专利名称：mTOR抑制剂在治疗子宫平滑肌瘤中的应用的制作方法
背景技术：
本发明涉及mTOR抑制剂在哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤(fibroids)的应用。
mTOR，还称为FKBP12-雷帕霉素相关的蛋白(FRAP)，在包括细胞因子激励的细胞增殖、几种调节细胞周期G1阶段的关键蛋白的mRNA的翻译以及白介素-2(IL-2)诱导的转录的多种信号传导途径中为关键酶。mTOR的抑制引起细胞周期从G1到S的进程的抑制。雷帕霉素(市场上以SirolimusTM(西罗莫司)可得到)，为通过吸水链霉菌(streptomyces hygroscopicus)产生的macrocycline三烯抗生素，其已经被确定为关键的mTOR抑制剂。
雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(CCI-779)为雷帕霉素的一种酯。雷帕霉素羟基酯(包括CCI-779)的制备和使用公开在美国专利US 5,362,718和6,277,983中。CCI-779的另一区域选择性合成方法公开在2004年7月30日提交的美国专利申请10/903,062(以美国专利公开号US 2005-0033046 A1公开于2005年2月10日)及其同族国际专利申请PCT/US2004/22860(以国际专利公开WO2005/016935 A3公开于2005年2月24日)中。已经描述CCI-779对多种肿瘤细胞具有体内和体外抑制活性。CCI-779结合到抑制mTOR的胞浆蛋白FKBP并与胞浆蛋白FKBP形成络合物。假定CCI-779延缓了肿瘤发生的时间或肿瘤再现的时间。这种作用机理为更典型抑制细胞而不是细胞毒素，并且与西罗莫司类似。
子宫平滑肌瘤(fibroids)为子宫肌层(平滑肌层)发病的良性肿瘤。平滑肌瘤为最常见的妇女固态骨盆肿瘤，并且在黑人妇女中的发病几率是白人妇女的2-5倍。
子宫平滑肌瘤在育龄妇女中的发病率高达75％，并且这些妇女中的25％会寻求治疗。患有子宫平滑肌瘤的妇女通常月经过多、骨盆疼痛和压迫，并且更易于患有例如不孕症重复流产的生殖功能障碍。
患有子宫平滑肌瘤的患者的初步处理为手术，或为除去肿瘤并且保留分娩可能的肌瘤切除术，或为子宫切除术。子宫平滑肌瘤为子宫切除术最常见的适应症，并且每年在美国总共进行约200,000次。
因此，现有技术中需要治疗或抑制子宫平滑肌瘤的更加有效的方法。
发明概述本发明提供mTOR抑制剂在雌性哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤的用途，或在制备用于在雌性哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤的药物中的用途。另一方面，本发明提供雷帕霉素在雌性哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤的用途，或在制备用于在雌性哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供雷帕霉素或CCI-779在雌性哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤的用途，或在制备用于在雌性哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤的药物中的用途。
在其它方面，本发明提供了含有mTOR抑制剂的药物组合物，并且在某些实施方案中，为雷帕霉素、与药学上可接受的载体结合的单位剂型中的雷帕霉素或CCI-779，其可用于在雌性哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤。
在另一实施方案中，本发明提供含有单个哺乳动物子宫平滑肌瘤疗程的药物包，每个药物包中含有1单位、1-4单位或更多单位的mTOR抑制剂，并且在某些实施方案中，为雷帕霉素、在单位剂型中的雷帕霉素或CCI-779。
本发明的其它方面和优点将从以下发明详述中更加明显。
发明详述本发明提供使用有效量mTOR抑制剂在治疗或抑制子宫平滑肌瘤中的用途，或者在制备用于治疗或抑制子宫平滑肌瘤的药物中的用途。在一个实施方案中，有效量的雷帕霉素可用于治疗或抑制子宫平滑肌瘤的方法。在另一实施方案中，有效量的CCI-779(雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯)用于治疗或抑制子宫平滑肌瘤的方法。其它可在本发明治疗或抑制子宫平滑肌瘤的方法中使用的化合物包括有效量的雷帕霉素，例如雷帕霉素的酯(包括42-酯)、醚(包括42-醚)、肟、腙和羟胺。在另一实施方案中，本发明提供使用有效量的42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(CerticanTM(依维莫司))治疗或抑制子宫平滑肌瘤的方法。
在另一实施方案中，FK-506用于治疗或抑制子宫平滑肌瘤的方法。在另一实施方案中，AP23573用于治疗或抑制子宫平滑肌瘤的方法。
此处使用的“fibroid”或“fibroids”具有与子宫平滑肌瘤相同的含义，如上文所述。
此处使用的术语mTOR抑制剂指的是一种化合物或配体，或其药学上可接受的盐，其通过阻止细胞周期从G1到S抑制细胞的复制。该术语包括中性三环化合物雷帕霉素(西罗莫司)及其他雷帕霉素化合物，例如雷帕霉素衍生物、雷帕霉素类似物，其它抑制mTOR活性的大环内酯化合物，以及所有包括在以下术语“雷帕霉素”定义的化合物。
这包括结构上类似于雷帕霉素的化合物，例如已经改性以增强治疗效果的具有类似大环结构的化合物。该术语还包括，例如雷帕霉素、32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氢-o-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(CCI-779)、40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素，或其药学上可接受的盐，例如公开在美国专利5,362,718中，ABT578，或40-(四唑基)-雷帕霉素，40-表-(四唑基)-雷帕霉素，例如公开在国际专利公开WO99/15530中，或国际专利公开WO98/02441和WO01/14387中公开的雷帕霉素类似物，例如AP23573。
FK-506也可用于本发明方法。
此处使用的术语雷帕霉素定义了一类含有如下所示基本雷帕霉素核的免疫抑制化合物。
本发明雷帕霉素包括作为雷帕霉素环衍生物化学或生物改性然而仍然保留免疫抑制性质的化合物。因此术语雷帕霉素包括雷帕霉素，以及雷帕霉素的酯、醚、氨基甲酸酯、肟、腙和羟胺，以及雷帕霉素环上的官能团已经通过例如还原或氧化改性的雷帕霉素。术语雷帕霉素中还包括雷帕霉素的可药用盐。
术语雷帕霉素还包括以下专利中所述的42-和/或31-酯以及醚，全部内容引用于此作为参考烷基酯(美国专利4,316,885)；氨基烷基酯(美国专利号4,650,803)；氟化酯(美国专利号5,100,883)；酰胺酯(美国专利号5,118,677)；氨基甲酸酯(美国专利号5,118,678)；甲硅烷基酯(美国专利号5,120,842)；氨基二酯(美国专利号5,162,333)；磺酸酯和硫酸酯(美国专利号5,177,203)；酯(美国专利号5,221,670)；烷氧基酯(美国专利号5,233,036)；邻-芳基、-烷基、-烯基和-炔基醚(美国专利号5,258,389)；碳酸酯(美国专利号5,260,300)；芳基羰基和烷氧基羰基氨基甲酸酯(美国专利号5,262,423)；氨基甲酸酯(美国专利号5,302,584)；羟基酯(美国专利号5,362,718)；位阻酯(美国专利号5,385,908)；杂环酯(美国专利号5,385,909)；gem-二取代酯(美国专利号5,385,910)；氨基烷酸酯(美国专利号5,389,639)；磷酰基氨基甲酸酯(美国专利号5,391,730)；氨基甲酸酯(美国专利号5,411,967)；氨基甲酸酯(美国专利号5,434,260)；脒基氨基甲酸酯(美国专利号5,463,048)；氨基甲酸酯(美国专利号5,480,988)；氨基甲酸酯(美国专利号5,480,989)；氨基甲酸酯(美国专利号5,489,680)；位阻N-氧化酯(美国专利号5,491,231)；生物素酯(美国专利号5,504,091)；O-烷基醚(美国专利号5,665,772)；以及雷帕霉素的PEG酯(美国专利号5,780,462)。这些酯和醚的制备公开在上述文献中。
此外还包括在术语雷帕霉素定义范围之内的是雷帕霉素的27-酯和醚，其公开在美国专利号5,256,790中，将其并入此处作为参考。还公开了C-27酮雷帕霉素，其被还原成相应的醇，随后转化为相应的酯或醚。这些酯和醚的制备公开在上述专利中。还包括美国专利号5,373,014、5,378,836、5,023,264和5,563,145中公开的雷帕霉素的肟、腙和羟胺，这些专利并入此处作为参考。这些肟、腙和羟胺的制备公开在上述文献中。42-氧代雷帕霉素的制备公开在5,023,263中，将其并入此处作为参考。
此处使用的术语CCI-779指的是雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯，并且包括其前药、衍生物、药学上可接受的盐或其类似物。
此处使用的术语“治疗”指的是通过向所述哺乳动物提供有效量的化合物或组合物而处理患有子宫平滑肌瘤的哺乳动物，从而抑制子宫平滑肌瘤的生长、根除子宫平滑肌瘤或减轻子宫平滑肌瘤。
此处使用的术语“抑制”指的是通过向所述哺乳动物提供有效量的本发明化合物或组合物而在患有或易于感染这些疾病的哺乳动物中延缓或预防子宫平滑肌瘤的发作或发展。
此处使用的术语“提供”指的是直接给药本发明化合物或组合物，或给药可在体内产生所需量的化合物或组合物的mTOR抑制剂的前药、衍生物、药用盐或类似物。
除非另有说明，此处使用的全部术语，不管是单数形式还是复数形式，将包括单数和复数形式。
此处使用的术语“包括(include，includes和including)”指的是主题对其它项目开放，亦即开放组。
此处使用的术语“包括(comprise，comprises和comprising)”指的是主题对其它项目开放，亦即开放组。
此处使用的术语“含有”指的是主题对其它项目开放，亦即开放组。
此处使用的术语“由......组成”指的是主题对其它项目封闭，亦即封闭组。
此处使用的其它术语明确定义，或者隐含定义在说明书中，然后如果有必要的话与本领域普通技术人员的解释一致。
组合物/制剂本发明有用的组合物包括此处所述的活性化合物(例如mTOR抑制剂)。在一个实施方案中，该化合物为CCI-779(雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯)(美国专利号5,362,718)。CCI-779的制备公开在美国专利号5,362,718中，将其并入此处作为参考。CCI-779的区域选择性制备公开在美国专利号6,277,983中。CCI-779的另一区域选择性合成方法公开在2004年7月30日提交的美国专利申请号10/903,062及其2004年7月15日提交的同族国际专利申请号PCT/US2004/22860中。雷帕霉素市场上以SirolimusTM得到。
在另一实施方案中，该化合物为AP23573。在另一实施方案中，该化合物为CerticanTM(依维莫司)。在本发明方法、组合物和药物包中有用的其它化合物包括雷帕霉素，例如雷帕霉素、雷帕霉素的酯(包括42-酯)、醚(包括42-醚)、肟、腙和羟胺。在另一实施方案中，雷帕霉素为42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素(依维莫司，Novartis，美国专利号5,665,772，并入此处作为参考)。在其它实施方案中，本发明组合物中含有此处所述本发明方法有用的其它化合物。
在又一实施方案中，该化合物为FK-506。
组合物给药可口服、静脉内、吸入(例如经鼻吸入或支气管吸入)、肠胃外、腹膜内、经皮(包括经过身体表面和包括上皮和粘膜组织的身体通道的内衬的所有给药)、阴道(包括子宫内给药)。
本发明有用的化合物的口服剂量设计为10毫克/周至250毫克/周，约20毫克/周至约150毫克/周，约25毫克/周至约100毫克/周，或约30毫克/周至约75毫克/周。对于雷帕霉素，设计的口服剂量将为0.1毫克/天至25毫克/天。静脉内注射剂量通常预计小于口服剂量的5-10倍。给药医师将根据治疗的个体依据经验确定精确剂量。
在一个实施方案中，所述药物组合物在单位剂型中，例如片剂、胶囊或预填充的小瓶或注射器。在这些形式中，所述组合物被分成含有适量活性成分的单位剂量；该单位剂型可为包装的组合物，例如包装的粉剂、含有液体的小瓶、安瓿、预填充的注射器或小囊。单位剂型例如可为胶囊或片剂本身，或者，其可为适量的处于包装形式的任意这种组合物。
含有本发明化合物的口服制剂可包括任意常用的形式，包括片剂、胶囊、口腔形式、锭剂、糖锭剂以及口服液体、悬浮液或溶液。胶囊可含有活性化合物与惰性填料和/或稀释剂的混合物，例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素，例如结晶或微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等等。有用的片剂可通过常规压片、湿法造粒或干法造粒制备，并使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、褐藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十八十六醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基磺酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。此处口腔制剂可使用延迟或定时释放制剂以改变活性化合物的吸收。该口服制剂还可包括在水或果汁中给药活性化合物，如果需要的话含有适当的增溶剂或乳化剂。CCI-779优选的口服制剂公开在美国公开专利申请号US 2004-0077677 A1(美国专利申请号10/663,506)中。雷帕霉素优选的固态口服制剂公开在美国专利5,589,591中，并且优选的液态口服制剂公开在5,536,729中。
在某些情况下，还希望以气雾剂的形式将化合物直接给药到气道中。
该化合物还可肠胃外或腹膜内给药。通过与例如羟丙基纤维素的表面活性剂混合，这些化合物作为游离碱或药学上可接受的盐的溶液或悬浮液还可在水中合适地制备。还可在甘油、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。在正常的储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射应用的药物形式包括无菌水溶液或分散体，以及用于即时制备无菌注射水溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须无菌并且必须是易于注射的流体。并且其必须在制备和储存条件下稳定，并且储存时必须耐得住例如细菌和真菌的微生物的污染。载体可为溶剂或分散介质，其中含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物，以及植物油。在某些实施方案中，CCI-779可注射制剂公开在美国专利公开号US 2004-0167152(美国专利申请号10/626,943)中，将其并入此处作为参考。
在一个实施方案中，本发明有用的可注射制剂提供了共溶剂浓缩物中的化合物，其中含有肠胃外可接受的溶剂和如上所述抗氧化剂，肠胃外制剂含有本发明有用的化合物、肠胃外可接受的共溶剂、抗氧化剂、稀释剂、溶剂和表面活性剂。所有本发明有用的给定制剂可含有各类组分中的多种成分。例如，肠胃外可接受的溶剂可包括非醇溶剂、醇溶剂或其混合物。
合适的非醇溶剂的例子包括例如二甲基乙酰胺、二甲亚砜或乙腈或其混合物。醇溶剂可含有一种或多种醇作为制剂的醇溶剂组分。本发明制剂中有用的溶剂的例子包括但不限于乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000，或其混合物。由于通过氧化的降解和内酯裂解产生这些共溶剂的较低程度，这些共溶剂特别有利。此外，乙醇和丙二醇可以合并以产生较不易燃的产品，然而混合物中更大量的乙醇通常导致更好的化学稳定性。优选混合物中30-100％体积/体积浓度的乙醇。
在另一实施方案中，本发明有用的化合物在肠胃外可接受的醇溶剂中的稳定性可通过向制剂中加入抗氧化剂增强。可接受的抗氧化剂包括但不限于柠檬酸、d，l-α-生育酚、BHA、BHT、单硫代甘油、抗坏血酸、醅酸丙酯，以及其混合物。虽然需要更低或更高的浓度，相对于共溶剂浓缩物而言，该实施方案有用的肠胃外制剂通常将含有0.001-1％重量/体积，或0.01-0.5％重量/体积的抗氧化剂组分。在一个实施方案中，作为抗氧化剂特别优选d，l-α-生育酚，并且相对于共溶剂浓缩物以0.01-0.1％重量/体积，优选0.075％重量/体积的浓度使用。
在其它实施方案中，本发明制剂的抗氧化剂组分还表现出螯合活性。这种螯合剂的实例包括例如柠檬酸、乙酸和抗坏血酸(在当前制剂中可同时作为经典抗氧化剂和螯合剂)。其它螯合剂包括在溶液中能够结合金属离子的材料，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、其盐，或者能够增强本发明有用的化合物的稳定性的氨基酸，例如甘氨酸。在某些实施方案中，具有螯合活性的组分以单独的抗氧化剂组分加入到本发明制剂中。当作为螯合剂时，这些金属结合组分通常以此处提供的抗氧化剂组分的浓度范围的低端范围使用。浓度越高所得溶液越不稳定，因此从液态长期储存来看产品越不是希望的。此外，这些螯合剂可以与其它抗氧化剂组合使用，作为本发明抗氧化剂组分的一部分。例如，可接受的制剂中可同时含有柠檬酸和d，l-α-生育酚。本领域普通技术人员根据此处提供的信息能够容易地确定选定抗氧化剂的最佳浓度。
在本发明可用的肠胃外制剂的某些实施方案中，表面活性剂使用在稀释剂溶液中以防止制剂组分的沉淀。肠胃外可接受的表面活性剂可由本领域普通技术人员容易地选择，并包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、胆汁酸盐(牛黄胆酸盐、甘胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸盐等)，其任选与卵磷脂结合。或者乙氧基化植物油，例如聚乙二醇化蓖麻油(例如PEG-35蓖麻油，其以商品名Cremophor EL由BASF出售)，维生素E生育酚丙二醇琥珀酸盐(Vitamin E TGPS)和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，以及聚山梨酸酯的其它成员，例如聚山梨酸酯20或60可在稀释剂中用作表面活性剂。稀释剂的其它组分可包括水、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000，或含有这些聚乙二醇、丙二醇及其他肠胃外可接受的糖、多元醇和电解质中的一种或多种的共混物。可以预期的是表面活性剂中将包括稀释剂溶液的2-100％重量/体积、5-80％重量/体积、10-75％重量/体积、15-60％重量/体积、5％重量/体积或10％重量/体积。
本发明可用的肠胃外制剂可作为单独溶液制备，或可作为含有本发明可用化合物、醇溶剂和抗氧化剂的共溶剂浓缩物制备，然后与含有稀释溶剂和合适的表面活性剂的稀释剂合并。在使用之前，共溶剂浓缩物与含有稀释溶剂的稀释剂和表面活性剂混合。在一个实施方案中，本发明可用化合物制备成为根据本发明的共溶剂浓缩物，具有从0.05毫克/毫升、2.5毫克/毫升、5毫克/毫升、10毫克/毫升或25毫克/毫升到高达约50毫克/毫升的化合物浓度。浓缩物可以与稀释剂混合到约25毫克/毫升。例如，肠胃外制剂中本发明可用的化合物的浓度可为约2.5-10毫克/毫升。本发明还包括共溶剂浓缩物中具有更低可用化合物浓度的制剂的应用、一份浓缩物与一份以上稀释剂混合的制剂的应用，例如浓缩物∶稀释剂为约1∶1.5、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5或1∶9体积/体积等，包括具有检测值最低水平的化合物浓度的肠胃外制剂的应用。
在另一实施方案中，抗氧化剂组成制剂的约0.0005-0.5％重量/体积。例如，表面活性剂可组成制剂的约0.5％-约10％重量/体积。例如，醇溶剂可组成制剂的约10％-约90％重量/体积。
在其它实施方案中，本发明可用的肠胃外制剂可用于制成适于直接注射给药或通过加入到用于静脉内输注的无菌输注液中给药的剂型。
透皮给药可通过使用含有活性化合物和载体的透皮贴片进行，载体对活性化合物呈惰性、对皮肤无毒，并容许药剂经由皮肤系统吸收到血液中。这种给药可使用本发明可用的化合物或其可药用盐在洗剂、乳剂、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)中进行。载体可为多种形式，例如乳剂和膏剂、糊剂、凝胶和闭合装置。该乳剂和膏剂可为水包油型或油包水型粘性液体或半固体乳剂。由分散在石油或吸水石油中的吸附粉末组成的糊剂含有进入血流中的活性组分，例如覆盖含有活性化合物的容器的半透膜，例如覆盖含有活性化合物，有或没有载体的容器的半透膜，或含有活性化合物的基质。其它闭合装置在文献中已知并且本领域技术人员可以容易得到。
栓剂制剂可由传统原料得到，包括可可脂，加入或不加入蜡以改变栓剂的熔点，以及甘油。还可使用水溶性栓剂基质，例如各种分子量的聚乙二醇。
在一个实施方案中，该组合物以常规栓剂、乳剂、凝胶、环或包衣避孕环(IUD)的形式经由阴道递送。
药物包/试剂盒本发明包括含有哺乳动物子宫平滑肌瘤疗程的产品或药物包，其包括一个或多个容器，每个容器中具有一、一至四或更多单位的mTOR抑制剂(例如CCI-779)。
在另一实施方案中，药物包中含有哺乳动物子宫平滑肌瘤疗程，其中包括在单位剂型中含有1单位雷帕霉素的容器。在其它实施方案中，雷帕霉素为雷帕霉素、雷帕霉素的酯(包括42-酯)、醚(包括42-醚)、肟、腙或羟胺。在另一实施方案中，雷帕霉素为42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素。
在另一实施方案中，雷帕霉素为CCI-779，并且药物包中含有一个或多个具有一、一至四或更多单位CCI-779的容器。
在某些实施方案中，本发明组合物以易于给药的形式包装。在其它实施方案中，本发明组合物在包装中处于浓缩形式，任选具有制备最终给药溶液所需的稀释剂。在另外的实施方案中，该产品中含有处于固态形式的本发明有用化合物，并且任选具有用于本发明有用的化合物的合适溶剂或载体的分离容器。
在另外的实施方案中，上述包装/试剂盒包括其它组成，例如产品稀释、混合和/或给药的说明书，其它容器、注射器、针头等等。其它这种包装/试剂盒组成对于本领域技术人员显而易见。
以下实施例用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例实施例1在Eker大鼠中治疗子宫平滑肌瘤的体内试验效果A.背景Eker大鼠为子宫平滑肌瘤最具特征的模型系统[Walker等人，Genes，Chromosomes，and Cancer，38349-356(2003)；Houston等人，Cancer Research，631221-1227(2003)；和Walker，C.L.，Journal of theSociety for Gynecologic Investigation，7(4)，249-256(2000)]。作为Tsc-2基因突变的结果，在12-16个月内大约65％的未配种雌性Eker大鼠自发产生了子宫平滑肌瘤。
B.方法12-16个月大小的Eker大鼠使用本发明有用的化合物处理并通过常规技术和方法(例如超声或腹腔镜)评价肿瘤退化。从研究动物得到RNA/蛋白，并用于体外表征化合物作用机制。
C.结果测试的mTOR抑制剂例如CCI-779，预计在约10-250毫克/周(口服)或约2-50毫克/周(静脉内)的剂量范围内在治疗子宫平滑肌瘤中有效。测试的雷帕霉素预计在0.1毫克/天至25毫克/天的计划口服剂量有效。
实施例2在豚鼠中治疗子宫平滑肌瘤的体内试验效果A.背景随着年龄增长，豚鼠自发产生了子宫平滑肌瘤。该过程可通过给药雌二醇、全反式视黄酸和曲格列酮促进[Tsibris等人，J.Soc.Gynecol.Invest，5(suppll)180(摘要)(1998)；Tsibris等人，Cancer Res.，595737(1999)；以及US 6,218,594 B1]。
B.方法通过用雌二醇、全反式视黄酸和曲格列酮处理在豚鼠中产生子宫平滑肌瘤。豚鼠使用本发明有用的化合物处理并通过常规技术和方法(例如超声或腹腔镜)评价肿瘤退化。从研究动物得到RNA/蛋白，并用于体外表征化合物作用机制。
C.结果
测试的mTOR抑制剂例如CCI-779，预计在约10-250毫克/周(口服)或约2-50毫克/周(静脉内)的剂量范围内在治疗子宫平滑肌瘤中有效。测试的雷帕霉素预计在0.1毫克/天至25毫克/天的计划口服剂量有效。
实施例3在Eker大鼠中抑制子宫平滑肌瘤的体内试验效果A.背景Eker大鼠为子宫平滑肌瘤最具特征的模型系统[Walker等人，Genes，Chromosomes，and Cancer，38349-356(2003)；Houston等人，Cancer Research，631221-1227(2003)；和Walker，C.L.，Journal of theSociety for Gynecologic Investigation，7(4)，249-256(2000)]。作为Tsc-2基因突变的结果，在12-16个月内大约65％的未配种雌性Eker大鼠自发产生了子宫平滑肌瘤。
B.方法约9个月大小的Eker大鼠使用本发明有用的化合物处理，并通过与赋形剂处理的对照组比较来评价肿瘤抑制，直到赋形剂处理的大鼠已经产生肿瘤(约12-16月大小)。肿瘤生长通过常规技术和方法(例如超声或腹腔镜)评价。从研究动物得到RNA/蛋白，并用于体外表征化合物作用机制。
C.结果测试的mTOR抑制剂例如CCI-779，预计在约10-250毫克/周(口服)或约2-50毫克/周(静脉内)的剂量范围内在抑制子宫平滑肌瘤中有效。测试的雷帕霉素预计在0.1毫克/天至25毫克/天的计划口服剂量有效。
实施例4在豚鼠中抑制子宫平滑肌瘤的体内试验效果A.背景随着年龄增长，豚鼠自发产生了子宫平滑肌瘤。该过程可通过给药雌二醇、全反式视黄酸和曲格列酮加速[Tsibris等人，J.Soc.Gynecol.Invest，5(suppll)180(摘要)(1998)；Tsibris等人，Cancer Res.，595737(1999)；以及US 6,218,594 B1]。
B.方法不具有子宫平滑肌瘤的健康豚鼠使用本发明有用的化合物处理并通过常规技术和方法(例如超声或腹腔镜)评价肿瘤退化。然后豚鼠用雌二醇、全反式视黄酸和曲格列酮处理，并与没有使用本发明有用的化合物处理的豚鼠比较。从研究动物得到RNA/蛋白，并用于体外表征化合物作用机制。
C.结果测试的mTOR抑制剂例如CCI-779，预计在约10-250毫克/周(口服)或约2-50毫克/周(静脉内)的剂量范围内在治疗子宫平滑肌瘤中有效。测试的雷帕霉素预计在0.1毫克/天至25毫克/天的计划口服剂量有效。
所有此处认定的文件并入此处作为参考。本领域技术人员将认识到在此处所述特定实施方案中条件和工艺的较小改变没有离开本发明的范围。这些较小的改变和变化落在本发明权利要求所限定的本发明范围之内。
权利要求
1.mTOR抑制剂在制备用于在哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤的药物中的应用。
2.雷帕霉素在制备用于在哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤的药物中的应用。
3.根据权利要求2的应用，其中雷帕霉素为雷帕霉素。
4.根据权利要求2的应用，其中雷帕霉素为雷帕霉素的酯、醚、肟、氨基甲酸酯、腙或羟胺。
5.根据权利要求4的应用，其中雷帕霉素为雷帕霉素的42-酯或42-醚。
6.根据权利要求5的应用，其中雷帕霉素为42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素。
7.雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(CCI-779)在制备用于在哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤的药物中的应用。
8.用于在哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤的药物组合物，该组合物中包括单位剂型的mTOR抑制剂和药学上可接受的载体。
9.用于在哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤的药物组合物，该组合物中包括单位剂型的雷帕霉素和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中雷帕霉素为雷帕霉素。
11.根据权利要求9的药物组合物，其中雷帕霉素为雷帕霉素的酯、醚、肟、氨基甲酸酯、腙或羟胺。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中雷帕霉素为雷帕霉素的42-酯或42-醚。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中雷帕霉素为42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素。
14.用于在哺乳动物中治疗或抑制子宫平滑肌瘤的药物组合物，该组合物中包括单位剂型的雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(CCI-779)和药学上可接受的载体。
15.含有对一个个体哺乳动物子宫平滑肌瘤疗程的药物包，所述药物包中包括具有单位剂型形式的mTOR抑制剂的单位的容器。
16.根据权利要求15的药物包，其中所述药物包中含有1-4个mTOR抑制剂的单位。
17.含有对一个个体哺乳动物子宫平滑肌瘤疗程的药物包，所述药物包中包括具有单位剂型形式的雷帕霉素单位的容器。
18.根据权利要求17的药物包，其中雷帕霉素为雷帕霉素。
19.根据权利要求17的药物包，其中雷帕霉素为雷帕霉素的酯、醚、肟、氨基甲酸酯、腙或羟胺。
20.根据权利要求19的药物包，其中雷帕霉素为雷帕霉素的42-酯或42-醚。
21.根据权利要求20的药物包，其中雷帕霉素为42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素。
22.含有对一个个体哺乳动物子宫平滑肌瘤疗程的药物包，所述药物包中包括具有单位剂型形式的雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(CCI-779)单位的容器。
23.根据权利要求22的药物包，其中所述药物包中含有1-4个单位的CCI-779。
全文摘要
本发明提供mTOR抑制剂在治疗或抑制子宫平滑肌瘤中的应用。
文档编号A61P35/00GK101048152SQ200580036444
公开日2007年10月3日 申请日期2005年10月21日 优先权日2004年10月28日
发明者R·R·小拉福洛 申请人:惠氏公司