 0.002060.00058 -0.00056C71 1.12232 0.24424 0.61313 1.00000 0.03172 0.02449 0.02891 0.001940.00403 -0.00495C81 1.11753 0.21849 0.55275 1.00000 0.02995 0.02402 0.02877 0.004300.00426 -0.00571C91 1.21317 0.14730 0.52949 1.00000 0.03226 0.02742 0.03788 0.004180.00723 -0.00204C10 1 1.20706 0.12488 0.47335 1.00000 0.05040 0.02742 0.04308 -0.003750.01655 -0.00362C111 1.10561 0.17362 0.44020 1.00000 0.05518 0.03689 0.03007 -0.002160.00308 -0.01324C121 1.01004 0.24365 0.46248 1.00000 0.03887 0.03909 0.03499 0.00696-0.00108 -0.00786C131 1.01638 0.26594 0.51861 1.00000 0.03167 0.03385 0.03080 0.005920.00465 -0.00114C141 1.06064 0.19260 0.70839 1.00000 0.02371 0.02675 0.02450 -0.00049-0.00073 -0.00262C151 0.99245 0.10870 0.74596 1.00000 0.02345 0.02899 0.02040 0.00092-0.00158 0.00013N163 0.84909 0.08816 0.72582 1.00000 0.02198 0.02239 0.02046 0.000570.00103 -0.00159C171 0.84692 0.03907 0.66903 1.00000 0.02489 0.02614 0.02038 -0.002480.00158 -0.00282C181 0.91619 0.12027 0.62983 1.00000 0.02443 0.02694 0.02117 0.001360.00007 -0.00088C191 0.77287 0.01423 0.76410 1.00000 0.02965 0.02321 0.02425 0.002930.00416 -0.00174C201 0.72630 0.08309 0.81299 1.00000 0.03694 0.02660 0.02164 0.001240.00755 -0.00374N213 0.65520 0.00988 0.84999 1.00000 0.03150 0.03283 0.01998 0.001130.00270 -0.00819C221 0.70082 -0.00650 0.90231 1.00000 0.02529 0.02356 0.02126 -0.000870.00274 -0.00165N233 0.61239 -0.07503 0.93170 1.00000 0.02335 0.02555 0.02022 0.000530.00116 -0.00338C241 0.62202 -0.09992 0.98648 1.00000 0.02275 0.02173 0.02082 -0.000060.00294 0.00242C251 0.52400 -0.17760 1.00846 1.00000 0.02295 0.02371 0.02385 0.000800.00346 0.00286C261 0.53177 -0.20051 1.06518 1.00000 0.02457 0.02575 0.02287 0.001080.00249 0.00319N273 0.63200 -0.14985 1.09755 1.00000 0.02772 0.03166 0.01952 0.000630.00208 0.00192C281 0.72600 -0.08148 1.07716 1.00000 0.02478 0.03071 0.02230 -0.001800.00144 0.00249C291 0.72175 -0.05396 1.02179 1.00000 0.02536 0.02706 0.02325 0.000020.00233 -0.00077C301 0.83455 -0.03727 1.11567 1.00000 0.03160 0.04595 0.02380 -0.00433-0.00394 -0.00283C311 0.44021 -0.27599 1.08943 1.00000 0.03315 0.03296 0.02721 0.004310.00675 0.00116C321 0.34335 -0.33018 1.05725 1.00000 0.03354 0.03358 0.03909 0.004680.00903 -0.00618C331 0.33499 -0.30941 1.00057 1.00000 0.03129 0.03472 0.03698 0.000740.00063 -0.00758C341 0.42228 -0.23517 0.97654 1.00000 0.02790 0.02945 0.02830 0.000560.00076 -0.00283O354 0.80651 0.03300 0.92140 1.00000 0.03090 0.04063 0.02968 0.005000.00135 -0.01196O364 1.13670 0.04565 0.64500 1.00000 0.02594 0.02489 0.02898 0.001590.00165 0.00240O374 0.35801 0.20143 0.79365 1.00000 0.04596 0.05690 0.02594 0.005530.00357 -0.01359O384 0.62759 0.54632 0.79414 1.00000 0.03006 0.03907 0.05616 -0.01265-0.00524 0.00291O394 0.90339 0.32234 0.81772 1.00000 0.05421 0.02870 0.04454 -0.00971-0.01512 0.00371
11.一种用于制备如权利要求1至10中任一项的呈硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲的方法，该方法包括a.使式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲与有机溶剂混合并添加硫酸溶于水中的溶液，或添加硫酸于水与有机溶剂的混合物中的溶液，并搅拌该混合物；或b.使I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲与有机溶剂及水的混合物混合并添加硫酸溶于水中的溶液，或硫酸溶于水与有机溶剂的混合物中的溶液，并搅拌该混合物；或c.将呈固体或溶于有机溶剂与水的混合物中的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲加入硫酸溶于水的溶液中或硫酸溶于水与有机溶剂的混合物的溶液中，并搅拌该混合物；或d.将呈固体或溶于有机溶剂与水的混合物中的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲加入硫酸溶于水的溶液中或硫酸溶于水与有机溶剂的混合物的溶液中，并搅拌该混合物；或e.藉由在水中、在水与有机溶剂的混合物中搅拌或藉由暴露于经控制的相对湿度的环境中使未确定的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲硫酸盐水合物水合。
12.一种呈硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，其可藉由如权利要求11的方法获得。
13.一种组合物，其包括如权利要求1至10或权利要求12中任一项的呈硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲及惰性载剂材料。
14.一种医药组合物，其含有如权利要求1至10或权利要求12中任一项的化合物及常用载剂材料及佐剂，其用于治疗与尾加压素II或尾加压素II受体的调节异常相关的病症或与血管或心肌功能障碍相关的病症，包括高血压、动脉粥样硬化、绞痛症或心肌局部缺血、充血性心力衰竭、心机能不全、心律不整、肾缺血、慢性肾疾病、肾衰竭、中风、脑血管痉挛、大脑局部缺血、痴呆症、偏头痛、蛛网膜下出血、糖尿病、糖尿病性动脉病、糖尿病性肾病变、结缔组织疾病、硬变、哮喘病、慢性阻塞性肺病、高度肺水肿、雷诺症候群、门静脉高血压、甲状腺功能不全、肺水肿、肺高血压或肺纤维化。
15.一种含有如权利要求1至10或权利要求12中任一项的化合物及常用载剂材料及佐剂的医药组合物，其用于治疗包括气囊血管成形术后或血管支架成形术后再狭窄症的病症，用于治疗癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听觉缺失、黒蒙、慢性支气管炎、哮喘病、革兰氏阴性败血病、休克、镰状细胞贫血、镰状细胞急性胸部症候群、肾小球肾炎、肾绞痛、青光眼，治疗及预防糖尿病并发症、血管或心脏外科手术并发症或器官移植后并发症、环孢素治疗并发症、疼痛、成瘾症、精神分裂症、阿尔兹海默氏病、焦虑症、强迫行为、癫痫发作、压力症、抑郁症、痴呆症、神经肌障碍或神经退化性疾病。
16.一种如权利要求1至10或12至13中任一项的一种或多种化合物与其它药理活性化合物的组合的用途，其用于治疗高血压、动脉粥样硬化、绞痛症或心肌局部缺血、充血性心力衰竭、心机能不全、心律不整、肾缺血、慢性肾疾病、肾衰竭、中风、脑血管痉挛、大脑局部缺血、痴呆症、偏头痛、蛛网膜下出血、糖尿病、糖尿病性动脉病、糖尿病性肾病变、结缔组织疾病、硬变、哮喘病、慢性阻塞性肺病、高度肺水肿、雷诺症候群、门静脉高血压、甲状腺功能不全、肺水肿、肺高血压或肺纤维化、气囊血管成形术后或血管支架成形术后再狭窄症、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听觉缺失、黒蒙、慢性支气管炎、哮喘病、革兰氏阴性败血病、休克、镰状细胞贫血、镰状细胞急性胸部症候群、肾小球肾炎、肾绞痛、青光眼，治疗及预防糖尿病并发症、血管或心脏外科手术并发症或器官移植后并发症、环孢素治疗并发症、疼痛、成瘾症、精神分裂症、阿兹海默氏病、焦虑症、强迫症、癫痫发作、压力症、抑郁症、痴呆症、神经肌障碍或神经退化性疾病。
17.一种如权利要求1至10或12至13中任一项的一种或多种化合物与其它药理活性化合物的组合的用途，该等药理活性化合物包括ACE抑制剂、尾加压素II受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、血管升压素拮抗剂、β-肾上腺素拮抗剂、α-肾上腺素拮抗剂、血管升压素拮抗剂、TNFα拮抗剂或过氧化物酶体增殖激活化受体调节剂。
18.一种治疗患有如权利要求14至16中任一项中给出病症的患者的方法，其藉由施用如权利要求13至15中任一项的医药组合物。
19.一种组合物，其含有如权利要求1至10中任一项的呈硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲的结晶部分及如权利要求1至10中任一项的呈硫酸盐的式I的1-[2-(4-甲苯基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲非晶形部分，二者总量为100％。
全文摘要
本发明关于呈化学计量上确定的结晶及非吸湿性硫酸盐的1－[2－(4－甲苯基－4－羟基－哌啶－1－基)－乙基]－3－(2－甲基－喹啉－4－基)－脲及其制备方法。进而言之，本发明关于呈化学计量上确定的结晶及非吸湿性硫酸盐的1－[2－(4－甲苯基－4－羟基－哌啶－1－基)－乙基]－3－(2－甲基－喹啉－4－基)－脲单独或与其它化合物的组合的用途。进而言之，本发明关于呈化学计量上确定的结晶及非吸湿性硫酸盐的1－[2－(4－甲苯基－4－羟基－哌啶－1－基)－乙基]－3－(2－甲基－喹啉－4－基)－脲的调配物于医药组合物的制备。本发明还关于此等硫酸盐在调配物中作为神经激素拮抗剂的用涂。
文档编号A61K31/4709GK101039930SQ200580034689
公开日2007年9月19日 申请日期2005年10月11日 优先权日2004年10月12日
发明者斯坦弗尼·雷迪, 斯蒂芬·布什曼, 吉恩·迈克尔·博纳德, 博特朗德·沃尼特 申请人:埃科特莱茵药品有限公司